Teva-Amlodipine (Teva Canada, 5 mg, 10 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension

TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée.

On a constaté qu’on peut associer le bésylate d’amlodipine à un diurétique, à un bêtabloquant ou à un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et que cette administration concomitante produit un effet antihypertenseur additif.

Angine chronique stable

TEVA-AMLODIPINE est indiqué pour le traitement de l’angine chronique stable (angine associée à l’effort) chez les patients qui demeurent symptomatiques malgré l’administration de doses suffisantes de bêtabloquants et/ou de nitrates organiques ou encore chez ceux qui ne tolèrent pas ces agents.

On peut essayer une association de TEVA-AMLODIPINE et d’un bêtabloquant chez les patients atteints d’angine chronique stable dont la fonction ventriculaire est normale. Il faut cependant veiller à surveiller de près la tension artérielle lors d’un tel traitement, car l’action combinée de ces agents peut causer de l’hypotension.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Les données d’études cliniques indiquent que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences en ce qui concerne l’innocuité et l’exposition (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants (6 à17 ans) :

On a démontré l’efficacité de l’amlodipine dans le traitement de l’hypertension chez les enfants de 6 à 17 ans au cours d’un essai clinique. Il faut tenir compte de considérations concernant la posologie et l’innocuité lorsqu’on prescrit l’amlodipine à cette catégorie de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'administration de TEVA-AMLODIPINE chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à cet agent ou aux autres dihydropyridines*, ainsi que chez les patients atteints d’hypotension grave (< 90 mm de Hg en systolique).

* Le bésylate d’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

Comme l’amlopidine passe dans le lait maternel humain, l’administration de TEVA-AMLODIPINE durant l’allaitement est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

TEVA-AMLODIPINE est également contre-indiqué chez les patients qui présentent :

x une hypotension grave;

x un choc, incluant un choc cardiogénique;

x une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (p. ex. sténose aortique de haut grade);

x une insuffisance cardiaque instable sur le plan hémodynamique et consécutive à un infarctus du myocarde aigu.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Retrait des bêtabloquants : TEVA-AMLODIPINE ne confère aucune protection contre les risques qu’entraîne une interruption soudaine du traitement par les bêtabloquants. Pareille interruption doit donc être faite graduellement.

Système cardiovasculaire

Aggravation de l’angine de poitrine ou survenue d’un infarctus du myocarde : De rares cas d’infarctus aigu du myocarde ou d’augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité de l’angine ont été observés dès le début d’un traitement par un antagoniste du calcium ou lors d’une augmentation de la posologie chez certains patients, en particulier chez ceux qui présentaient une coronaropathie obstructive grave. Le mécanisme de cet effet n’a pas encore été élucidé.

Emploi chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque : Bien que la prudence soit généralement de mise lorsqu’on administre des antagonistes du calcium à des patients atteints d’insuffisance cardiaque, on a observé, au cours d’essais cliniques à court terme et à long terme, que le bésylate d’amlodipine n’a généralement pas d’effet néfaste sur la survie ou la morbidité cardiovasculaire de ces patients. Toutefois, même si une fraction importante des patients participant à ces essais avait des antécédents d’ischémie cardiaque, d’angine ou d’hypertension, ces essais n’avaient pas pour but d’évaluer le traitement de l’angine ou de l’hypertension chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque concomitante.

Hypotension : Il peut arriver, à l’occasion, que TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) accélère la survenue d’une hypotension symptomatique. On recommande donc de surveiller la tension artérielle de près lors du traitement, en particulier chez les patients qui ont des antécédents d’insuffisance vasculaire cérébrale et chez ceux qui prennent des médicaments qui abaissent les chiffres tensionnels.

Fait important, dans un essai comparatif avec placebo sur le traitement de longue durée par l’amlodipine mené auprès de patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classes III et IV de la NYHA), la fréquence des signalements d’œdème pulmonaire a été plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs calciques, y compris l’amlodipine, peuvent accroître le risque de manifestations et de décès d’origine cardiovasculaire.

Œdème périphérique : L’effet indésirable qui est survenu le plus fréquemment dans les essais cliniques est l’œdème périphérique, léger ou modéré (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L’incidence de l’œdème périphérique, qui va de 3,0 % à 10,8 % pour un intervalle posologique de 5 à 10 mg, dépend de la dose administrée. Il faut prendre soin de bien distinguer ce type d’œdème périphérique des effets produits par l’aggravation de la dysfonction ventriculaire gauche.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Emploi chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : Aucune étude appropriée n’a été menée chez les patients atteints de dysfonction hépatique, et nulle recommandation posologique n’a été établie. Toutefois, comme on a constaté une augmentation de la demi-vie de l’amlodipine à la suite de l’administration d’une dose unique de 5 mg chez un petit nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique), TEVA-AMLODIPINE doit être administré avec prudence chez ces patients, et ceux-ci doivent être surveillés de près. Il peut d’ailleurs être nécessaire de réduire la posologie initiale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves : Étant donné que l’amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique

(t_½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’insuffisance hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Emploi concomitant avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4

L’administration de TEVA-AMLODIPINE avec des médicaments qui entraînent une forte inhibition de la CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d’amlodipine et des effets indésirables graves (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une telle association est à éviter.

Les résultats d’une étude d’observation ont mis en évidence un risque accru d’hospitalisation pour cause de lésion rénale aiguë chez les patients âgés (> 65 ans) lorsque l’amlodipine est administrée avec la clarithromycine comparativement à son emploi avec l’azithromycine (rapport de cotes pour l’amlodipine = 1,61; IC_{95 %} :1,29 à 2,02).

Santé sexuelle : Des changements biochimiques réversibles touchant la tête des spermatozoïdes ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur calcique. Des données portent cependant à croire qu’il y aurait un effet indésirable sur la fertilité des rats mâles (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie).

Populations particulières

Femmes enceintes :

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’administration du bésylate d’amlodipine à des femmes enceintes. Donc, en cas de grossesse, on devrait administrer ACT AMLODIPINE seulement lorsque les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques encourus par la mère et le fœtus.

Bien que l’amlodipine ne se soit pas montrée tératogène chez le rat et le lapin, certaines dihydropyridines le sont chez l’animal. Chez le rat, l’amlodipine prolonge la période de gestation et la durée du travail. Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats traités par l’amlodipine.

Femmes qui allaitent : Lors d’études menées chez l’humain, la dose quotidienne moyenne d’amlopidine administrée aux mères était de 6,0 mg et les concentrations moyennes d’amlopidine dans le lait et le plasma maternels étaient de 11,5 et de 15,5 ng/mL, respectivement. La médiane du rapport de la concentration lait/plasma de l’amlodipine s’élevait à 0,85. On ignore si l’amlodipine se retrouve dans le lait maternel. Or comme l’innocuité de cet agent n’a pas été établie chez le nouveau-né, TEVA-AMLODIPINE ne devrait pas être administré aux mères qui allaitent. Il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (0 à 17 ans) : L'administration de TEVA-AMLODIPINE chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée, car on n'a pas encore établi son innocuité ni son efficacité dans ce groupe d'âge.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer son efficacité et son innocuité dans le traitement de l’hypertension chez les enfants âgées de 6 à 17 ans.

Avant de prescrire ce produit à cette population de patients, il importe d’évaluer soigneusement les risques et les bienfaits possibles du produit, en tenant compte du fait que l’information disponible est limitée. L’évaluation des risques et des bienfaits doit être menée par un médecin compétent en la matière.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La clairance de l’amlodipine étant plus faible chez les personnes âgées (≥ 65 ans), une augmentation de l’ASC est observée chez ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). L’incidence d’effets indésirables observés dans les essais cliniques était environ 6 % plus élevée chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes (< 65 ans). Parmi ces effets, mentionnons l’œdème, les crampes musculaires et les étourdissements. TEVA-AMLODIPINE doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées. On recommande donc d’ajuster la posologie du médicament chez les personnes de ce groupe d’âge (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Le bésylate d’amlodipine a été administré à 1714 patients (805 patients atteints d’hypertension et 909 d’angine de poitrine) dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo ou par d’autres médicaments aux propriétés comparables. La plupart des effets indésirables signalés dans le cadre de ces essais ont été d’intensité légère ou modérée.

HYPERTENSION

Parmi les 805 hypertendus qui ont reçu de le bésylate d’amlodipine dans les essais contrôlés, 29,9 % ont signalé avoir éprouvés des effets indésirables et 1,9 % ont dû interrompre le traitement à cause de ces effets. Les effets qui se sont manifestés le plus fréquemment sont l’œdème (8,9 %) et la céphalée (8,3 %).

Les effets indésirables suivants ont été signalés à une fréquence ≥ 0,5 % dans les essais cliniques contrôlés (n = 805) :

Système cardiovasculaire : œdème (8,9 %), palpitations (2,0 %), tachycardie (0,7 %), étourdissements orthostatiques (0,5 %).

Peau et annexes : prurit (0,7 %).

Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (8,3 %), étourdissements (3,0 %), paresthésie (0,5 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (3,1 %), hyperhidrose (0,9 %), xérostomie (0,7 %).

Troubles psychiatriques : somnolence (1,4 %).

Appareil digestif : nausées (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation (0,5 %).

Effets généraux : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %).

ANGINE

Parmi les 909 patients atteints d’angine de poitrine qui ont reçu de le bésylate d’amlodipine dans les essais contrôlés, 30,5 % ont signalé avoir été victimes d’effets indésirables et 0,6 % ont dû interrompre le traitement à cause de ces effets. Les effets qui se sont manifestés le plus fréquemment sont l’œdème (9,9 %) et la céphalée (7,8 %).

Les effets indésirables suivants ont été signalés à une fréquence ≥ 0,5 % dans les essais cliniques contrôlés (n = 909) :

Système cardiovasculaire : œdème (9,9 %), palpitations (2,0 %), étourdissements orthostatiques (0,6 %).

Peau et annexes : éruptions cutanées (1,0 %), prurit (0,8 %).

Appareil locomoteur: crampes musculaires (1,0 %).

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (7,8 %), étourdissements (4,5 %), paresthésie (1,0 %), hypoesthésie (0,9 %).

Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (1,9 %).

Troubles psychiatriques : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 %), nervosité (0,7 %). Appareil digestif : nausées (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 %), diarrhée (1,1 %), flatulences (1,0 %), constipation (0,9 %).

Appareil respiratoire : dyspnée (1,1 %).

Organes des sens : trouble de la vue (1,3 %), acouphène (0,6 %).

Effets généraux : fatigue (4,8 %), douleur (1,0 %), asthénie (1,0 %).

Effets indésirables peu courants observés dans les essais cliniques (< 1 %)

L’innocuité du bésylate d’amlodipine a été évaluée auprès de 11 000 patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine. Les effets suivants se sont produits chez < 1 % des patients, mais chez > 0,1 % des patients lors d’essais cliniques comparatifs (essais à double insu contre placebo ou agent actif; n = 2615), ou encore lors d’essais ouverts ou de la mise en marché à l’issue desquels la relation de cause à effet demeure incertaine.

Système cardiovasculaire : arythmie (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation auriculaire), bradycardie, infarctus du myocarde, hypotension, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, étourdissements orthostatiques, hypotension orthostatique, vascularite, douleur thoracique.

Systèmes nerveux central et périphérique : hypoesthésie/paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, vertige.

Appareil digestif : anorexie, constipation, dysphagie, vomissements, hyperplasie gingivale, modifications des habitudes intestinales, dyspepsie.

Effets généraux : réaction allergique, asthénie^†, dorsalgie, douleur, bouffées vasomotrices, malaise, rigidité, gain ou perte de poids.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie, crampes musculaires. Troubles psychiatriques : dysfonction sexuelle (hommes^† et femmes), insomnie, nervosité, dépression, rêves anormaux, anxiété, dépersonnalisation, modification de l’humeur. Appareil respiratoire : dyspnée, épistaxis.

Peau et annexes : prurit, éruptions cutanées érythémateuses, éruptions cutanées maculopapuleuses, érythème polymorphe.

Organes des sens : conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, trouble de la vue, acouphène. Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction, nycturie.

Système nerveux autonome : xérostomie, hyperhidrose.

Métabolisme et nutrition : hyperglycémie, soif.

Système hématopoïétique : leucopénie, purpura, thrombocytopénie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie, dysfonction érectile.

^†Ces manifestations sont survenues chez moins de 1 % des patients dans les essais contrôlés par placebo, mais l’incidence de ces effets indésirables a été de 1 % à 2 % dans toutes les études à doses multiples.

Les manifestations suivantes se sont produites chez ≤ 0,1 % des patients : insuffisance cardiaque, changement de couleur de la peau*, urticaire*, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie*, secousses musculaires, ataxie, hypertonie*, migraine, apathie, amnésie, gastrite*, pancréatite*, augmentation de l’appétit, toux*, rhinite*, parosmie, dysgueusie* et xérophtalmie.

* Ces effets ont également été observés après la commercialisation du produit.

Des cas isolés d’œdème de Quincke ont été signalés, manifestation qui peut s’accompagner de difficultés respiratoires.

Effets indésirables signalés après la mise en marché

Des cas d’ictère et d’élévation des enzymes hépatiques (évoquant la cholestase ou l’hépatite pour la plupart) associés à l’utilisation de l’amlodipine ont été signalés après la mise en marché, dont certains étaient suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation. Des rapports de pharmacovigilance font aussi état de troubles extrapyramidaux causés par l’amlodipine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Comme dans le cas de tout médicament, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre plusieurs agents à un patient. Les antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines sont métabolisés par le cytochrome P₄₅₀, principalement par l’isoenzyme CYP 3A4. L’administration concomitante d’amlodipine et d’autres médicaments métabolisés également par cette voie peut se solder par une modification de la biodisponibilité de l’amlodipine ou de ces autres agents. Il peut donc être nécessaire, afin de s’assurer que les taux sanguins thérapeutiques demeurent optimaux, d’ajuster la posologie des médicaments qui subissent un métabolisme semblable au moment de l’amorce ou de l’interruption d’un traitement concomitant avec l’amlodipine, en particulier dans le cas d’agents possédant une faible marge thérapeutique, et plus encore en présence d’insuffisance rénale ou hépatique.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1. Interactions médicament-médicament possibles ou établies

Légende : EC = essai clinique; T = théorique; E = Étude de cas

Interactions médicament-aliments

Interaction avec le jus de pamplemousse : Selon les données publiées, l’inhibition du cytochrome P₄₅₀ produite par le jus de pamplemousse peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de certains antagonistes du calcium de la famille des dihydropyridines, d’où une augmentation de leurs effets pharmacodynamiques. L’administration concomitante de 240 mL de jus de pamplemousse et d’une dose unique de 10 mg d’amlodipine par voie orale à 20 volontaires bien portants n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de l’amlodipine. L’étude n’a toutefois pas permis d’évaluer l’effet du polymorphisme génétique de la CYP 3A4, principale enzyme responsable de la biotransformation de l’amlodipine. Par conséquent, la prise concomitante d’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée, puisque cela peut entraîner une hausse de la biodisponibilité du médicament chez certains patients et ainsi augmenter ses effets hypotenseurs (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

Interactions médicament-herbes médicinales

Le millepertuis est un inducteur de la CYP 3A4. L’emploi concomitant d’amlodipine et d’un inducteur de la CYP 3A4 pourrait entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’amlodipine et ainsi diminuer ses effets hypotenseurs. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre l’amlodipine en concomitance avec un inducteur de la CYP 3A4; il peut être nécessaire de modifier la posologie pour maintenir l’efficacité du médicament. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie doit être ajustée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement.

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose initiale de TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) recommandée pour le traitement de l’hypertension ou de l’angine est de 5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée après 1 à 2 semaines, mais elle ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour.

Emploi chez les personnes âgées ou les insuffisants rénaux : La dose initiale recommandée chez les patients de plus de 65 ans et chez les insuffisants rénaux est de 5 mg une fois par jour. S’il faut augmenter la dose, la hausse doit être graduelle et se faire avec prudence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Emploi chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : La posologie n’ayant pas été établie chez les insuffisants hépatiques, il faut ajuster la dose de TEVA-AMLODIPINE de manière graduelle et prudente chez ces patients, en tenant compte de leur réaction et de leur tolérance au médicament. On recommande de songer à employer une dose de départ plus faible, soit 2,5 mg une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Emploi chez les enfants (6 à 17 ans) : La dose antihypertensive efficace chez les enfants de 6 à 17 ans est de 2,5 mg à 5 mg une fois par jour par voie orale. On n’a pas étudié les effets de l’administration de doses supérieures à 5 mg. La posologie doit être déterminée d’après les besoins médicaux de chaque patient (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive – accompagnée d’une hypotension marquée et probablement prolongée – ainsi qu’une tachycardie réflexe. On ne possède que peu de données sur le surdosage par le bésylate d’amlodipine chez l’humain. Le lavage gastrique peut être utile dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’administration de charbon dans les 2 heures suivant la prise de 10 mg d’amlodipine a ralenti la vitesse d’absorption de cette dernière. Un patient est décédé des suites d’un choc réfractaire au traitement consécutif à la prise de 70 mg d’amlodipine avec une benzodiazépine. Aucun signe d’hypotension n’a été observé chez un enfant de 19 mois ayant ingéré 30 mg d’amlodipine (environ 2 mg/kg), mais une tachycardie (180 bpm) a été notée. L’enfant a été gardé en observation pendant une nuit après avoir reçu du sirop d’ipéca 3,5 h après le surdosage; aucune séquelle n’a alors été observée.

Traitement

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Toute hypotension clinique importante causée par un surdosage nécessite un traitement de soutien cardiovasculaire énergique, comprenant une surveillance fréquente de la fonction cardiorespiratoire, l’élévation des membres et la surveillance du volume circulatoire et de la diurèse. Il peut être utile d’administrer un agent vasoconstricteur (tel que la norépinéphrine) afin de rétablir le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition toutefois que pareil agent ne soit pas contre-indiqué. Étant donné que le bésylate d’amlodipine se lie fortement aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit utile, mais l’administration intraveineuse de gluconate de calcium peut l’être pour contrer les effets du blocage calcique. L’amlodipine est éliminée moins rapidement chez les personnes âgées et les insuffisants hépatiques. Étant donné que l’amlodipine est absorbée lentement, il peut être utile d’effectuer un lavage gastrique dans certains cas.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) est un agent qui inhibe l’entrée des ions calcium dans la cellule (bloqueur des canaux calciques ou antagoniste du calcium). L’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

L’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments serait dû au fait qu’ils inhibent de manière sélective le passage transmembranaire des ions calcium dans les muscles vasculaires lisses et le muscle cardiaque. Or la contraction de ces tissus dépend de l’entrée des ions calcium extracellulaires dans la cellule, processus qui s’effectue par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine ne modifie pas les concentrations sériques de calcium, mais elle inhibe de manière sélective le flux transmembranaire des ions calcium, et son effet est plus marqué sur les muscles vasculaires lisses que sur le muscle cardiaque. À pH physiologique, l’amlodipine existe sous forme ionisée et se lie de manière graduelle aux récepteurs des canaux calciques, puis s’en dissocie par la suite. Les données expérimentales semblent indiquer que l’amlodipine se lie à la fois aux récepteurs dihydropyridiniques et aux autres récepteurs.

A. Hypertension : L’amlodipine abaisse la tension artérielle en produisant une vasodilatation artérielle périphérique et une diminution de la résistance vasculaire périphérique.

B. Angine : Le mode d’action de l’amlodipine dans le soulagement de l’angine n’a pas été entièrement élucidé. En entraînant la vasodilatation des artères et des artérioles périphériques, l’amlodipine réduit la résistance périphérique totale, ce qui produit une diminution du travail du cœur (postcharge). On pense que cette diminution de la postcharge atténue l’ischémie et soulage l’angine d’effort en réduisant les besoins et la consommation du myocarde en oxygène.

Pharmacodynamie

Effets hémodynamiques : Chez les patients hypertendus, l’administration d’amlodipine en doses recommandées produit une vasodilatation qui se solde par une réduction de la tension artérielle en décubitus et en station debout, diminution qui ne s’accompagne d’aucune variation importante de la fréquence cardiaque ou des taux de catécholamines plasmatiques avec la poursuite du traitement. L’administration prolongée de 5 à 10 mg une fois par jour par voie orale permet d’obtenir un effet antihypertenseur soutenu pendant 24 heures avec un écart minimal entre les pics et les creux de la concentration plasmatique. Étant donné que la vasodilatation produite par l’amlodipine est graduelle, il est rare que l’administration orale produise une hypotension aiguë. Chez les normotendus souffrant d’angine, l’amlodipine n’entraîne aucune baisse de la tension artérielle ni de variation de la fréquence cardiaque cliniquement significatives.

Contrairement à ce qui a été observé dans les modèles animaux, on n’a pas noté d’effet inotrope négatif chez les êtres humains ayant reçu de l’amlodipine aux doses recommandées. Des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos ou à l’effort (ou après stimulation) de patients angineux présentant une fonction ventriculaire normale indiquent que l’amlodipine produit une légère augmentation de l’indice cardiaque, sans toutefois modifier de façon appréciable la dP/dt ou la pression ou le volume télodiastoliques du ventricule gauche.

Chez les hypertendus dont la fonction rénale est normale, l’administration de doses thérapeutiques d’amlodipine produit une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire; elle entraîne en outre un débit efficace et ne modifie pas la fraction de filtration.

Effets électrophysiologiques : L’amlodipine n’altère pas la fonction du nœud sinusal ni la conduction auriculoventriculaire chez l’homme ou l’animal sains. Chez les patients atteints d’angine chronique stable, l’administration intraveineuse de 10 mg d’amlodipine suivie 30 minutes plus tard d’une deuxième dose de 10 mg a produit une vasodilatation périphérique ainsi qu’une réduction de la postcharge, mais elle n’a pas eu d’effet important sur les intervalles AH et HV, ni sur la période réfractaire du nœud sinusal après chaque stimulation. Des résultats semblables ont été obtenus chez des patients ayant reçu de l’amlodipine en concomitance avec un bêtabloquant. Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n’a été observé dans les études cliniques par suite de l’administration concomitante d’amlodipine et de bêtabloquants à des patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine. L’administration d’amlodipine comme seul agent thérapeutique n’a pas modifié les intervalles électrocardiographiques dans les études cliniques menées auprès de patients angineux.

Effets sur l’hypertension

Enfants

Deux cent soixante-huit patients hypertendus de 6 à 17 ans ont été répartis aléatoirement, une première fois dans deux groupes devant recevoir, l’un 2,5 mg et l’autre 5 mg de bésylate d’amlodipine une fois par jour pendant 4 semaines, puis une seconde fois, les uns devant recevoir la même dose que précédemment, les autres, un placebo, chacun pendant 4 autres semaines. Après 8 semaines, les patients ayant reçu 5 mg avaient une tension artérielle inférieure à celle des patients qui avaient reçu le placebo durant les quatre dernières semaines. Il est certes difficile

d’interpréter l’ampleur de cet effet thérapeutique, mais la baisse de la tension artérielle systolique était probablement inférieure à 5 mmHg chez les sujets ayant reçu la dose de 5 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes chez les enfants que chez les adultes.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’amlodipine chez les enfants. De plus, les effets à long terme de l’amlodipine sur la croissance et le développement n’ont pas été étudiés, non plus que ceux sur les muscles lisses vasculaires et la croissance du myocarde.

Pharmacocinétique

Absorption : L’amlodipine est absorbée graduellement après administration orale de doses thérapeutiques, si bien que les concentrations plasmatiques maximales surviennent quelque 6 à 12 heures après. On estime que la biodisponibilité absolue de l’amlodipine oscille entre 64 % et 90 %. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas modifiée par les aliments.

Métabolisme : L’amlodipine est métabolisée par le cytochrome P₄₅₀, et plus particulièrement par l’isoenzyme CYP 3A4. Environ 90 % du médicament est transformé en métabolites inactifs par le foie (métabolisme hépatique), tandis l’urine renferme 10 % de composé parent et 60 % de métabolites. Des études ex vivo indiquent que chez les hypertendus, environ 93 % du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques.

Excrétion : L’amlodipine est éliminée du plasma de manière biphasique et sa demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d’administration quotidienne.

Populations et états pathologiques particuliers

Après l’administration par voie orale de 10 mg d’amlodipine à 20 volontaires sains de sexe masculin, la moyenne géométrique de la C_max de a été de 6,2 ng/mL quand le médicament a été pris avec du jus de pamplemousse, et de 5,8 ng/mL quand il a été pris avec de l’eau. Le t_max moyen de l’amlodipine a été de 7,6 heures avec du jus de pamplemousse, et de 7,9 heures avec de l’eau. La moyenne géométrique de l’ASC_0-∞ s’est chiffrée à 315 ng•h/mL avec le jus de pamplemousse, et à 293 ng•h/mL avec l’eau. La moyenne géométrique de la biodisponibilité de l’amlodipine a été de 85 % quand on l’a administrée avec du jus de pamplemousse, et de 81 % quand on l’a administrée avec de l’eau.

Enfants : L’utilisation du bésylate d’amlodipine chez les enfants a fait l’objet de deux études.

Dans l’une d’elles, 62 enfants hypertendus de plus de 6 ans ont reçu des doses de bésylate d’amlodipine allant de 1,25 mg à 20 mg. La clairance et le volume de distribution ajustés en fonction du poids étaient à peu près pareils chez les enfants et les adultes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La constante d’absorption moyenne est environ 50 % plus élevée chez les enfants (K_a = 0,85 h^-1) que chez les adultes (K_a = 0,55 h^-1; intervalle : 0,28 à 1,09 h^-1).

Sexe : Dans une deuxième étude clinique, on a observé que la réduction de la tension artérielle, tant systolique que diastolique, était plus importante chez les femmes que chez les hommes. En

effet, par rapport aux valeurs initiales, les variations moyennes de la tension artérielle systolique observées à la fin de l’étude étaient les suivantes : amlodipine à 2,5 mg, hommes : −6,9 mmHg (n = 51); femmes : −8,9 mmHg (n = 32); amlodipine à 5,0 mg, hommes : −6,6 mmHg (n = 63); femmes : −14,0 mmHg (n = 23); placebo, hommes : −2,5 mmHg (n = 54); femmes : −3,8 mmHg (n = 33).

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence significative sur la pharmacocinétique de l’amlodipine, mais les concentrations plasmatiques ont été plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave que chez les sujets normaux. Chez tous les patients, l’accumulation et la demi-vie d’élimination moyenne ont toutefois été semblables à celles observées dans les autres études pharmacocinétiques menées chez des sujets en bonne santé.

Personnes âgées : L’amlodipine a été éliminée du plasma plus lentement chez les hypertendus âgés (69 ans en moyenne) que chez les jeunes volontaires (36 ans en moyenne). Par conséquent, l’ASC observée chez ces dernières a connu une hausse d’environ 60 %.

Insuffisance hépatique : Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique légère ou modérée présentaient une augmentation d’environ 40 % de l’ASC de l’amlodipine par suite de l’administration d’une dose unique de 5 mg. Cet effet est probablement dû à une réduction de la clairance du médicament, car la demi-vie d’élimination terminale est passée de 34 h chez les jeunes volontaires sains à 56 h chez les insuffisants hépatiques âgés.

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves

Étant donné que l’amlodipine est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique (t_½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’insuffisance hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les flacons à l’abri de la lumière, entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques et conditionnement

TEVA-AMLODIPINE est offert en comprimés octogonaux blancs contenant chacun l’équivalent de 5 mg ou 10 mg d’amlodipine sous forme de bésylate. Les comprimés TEVA-AMLODIPINE à 5 mg présentent deux « N » ainsi qu’une ligne verticale gravés d’un côté et le

chiffre « 5 » gravé de l’autre. Les comprimés à 10 mg portent la lettre « N » gravée d’un côté et le chiffre « 10 » de l’autre.

La teneur à 5 mg est offerte dans des flacons en PEHD de 100, 250 et 500 comprimés et la teneur à 10 mg dans des flacons de 100 et 250 comprimés.

Composition

Les comprimés TEVA-AMLODIPINE contiennent l’équivalent de 5 mg ou 10 mg d’amlodipine sous forme de bésylate.

Les comprimés contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, phosphate de calcium (dibasique) anhydre et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : bésylate d’amlodipine

Dénomination systématique : benzènesulfonate de 3-éthyl-5-méthyl(4R,S)-2-[(2-aminoéthoxy)méthyl]-4-(2-chlorophényl)-6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Formule et masse moléculaires : C₂₆H₃₁ClN₂O₈S 567,1 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bésylate d’amlodipine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche d’apparence uniforme. Il est légèrement soluble dans l’eau et l’alcool isopropylique, à peine dans l’éthanol, plus dans l’acide acétique glacial et complètement dans le méthanol.

Point de fusion = 198,6 °C

pKa = 6,20

ESSAIS CLINIQUES

Les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude de biodisponibilité comparative croisée bilatérale portant sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés d’amlodipine — TEVA-AMLODIPINE (bésylate d’amlodipine) 10 mg et Norvasc^MC 10 mg — à des sujets à jeun sont présentés dans le tableau ci-après.

* Les paramètres t_max et t_½ sont exprimés sous forme de moyenne arithmétique (C.V.) seulement. ** Les comprimés Norvasc^MC sont fabriqués par Pfizer Canada Inc., Québec, Canada et ont été achetés au Canada.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

PHARMACOLOGIE ANIMALE

a. Études sur le mode d’action – In vitro

L’amlodipine inhibe de manière graduelle les contractions de l’aorte de rat déclenchées par la dépolarisation produite par les courants calcique et potassique. La puissance de cet agent est plus de 10 fois plus élevée par rapport à la stimulation produite par le flux de Ca²⁺ que par le flux de K⁺. Les expériences effectuées sur l’aorte du rat et sur l’artère coronaire du chien montrent que l’amlodipine exerce un effet antagoniste compétitif. Destinée à caractériser le type d’interaction entre l’amlodipine et les récepteurs des canaux calciques dans le cerveau de bovins et dans les membranes cardiaques du chien et du rat, la mesure de la fixation d’un radioligand indique que l’amlodipine possède une affinité élevée pour les récepteurs dihydropyridiniques et se lie à ceux-ci de manière compétitive.

Les expériences menées sur des modèles animaux et sur des coronaires humaines in vitro montrent que l’amlodipine bloque la constriction des artères et des artérioles en réponse au calcium, au potassium, à l’épinéphrine, à la sérotonine ainsi qu’à un analogue de la thromboxane A₂.

Des expériences électrophysiologiques effectuées sur le muscle papillaire isolé du cœur de cochon d’Inde ont confirmé que l’amlodipine est un antagoniste très sélectif qui, indépendamment de la durée du traitement, bloque les canaux calciques lents voltage-dépendants sans affecter les canaux sodiques rapides.

L’amlodipine a exercé un effet inotrope négatif sur des cœurs de cobaye irrigués selon la technique de Langendorff; la concentration nécessaire pour inhiber la contraction cardiaque de 50 % était environ 10 fois supérieure (20,2 nM) à la concentration nécessaire pour inhiber de 50 % la contraction du muscle vasculaire (1,9 nM). Sur la même préparation, l’amlodipine a produit un léger effet chronotrope négatif (d’environ 20 %) à la concentration de 50 nM, soit environ le double de la concentration nécessaire pour inhiber de 50 % la contraction cardiaque. La concentration permettant d’inhiber de 50 % la contraction cardiaque de cœurs de rats irrigués selon la méthode de Langendorff était 300 fois supérieure à la concentration nécessaire pour inhiber celle de l’artère coronaire.

b. Activité cardiovasculaire – In vivo

L’amlodipine (i.v. 25-1600 μg/kg) exerce un puissant effet vasodilatateur sur les artères coronaires et périphériques du chien anesthésié. La DE₅₀ correspondant à la réduction de la résistance vasculaire est 103 μg/kg dans le cas des coronaires et de 212 μg/kg dans le cas des vaisseaux de la grande circulation. La réduction de la résistance vasculaire s’accompagne d’une augmentation correspondante du débit cardiaque, du débit coronarien, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde. L’amlodipine n’exerce qu’un effet minime sur la pression artérielle et possède un début d’action lent mais une durée d’action prolongée. Elle exerce un effet inotrope léger et transitoire, mais à fortes doses seulement, c’est-à-dire à des doses supérieures à celles qui produisent une vasodilatation maximale. À en juger d’après l’intervalle PR, l’amlodipine ne produit pas d’effet indésirable sur la conduction auriculoventriculaire.

L’administration d’amlodipine par voie orale (0,5 à 2 mg/kg) à des chiens conscients entraîne une baisse (78 % au maximum) de la résistance vasculaire générale qui est proportionnelle à la dose, de même qu’une augmentation réflexe de la fréquence et du débit cardiaques ainsi que de la contractilité du myocarde. L’effet maximal a été observé beaucoup plus tard (3 à 5 h) qu’avec l’administration parentérale, ce qui pourrait expliquer la faible baisse de pression (variation maximale de 25 %) obtenue.

c. Efficacité comme antihypertenseur – In vivo

Chez le rat naturellement hypertendu (RNH), l’administration orale d’amlodipine a entraîné une baisse de la pression artérielle proportionnelle à la dose, effet qui s’est maintenu pendant au moins 6 h après chacune des 3 doses (1, 3 et 10 mg/kg) administrées. Chez de jeunes RNH, l’administration d’amlodipine à raison de 8 mg/kg/j par voie alimentaire a atténué de 60 % le taux d’apparition de l’hypertension au cours d’une période de 12 semaines. Un effet

antihypertenseur marqué a été observé dès le deuxième jour de traitement chez des rats RNH adultes, effet qui a atteint un maximum au bout de 5 jours et qui s’est maintenu tout au long du traitement sans affecter la fréquence cardiaque. De plus, on a observé une diminution légère mais statistiquement significative du poids du ventricule chez les animaux traités, ainsi qu’une hausse marquée de l’activité de la rénine plasmatique.

L’administration de doses orales uniques d’amlodipine (0,25, 0,5 et 1 mg/kg) à des chiens conscients souffrant d’hypertension rénale a entraîné une baisse de la pression artérielle (maximale au bout de 5 h) accompagnée d’une hausse de la fréquence cardiaque proportionnelles à la dose.

La lenteur du début d’action de l’amlodipine et l’effet prolongé de cet agent ont été confirmés chez des chiens conscients atteints d’hypertension rénale dont la pression a été enregistrée de façon continue durant 24 heures.

L’administration orale d’amlodipine (0,025, 0,05 et 0,25 mg/kg/j) durant 10 à 14 jours à des chiens conscients souffrant d’hypertension rénale a entraîné une chute progressive de la pression artérielle au repos mesurée tous les jours avant l’administration du médicament, baisse qui s’est stabilisée après 4 ou 5 jours. La pression minimale atteinte était à peu près équivalente d’un jour à l’autre et nulle tolérance n’a été observée. L’effet sur la fréquence cardiaque n’a cependant pas été constant.

d. Pharmacologie générale

L’administration d’amlodipine à des rats normotendus (hyperhydratés) et à des rats naturellement hypertendus (RNH) a produit une hausse de la diurèse et de la natriurèse. De même, l’administration de faibles doses par voie intraveineuse (moins de 0,4 mg/kg) à des chiens hyperhydratés (soluté salin) conscients ou anesthésiés a produit un effet diurétique et une hausse non significative de la kaliurie. Chez le rat conscient, l’amlodipine a causé une diminution de la sécrétion basale d’acide gastrique proportionnelle à la dose ainsi qu’une baisse légère mais significative de la motilité gastro-intestinale. Les expériences menées chez le chien anesthésié indiquent que la phényléphrine est un antidote efficace pour contrer l’effet hypotenseur d'une dose supérieure à la dose maximale d’amlodipine.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë - Amlodipine (sous forme de maléate, à moins d’indication contraire)

* Rats Sprague Dawley provenant du Shizouka Lab Animal Centre, Hamamatsu, Japon ** Bésylate

+ Chiens d’Interfauna, France

++ Chiens du Japon

N.D. Non déterminé : Les résultats n’ayant pas permis de calculer la DL₅₀, seule l’étendue des doses létales est indiquée.

Les principaux signes cliniques observés dans les études où l’amlodipine a été administrée par voie orale étaient la somnolence, une diminution de l’activité spontanée, et, chez le rat, de la salivation, de la dyspnée, un ptosis, du larmoiement, un blêmissement, une cyanose, un pelage rude, une distension abdominale et finalement le coma. Après l’injection intraveineuse, les animaux sont décédés rapidement, n’ayant présenté que de la somnolence, de la tachypnée ou un ptosis.

Pouvoir mutagène

CARCINOGÉNICITÉ

Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé par suite de l’administration par voie alimentaire de doses d’amlodipine de 2,5 mg/kg/j à des rats et à des souris pendant une période allant jusqu’à 24 mois.

Reproduction et tératologie

Toxicologie de la reproduction

Dans les études de reproduction menées sur des rats et des souris, la date de la mise bas a été retardée, la durée du travail a été prolongée et le taux de survie des rejetons a diminué à la suite de l’administration de doses environ 8 fois plus élevées que la dose maximale recommandée pour l’humain.

Altération de la fertilité

Aucun effet n’a été noté sur la fertilité de rats ayant reçu du maléate d’amlodipine par voie orale (pendant 64 jours avant l’accouplement pour les mâles et 14 jours pour les femelles) à des doses ≤ 10 mg/kg par jour (ce qui représente environ 8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg par jour pour l’humain, calculée en mg/m2, pour une personne de 50 kg). Dans une autre étude menée sur des rats, des mâles ont reçu du bésylate d’amlodipine durant 30 jours à une dose comparable en mg/kg à celle administrée aux humains. Une diminution des taux plasmatiques d’hormone folliculostimulante et de testostérone a été observée, de même qu’une réduction de la densité du sperme ainsi que du nombre de spermatides et de cellules de Sertoli matures.

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    Monographie de NORVASC^® (Upjohn Canada ULC) Date de révision : 27 mai 2020.

    Numéro de contrôle de la présentation : 236351.