Acide Tranexamique Injectable (Methapharm) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Augmentation locale de la fibrinolyse quand le diagnostic indique une hyperfibrinolyse comme dans le cas d’extraction dentaire chez des patients atteints de coagulopathies (en association avec un facteur antihémophilique).

CONTRE-INDICATIONS :

Les patients ayant des antécédents ou un risque de thrombose ne doivent pas recevoir d’acide tranexamique, sauf s’ils peuvent recevoir en même temps un traitement anticoagulant. La préparation ne doit pas être administrée à des patients ayant des troubles acquis de la vision des couleurs. Si les troubles de la vision apparaissent pendant le traitement, l’administration de la préparation doit être interrompue.

Patients ayant une maladie thromboembolique active, telle qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et une thrombose cérébrale.

Patients ayant une hémorragie sous-arachnoïdienne : une expérience clinique limitée montre que la réduction du risque de récidive du saignement est contrebalancée par une augmentation du taux d’ischémie cérébrale.

Hématurie (voir les sections MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Hypersensibilité à l’acide tranexamique ou à l’un des ingrédients.

MISES EN GARDE

Des troubles de la vision, notamment une gêne visuelle, une vision floue, ou une altération de la vision des couleurs, ont été décrits avec l’acide tranexamique. Un contrôle ophtalmique est conseillé pour les patients qui doivent prendre de l’acide tranexamique pendant plusieurs semaines (acuité visuelle, vision des couleurs, fond d’œil, champ visuel, etc.), si possible avant le début du traitement, puis régulièrement au cours des traitements.

Les patientes ayant des saignements menstruels irréguliers ne doivent pas utiliser d’acide tranexamique tant que la cause de l’irrégularité n’a pas été déterminée.

Les patientes doivent consulter leur médecin si les saignements menstruels ne diminuent pas après trois cycles menstruels.

Si les saignements menstruels ne diminuent pas suffisamment avec l’acide tranexamique, il y a lieu d’envisager un autre traitement.

Des thromboses artérielles et veineuses ou une thromboembolie ont été décrites chez des patients traités par l’acide tranexamique. Les patients ayant un risque élevé de thrombose (événement thromboembolique antérieur et antécédents familiaux de maladie thromboembolique) ne doivent utiliser l’acide tranexamique que s’il y a une forte indication médicale et sous stricte supervision médicale.

Les patients atteints de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) nécessitant un traitement par l’acide tranexamique doivent être étroitement suivis par un médecin ayant l’habitude de traiter cette affection.

Le traitement par l’acide tranexamique n’est pas indiqué en cas d’hématurie causée par une maladie du parenchyme rénal. Une précipitation intravasculaire de la fibrine a souvent lieu dans ces affections et elle pourrait aggraver la maladie. De plus, dans les cas d’hémorragie rénale massive, quelle qu’en soit la cause, un traitement antifibrinolytique expose au risque de rétention d’un caillot dans le bassinet du rein.

Des convulsions ont été signalées en association avec un traitement par l’acide tranexamique.

Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité.

Contraceptifs hormonaux : Les contraceptifs hormonaux combinés sont connus pour augmenter le risque de thromboembolie veineuse et de thromboses artérielles, telles qu’un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde. L’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, l’utilisation concomitante d’une contraception hormonale et d’acide tranexamique pourrait exacerber ce risque thrombotique.

Les femmes utilisant une contraception hormonale ne doivent prendre de l’acide tranexamique que si elles en ont un besoin médical majeur et que les avantages du traitement l’emporteront sur l’éventuelle augmentation du risque d’événement thrombotique (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Patients prenant des anticoagulants (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Utilisation pendant la grossesse: L’innocuité de l’acide tranexamique au cours de la grossesse n’a pas encore été établie. Aucun effet nocif n’a été signalé.

Une femme ayant un saignement fibrinolytique au cours du quatrième mois de grossesse a été traitée par de l’acide tranexamique pendant un total de 64 jours. La dose totale était de 256 g. L’accouchement est survenu spontanément à la 30e semaine de grossesse qui a été normale sur tous les autres plans. Le nourrisson était en bonne santé.

Dans un cas de menace de décollement placentaire qui avait été prévenu par l’administration d’acide tranexamique, la patiente avait déjà perdu deux enfants à cause d’un décollement placentaire. Un saignement est apparu au cours de la 26^e semaine de sa troisième grossesse, indiquant le décollement. Une protéolyse pathologique avec activation prédominante du système fibrinolytique a été mise en évidence. Environ 250 g d’acide tranexamique ont été administrés entre la 26^e et la 33^e semaine de grossesse, à la fois par voie intraveineuse et par voie orale. Le saignement a cessé et un enfant en bonne santé est né par césarienne.

L’acide tranexamique passe dans l’organisme du fœtus (Kullander et Nilsson, 1970). Après une injection IV de 10 mg/kg, la concentration peut atteindre une valeur d’environ 30 µg/mL de sérum fœtal. L’activité fibrinolytique est très forte chez les nouveau-nés. On ignore de façon certaine si une réduction de cette activité au cours des premières heures de vie est nocive. Kullander et Nilsson qui ont une grande expérience de l’acide tranexamique en rapport avec la naissance n’ont pas observé d’effets négatifs sur les nourrissons.

PRÉCAUTIONS

La prudence est requise en cas d’insuffisance rénale, en raison du risque d’accumulation, et en cas d’hématurie importante provenant des voies urinaires hautes, car des obstacles au passage de l’urine ont été observés (voir les sections POSOLOGIE et ADMINISTRATION).

Les patients suivants doivent consulter leur médecin avant de commencer un traitement par l’acide tranexamique : patients obèses et diabétiques, ayant un syndrome de l’ovaire polykystique ou des antécédents familiaux chez un parent au premier degré de cancer de l’endomètre, femmes recevant des estrogènes ou du tamoxifène non compensés.

Femmes qui allaitent : L’acide tranexamique est excrété dans le lait maternel à une concentration qui n’est que le centième des taux sériques correspondants (Eriksson et coll., 1971). Les investigateurs sont d’avis que l’acide tranexamique peut être administré au cours de l’allaitement sans risque pour l’enfant.

Enfants: On ne dispose pas d’expérience clinique sur les ménorragies des enfants de moins de 18 ans.

Conduite de véhicules et utilisation de machines : L’acide tranexamique peut provoquer des étourdissements et peut, en conséquence, influencer la capacité à conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Interactions Médicamenteuses

Aucune étude d’interaction de l’acide tranexamique avec d’autres médicaments n’a été menée. En raison de l’absence d’études d’interaction, un traitement simultané par des anticoagulants ne doit se dérouler que sous la stricte supervision d’un médecin expérimenté dans ce domaine.

Interactions médicamenteuses potentielles menant à un infarctus du myocarde après coadministration avec : contraceptifs hormonaux, hydrochlorothiazide, desmopressine, sulbactam-ampicilline, carbazochrome, ranitidine ou nitroglycérine.

L’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, son utilisation concomitante avec une contraception hormonale peut exacerber le risque thrombotique déjà augmenté qui est associé aux contraceptifs hormonaux combinés (voir la section AVERTISSEMENTS).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Troubles digestifs : des symptômes digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) peuvent survenir mais disparaissent quand la posologie est abaissée.

Troubles du système nerveux : des cas isolés d’étourdissements ou de baisse de la tension artérielle ont été signalés.

Troubles du système immunitaire : une dermatose allergique a été décrite moins fréquemment.

Troubles oculaires: ils ont été observés dans le cadre des études expérimentales chez l’animal. Chez le chien,des modifications de la rétine ont été constatées après une administration prolongée de fortes doses d’acide tranexamique, ainsi que chez le chat, après administration par injection intraveineuse de 250 mg/kg de poids corporel par jour, pendant 14 jours. Ces modifications n’ont pas été observées chez le rat après administration de la dose maximum tolérée.

Aucune modification de la rétine n’a été décrite ou observée au cours des contrôles ophtalmiques de patients traités par acide tranexamique pendant plusieurs semaines ou mois.

Surveillance post-commercialisation

De rares cas d’événements indésirables ont été décrits avec l’utilisation de l’acide tranexamique :

Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (infarctus aigu du myocarde, thrombose, thrombose artérielle d’un membre, thrombose carotidienne, infarctus cérébral, accident cérébrovasculaire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose cérébrale, nécrose aiguë du cortex rénal, obstruction de l’artère centrale de la rétine et de la veine rétinienne). Une hypotension peut survenir après une injection rapide.

Troubles oculaires : altération de la vision, vision floue ou altération de la vision des couleurs (chromatopsie).

Troubles du système nerveux: étourdissements et crises convulsives.

Troubles du système immunitaire: Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité.

SURDOSAGE

Il n’y a pas de cas connu de surdosage avec l’acide tranexamique chez l’homme. Les symptômes peuvent être : nausées, diarrhée, étourdissements, céphalées, crises convulsives, vomissements, symptômes orthostatiques et hypotension. Le traitement du surdosage comporterait le déclenchement de vomissements, un lavage gastrique, l’absorption de charbon et un traitement symptomatique. Maintenir une diurèse suffisante.

On a observé une légère intoxication après l’administration d’une dose de 37 g d’acide tranexamique chez une personne âgée de dix-sept ans qui avait subi un lavage gastrique.

Contactez immédiatement votre centre antipoison régional pour la prise en charge d’une surdose suspectée de médicament.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Chirurgie dentaire chez des patients ayant une coagulopathie : du Facteur VIII et du facteur IX de même que 10 mg/kg d’acide tranexamique injectable en IVD doivent être administrés 2 heures avant l’intervention. Après l’intervention, des comprimés d’acide tranexamique (25 mg/kg) sont administrés par voie orale 3 à 4 fois par jour pendant 6 à 8 jours et le patient n’a généralement besoin d’aucun autre traitement de substitution.

Administration : L’acide tranexamique injectable est destiné à une administration par voie intraveineuse (injection intraveineuse et perfusion). L’acide tranexamique injectable doit être administré en injection IVD lente sur une période d’au moins 5 minutes. La vitesse recommandée de perfusion du bolus est de 50 mg/min. Pour administrer 50 mg/min directement au patient par injection intraveineuse, il faut administrer 0,5 mL/min d’acide tranexamique injectable non dilué (100 mg/mL) en injection intraveineuse lente. Pour administrer 50 mg/min sous forme de perfusion, des perfusions diluées à 1 % d’acide tranexamique (c.-à-d., 1 g dans 100 mL ou 10 mg/mL) peuvent être administrées à raison de 5 mL/min ou des solutions d’acide tranexamique diluées à 2 % peuvent être administrées à raison de 2,5 mL/min.

Pour une perfusion intraveineuse, l’acide tranexamique injectable est compatible et stable pendant 24 heures avec :

• des solutions d’électrolytes (p. ex. une solution de NaCl à 0,9 %)
• des solutions d’hydrates de carbone (p. ex., une solution de glucose à 5 %)
• des solutions d’acides aminés et
• de dextran

De l’héparine peut être ajoutée à l’acide tranexamique injectable. L’acide tranexamique injectable ne doit pas être mélangé avec du sang et des solutions pour perfusion contenant de la pénicilline.

Préparation de la solution IV :

Dilution pour perfusion intraveineuse continue :

le volume requis d’acide tranexamique injectable peut être ajouté à la solution choisie pour perfusion afin d’obtenir les concentrations finales de 1 ou 2 g dans 100 mL (10 ou 20 mg/mL, 1 % ou 2 %). Une solution avec un volume final de 100 mL serait préparée tel qu’indiqué dans le tableau ci-dessous :

*Voir ci-dessus la liste des diluants compatibles.

Note : 1 g d’acide tranexamique est obtenu avec 1 flacon ou ampoule de 10 mL;

2 g d’acide tranexamique sont obtenus avec 2 flacons ou ampoule de 10 mL

Un exemple de préparation et d’administration d’une solution pour perfusion intraveineuse est résumé dans le tableau ci-dessous :

Le mélange doit être utilisé immédiatement après sa préparation. Si nécessaire, le mélange doit être conservé à des températures variant de 2 à 8 °C pendant un maximum de 24 heures. Tout mélange n’ayant pas été utilisé dans les 24 heures de sa préparation doit être éliminé.

Les flacons et ampoules d’acide tranexamique injectable sont stériles. L’acide tranexamique injectable est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé doit être éliminé. Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, l’acide tranexamique injectable doit être examiné visuellement (transparence, présence de particules. changement de couleur et fuite) avant l’administration, chaque fois que la solution et son contenant le permettent.

Patients ayant une atteinte de la fonction rénale : Chez les patients ayant une concentration de la créatinine sérique comprise entre 120 et 250 µmol/L, 10 mg IVD d’acide tranexamique par kg de poids corporel, deux fois par jour. Pour des taux de créatine sérique compris entre 250 et 500 µmol/L, la posologie doit être de 10 mg IVD par kg de poids corporel à intervalles de 24 heures et pour des taux de créatinine sérique de 500 µmol/L ou plus, la même dose doit être administrée avec des intervalles de 48 heures entre les administrations.

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Dénomination commune Acide tranexamique

Nom chimique acide trans-4 (aminométhyl)

cyclohexanecarboxylique Formule moléculaire et masse

moléculaire

C₈H₁₅NO₂ ; 157,2 g/mol

Formule développée

Propriétés

physicochimiques

Poudre cristalline blanche inodore ou quasi inodore. L’acide tranexamique se dissout librement dans de l’eau et de l’acide acétique glacial; très légèrement soluble dans l’éthanol; pratiquement insoluble dans l’alcool, l’acétone et l’éther.

pH : Entre 7,0 et 8,0.

Point de fusion : entre 184 °C et 187 °C

PRÉSENTATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque millilitre d’acide tranexamique injectable comprend : acide tranexamique 100 mg et eau ppi.

Acide tranexamique injectable, 100 mg/mL ne contient pas d’agent de conservation et est disponible en :.

• flacon de 10 mL à usage unique, en boîtes de 10.
• ampoule de 10 mL à usage unique, en boîtes de 10.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Éliminer la partie non utilisée. Garder à l’abri de la lumière.

BOUCHON SANS LATEX : Le bouchon de flacon ne contient pas de caoutchouc naturel sec.

PHARMACOLOGIE

La concentration plasmatique thérapeutique de l’acide tranexamique est de 5 à 15 mg/L. L’interaction fonctionnelle entre le plasminogène et l’activateur tissulaire, situé principalement sur la fibrine, est rendue impossible par la dissociation du complexe formé entre la fibrine et les sites de liaison spécifiques du substrat sur le plasminogène. Un effet potentialisateur sur les inhibiteurs potentiels semble également contribuer à l’action clinique au cours du traitement antifibrinolytique.

Action antifibrinolytique in vivo : Trente minutes après avoir produit des états hyperfibrinolytiques chez des lapins par injection de streptokinase, la fibrinolyse a été immédiatement arrêtée par l’injection intraveineuse d’une dose de 30 mg/kg d’acide tranexamique, comparativement à une dose 3 à 10 fois plus élevée de 100 à 300 mg/kg d’acide e-amino caproïque (AEAC) nécessaire pour obtenir des effets comparables.

Chez les chiens, on constate une diminution immédiate de 40 % de l’excrétion d’urokinase urinaire pour une dose orale totale de 55 mg/kg d’acide tranexamique mélangés à la nourriture.

Une dose intraveineuse de 50 mg/kg d’acide tranexamique diminue la fibrinolyse pulmonaire chez le rat. Une inhibition maximum est survenue 5 à 15 minutes après l’injection de 600 mg/kg et l’effet a duré 8 heures.

Influence sur les autres mécanismes enzymatiques : L’acide tranexamique (5 x 10-2 M) inhibe de façon compétitive l’activation du trypsinogène par l’entérokinase et inhibe de façon non compétitive l’activité protéolytique de la trypsine à des concentrations 4 fois supérieures (p. ex., Dubber et coll., 1965. Dubber et coll., 1965). Alors que l’acide aminocaproïque inhibe modérément la trypsine (40 %), la kallicréine urinaire (30 %) et la kallicréine pancréatique (60 %), l’acide tranexamique n’a que peu d’effets (< 10 %) sur ces différents enzymes.

Un effet encore plus faible est exercé sur la thrombine (7 x 10^-3 M, 100 mg/L; Andersson et coll., 1965). L’acide tranexamique (7 x 10^-2 M) ajouté à du sang n’a aucune influence sur la numération plaquettaire, le temps de coagulation, le temps de prothrombine en 1 étape et le temps de recalcification. Les concentrations plasmatiques de facteurs anti-hémophiliques, facteur IX, prothrombine, facteur VII, facteur V et fibrinogène restent également inchangés in vitro.

L’acide tranexamique (7 x 10^-3 M, 1 g/L) ne provoque pas l’agrégation des plaquettes in vitro. Au contraire, in vivo (chiens), il a été montré qu’une dose de 30 mg/kg IV entraînait une baisse de l’agrégabilité induite par l’ADP et un effet stabilisant sur l’adhésion à des billes de verre pendant 24 heures après l’administration (Jong, 1974).

L’activité de la chymotrypsine n’est pas modifiée par les antifibrinolytiques de synthèse et une inhibition de l’action de la pepsine n’est observée qu’à fortes concentrations (6 x 10^-3 M). La dégradation de la bradykinine dans le plasma humain n’est pas inhibée de façon significative à 10^-2 M.

Interaction avec l’appareil cardiovasculaire : De l’acide tranexamique administré en perfusion IV à des chats anesthésiés à des doses de 0,4 à 2 mg/kg/min pendant 60 minutes et en IM à des lapins, chats et chiens à des doses de 170 mg/kg n’ont pas entraîné de modifications significatives de la pression artérielle, de la respiration et de l’ECG (Marmo et coll., 1973).

Le mécanisme de l’effet cardiovasculaire de l’acide tranexamique est moins bien compris que celui de l’acide e-amino caproïque qui semble produire un effet sympathomimétique indirect. Par rapport à son effet thérapeutique, l’acide tranexamique a une action environ 10 fois moins puissante que l’AEAC sur la pression artérielle. Les doses seuils nécessaires pour provoquer une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sont de 50 à 100 mg/kg pour l’acide tranexamique et de 30 à 50 mg/kg pour l’AEAC chez des chats anesthésiés.

TOXICITÉ

Toxicité aiguë : La toxicité aiguë de l’acide tranexamique a été étudiée sur 24 heures et 7 jours chez des souris et des rats, et sur 24 heures, 48 heures et 7 jours chez des lapins, après administration par voies intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et orale. Dans une quatrième étude, la mortalité a été examinée 72 heures après administration intraveineuse, orale et sous-cutanée. Les doses létales par voie orale dépassent 5 à 10 g/kg de poids corporel pour toutes les espèces étudiées et les valeurs de la DL50 après injection intraveineuse étaient d’environ 1 à 1,5 g/kg de poids corporel chez les souris, les rats et les chiens.

Toxicité subaiguë : Au cours de six études de toxicité subaiguë, des doses quotidiennes d’acide tranexamique ont été administrées : par voie orale à des rats (1 à 5 g/kg pendant 10 semaines) et des chiens (100 à 500 mg/kg pendant 4 mois); par voie intraveineuse chez des chiens (20 à 500 mg/kg pendant 1 mois et 1 g/kg pendant 3 jours) et à des lapins (60 à 180 mg/kg pendant 13 jours); et par voie intrapéritonéale à des rats (0 à 1000 mg/kg pendant 2 semaines). Des vomissements liés à la dose, des selles molles ou de la diarrhée, et une diminution de la prise de poids ont été les seules constatations observées, induites par le médicament, dans les études par voie orale et intrapéritonéale.

Dans l’administration par voie intraveineuse à des lapins, la seule constatation clinique a été une tachypnée dose-dépendante.

Dans l’étude intraveineuse à court terme (3 jours), un chien a fréquemment vomi au cours de la première perfusion, puis a eu des convulsions à la fin de la perfusion et est mort. À l’autopsie, ce chien avait une petite hémorragie dans le cœur; l’examen histologique a montré la présence de pétéchies cardiaques.

Dans l’étude intraveineuse d’une durée d’un (1) mois chez des chiens ayant reçu 20, 100 ou 500 mg/kg/jour (Balazs et Porpora, 1969, Ohtake et Kepenis, 1969), des vomissements et une salivation sont survenus pour les deux doses les plus élevées. Au microscope, une thromboembolie a été retrouvée chez un chien recevant la dose intermédiaire et chez un chien du groupe recevant la dose la plus élevée. Ce dernier chien avait également deux thrombophlébites au niveau de la vessie. Aucune hémorragie cardiaque n’a été trouvée.

Toxicité chronique : Dans huit études de toxicité chronique, de l’acide tranexamique a été administré : par voie orale à des rats (0 à 4000 mg/kg/jour pendant 1 an), à des chiens (200 à 1600 mg/kg/jour et 800à 1200 mg/kg/jour pendant 1 an); dans l’alimentation de rats (0 % à 4,8 % pendant 22 mois et 0 % à 5 % pendant 19 mois) et à des rats et souris (4,8 % pendant 20 mois); par voie sous-cutanée à des souris (0,8 à 1,5 mg en injection unique observée pendant 1 an) et par voie sous-cutanée (0 à 3,5 g/kg/semaine) ou par voie orale (0 à 10 g/kg/semaine) à des rats pendant 2 ans.

Aux doses extrêmement élevées de 2 x 400 mg/kg/jour avec des pics plasmatiques d’environ 200 mg/L dans les études de toxicité chronique chez les chiens, une atrophie de la rétine antérieure (marge des procès ciliaires) et de la rétine postérieure (autour du disque optique) a été observée.

Les modifications atrophiques de la rétine étaient semblables à celles observées au cours du vieillissement chez le chien et chez l’homme. Chez l’homme, les taux plasmatiques maximums se situent dans une plage de 10 à 20 mg/L après une dose thérapeutique orale d’environ 30 mg/kg de poids corporel. Des modifications semblables se sont produites avec des perfusions intraveineuses quotidiennes de fortes doses d’acide tranexamique chez des chiens et des chats.

Les lésions oculaires n’ont pas été trouvées dans l’étude d’alimentation à long terme (étude de carcinogénicité) menée sur des rats.

Dans une des études de cancérogénicité au cours de laquelle des rats ont reçu de l’acide tranexamique à fortes doses, une hyperplasie biliaire, un cholangiome et un adénocarcinome du foie ont été retrouvés.

Ces constatations n’ont pas été reproduites dans un certain nombre d’études ultérieures de carcinogénicité. Une augmentation de l’incidence de la leucémie, bien que non statistiquement significative, a été constatée dans une étude sur des souris ayant reçu de l’acide tranexamique à 4,8 % pendant 20 mois. Dans d’autres études, la fréquence et l’aspect histologique des tumeurs observées ont été similaires dans les groupes de tests et dans les groupes contrôles non traités.

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