Mylan-Nifedipine Extended Release (Mylan Pharmaceuticals, 60 mg, 30 mg) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ....................................................2

TABLEAU DES MATIÈRES..........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ......................................4

1 INDICATIONS................................................................................................................4

1.1 Enfants................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées.................................................................................................5

2 CONTRE-INDICATIONS..................................................................................................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.................................................................................5

4.1 Considérations posologiques..............................................................................5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .............................................5

4.4 Administration....................................................................................................7

4.5 Dose oubliée.......................................................................................................7

5 SURDOSAGE.................................................................................................................7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..............................................................................9

7.1 Populations particulières..................................................................................12

7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................13

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................13

7.1.3 Enfants..............................................................................................................13

7.1.4 Personnes âgées ...............................................................................................13

8 EFFETS INDÉSIRABLES.................................................................................................13

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament ...............................................13

8.2 Effets indésirables du médicament observées dans les essais cliniques..........14

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ......................................................................................................15

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ...................................16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES...........................................................................18

9.1 Interactions médicamenteuses graves.............................................................18

9.4 Interactions médicament-médicament............................................................19

9.5 Interactions médicament-aliment....................................................................27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale....................................................28

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire.................................................28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.......................................................................................28

10.1 Mode d’action ..................................................................................................28

10.2 Pharmacodynamie............................................................................................29

10.3 Pharmacocinétique...........................................................................................29

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.................................................................31

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES..............................................................................32

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ..........................................................................32

14 ESSAIS CLINIQUES.......................................................................................................32

14.1 Études cliniques par indication.........................................................................32

14.2 Études de biodisponibilité comparatives..........................................................34

15 MICROBIOLOGIE.........................................................................................................37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .....................................................................................37

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN................................................................42

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ..................................................43 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est uniquement commercialisé aux concentrations de 30 mg et 60 mg.

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) est indiqué pour le traitement des troubles ci-dessous :

Angine de poitrine stable chronique

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) est indiqué pour le traitement de l’angine de poitrine stable chronique (angine associée à l’effort) sans manifestation d’angiospasme chez les patients qui continuent de présenter des symptômes malgré la prise de doses suffisantes de bêta-bloquants, de dérivés nitrés ou des deux, ou qui ne peuvent tolérer ces médicaments.

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE peut être administré en association aux bêta-bloquants chez les patients qui présentent une angine de poitrine stable chronique, mais les données actuelles ne permettent pas de prédire en toute confiance les effets d’un traitement d’association, surtout en présence d’une altération de la fonction ventriculaire gauche ou de troubles de la conduction cardiaque. Au moment d’amorcer un tel traitement d’association, il faut surveiller étroitement la tension artérielle puisque les effets conjugués des médicaments peuvent produire une grave hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypertension

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée.

L’association d’comprimés de nifédipine à libération progressive à un diurétique s’est révélée compatible et un effet antihypertensive additif a été constaté. On a démontré que l’administration concomitante de faibles doses d’comprimés de nifédipine à libération progressive et d’énalapril accentuait l’effet antihypertensif sans causer davantage d’effets indésirables que la monothérapie par l’un ou l’autre des médicaments.

L’innocuité de l’administration concomitante d’comprimés de nifédipine à libération progressive et d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE doit être administré avec prudence aux personnes âgées, surtout celles qui ont des antécédents d’hypotension ou d’insuffisance vasculaire cérébrale (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) est contre-indiqué chez les personnes suivantes :

• femmes enceintes ou qui sont susceptibles de concevoir. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation ont été signalés chez les animaux (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Toxicologie de la reproduction et du développement). • femmes qui allaitent
• patients qui présentent une hypersensibilité à la nifédipine ou à l’un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant. Une liste complète figure à la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT • patients qui présentent une hypersensibilité connue à d’autres inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines, en raison du risque théorique de réactivité croisée. • patients qui présentent une hypotension grave ou un collapsus cardiovasculaire. • patients qui prennent de la rifampicine, car celle-ci peut nuire à l’atteinte des concentrations plasmatiques efficaces de nifédipine, en raison de l’induction de l’enzyme qui métabolise la nifédipine.

• patients qui portent une poche de Kock (iléostomie après une proctocolectomie). • patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• patients atteints de troubles gastro-intestinaux obstructifs graves (voir 7

  MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est uniquement commercialisé aux concentrations de 30 mg et 60 mg.

La posologie doit être adaptée en fonction de la tolérance et de la réponse du patient au médicament.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

En règle générale, chaque étape de l’ajustement posologique doit durer de 7 à 14 jours afin de permettre au médecin d’évaluer la réponse du patient à une dose donnée avant de passer à des doses plus élevées. Étant donné que l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint au cours de la deuxième journée du traitement, il est possible d’accélérer l’ajustement posologique si les symptômes le justifient et si le patient est surveillé de près. Angine de poitrine stable chronique

Le traitement par MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE doit normalement débuter avec 30 mg une fois par jour. L’expérience de l’administration de doses supérieures à 90 mg par jour aux patients atteints d’angine de poitrine étant limitée, il n’est pas recommandé d’administrer de telles doses.

Les patients atteints d’angine de poitrine dont l’état est maîtrisé par les capsules nifédipine administrées seules ou en association à un bêta-bloquant peuvent recevoir des comprimés MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à la dose quotidienne équivalente la plus proche. L’ajustement à la hausse ou à la baisse de la dose peut être nécessaire et doit être effectué dès qu’il s’impose sur le plan clinique.

Hypertension

Le traitement doit normalement débuter avec 20 mg* ou 30 mg une fois par jour. La dose d’entretien usuelle est de 30 mg à 60 mg une fois par jour. L’administration de doses supérieures à 90 mg par jour n’est pas recommandée.

Aucun « effet rebond » n’a été observé à l’arrêt du traitement par comprimés de nifédipine à libération progressive. Cependant, si l’arrêt du traitement par la nifédipine est nécessaire, il est conseillé, sur le plan clinique, de diminuer la dose graduellement sous étroite surveillance d’un médecin.

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants et les adolescents.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, une surveillance étroite s’impose et il peut être nécessaire de réduire la dose. Comme il n’y a pas de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à moins de 30 mg pour ajuster la dose à la hausse chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et comme le comprimé MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE ne peut être divisé, il est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7.1 Populations particulières – Insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques : Insuffisance hépatique).

Patients atteints de diabète

* Remarque : MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est uniquement commercialisé aux concentrations de 30 mg et 60 mg.

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE peut provoquer une hyperglycémie et entraîner une perte de la maîtrise de la glycémie. L’administration de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à des patients diabétiques peut nécessiter une adaptation des moyens visant à maîtriser la glycémie (voir 7.1 Populations particulières).

Utilisation concomitante de substrats/inhibiteurs/inducteurs du CYP34A

L’utilisation concomitante de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE et d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP34A peut devoir être évitée ou peut exiger des ajustements posologiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4.4 Administration

À prendre par voie orale. MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) doit être avalé entier et ne doit être ni croqué, ni divisé.

4.5 Dose oubliée

Si le patient omet une dose de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte et avant la dose suivante prévue. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante, il ne doit pas prendre la dose omise, mais plutôt prendre la dose suivante comme prévu. Il ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Il existe plusieurs cas bien étayés de prise de doses excessives comprimés de nifédipine à libération progressive. Les symptômes suivants sont observés en cas de grave intoxication par la nifédipine : altération de l’état de conscience allant jusqu’au coma, chute de la tension artérielle, tachycardie/bradycardie, hyperglycémie, acidose métabolique, hypoxie et choc cardiogénique accompagné d’œdème pulmonaire.

En ce qui concerne le traitement, il faut accorder la priorité à l’élimination de la substance active et à la stabilisation des fonctions cardiovasculaires. Après l’ingestion, un lavage gastrique complet est indiqué, si nécessaire en association à un lavage de l’intestin grêle. En cas d’intoxication par une préparation à libération lente comme d’comprimés de nifédipine à libération progressive, il importe particulièrement de faire en sorte que l’élimination soit aussi complète que possible, notamment en procédant à un lavage de l’intestin grêle, pour prévenir l’absorption

subséquente de la substance active, qui est autrement inévitable. L’hémodialyse n’est d’aucune utilité, car la nifédipine n’est pas dialysable, mais la plasmaphérèse est recommandée (forte liaison aux protéines plasmatiques, volume de distribution relativement faible).

Une hypotension cliniquement significative nécessite un soutien cardiovasculaire actif, notamment la surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire, l’élévation des membres inférieurs et la vérification du volume des liquides circulants et du débit urinaire. L’hypotension résultant d’une vasodilatation artérielle peut aussi être traitée par le calcium (administrer lentement par voie intraveineuse 10 mL d’une solution de gluconate de calcium à 10 % et répéter au besoin). Le taux de calcium sérique peut par la suite atteindre la limite supérieure de la normale ou des valeurs légèrement élevées. Si l’administration de calcium ne produit pas une élévation suffisante de la tension artérielle, un sympathomimétique vasoconstricteur, comme la dopamine ou la noradrénaline, peut être administré en dernier recours seulement aux patients ne présentant pas d’arythmie cardiaque ni de cardiopathie ischémique et quand des mesures plus sûres ont échoué. Les doses de ces médicaments sont déterminées seulement d’après l’effet obtenu. Le remplissage vasculaire doit être effectué avec prudence en raison du risque de surcharge cardiaque.

Une bradycardie et/ou des bradyarythmies ont été observées dans certains cas de surdosage par la nifédipine. Il faut dans ces cas prendre les mesures cliniques nécessaires d’après la nature et la gravité des symptômes.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à 30 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe, portant l’inscription « KU 260 » sur une face et comportant un trou percé au laser de part et d’autre.

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à 60 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe, portant l’inscription « KU 261 » sur une face et comportant un trou percé au laser de part et d’autre.

Les comprimés MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à 30 mg et 60 mg sont disponibles en dans des boîtes contenant 2 de plaquettes alvéolées de 15 comprimés et en flacons de PEHD de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4

L’utilisation de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE avec des médicaments qui entraînent une puissante inhibition de l’isoenzyme CYP 3A4, tels que le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut accroître les taux plasmatiques de nifédipine et les effets indésirables graves qui y sont associés (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut éviter d’administrer ces médicaments en concomitance.

Au cours d’une étude d’observation, on a signalé une plus grande augmentation du risque d’hospitalisation pour des lésions rénales aiguës lorsque la nifédipine a été administrée avec la clarithromycine chez des patients âgés (> 65 ans) que lorsqu’elle a été administrée avec l’azithromycine (rapport de cote de la nifédipine : 5,33 [IC à 95 % : 3,39 à 8,38]).

Appareil cardiovasculaire

On n’a pas établi l’innocuité des comprimés de nifédipine à libération prolongée chez les patients atteints d’hypertension maligne.

Hypotension excessive chez les patients atteints d’angine de poitrine

Comme MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) abaisse la résistance vasculaire périphérique et la tension artérielle, il doit être administré avec prudence aux patients atteints d’angine de poitrine chez qui une hypotension est susceptible de survenir ainsi qu’à ceux qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale. Des patients ont parfois présenté une hypotension excessive et mal tolérée. Des cas de syncope ont été signalés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ces réactions se sont habituellement produites au cours de l’ajustement initial de la posologie ou au moment de l’augmentation subséquente de la dose, et les patients qui prennent également un bêta-bloquant peuvent y être plus exposés. Si une hypotension excessive survient, il faut diminuer la dose ou cesser d’administrer le médicament (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Une hypotension grave, une augmentation des besoins liquidiens ou les deux ont été signalées chez les patients prenant la nifédipine en association à un bêta-bloquant et ayant subi un pontage aorto-coronarien pour lequel ils avaient reçu une forte dose de fentanyl au moment de l’anesthésie. L’interaction avec une forte dose de fentanyl semble être attribuable à l’association de la nifédipine et d’un bêta-bloquant, mais on ne peut écarter la possibilité qu’elle survienne avec la nifédipine seule, lorsque de faibles doses de fentanyl sont utilisées pour d’autres interventions chirurgicales ou encore avec d’autres analgésiques narcotiques. Le médecin doit être au courant des problèmes possibles lorsqu’une intervention chirurgicale comportant une dose élevée de fentanyl est envisagée chez les patients traités par la nifédipine. Ainsi, si l’état du patient le permet, un délai suffisant (au moins 36 heures) doit être prévu pour permettre l’élimination de la nifédipine de l’organisme avant l’intervention.

Il faut tenir compte des renseignements suivants chez les patients qui sont traités à la fois pour l’hypertension et pour l’angine de poitrine.

Intensification de l’angine de poitrine ou infarctus du myocarde

Dans de rares cas, une augmentation bien établie de la fréquence, de la durée ou de l’intensité de l’angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde sont survenus au moment de la mise en route du traitement par la nifédipine ou de l’augmentation de la dose, en particulier chez des patients présentant une coronaropathie occlusive grave. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

Comme aucune étude n’a été menée sur l’administration d’comprimés de nifédipine à libération progressive dans les cas d’infarctus aigu du myocarde, on ne peut écarter la possibilité que d’comprimés de nifédipine à libération progressive ait des effets semblables à ceux de la nifédipine à libération immédiate. La nifédipine à libération immédiate est contre-indiquée dans les cas d’infarctus aigu du myocarde.

Retrait du bêta-bloquant

À l’arrêt du traitement par un bêta-bloquant, il peut survenir chez les patients atteints d’angine de poitrine un syndrome de retrait qui se manifeste par une intensification de l’angine de poitrine, probablement liée à une sensibilité accrue aux catécholamines. L’instauration du traitement par d’comprimés de nifédipine à libération progressive n’empêche pas l’apparition de ce syndrome, et il se pourrait qu’elle l’exacerbe en provoquant une libération réflexe de catécholamines. Quelques cas d’intensification de l’angine de poitrine ont été signalés après le retrait du bêta-bloquant et l’instauration du traitement par la nifédipine. Il est important, lorsque cela est possible, de réduire progressivement la dose du bêta-bloquant au lieu d’en cesser soudainement l’administration avant de commencer le traitement par MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE.

Insuffisance cardiaque

Quelques cas isolés d’hypotension grave et de baisse du débit cardiaque ont été signalés à la suite de l’administration de nifédipine à des patients atteints d’insuffisance cardiaque grave. MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE doit donc être administré avec prudence dans les cas d’insuffisance cardiaque grave. Une insuffisance cardiaque s’est rarement manifestée après la mise en route du traitement par la nifédipine chez des patients prenant un bêta-bloquant.

Chez les patients qui présentent une sténose aortique grave, la nifédipine ne produit pas son effet habituel de réduction de la postcharge, et il se peut que son action inotrope négative, si elle n’est pas contrecarrée, entraîne une insuffisance cardiaque s’il survient une hausse de la pression télédiastolique. Il faut donc administrer MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE avec prudence à ces patients.

Hypotension/fréquence cardiaque

Comme MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) est un vasodilatateur des artères et des artérioles, il peut causer une hypotension et une hausse compensatoire de la fréquence cardiaque. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent donc être étroitement surveillées pendant le traitement par la nifédipine. Une surveillance étroite est particulièrement recommandée chez les patients qui risquent de présenter une hypotension, qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale ou qui prennent des médicaments qui sont reconnus pour abaisser la tension artérielle.

Œdème périphérique

Un œdème périphérique bénin ou modéré, typiquement associé à une vasodilatation artérielle et non causé par un dysfonctionnement ventriculaire gauche, a été signalé chez des patients traités par comprimés de nifédipine à libération progressive (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Cet œdème touche principalement les membres inférieurs et il peut répondre au traitement par un diurétique. Chez les patients atteints d’angine de poitrine ou d’hypertension présentant aussi une insuffisance cardiaque congestive, il faut prendre soin de distinguer l’œdème périphérique des effets d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche croissant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les réactions au médicament, dont l’intensité varie d’une personne à l’autre, peuvent réduire la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine, surtout au début du traitement, au moment de la modification du traitement médicamenteux ou si le patient consomme de l’alcool.

Appareil digestif

Rétrécissement gastro-intestinal

Puisque le système de libération de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE contient un matériau non déformable, il faut administrer MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE avec prudence aux patients qui présentent un rétrécissement gastrointestinal (pathologique ou iatrogène) grave. Dans quelques rares cas, des symptômes d’obstruction ont été associés à la prise de comprimés de nifédipine à libération progressive chez des patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal. Des cas isolés de symptômes d’obstruction ont été observés chez des patients qui n’avaient pas d’antécédents connus de troubles gastro-intestinaux. Des bézoards exigeant une intervention chirurgicale peuvent survenir dans de très rares cas. On doit utiliser MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE avec prudence chez les patients atteints de maladie intestinale inflammatoire ou de maladie de Crohn, qui ont des antécédents d’obstruction gastro-intestinale ou œsophagienne ou dont la lumière gastro-intestinale est rétrécie.

Quand le rétrécissement gastro-intestinal est grave, le comprimé MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE peut obstruer le tractus gastro-intestinal. Le comprimé MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est donc contre-indiqué en présence de rétrécissement gastro-intestinal grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Quand du baryum est employé comme produit de contraste pour la radiographie, MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE peut entraîner l’obtention de résultats faussement positifs (p. ex. défaut de remplissage pris à tort pour un polype).

Surveillance et examens de laboratoire

Hypotension/fréquence cardiaque

Comme MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est un vasodilatateur des artères et des artérioles, il peut causer une hypotension et une hausse compensatoire de la fréquence cardiaque. La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent donc être étroitement surveillées pendant le traitement par la nifédipine. Une surveillance étroite est particulièrement recommandée chez les patients qui risquent de présenter une hypotension, qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale ou qui prennent des médicaments qui sont reconnus pour abaisser la tension artérielle (voir 7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• Appareil cardiovasculaire).

Santé reproductive : risque pour les hommes

Fécondité masculine Dans certains cas de fécondation in vitro, la nifédipine a été associée à des altérations biochimiques réversibles des spermatozoïdes. Des études in vitro ont montré que la nifédipine pouvait inhiber l’expression des récepteurs du mannose, ce qui empêche la fixation des spermatozoïdes à la membrane pellucide et altère la fonction des spermatozoïdes. Quand plusieurs tentatives de fécondation in vitro ont échoué, il faut envisager la possibilité que la nifédipine soit en cause lorsque les échecs ne peuvent être expliqués autrement.

7.1 Populations particulières

Patients diabétiques

L’administration de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à des patients diabétiques peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE doit être administré avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose (voir 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique). Une surveillance étroite de la réponse et de l’effet métabolique s’impose. On n’a pas étudié la pharmacocinétique d’comprimés de nifédipine à libération progressive chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Comme il n’y a pas de MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE à moins de 30 mg pour ajuster la dose à la hausse chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et comme le comprimé MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE ne peut être divisé, il est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 2 CONTREINDICATIONS, 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

7.1.1 Femmes enceintes

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il n’y a pas d’études convenables ni bien contrôlées sur l’administration d’comprimés de nifédipine à libération progressive à des femmes enceintes. Une hausse du nombre de mortalités intra-utérines et de résorptions fœtales est survenue après l’administration de 30 et de 100 mg/kg de nifédipine à des souris, des rates et des lapines gravides. Il s’est produit des malformations fœtales à la suite de l’administration de 30 et de 100 mg/kg de nifédipine à des souris gravides et de 100 mg/kg à des rates gravides (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Allaitement

La nifédipine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE doit être administré avec prudence aux personnes âgées, surtout celles qui ont des antécédents d’hypotension ou d’insuffisance vasculaire cérébrale.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

Les données sur l’innocuité issues des essais cliniques, de la pharmacovigilance et d’autres sources sont présentées et analysées ci-dessous. La fréquence des effets indésirables est tirée de l’analyse des essais cliniques.

Les réactions indésirables au médicament (RIM) les plus courantes sont les maux de tête, l’œdème, la vasodilatation et la constipation. Aucune de ces RIM n’est jugée grave.

Les RIM les plus graves ayant été signalées sont l’agranulocytose, la leucopénie et la nécrolyse épidermique toxique. Ces RIM, signalées dans le cadre de la pharmacovigilance, exigent une intervention médicale immédiate.

L’angine de poitrine (douleur thoracique) (RIM courante) et l’occlusion intestinale (fréquence inconnue) exigent une intervention médicale immédiate.

L’hypotension, la syncope (RIM peu courantes [≥ 1/1000 à < 1/100]) et l’œdème de Quincke (fréquence inconnue) exigent une intervention médicale immédiate.

Des réactions allergiques (RIM peu courante) sont associées à la nifédipine et peuvent exiger une intervention médicale immédiate.

8.2 Effets indésirables du médicament observées dans les essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Angine de poitrine

Des effets indésirables ont été signalés chez 30 % des 257 patients souffrant d’angine de poitrine stable chronique traités par d’comprimés de nifédipine à libération progressive et participant à des études contrôlées et à des études ouvertes de longue durée; le traitement a dû être interrompu dans 8,5 % des cas.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’œdème (10,1 %), les maux de tête (3,1 %) et l’angine de poitrine (3,1 %).

Les effets indésirables ci-dessous ont également été signalés. Les pourcentages sont donnés pour les effets indésirables survenus dans plus de 1 % des cas :

Appareil cardiovasculaire : palpitations (2,3 %), tachycardie, infarctus du myocarde, arythmie ventriculaire, extrasystoles, dyspnée, douleurs thoraciques.

On a signalé que la nifédipine avait, en de rares occasions, déclenché chez des patients atteints d’angine de poitrine une crise d’angine pouvant être attribuable à une tachycardie. Des problèmes plus graves et difficiles à distinguer du cours normal de la maladie ont parfois été observés chez ces patients. Toutefois, il demeure possible que certains ou beaucoup de ces problèmes soient attribuables au médicament. Ceux-ci comprennent notamment l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque congestive ou l’œdème pulmonaire, ainsi que les arythmies ventriculaires ou les troubles de conduction.

Système nerveux central : étourdissements (2,3 %), hypoesthésie (1,2 %), confusion, insomnie, somnolence, nervosité, asthénie, hypercinésie.

Appareil digestif : constipation (1,9 %), dyspepsie (1,2 %), douleurs abdominales (1,2 %), diarrhée, nausées, méléna.

Appareil génito-urinaire : impuissance, hématurie, polyurie, dysurie.

Appareil locomoteur : crampes dans les jambes, paresthésie, myalgie, arthralgie. Peau : rash, prurit.

Autres : fatigue (1,2 %), douleur, œdème périorbitaire.

Hypertension

Des effets indésirables ont été signalés chez 54 % des 661 hypertendus traités par d’comprimés de nifédipine à libération progressive au cours d’études contrôlées; le traitement a dû être interrompu dans 11,9 % des cas. La majorité des effets indésirables sont survenus au cours des trois premiers mois de traitement.

Les effets indésirables les plus souvent signalés avec d’comprimés de nifédipine à libération progressive ont été l’œdème, qui était proportionnel à la dose et qui survenait dans environ 10 à 30 % des cas après la prise de 30 à 120 mg, les maux de tête (16,6 %), la fatigue (6,2 %), les étourdissements (4,4 %), la constipation (3,5 %) et les nausées (3,5 %).

Les effets indésirables ci-dessous ont aussi été signalés. Les pourcentages sont donnés pour les effets indésirables survenus dans plus de 1 % des cas :

Appareil cardiovasculaire : bouffées vasomotrices (2,4 %), palpitations (2,3 %), tachycardie (1,2 %), douleurs thoraciques (1,1 %), arythmie ventriculaire, hypotension, syncope. Système nerveux central : insomnie (1,8 %), nervosité (1,8 %), somnolence (1,5 %), dépression, tremblements, baisse de la libido, migraines, vertiges, amnésie, anxiété, baisse de la concentration, secousses musculaires, ataxie, hypertonie, paresthésie, hypoesthésie. Appareil digestif : dyspepsie (1,5 %), flatulence (1,5 %), douleurs abdominales (1,4 %), sécheresse de la bouche (1,1 %), diarrhée, vomissements, soif, méléna, éructation, gain pondéral.

Appareil génito-urinaire : impuissance (1,5 %), polyurie (1,5 %), dysurie, nycturie, oligurie, incontinence urinaire, pollakiurie, troubles menstruels.

Appareil locomoteur : arthralgie, douleurs dorsales, myalgie.

Sens classiques : vision anormale, larmoiement anormal, dysgueusie, conjonctivite, acouphène. Peau : rash (2,3 %), prurit (1,1 %), rash érythémateux, alopécie.

Appareil respiratoire : dyspnée (1,7 %), bronchospasme, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, épistaxis.

Autres : crampes dans les jambes (2,7 %), douleur (2,7 %), asthénie (2,0 %), œdème de la face, goutte, allergie, fièvre, douleurs mammaires.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Dans de rares cas, des élévations généralement passagères mais parfois importantes des enzymes, telles que la créatine phosphokinase (CPK), la transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT), ont été observées. Un rapport causal avec le médicament est incertain dans la majorité des cas, mais parfois probable. Ces anomalies ont rarement été associées à des symptômes cliniques, mais des cas de cholestase, s’accompagnant ou non d’un ictère, ont été signalés.

Une hausse (5,4 %) des taux moyens des phosphatases alcalines a été notée chez les patients traités par d’comprimés de nifédipine à libération progressive. Il s’agissait d’observations isolées non associées à des symptoms cliniques, et les valeurs ont rarement dépassé la limite supérieure de la normale.

Chez les patients traités par d’comprimés de nifédipine à libération progressive et ne prenant pas de diurétique, les taux sériques de potassium sont demeurés inchangés, mais une légère diminution a été observée chez ceux qui prenaient également un diurétique.

La nifédipine diminue l’agrégation plaquettaire in vitro. Des études cliniques restreintes ont démontré une baisse modérée, mais statistiquement significative, de l’agrégation plaquettaire et un prolongement du temps de saignement chez certains patients traités par la nifédipine. Il semblerait qu’il s’agisse d’une fonction de l’inhibition du transport du calcium à travers la membrane des plaquettes. Ces observations semblent n’avoir aucune signification clinique.

Des épreuves de Coombs positives, associées ou non à une anémie hémolytique, ont été signalées, mais il a été impossible de démontrer un lien de cause à effet entre l’administration de nifédipine et les épreuves de Coombs positives, y compris l’hémolyse.

Dans de rares cas, des élévations réversibles de l’azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été signalées chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique traités par la nifédipine. Le lien avec le traitement par d’comprimés de nifédipine à libération progressive est incertain dans la majorité des cas, mais parfois probable.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont rarement été signalés avec la nifédipine.

De rares cas d’hépatite allergique et de cholestase s’accompagnant ou non d’un ictère ont été signalés chez des patients traités par la nifédipine.

Quelques cas d’hyperplasie gingivale semblable à celle causée par la diphénylhydantoïne ont été signalés chez des patients traités par la nifédipine. Les lésions ont généralement régressé à l’arrêt du traitement par la nifédipine. Cependant, une gingivectomie a parfois été nécessaire.

De rares cas de gynécomastie ont été observés chez des hommes âgés pendant un traitement au long cours; cependant, l’affection a jusqu’ici complètement disparu à l’arrêt du traitement.

Des cas isolés d’œdème de Quincke ont été signalés. L’œdème de Quincke peut être accompagné de difficultés respiratoires. L’anaphylaxie a rarement été signalée. Les études de pharmacovigilance ont mis en évidence de rares cas d’érythrodermie et de syndrome de Stevens-Johnson. Des irritations et des saignements gastro-intestinaux ont également été signalés, mais la relation de cause à effet est incertaine.

Les effets indésirables suivants n’ont été signalés que dans le cadre de la pharmacovigilance et leur fréquence n’a pu être évaluée : agranulocytose, réaction allergique de photosensibilité épidermique, douleur oculaire, insuffisance du sphincter inférieur de l’œsophage, hyperglycémie, hypoesthésie, ictère, leucopénie, nécrolyse épidermique toxique, somnolence, purpura pétéchial des membres toxique, occlusion intestinale et bézoards.

Une étude de pharmacovigilance ouverte non randomisée (EXACT) a été menée auprès de 1700 patients présentant une hypertension artérielle légère ou modérée avec le concours d’omnipraticiens de partout au Canada. Les patients étaient inscrits à l’étude s’ils avaient déjà reçu un traitement antihypertensif par un seul médicament ou par une association de deux médicaments, et si leur médecin était d’avis que la monothérapie par d’comprimés de nifédipine à libération progressive leur convenait. Les patients devaient d’abord recevoir d’comprimés de nifédipine à libération progressive à 30 mg. Après trois ou six semaines de traitement par d’comprimés de nifédipine à libération progressive à 30 mg, si la tension artérielle n’était pas maîtrisée (c.-à-d. tension diastolique en position assise > 95 mm Hg), le médecin pouvait à sa discrétion faire passer le patient à d’comprimés de nifédipine à libération progressive à 60 mg.

Douze patients ont reçu d’comprimés de nifédipine à libération progressive à 60 mg dès le départ. Le suivi des patients a duré 20 semaines. Des effets indésirables ont été signalés par 605 des 1700 patients (35,6 %). Ces effets sont typiques de ceux causés par les inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines (œdème, maux de tête, étourdissements) et sont liés aux propriétés vasodilatatrices de cette famille de médicaments.

Le tableau qui suit donne les effets indésirables qui sont survenus avec une fréquence ≥ 1 % au cours de cette étude de 20 semaines.

Tableau 2 – Sommaire des effets indésirables dont la fréquence a été d’au moins 1 % au cours d’une étude de pharmacovigilance (EXACT)

Le tableau qui suit précise le moment de la survenue des effets indésirables énumérés au tableau précédent. La majorité d’entre eux sont survenus pendant les trois premières semaines du traitement par les comprimés de nifédipine à libération progressive. Le taux d’incidence des effets indésirables a diminué de façon continue au cours du traitement par les comprimés de nifédipine à libération progressive.

Moment de la survenue des effets indésirables

Tableau 3 – Moment de la survenue des effets indésirables dont la fréquence a été d’au moins 1 % au cours d’une étude de pharmacovigilance (EXACT)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Utilisation concomitante de rifampicine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4

  Interactions médicament-médicament)

9.4 Interactions médicament-médicament

Comme tous les autres médicaments, la nifédipine doit être administrée avec prudence aux patients prenant plusieurs médicaments. Les inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines sont biotransformés par le système du cytochrome P₄₅₀, surtout l’isoenzyme CYP3A4. Si la nifédipine est associée à des médicaments dont la biotransformation suit la même voie, sa biodisponibilité peut être modifiée. Quand on amorce ou cesse le traitement par la nifédipine, il peut être nécessaire de modifier la posologie des médicaments concomitants qui sont métabolisés de la même façon, en particulier ceux dont l’index thérapeutique est faible, et surtout chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, pour que les taux sanguins thérapeutiques demeurent optimaux. Envisager au besoin une réduction de la dose de nifédipine.

Inducteurs enzymatiques du cytochrome P₄₅₀

On a montré que les inducteurs enzymatiques du système du cytochrome P₄₅₀ 3A4, par exemple le millepertuis commun (voir 9.6 Interactions médicament-plante médicinale), le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine, réduisaient les concentrations plasmatiques de nifédipine (voir Tableau 4).

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; S/O = sans objet

9.5 Interactions médicament-aliment

Interaction avec le jus de pamplemousse

L’effet inhibiteur du jus de pamplemousse sur le CYP3A a été décrit dans de nombreuses publications et l’effet correspondant sur la pharmacocinétique de la nifédipine varie beaucoup. Comme l’ASC et de la C_max de la nifédipine peuvent être multipliées par un facteur de jusqu’à deux, les patients prenant la nifédipine ne doivent pas boire de jus de pamplemousse (voir 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On a montré que le millepertuis commun était un inducteur du CYP3A4 et réduisait les concentrations plasmatiques de nifédipine. La dose de nifédipine pourrait donc devoir être augmentée.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (comprimés de nifédipine à libération progressive) est un inhibiteur de la diffusion des ions calcium (inhibiteur calcique ou antagoniste des ions calcium) dans les cellules.

Bien que similaire en apparence à un comprimé classique, MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE se compose d’une membrane semi-perméable entourant un noyau médicamenteux osmotique. Le noyau est divisé en deux compartiments : le compartiment « actif » contenant le médicament et le compartiment d’expulsion renfermant les ingrédients inertes sur le plan pharmacologique, mais actifs sur le plan osmotique. À mesure que l’eau passe de l’appareil digestif à l’intérieur du comprimé, la pression augmente dans le compartiment osmotique et comprime le compartiment renfermant le médicament, ce qui en provoque l’expulsion par une ouverture.

La libération du médicament demeure essentiellement constante tant que le gradient osmotique est constant, puis elle revient graduellement à zéro à mesure que le médicament est expulsé du comprimé. Après l’ingestion du comprimé, les composantes biologiquement inertes restent intactes pendant le transit gastro-intestinal, puis elles sont éliminées dans les fèces sous la forme d’une enveloppe insoluble.

Il semble que l’action antiangineuse et antihypertensive de la nifédipine soit liée à son action cellulaire spécifique qui consiste en une inhibition sélective de la diffusion transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les processus contractiles de ces tissus sont tributaires de la pénétration du calcium extracellulaire dans les cellules par des canaux ioniques spécifiques. La nifédipine inhibe de façon sélective la diffusion transmembranaire du calcium par le canal lent sans avoir d’effets marqués sur la diffusion transmembranaire du sodium par le canal rapide. Cette action produit une diminution du nombre d’ions calcium libres qui sont disponibles dans les cellules musculaires et une inhibition des processus contractiles. La nifédipine n’influe pas sur le calcium sérique total.

Les mécanismes précis par lesquels la nifédipine soulage l’angine de poitrine et abaisse la tension artérielle n’ont pas été complètement élucidés, mais il semble qu’ils soient attribuables en grande partie à son action vasodilatatrice.

10.2 Pharmacodynamie

La nifédipine dilate les principales artères et artérioles coronaires tant dans les zones saines que dans les zones ischémiques, ce qui a pour effet d’augmenter l’irrigation sanguine et, de ce fait, l’apport d’oxygène au myocarde.

De par son action vasodilatatrice sur les artérioles périphériques, la nifédipine diminue la résistance vasculaire périphérique totale. Il s’ensuit une diminution du travail du cœur et, de ce fait, une réduction de la consommation d’énergie du myocarde et de ses besoins en oxygène, ce qui explique probablement l’efficacité de la nifédipine contre l’angine de poitrine stable chronique.

Le mécanisme par lequel la nifédipine diminue la tension artérielle comprend la vasodilatation artérielle périphérique et la baisse subséquente de la résistance vasculaire périphérique. La hausse de la résistance vasculaire périphérique, une cause sous-jacente de l’hypertension, résulte d’une augmentation de la tension active dans le muscle lisse vasculaire. Des études ont démontré que l’augmentation de la tension active reflète une hausse de la quantité de calcium libre dans le cytosol.

L’effet inotrope négatif de la nifédipine n’a généralement pas d’implications cliniques importantes, car à doses thérapeutiques, la nifédipine a une action vasodilatatrice qui provoque une tachycardie réflexe à médiation baroréceptrice, laquelle tend à contrebalancer cet effet inotrope négatif. L’administration prolongée de nifédipine à des hypertendus n’a pas produit d’augmentations significatives de la fréquence cardiaque.

La nifédipine entraîne une légère altération de la fonction du nœud sinusal et de la conduction auriculo-ventriculaire dans des préparations myocardiques isolées, mais une telle altération n’a pas été observée dans le cadre des études menées sur des animaux intacts et chez l’être humain. Au cours d’études électrophysiologiques structurées, principalement chez des sujets dont le système de conduction était normal, la nifédipine n’a pas eu tendance à prolonger la conduction auriculo-ventriculaire ni le temps de récupération sinusale, ni à ralentir le rythme sinusal.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La nifédipine est complètement absorbée après l’administration par voie orale. Après l’administration d’comprimés de nifédipine à libération progressive, les concentrations plasmatiques du médicament augmentent de façon progressive et contrôlée, selon une cinétique d’ordre zéro, et atteignent un plateau environ six heures après la première prise. Les prises subséquentes permettent de maintenir ce niveau des concentrations plasmatiques relativement constant et les fluctuations sont minimes au cours de l’intervalle de 24 heures entre deux prises. Les capsules nifédipine classiques – à libération immédiate − prises trois fois par jour ont produit un indice de fluctuation (rapport conc. plasmatique maximale:conc. plasmatique minimale) environ quatre fois plus élevé que les comprimés de nifédipine à libération progressive à prise quotidienne unique. À l’état d’équilibre, la biodisponibilité des comprimés de nifédipine à libération progressive est de 86 % par rapport aux capsules nifédipine. La prise des comprimés de nifédipine à libération progressive avec de la nourriture modifie légèrement le taux initial d’absorption du médicament, mais non l’importance de sa biodisponibilité. Cependant, une réduction marquée du temps de rétention GI pendant une longue période (p. ex. malabsorption par résection intestinale) peut influer sur le profil pharmacocinétique du médicament et pourrait entrainer une baisse des concentrations plasmatiques.

La pharmacocinétique des comprimés de nifédipine à libération progressive est linéaire pour les doses de 30 à 180 mg, ce qui signifie que les concentrations plasmatiques du médicament sont proportionnelles à la dose administrée. Que le médicament soit ou non pris avec de la nourriture, on n’a observé aucun signe de libération massive du principe actif. La biodisponibilité du comprimé à 20 mg* est directement proportionnelle à celle du comprimé à 30 mg.

Métabolisme

La nifédipine est métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀, principalement par l’isoenzyme CYP3A4, mais aussi par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2A6.

Certains des constituants du jus de pamplemousse inhibent le système du cytochrome P₄₅₀, surtout le CYP3A4. Au cours d’une étude sur l’interaction entre la nifédipine et le jus de pamplemousse menée chez des volontaires sains de sexe masculin, il y a eu une altération importante de la pharmacocinétique de la nifédipine. Après l’administration d’une seule dose de 10 mg de nifédipine avec 250 mL de jus de pamplemousse au lieu d’eau, l’ASC moyenne de la nifédipine a augmenté de 34 % et le T_max est passé de 0,8 à 1,2 heure (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

Élimination

La nifédipine est pour une grande part transformée en métabolites inactifs hautement solubles, lesquels forment de 60 à 80 % de la dose éliminée dans l’urine. Le reste de la dose est éliminé dans les fèces sous forme métabolisée, très probablement à cause de l’élimination biliaire. Le principal métabolite (95 %) est le dérivé de l’acide hydroxycarboxylique et l’autre (5 %) est la lactone correspondante. Seulement des traces de nifédipine inchangée (moins de 0,1 % de la dose) peuvent être décelées dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

* Remarque : MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE est uniquement commercialisé aux concentrations de 30 mg et 60 mg.

Insuffisance hépatique

Étant donné que la biotransformation hépatique est la principale voie d’élimination de la nifédipine, il se peut que la pharmacocinétique soit altérée en présence d’une affection hépatique chronique. Les études pharmacocinétiques menées chez les sujets atteints d’une cirrhose hépatique ont mis en évidence une prolongation cliniquement significative de la demi-vie d’élimination et une baisse de la clairance totale de la nifédipine. La liaison protéinique de la nifédipine dans le sérum est élevée (de 92 à 98 %). Une atteinte rénale ou hépatique peut grandement diminuer la liaison protéinique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1 Populations particulières – Insuffisance hépatique).

Au cours d’une étude sur la pharmacocinétique de la nifédipine menée auprès de patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et de patients dont la fonction hépatique était normale, l’insuffisance hépatique a réduit la clairance orale de la nifédipine d’en moyenne 48 % (classe A de Child-Pugh) et 72 % (classe B de Child-Pugh). L’ASC et la C_max de la nifédipine ont respectivement augmenté d’en moyenne 93 % et 64 % (classe A de Child-Pugh) et 253 % et 171 % (classe B de Child-Pugh) par rapport aux patients dont la fonction hépatique était normale. On n’a pas étudié la pharmacocinétique de la nifédipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1 Populations particulières – Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la nifédipine n’est pas modifiée de façon importante par le degré d’altération de la fonction rénale. La pharmacocinétique de la nifédipine ne subit pas d’altération importante chez les patients en hémodialyse ou en dialyse péritonéale continue ambulatoire.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 et 30°C. Protéger de la lumière, de l'humidité et de la moiteur. PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Nifédipine

Nom chimique : Diméthyle 1,4-dihydro-2,6-diméthyle-4-(nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

C₁₇H₁₈N₂O₆, 346.33 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La nifédipine est une poudre cristalline jaune; elle est sensible à la lumière et pratiquement insoluble dans l’eau.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Hypertension

Étude INSIGHT

Tableau 5 – Sommaire des données démographiques chez les patients de l’étude clinique sur l’hypertension

L’étude INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) sur la nifédipine formulée selon le STGI était une étude prospective à double insu avec répartition aléatoire dynamique menée principalement auprès d’hypertendus de race blanche des deux sexes. Le principal critère d’évaluation était composite, soit décès par maladie cardiovasculaire ou cérébro-vasculaire et accident vasculaire cérébral non mortel, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la mortalité totale, le décès d’origine vasculaire et les accidents vasculaires non mortels, dont accès ischémiques transitoires, apparition ou aggravation de l’angine de poitrine et insuffisance rénale. L’étude INSIGHT visait à établir la supériorité d’comprimés de nifédipine à libération progressive sur le co-amilozide, une association de diurétiques (hydrochlorothiazide et amiloride). Après la publication des résultats de l’essai STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) – qui donnaient à penser que l’efficacité d’un inhibiteur calcique était semblable à celle d’un diurétique pour la prévention des complications – mais avant l’ouverture du code de l’étude INSIGHT, on a ajouté une analyse secondaire dont l’objet était de démontrer qu’comprimés de nifédipine à libération progressive n’était pas inférieur.

Résultats de l’étude

Pour l’étude INSIGHT, 6575 patients de 55 à 80 ans atteints d’hypertension artérielle essentielle ou d’hypertension systolique isolée légère ou modérée et présentant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire ont été répartis au hasard pour recevoir la nifédipine ou le co-amilozide. Les patients étaient exclus s’ils présentaient une insuffisance cardiaque avec faible fraction d’éjection (< 40 %) ou une angine de poitrine instable, s’ils avaient subi une angioplastie transluminale percutanée ou un pontage aorto-coronarien moins de six mois avant le début de l’étude, ou s’ils avaient présenté un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral moins de 12 mois avant le début de l’étude. Les doses de chacun des médicaments ont été adaptées de façon à produire une tension artérielle de 140/90 mm Hg (ou une baisse de 20/10 mm Hg). Si cet objectif n’était pas atteint, d’autres médicaments pouvaient être ajoutés (aténolol puis énalapril). Les patients ont en moyenne été traités pendant 3,5 ans. Au départ, après une période sans médicament (au cours de laquelle les patients ont reçu un placebo), la tension artérielle des patients était de 173/99 mm Hg. À la fin de l’étude, elle était de 138/82 mm Hg dans les deux groupes. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes pour ce qui est de la fréquence cardiaque. À la fin de l’étude, 69 % des patients traités par d’comprimés de nifédipine à libération progressive et 72 % de ceux traités par l’hydrochlorothiazide/amiloride recevaient une monothérapie. Le Comité des événements critiques a évalué tous les événements survenus et s’est prononcé sur chacun. Les résultats globaux de l’étude, présentés dans le tableau ci-dessous, montrent qu’comprimés de nifédipine à libération progressive n’est pas inférieur à l’association de diurétiques co-amilozide) (voir Tableau 6).

Tableau 6 – Résultats de l’étude INSIGHT

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative de type croisé, randomisée, bilatérale, à dose unique, comparant MYLAN-NIFÉDIPINE À LIBÉRATION PROLONGÉE, comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) avec ^PrADALAT® XL®, comprimés à libération prolongée de 60 mg (Bayer Inc.) a été menée chez des sujets adultes hommes et femmes, sains et non à jeun. Les données comparatives sur la biodisponibilité issues des 42 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (nifédipine), comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

² PrADALAT® XL® (nifédipine), comprimés de 60 mg (Bayer Inc.)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Une étude de biodisponibilité comparative de type croisé, randomisée, bilatérale, à dose unique, comparant MYLAN-NIFÉDIPINE À LIBÉRATION PROLONGÉE, comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) avec ^PrADALAT® XL®, comprimés à libération prolongée de 60 mg (Bayer Inc.) a été menée chez des sujets adultes hommes et femmes, sains et à jeun. Les données comparatives sur la biodisponibilité issues des 46 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (nifédipine), comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^{2 Pr}ADALAT® XL® (nifédipine), comprimés de 60 mg (Bayer Inc.)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Une étude de biodisponibilité comparative de type croisé, randomisée, bilatérale, à dose multiples, comparant MYLAN-NIFÉDIPINE À LIBÉRATION PROLONGÉE, comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) avec ^PrADALAT® XL®, comprimés à libération prolongée de 60 mg (Bayer Inc.), administré sous forme de comprimés à libération prolongée de 1 x 60 mg une fois par jour pendant cinq jours, a été menée chez des sujets adultes hommes et femmes, sains. Les données comparatives sur la biodisponibilité issues des 33 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (nifédipine), comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^{2 Pr}ADALAT® XL® (nifédipine), comprimés de 60 mg (Bayer Inc.)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Une étude de biodisponibilité comparative de type croisé, randomisée, bilatérale, à dose unique, comparant MYLAN-NIFÉDIPINE À LIBÉRATION PROLONGÉE, comprimés de 30 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) avec ^PrADALAT® XL®, comprimés à libération prolongée de 30 mg (Bayer Inc.) a été menée chez des sujets adultes hommes et femmes, sains et non à jeun. Les données comparatives sur la biodisponibilité issues des 33 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

ASC_I

(ng·h/mL)

518,96

635,79 (65,29)

525,54

724,56 (92,87) 98,8 % 86,7 % - 112,5 %

¹ MYLAN-NIFEDIPINE EXTENDED RELEASE (nifédipine), comprimés de 60 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^{2 Pr}ADALAT® XL® (nifédipine), comprimés de 60 mg (Bayer Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (plage) seulement

⁴ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Des signes de toxicité étaient habituellement observés de cinq à dix minutes après l’administration par voie orale et immédiatement après l’administration par voie intraveineuse. Ces signes comprennent une réduction de la motilité spontanée et une apathie accompagnées d’une hausse de la fréquence respiratoire, habituellement observées aux doses inférieures et associées à des spasmes saltatoires et cloniques, à la cyanose et à la mort aux doses supérieures. Les autopsies ont révélé un œdème pulmonaire chez les rats et les chats.

Tableau 7 – DL₅₀ au cours des études sur l’animal

Toxicité subaiguë

Chez les rats, des doses de nifédipine de 0,5 à 100 mg/kg/jour administrées par voie orale pendant 13 semaines n’ont pas entraîné d’effets indésirables significatifs.

L’administration de nifédipine à des chiens à raison de 0,5 à 50 mg/kg/jour pendant 13 semaines a donné des résultats semblables.

Cancérogénicité

Des doses de 2,5; 20; et 100 mg/kg/jour de nifédipine ont été administrées par voie orale à des chiens pendant 52 semaines. Aucun signe d’atteinte toxique attribuable à la nifédipine n’a été relevé.

Au cours d’une étude de deux ans, la nifédipine a été ajoutée au régime alimentaire de rats et de rates à raison de 5 à 9, 29 à 39 et 156 à 210 mg/kg/jour. Dans le groupe recevant les doses les plus faibles, la nifédipine n’a pas eu d’effets toxiques. Les doses plus élevées ont causé des pertes pondérales importantes et liées à la dose. Une hausse de la mortalité a été notée dans le groupe recevant les doses de 156 à 210 mg/kg, particulièrement chez les femelles. L’examen anatomopathologique des animaux morts a révélé une hypotonie ou une atonie de la musculature de l’intestin grêle. Dans ce groupe, une hausse du poids des glandes surrénales des rats mâles a également été observée. Les examens histopathologiques n’ont révélé aucune lésion organique liée à l’administration du médicament.

À la fin de l’étude, tous les rats ont subi des examens histopathologiques portant sur l’oncogenèse. Même si l’incidence des tumeurs n’était pas inhabituelle chez les animaux qui avaient reçu les plus fortes doses, ce groupe a été considéré comme impropre à la comparaison avec les autres groupes en raison de son taux de mortalité élevé. On n’a pas relevé de différences significatives entre les animaux témoins et les deux groupes restants en ce qui concerne la fréquence, la nature et la localisation des tumeurs.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Des souris, des rates et des lapines gravides ont reçu par voie orale 10, 30 et 100 mg/kg de nifédipine du 6e au 15e jour de la gestation.

Chez la souris, une hausse du nombre de résorptions fœtales a été observée aux doses de 30 et 100 mg/kg. Toutes les doses ont produit des malformations fœtales liées à la dose, telles que les fentes palatines et les déformations des côtes (les fentes palatines sont survenues chez cinq des 218 témoins, chez 13 des 190 souris ayant reçu 10 mg/kg, chez 22 des 112 ayant reçu 30 mg/kg et chez les trois ayant reçu 100 mg/kg).

La dose de 30 mg/kg n’a pas été toxique pour les rates gravides, mais elle a causé une diminution du poids des fœtus et une hausse du nombre de pertes fœtales. La dose de 100 mg/kg a produit des malformations fœtales chez 20 % des femelles. Sur un total de onze fœtus, dix présentaient des malformations des pattes antérieures ou postérieures (ectrodactylie, oligodactylie et adactylie) et un présentait une grave malformation du sinciput.

Chez les lapines, une anorexie et une perte pondérale liées à la dose ont été notées pendant la période d’administration. Aux doses de 30 et 100 mg/kg, la réduction du nombre et du poids des petits et la hausse du nombre de pertes fœtales étaient évidentes.

Les expériences menées chez des guenons rhésus gravides recevant par voie orale des doses de nifédipine de 2 mg/kg/jour (un animal) ou de 6 mg/kg/jour (quatre animaux) n’ont pas révélé d’effets tératogènes. Les placentas de ces animaux n’étaient pas bien développés.

Les expériences prénatales et postnatales effectuées chez des rates recevant des doses quotidiennes de 3, 10, 30 et 100 mg/kg ont montré que la nifédipine causait un prolongement significatif de la période de gestation aux doses de 10 mg/kg et plus, ainsi qu’une diminution du nombre de petits. L’administration de doses de 30 mg/kg et plus a entravé le développement des nouveau-nés. Tous les petits issus du groupe recevant 100 mg/kg sont morts.

Mutagenèse

Au cours du test de létalité dominante, l’administration de nifédipine par voie orale à des souris à raison de 100 mg/kg pendant cinq jours consécutifs n’a pas altéré le taux de fertilité ni la perte post-implantation.

Au cours du test du micronoyau, deux doses de 50 ou 100 mg/kg de nifédipine données par voie orale à des souris n’ont pas non plus produit d’effet mutagène. De plus, la formation des érythrocytes n’a pas été altérée, comme en témoignait le rapport érythrocytes polychromatiques : érythrocytes normochromatiques.

Au cours du test salmonella/microsome d’Ames, la nifédipine, employée à des doses atteignant 12 500 mcg par boîte, n’a produit aucun effet bactériotoxique. De plus, on n’a noté aucune augmentation (liée à la dose et biologiquement significative) du nombre de mutants qui aurait porté ce nombre au double de celui du groupe témoin négatif.

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacologie chez l’animal in vitro

Inhibition de l’influx transmembranaire du Ca⁺⁺

Des préparations isolées ont démontré que la nifédipine limitait la diffusion transmembranaire des ions calcium pendant le couplage excitation-contraction tant dans le muscle cardiaque que dans le muscle lisse de la paroi vasculaire.

La nifédipine, administrée à une concentration allant de 10^-7 à 10^-5 M, n’a pas modifié la pénétration du Na⁺ dans le muscle papillaire du chat soumis à la technique du potentiel imposé, mais elle a ralenti celle du Ca⁺⁺ par les canaux lents de façon proportionnelle à la dose, sans altérer le mécanisme de contrôle cinétique (mécanisme de vannage).

Il a été démontré que, dans des oreilles isolées de lapin irriguées avec une solution de Tyrode, la nifédipine causait une vasodilatation immédiate, une perte du tonus vasculaire et une absence de réaction aux accroissements de pression de la solution irrigatrice. Cependant, une octuple augmentation de la concentration extracellulaire de Ca⁺⁺ a permis de réaliser une neutralisation subséquente de l’effet médicamenteux.

Des études in vitro portant sur des préparations de l’aorte thoracique et de l’artère mésentérique supérieure du rat ont montré que la nifédipine inhibait les contractions provoquées par le potassium et la noradrénaline. L’étude du mouvement du ⁴⁵Ca⁺⁺ dans ces préparations a démontré que 3 x 10^-6 M de nifédipine réduisait la pénétration du calcium déclenchée par la noradrénaline ou la dépolarisation. La pénétration n’a pu être totalement bloquée et la sortie du ⁴⁵Ca⁺⁺ est demeurée inchangée.

Effet électrophysiologique

Dans des oreillettes isolées de cobaye, la prolongation de la période réfractaire fonctionnelle par la nifédipine n’était pas très prononcée, même s’il y avait une diminution marquée de la contractilité. Même aux fortes concentrations, la nifédipine n’a pas eu d’effets sur l’excitabilité du myocarde.

Chez le chien conscient, la nifédipine a produit un raccourcissement modéré et lié à la dose de l’intervalle PQ. Une augmentation de la conduction AV liée à la dose ne s’est produite qu’après l’injection de fortes doses (0,3 à 30 mcg) de nifédipine dans l’artère septale postérieure. L’accroissement du débit sanguin dans l’artère septale postérieure n’a nécessité que 1/10 de la dose requise pour modifier la conduction AV.

Ces propriétés électrophysiologiques de la nifédipine expliquent en partie le manque d’activité antiarythmique du médicament.

Pharmacologie chez l’animal in vivo

Effets cardiovasculaires

Chez des chiens anesthésiés avec des opiacés (ce qui garde presque intacte la régulation de la circulation), la nifédipine, administrée par voie sublinguale à des doses allant de 10 à 1 000 mcg/kg, a produit une augmentation liée à la dose du débit coronarien, provoquant ainsi un accroissement de l’apport d’oxygène au cœur. Le débit périphérique, mesuré dans l’artère fémorale, a aussi connu une augmentation liée à la dose. Aux faibles doses (10 à 31,5 mcg/kg), la contractilité du cœur, mesurée par le dp/dt ventriculaire gauche, et la pression télédiastolique ont été réduites ou n’ont pas été modifiées, tandis qu’aux doses élevées (100 à 1 000 mcg/kg), une hausse du dp/dt tributaire de l’augmentation de la fréquence cardiaque a été notée. Donc, les faibles doses de nifédipine peuvent exercer un effet inotrope négatif, mais les doses élevées produisent une plus grande vasodilatation périphérique, et l’effet inotrope négatif direct est modifié par la réaction inotrope positive et la tachycardie réflexes transmises par les barorécepteurs.

Au cours des expériences hémodynamiques ultérieures menées chez des chiens conscients qui portaient des sondes implantées pour jauger le débit dans l’aorte, une réduction de la résistance périphérique totale a été observée après l’administration sublinguale de doses de nifédipine de 10 mcg/kg seulement, ce qui n’a pas abaissé de façon sensible la tension artérielle moyenne. Cependant, il y a eu une diminution de la tension artérielle moyenne lorsque les doses ont été portées à 31,5 ou 100 mcg/kg. À ces doses, on a observé des diminutions significatives de la résistance périphérique et, en raison de mécanismes compensatoires, des accroissements de la fréquence cardiaque, du débit systolique et du débit cardiaque. La chute de la résistance périphérique associée à l’augmentation du débit cardiaque donne lieu à une transformation partielle du travail de pression du cœur en un travail de volume qu’on considère comme consommant moins d’oxygène. La diminution de la résistance périphérique indique aussi que la nifédipine réduit la postcharge.

Effets antihypertensifs

Des rats mâles spontanément hypertendus ont reçu par voie orale une dose unique de 0,3; 1; 3; 6; ou 9 mg/kg de nifédipine ou de 2,5; 6; ou 7,5 mg/kg d’hydralazine (cinq animaux par groupe). La dose initiale a été suivie, pendant 10 semaines, d’une dose perorale quotidienne de 1, 3, 6 ou 9 mg/kg de nifédipine ou de 6 mg/kg d’hydralazine (cinq à sept animaux par groupe). Aucune modification de la tension artérielle n’a été observée après l’administration de 0,3 mg/kg de nifédipine et les doses de 1 et 3 mg/kg ont produit une baisse maximale de la tension artérielle d’une à quatre heures après l’administration. L’effet maximal des doses élevées (6 et 9 mg/kg) de nifédipine a été observé après 15 minutes et a duré légèrement plus longtemps avec la dose de 9 mg/kg. Aucun effet antihypertensif n’a été noté après l’administration de 2,5 mg/kg d’hydralazine. Une baisse importante de la tension artérielle a été observée après l’administration de 6 et de 7,5 mg/kg et l’effet maximal s’est produit après deux à quatre heures. Au cours de cette étude de dix semaines, les doses de 3 mg/kg/jour et plus de nifédipine ont produit des baisses marquées de la tension artérielle au cours de la première semaine et tout au long des semaines qui ont suivi, jusqu’à la cessation de l’administration. L’effet d’une dose de 9 mg/kg/jour de nifédipine a été comparable à celui d’une dose de 6 mg/kg/jour d’hydralazine.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ADALAT XL (comprimés de nifédipine à libération progressive, 30 mg), numéro de contrôle de la présentation 270254, Monographie de produit, Bayer Inc. (29 juin 2023)