Act Bicalutamide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide) est indiqué pour un traitement d'association avec un analogue de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) ou avec la castration chirurgicale dans le traitement du cancer de la prostate métastatique (stade D2).

Pédiatrie :

L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide chez les enfants n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients hypersensible au médicament ou à un de ses ingrédients. Voir la section

  Formes posologiques, composition et conditionnement pour une liste complète des ingrédients.

• Patients atteints d'un cancer de la prostate localisé qui, autrement, seraient en attente sous surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Femmes : L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide chez les femmes n'ont pas fait l'objet d'étude.
• Enfants : L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide chez les enfants n'ont pas fait l'objet d'étude.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de somnolence ont été signalés pendant le traitement par du bicalutamide. Les patients qui présentent ce symptôme doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou font fonctionner des machines.

Patients atteints d’un cancer de la prostate localisé

La dose de 150 mg de bicalutamide ne doit PAS être administrée.

Les données d’une étude clinique de grande envergure en cours ont montré que l’usage de la dose de 150 mg de bicalutamide comme traitement immédiat du cancer de la prostate localisé chez les patients qui seraient autrement en attente sous surveillance est associé à un taux de mortalité accru après un suivi médian de 5,4 années. Santé Canada a déjà évalué la prise d’une dose de 150 mg de bicalutamide par rapport à la castration chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé et a trouvé des preuves scientifiques de niveau 1 (un des deux essais cliniques randomisés) d’un taux de mortalité accru chez les patients traités par une dose de 150 mg de bicalutamide.

Ces nouveaux renseignements ne s’appliquent pas aux patients prenant une dose de 50 mg de bicalutamide par jour pour le traitement d’un cancer de la prostate métastatique.

Syndrome de retrait des antiandrogènes

ACT BICALUTAMIDE doit être prescrit uniquement par un professionnel de la santé qualifié qui est expérimenté dans le traitement du cancer de la prostate et l’emploi d’antiandrogènes.

• Le bicalutamide ne doit pas être administré à la dose de 150 mg/jour (voir MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Cas rares d’insuffisance hépatique, y compris des cas ayant une issue fatale (voir

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques).

• Cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle, y compris des cas ayant une issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles respiratoires).

Chez certains sujets atteints d’un cancer de la prostate métastatique, les antiandrogènes (stéroïdiens et non stéroïdiens) peuvent stimuler la croissance du cancer de la prostate au lieu de l’inhiber. On a signalé une baisse du taux d’antigène prostatique spécifique (APS), une amélioration clinique ou les deux après le retrait des antiandrogènes. On recommande d’interrompre immédiatement le traitement par antiandrogène chez les patients qui en prennent un et qui présentent une progression du taux d’APS puis de les suivre pendant de 6 à 8 semaines pour déceler toute réponse au retrait de l’antiandrogène avant de prendre la décision d’adopter une autre forme de traitement contre le cancer de la prostate.

Troubles cardiovasculaires

Le bicalutamide est indiqué en association avec soit un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale accroît le risque de maladie cardiovasculaire (crise cardiaque, insuffisance cardiaque, décès soudain d’origine cardiaque) et a des effets défavorables sur les facteurs de risque cardiovasculaire indépendants (taux sériques de lipoprotéines, sensibilité à l’insuline et obésité). Les médecins doivent évaluer soigneusement si les bienfaits du blocage androgénique combiné l’emportent sur le risque cardiovasculaire potentiel. On doit envisager d’évaluer le risque cardiovasculaire, de surveiller l’apparition de signes et symptômes évoquant la survenue d’une maladie cardiovasculaire et de prendre en charge les patients conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Le bicalutamide est indiqué en association avec soit un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Chez les patients qui présentent des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients qui prennent en concomitance des produits médicinaux pouvant allonger l’intervalle QT, notamment des antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone) (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES), les médecins doivent évaluer le rapport avantages/risques, y compris le risque de torsades de pointes, avant d’amorcer le traitement par ACT BICALUTAMIDE.

Troubles endocriniens et métaboliques

Une baisse de la tolérance au glucose et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA_lc) a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous la forme d’un diabète ou d’une perte de l'équilibre glycémique dans le cas d’un diabète préexistant. On devrait par conséquent envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA_lc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH.

Gynécomastie, douleur mammaire

Une gynécomastie a été signalée chez des patients recevant du bicalutamide. Chez les patients qui reçoivent 50 mg de bicalutamide pour un cancer métastatique (M1), cet effet peut être atténué par une castration chirurgicale ou chimique concomitante.

Troubles hématologiques

L’anémie est une conséquence physiologique connue de l’inhibition de la production de testostérone. On devrait envisager l’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de ce trouble conformément aux pratiques cliniques et aux lignes directrices locales. Il peut y avoir un risque accru d’hémorragie chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques qui commencent un traitement par ACT BICALUTAMIDE (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles hépatiques

Le bicalutamide est largement métabolisé par le foie. Les données indiquent que l’élimination du bicalutamide pourrait être plus lente chez les patients souffrant d’une grave insuffisance hépatique, ce qui pourrait augmenter l’accumulation de bicalutamide. ACT BICALUTAMIDE devrait par conséquent être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Des cas d’hépatotoxicité ont été observés avec le bicalutamide, y compris de rare cas d’insuffisance hépatique; des cas ayant une issue fatale ont également été rapportés. Il faut mettre fin au traitement par ACT BICALUTAMIDE si les modifications sont importantes (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Troubles musculo-squelettiques

Modifications de la densité osseuse

Le bicalutamide est indiqué en association avec soit un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale. Une baisse de la densité minérale osseuse est à prévoir lors de l’administration prolongée d’un blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné est associé à un risque accru d’ostéoporose et de fractures. Le risque de fractures augmente avec la durée du blocage androgénique combiné. On doit envisager d’évaluer le risque d’ostéoporose et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques.

L'administration d’un blocage androgénique combiné peut poser un risque supplémentaire lorsqu'on est en présence de facteurs de risque majeurs de déminéralisation osseuse et/ou de diminution de la masse osseuse, comme en cas d'alcoolisme et/ou de tabagisme chronique, d’antécédents familiaux présumés ou importants d'ostéoporose ou d'usage chronique de médicaments qui peuvent réduire la masse osseuse, comme les corticostéroïdes ou les anticonvulsivants. Il est donc important d'évaluer soigneusement les risques et les avantages d’un blocage androgénique combiné avant de l'entreprendre chez ces patients.

Troubles respiratoires

Des cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle (certains cas ayant une issue fatale) ont été rapportés avec le bicalutamide (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés plus souvent aux doses supérieures à 50 mg. La dose de 150 mg de bicalutamide ne doit PAS être administrée.

Si des symptômes respiratoires comme la dyspnée, la toux et la fièvre s'aggravent, on doit en chercher la cause sans tarder et interrompre le traitement par du bicalutamide. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, la prise de bicalutamide doit être abandonnée et le patient doit recevoir un traitement approprié.

Fonction sexuelle/reproduction

ACT BICALUTAMIDE pourrait entraîner une réduction réversible de la fertilité masculine. D’après les études menées chez les animaux (voir TOXICOLOGIE), le bicalutamide peut affecter la spermatogenèse (numération et mobilité des spermatozoïdes) et prolonger le délai requis pour un accouplement réussi. Il faut présumer l’existence d’une période d’hypofertilité ou d’infertilité chez les hommes prenant ACT BICALUTAMIDE. Même si les effets à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n’ont pas été évalués chez l’humain, les patients et leurs partenaires devraient utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un traitement par ACT BICALUTAMIDE et pendant au moins 130 jours suivant ce traitement.

Troubles de la peau

On a signalé, dans de rares cas, des réactions de photosensibilité chez les patients prenant du bicalutamide. On doit conseiller aux patients d’éviter une exposition directe et excessive aux rayons du soleil ou aux rayons UV lorsqu’ils prennent du bicalutamide et d’envisager l’utilisation d’écrans solaires. Un traitement symptomatique approprié doit être entrepris dans les cas où la réaction de photosensibilité persiste plus longtemps et/ou est plus grave.

Populations particulières

Femmes enceintes et qui allaitent : ACT BICALUTAMIDE est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être donné aux femmes enceintes. ACT BICALUTAMIDE peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. ACT BICALUTAMIDE est contre-indiqué durant l’allaitement.

Dans des études de toxicologie portant sur la reproduction, les rejetons mâles des rats (mais non ceux des lapins) recevant des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour de bicalutamide présentaient une distance anogénitale réduite et un hypospadias. Ces effets pharmacologiques ont été observés avec d'autres antiandrogènes. Aucun autre effet tératogène n'a été relevé chez les lapins (recevant des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour) ou chez les rats (recevant des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour).

Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité du bicalutamide (antiandrogène non stéroïdien) chez les enfants n'ont pas été établies.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des dosages réguliers de l'antigène prostatique spécifique (APS) sérique peuvent être utiles pour surveiller la réponse au traitement.

On a observé d’une anémie chez des patients traités par du bicalutamide. Les concentrations d’hémoglobine doivent être surveillées.

Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire de base doivent être évalués. Les patients recevant du bicalutamide doivent être surveillés régulièrement pour l’apparition de facteurs de risque, de signes et de symptômes de maladies cardiovasculaires. On recommande aussi d’effectuer un ECG et de mesurer les taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium au début du traitement. Le suivi de l’ECG et des électrolytes sériques pendant le traitement doit également être envisagé chez les patients à risque de présenter des anomalies électrolytiques et un allongement de l’intervalle QTc.

Des taux de transaminases anormaux et un ictère, rarement graves, ayant été signalés au cours de l’utilisation du bicalutamide, des examens périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés. L'interruption du traitement doit être envisagée si elle est indiquée du point de vue clinique. Les anomalies sont habituellement réversibles à l'arrêt du traitement.

L'élévation possible des concentrations plasmatiques de testostérone et d'œstradiol due au bicalutamide peut donner lieu à une rétention hydrique. En conséquence, la prudence est de rigueur lorsque le bicalutamide est administré à des patients cardiaques.

Une baisse de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous forme de diabète ou de perte de l'équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. On devrait par conséquent envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbAlc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, en particulier chez les patients diabétiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques).

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ont été signalés chez les patients recevant un traitement par le bicalutamide en concomitance, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps de prothrombine (TP) et du rapport international normalisé (RIN). Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite du TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Bicalutamide – Cancer de la prostate métastatique

Voici les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints d’un cancer de la prostate de stade avancé et traités dans le cadre de l’essai clinique multicentrique, contrôlé et à double insu comparant la prise de 50 mg de bicalutamide une fois par jour à la prise de 250 mg de flutamide trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH : bouffées de chaleur (53 %), asthénie (22 %), constipation (22 %), nausées (14 %), œdème périphérique (13 %), anémie (13 %), hématurie (12 %), douleur abdominale (11 %), étourdissements (10 %), gynécomastie (9 %), éruption cutanée (9 %), douleur thoracique (8 %), dysfonction érectile (7 %), flatulence (7 %), dyspepsie (7 %), perte d’appétit (6 %), sensibilité mammaire (6 %), gain pondéral (5 %), insuffisance cardiaque (4 %), dépression (4 %), sécheresse cutanée (4 %), alopécie (4 %), prurit (3 %), somnolence (3 %), infarctus du myocarde (3 %), baisse de la libido (2 %), hirsutisme (2 %) et réactions d'hypersensibilité (1 %), y compris un œdème de Quincke et de l’urticaire.

Des anomalies dans les résultats des tests de la fonction hépatique ont été signalées dans les rapports d’effets indésirables chez 7 % des patients. Ces changements qui étaient souvent transitoires et rarement graves disparaissaient ou s'atténuaient avec la poursuite ou l'arrêt du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique et de pneumopathie interstitielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) ont été observés après la commercialisation du produit; des cas ayant une issue fatale ont été rapportés pour ces deux troubles.

De façon générale, le bicalutamide a été bien toléré, et on n'a dénombré que quelques abandons du traitement imputables à des effets indésirables. Les manifestations indésirables qui ont le plus souvent mené au retrait du médicament à l’étude des : résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique (1,5 %), des bouffées de chaleur (1,0 %) ainsi que des nausées et des vomissements (0,7 %).

Après un suivi de 160 semaines, il y avait eu 213 décès chez les 401 patients prenant l’association bicalutamide - LH-RH et 235 décès chez les 407 patients recevant l’association flutamide - LH-RH dans le cadre de l’essai. Au total, on a noté 30 décès liés aux effets indésirables dans le premier groupe, et 18 dans le deuxième groupe. Dans les deux groupes, les causes les plus fréquentes de décès dus aux effets indésirables étaient attribuables au système cardiovasculaire (voir la section Système cardiovasculaire, sous Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques ci-dessous).

Des cas d'infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque ont été observés dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique sur les analogues de la LH-RH et les antiandrogènes utilisés pour le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait s’accroître lorsqu’on utilisait du bicalutamide en concomitance avec des analogues de la LH-RH. Des cas mortels d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans ≥ 5 % des cas au cours du même essai clinique, peu importe la cause.

Tableau 1 - Incidence des effets indésirables (≥ 5 % dans l'un ou l'autre des groupes de traitement), peu importe la cause

Effets indésirable

Groupe de traitement Nombre (%) de patients

Bicalutamide plus analogue de la LHRH

(N = 401)

Flutamide plus analogue de la LHRH

(N = 407)

Bouffées de chaleur

211

(53)

217

(53)

Douleur (générale)

142

(35)

127

(31)

Douleur dorsale

102

(25)

105

(26)

Asthénie

89

(22)

87

(21)

Constipation 87 (22) 69 (17)

Douleur pelvienne

85

(21)

70

(17)

Infection

71

(18)

57

(14)

Nausées

56

(14)

54

(13)

Œdème périphérique

53

(13)

42

(10)

Anémie*

51

(13)

60

(15)

Dyspnée

51

(13)

32

(8)

Diarrhée

49

(12)

107

(26)

Nycturie

49

(12)

55

(14)

Hématurie

48

(12)

26

(6)

Douleur abdominale

46

(11)

46

(11)

Étourdissements

41

(10)

35

(9)

Douleur osseuse

37

(9)

43

(11)

Gynécomastie

36

(9)

30

(8)

Éruption cutanée

35

(9)

30

(7)

Infection des voies urinaires

35

(9)

36

(9)

Douleur thoracique

34

(8)

34

(8)

Hypertension

34

(8)

29

(7)

Exacerbation de la toux

33

(8)

24

(6)

Pharyngite

32

(8)

23

(6)

Paresthésie

31

(8)

40

(10)

Hausse des enzymes hépatiques#

30

(7)

46

(11)

Perte de poids

30

(7)

39

(10)

Céphalée

(7)

(7)

Effets indésirable

Groupe de traitement Nombre (%) de patients

Bicalutamide plus analogue de la LHRH

(N = 401)

Flutamide plus analogue de la LHRH

(N = 407)

Syndrome grippal

28

(7)

20

(5)

Myasthénie

27

(7)

19

(5)

Insomnie

27

(7)

39

(10)

Dysfonction érectile

27

(7)

35

(9)

Flatulence

26

(7)

22

(5)

Hyperglycémie

26

(7)

27

(7)

Dyspepsie 26 (7) 23 (6)

Perte d’appétit 25 (6) 29 (7)

Sudation 25 (6) 20 (5)

Bronchite 24 (6) 11 (3)

Douleur mammaire (sensibilité) 23 (6) 15 (4)

Mictions fréquentes 23 (6) 29 (7)

Hausse de la phosphatase alcaline 22 (5) 24 (6)

Gain pondéral 22 (5) 18 (4)

Arthrite 21 (5) 29 (7)

Anxiété 20 (5) 9 (2)

Rétention urinaire 20 (5) 14 (3)

Difficulté à uriner 19 (5) 15 (4)

Pneumonie 18 (4) 19 (5)

Fracture pathologique 17 (4) 32 (8)

Dépression 16 (4) 33 (8)

Vomissements 16 (4) 28 (7)

Rhinite 15 (4) 22 (5)

Incontinence urinaire 15 (4) 32 (8) * L'entrée anémie inclut l'anémie hypochrome et l'anémie ferriprive.

# Résultats anormaux aux tests d’évaluation de la fonction hépatique ayant été (signalés comme des effets indésirables)

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés par les investigateurs dans le même essai clinique (comme de possibles effets indésirables au médicament selon l'avis des cliniciens investigateurs) à une fréquence inférieure à 5 % durant le traitement par 50 mg de bicalutamide associé à un analogue de la LH-RH. Ces effets ne sont pas nécessairement considérés comme ayant un lien de causalité avec le traitement médicamenteux.

Système cardiovasculaire On a noté un déséquilibre des décès liés aux événements cardiovasculaires dans un essai pivot mené auprès de 813 patients et visant à comparer la prise de 50 mg de bicalutamide une fois par jour à la prise de 250 mg de flutamide trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH (association bicalutamide-LH-RH : 18 décès; association flutamide – LH-RH : 9 décès). Il est cependant difficile d’interpréter ce déséquilibre, étant donné que l’exposition aux médicaments a été plus longue (en moyenne de 13 semaines) dans le groupe recevant l’association bicalutamide-LH-RH. Voici les autres effets signalés liés au système cardiovasculaire : angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, trouble coronarien, syncope, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, arythmie, bradycardie, ischémie cérébrale, hémorragie.

Système nerveux central : hypertonie, confusion, somnolence, baisse de la libido, neuropathie, nervosité

Système endocrinien: Diabète sucré

Appareil digestif : méléna, hémorragie rectale, sécheresse de la bouche, dysphagie, trouble gastro-intestinal, abcès périodontique, carcinome gastro-intestinal, trouble rectal, obstruction intestinale, gastrite

Sang : ecchymoses, thrombopénie

Système immunitaire : hypersensibilité, œdème de Quincke et urticaire

Métabolisme et nutrition : œdème, hausse de l’azote uréique sanguin, hausse de la créatinine, déshydratation, goutte, hypercholestérolémie, hypoglycémie, hypercalcémie

Appareil locomoteur : crampes aux jambes, troubles osseux, myalgie

Appareil respiratoire : trouble pulmonaire, asthme, épistaxis, sinusite, effusion pleurale, modification de la voix

Peau et annexes cutanées : sécheresse de la peau, alopécie, prurit, zona, carcinome cutané, trouble cutané, hypertrophie cutanée, hirsutisme, ulcère cutané

Organes des sens : cataracte, vision anormale, conjonctivite

Appareil génito-urinaire : dysurie, miction impérieuse, hydronéphrose, trouble des voies urinaires, sténose vésicale, calculs rénaux, troubles prostatiques, balanite

Organisme dans son entier : néoplasme, douleur au cou, fièvre, frissons, sepsie, hernie, kyste, réaction au point d’injection, réaction allergique, rigidité du cou, œdème du visage

Anomalies des résultats d'hématologie et de biochimie clinique

Des anomalies des paramètres de laboratoire, notamment une hausse de l’AST, de l’ALT, de la bilirubine, de l'azote uréique du sang et de la créatinine ainsi qu'une baisse des valeurs de l'hémoglobine et de la numération leucocytaire ont été signalées chez les patients prenant l'association bicalutamide-analogue de la LH-RH et les patients prenant l'association flutamide-analogue de la LH-RH. La hausse des enzymes hépatiques et la baisse des valeurs de l'hémoglobine ont été rapportées moins fréquemment dans le groupe recevant du bicalutamide plus un analogue de la LH-RH. D'autres variations sont survenues selon une incidence similaire dans les deux groupes.

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été notés après la mise sur le marché de bicalutamide :

Troubles cardiovasculaires : Infarctus du myocarde (des cas ayant une issue fatale ont été rapportés), insuffisance cardiaque, décès soudain d’origine cardiaque

Troubles hépatobiliaires : Insuffisance hépatique (des cas ayant une issue fatale ont été rapportés)

Troubles hématologiques : Anémie, augmentation du TP/RIN en raison d’une interaction médicamenteuse entre le bicalutamide et les anticoagulants coumariniques

Troubles respiratoires : Pneumopathie interstitielle (des cas ayant une issue fatale ont été rapportés)

Troubles des tissus cutanés et

sous-cutanés :

Réaction de photosensibilité

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les études cliniques menées sur le bicalutamide n'ont mis en évidence aucune interaction médicament-médicament avec les analogues de la LH-RH.

Des études in vitro ont révélé que l'énantiomère R est un inhibiteur de l'enzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP 3A4) ayant des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Bien que des études in vitro aient indiqué que le bicalutamide pourrait inhiber le CYP 3A4, un nombre d'études cliniques révèlent qu'il est peu probable que l’ampleur de cette inhibition soit pertinente sur le plan clinique pour la majorité des substances métabolisées par le cytochrome P₄₅₀. Néanmoins, une telle hausse de l'aire sous la courbe (ASC) pourrait avoir une importance clinique pour les médicaments qui ont un indice thérapeutique étroit (p. ex. la cyclosporine).

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide, qui se lie fortement aux protéines, peut déplacer les anticoagulants coumariniques tels que la warfarine des sites de liaison aux protéines. Chez les patients prenant le bicalutamide et la warfarine en concomitance, on a signalé une augmentation des effets de l’anticoagulation tels qu’une hausse du RIN au-dessus des concentrations thérapeutiques et un risque d’événements hémorragiques. Lorsqu’ACT BICALUTAMIDE est administré à des patients qui reçoivent une anticoagulation coumarinique, il est donc recommandé de surveiller étroitement le TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l'anticoagulant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Le bicalutamide est indiqué en association avec soit un analogue de la LH-RH ou une castration chirurgicale. Étant donné que le blocage androgénique combiné allonge l’intervalle QTc, l’administration du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH et des produits médicinaux connus pour allonger l’intervalle QTc ou pouvant provoquer des torsades de pointes doit être évaluée avec précaution. De tels produits médicinaux comprennent entre autres des antiarythmiques de classe IA (p. ex. la quinidine, la disopyramide), de classe III (p. ex. l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide, la dronédarone) ou de classe IC (p. ex. la flécaïnide, la propafénone), des antipsychotiques (p. ex. la chlorpromazine), des antidépresseurs (p. ex. l’amitriptyline, la nortriptyline), des opioïdes (p. ex. la méthadone), des antibiotiques de type macrolide et analogues (p. ex. l’érythromycine, la clarithromycine, l’azithromycine), des antibiotiques de type quinolone (p. ex. la moxifloxacine), des antipaludiques (p. ex. la quinine), des antifongiques azolés, des antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex. l’ondansétron) et des agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques (p. ex. le salbutamol).

Interactions médicament-aliment

On n'a pas établi d'interactions avec les aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n'a pas établi d'interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets au médicament sur les épreuves de laboratoire

On n'a pas établi d'interactions avec les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Bicalutamide à raison de 50 mg pour a maladie métastatique : La dose recommandée de bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale est un comprimé à 50 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Le traitement par du bicalutamide devrait être instauré en même temps qu'un traitement par un analogue de la LH-RH ou après une castration chirurgicale.

Considérations posologiques pour les population particulières

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou d'insuffisance rénale. L'accumulation du médicament peut augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SURDOSAGE

La dose unique de bicalutamide provoquant des symptômes de surdosage menaçant le pronostic vital n'a pas été établie. Dans les études chez les animaux, le bicalutamide a démontré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL₅₀ chez les rats et les souris excédait 2000 mg/kg. Des essais cliniques à long terme ont été menés avec des doses pouvant atteindre 200 mg de bicalutamide par jour, et ces doses ont été bien tolérées.

Comme il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement du surdosage devrait être symptomatique. Dans la prise en charge d'un surdosage par ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide), les vomissements peuvent être provoqués si le patient est conscient. Il faut tenir compte de la probabilité d'une polythérapie chez cette population de patients. L'utilité de la dialyse est peu probable, étant donné qu’ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide) est fortement lié aux protéines et largement métabolisé. Des soins de soutien généraux comprenant des mesures fréquentes des signes vitaux et une surveillance étroite du patient sont indiqués.

Pour connaître les mesures à prendre en cas d’un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dénué de toute autre activité endocrinienne. Le bicalutamide s'oppose de façon compétitive à l'action des androgènes en se liant aux récepteurs cytosoliques des androgènes dans le tissu cible. Cette inhibition se traduit par la régression des tumeurs prostatiques. Le bicalutamide est un racémate, l'énantiomère R est principalement responsable de l'activité antiandrogène du bicalutamide.

Pharmacocinétique

L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du bicalutamide ont été étudiés à la suite de l'administration d'une dose unique de 50 mg par voie orale à des volontaires. Les résultats ont indiqué que la dose était largement absorbée puis excrétée presque également dans l'urine (36 %) et dans les fèces (43 %) sur une période de prélèvement de neuf jours. On n'a relevé aucun effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité du médicament. À l'état d'équilibre, des concentrations plasmatiques de l'énantiomère R d'environ 9 mcg/mL sont observées après l'administration quotidienne de doses de 50 mg de bicalutamide. À l'état d'équilibre, l'énantiomère R actif représente 99 % de la concentration plasmatique de bicalutamide en circulation. Le bicalutamide se lie fortement aux protéines (racémate, 96 %; énantiomère R, 99,6 %). Dans le cas d’une administration quotidienne, l’énantiomère R s’accumule dans le plasma jusqu’à ce que sa concentration atteigne un multiple d’environ 10 fois la dose administrée, ce qui est compatible avec une demi-vie d’élimination d’environ une semaine. L’énantiomère S est très rapidement éliminé par comparaison à l’énantiomère R. Le bicalutamide est largement métabolisé tant par oxydation que par glucuronidation; l’élimination des métabolites se fait presque autant par la voie rénale que la voie biliaire.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'âge.

Personnes âgées : Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'âge.

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, l'énantiomère R est éliminé plus lentement du plasma.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère R ne sont pas influencés par l'insuffisance rénale

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

ACT BICALUTAMIDE doit être conservé à température ambiante (de 15 °C à 30 °C). Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes Posologiques

Les comprimés ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide) à 50 mg pour administration orale sont blancs, pelliculés et portent l’inscription « L » sur un côté et l’inscription « RG » de l’autre côté.

Composition

Les comprimés ACT BICALUTAMIDE contiennent du bicalutamide en tant qu’ingrédient actif (médicinal). Les comprimés contiennent également les ingrédients inactifs suivants : glycolate d’amidon sodique, lactose monohydraté, povidone, silice colloïdale anhydre et stéarate de magnésium. La pellicule des comprimés contient les ingrédients suivants : dioxyde de titane, hypromellose, lactose monohydraté, polyéthylèneglycol et triacétine.

Conditionnement

Les comprimés ACT BICALUTAMIDE à 50 mg sont disponibles en plaquettes alvéolées thermoformées de 10 et 30 comprimés par emballage ainsi qu’en flacons de 30 et 1000 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Bicalutamide

Nom chimique : (±)-N-[4-cyano-3-(trifluorométhyl)phényl]-3-[(4-fluorophényl)-sulfonyl]-2-hydroxy-2-méthyl-propanamide

Formule moléculaire : C₁₈H₁₄F₄N₂O₄S

Masse moléculaire : 430,37 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bicalutamide est une fine poudre blanche ou blanc cassé pratiquement insoluble dans l'eau à 37 °C (5 mg par 1000 mL), légèrement soluble dans le chloroforme et l'éthanol absolu, modérément soluble dans le méthanol et soluble dans l'acétone et le tétrahydrofurane. Son pKa est d'environ 12. Le point de fusion oscille entre 189 °C et 195 °C.

ACT BICALUTAMIDE (bicalutamide) est un racémate et l'énantiomère R du bicalutamide est principalement responsable de l'activité antiandrogène du bicalutamide.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude à dose unique et en groupes parallèles visant à comparer la biodisponibilité des comprimés ACT BICALUTAMIDE 50 mg à celle des comprimés Casodex^® 50 mg a été réalisée chez 48 volontaires sains de sexe masculin à jeun. Le tableau ci-dessous résume les résultats concernant la biodisponibilité.

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée

Bicalutamide

(1 × 50 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^‡ Casodex^® est fabriqué par AstraZeneca Canada Inc. et a été acheté au Canada. * Représenté soit sous forme de médiane (étendue) seulement.

** Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

^¶ Les calculs et les statistiques sont fondés sur les données provenant de 42 sujets (22 sujets ont pris le produit à l’essai et 20 sujets ont pris le produit de référence). Aucune K_el significative ne peut être calculée pour les autres sujets en raison de la limitation de la durée d’échantillonnage (72 heures).

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Le principal critère d’évaluation d’un vaste essai clinique multicentrique de non-infériorité à double insu était le délai avant un échec thérapeutique. Huit cent treize (813) patients souffrant d'un cancer de la prostate de stade avancé et non traité ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes, un recevant 50 mg de bicalutamide une fois par jour (404 patients) et l'autre 250 mg de flutamide trois fois par jour (409 patients), chacun en association avec des analogues de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) (soit un dépôt implant d'acétate de goséréline ou un dépôt d'acétate de leuprolide).

Résultats de l’étude

L’homologation du produit était fondée sur un suivi médian de 49 semaines qui a révélé que le traitement par du bicalutamide et un analogue de la LH-RH était associé à une prolongation statistiquement significative (p = 0,005) du délai avant un échec thérapeutique. La prolongation du délai avant un échec thérapeutique n’était plus statistiquement significative (p = 0,10) au terme d’un suivi plus long (médiane de 95 semaines).

Dans une analyse de la survie menée au terme d’un suivi médian d’une durée de 160 semaines, 213 patients (soit 52,7 %) traités par l’association bicalutamide – analogue de la LH-RH et 235 patients (soit 57,5 %) traités par l’association flutamide – analogue de la LH-RH étaient décédés. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour ce qui est de la survie (voir la figure 1). Le rapport des risques pour la survie était de 0,87 (intervalle de confiance à 95 % : 0,72 à 1,05; p = 0,15).

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier des probabilités de survie pour les deux groupes recevant un traitement antiandrogénique.

Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour ce qui est du délai avant la progression objective de la tumeur (voir la figure 2). La progression objective de la tumeur était définie comme l’apparition de toute métastase osseuse ou l’aggravation de toute métastase osseuse existante à la scintigraphie osseuse et attribuable à la maladie métastatique, ou une augmentation d’au moins 25 % de toute métastase non osseuse existante et mesurable. Le rapport des risques pour le délai avant la progression était de 0,93 (intervalle de confiance à 95 % : 0,79 à 1,10; p = 0,41) pour le bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH par rapport au flutamide en association avec un analogue de la LH-RH.

Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier du délai avant la progression pour les deux groupes recevant un traitement antiandrogénique

La qualité de vie a été évaluée au moyen d’un auto-questionnaire à l’intention des patients portant sur la douleur, l'invalidité confinant au lit, la limitation des activités, la capacité physique, le fonctionnement social, le bien-être émotionnel, la vitalité, la santé globale, les symptômes généraux et les symptômes liés au traitement. On n’a noté aucune différence significative entre les deux groupes de traitement après un suivi médian de 95 semaines.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l'animal

Pharmacodynamique

In vitro

Le bicalutamide se lie aux récepteurs androgéniques de l’hypophyse des rats et à ceux de la prostate des rats, des chiens et des humains. Des doses graduées de bicalutamide se sont avérées inhiber la fixation de l’androgène synthétique [³H]-R-1881 dans des dosages par déplacement d’un marqueur radioactif. Quand on utilise le récepteur des androgènes de la prostate du rat, les courbes de déplacement sont parallèles pour le bicalutamide, l’antiandrogène hydroxyflutamide, le R-1881 et le ligand naturel 5α-dihydrotestostérone.

Le bicalutamide se lie environ 50 fois moins efficacement que la 5α-dihydrotestostérone et environ 100 fois moins efficacement que le R-1881 au récepteur androgénique du rat, mais il a une affinité environ 4 fois plus grande pour le récepteur androgénique de la prostate et 10 fois plus grande pour le récepteur androgénique de l'hypophyse que l'hydroxyflutamide. Les affinités relatives du bicalutamide pour les récepteurs androgéniques de la prostate du chien et de l'humain sont similaires à celles qui sont observées pour le rat, et sont encore une fois plus importantes que celles de l'hydroxyflutamide. Le bicalutamide n'a pas d’effet sur la 5α- réductase des stéroïdes de la prostate, a une affinité négligeable pour la globuline liant les hormones sexuelles et n'a aucune affinité pour la globuline liant les corticostéroïdes.

In vivo

Rat : Chez le rat, le bicalutamide et l'énantiomère R sont des antiandrogènes au moins 1000 fois plus puissants que l'énantiomère S, qui est très peu puissant. Chez les rats castrés immatures, une dose de 0,5 mg/kg de bicalutamide par voie orale prévient la stimulation de la croissance des vésicules séminales et de la glande prostatique ventrale en réponse à des injections sous-cutanées quotidiennes de propionate de testostérone (200 mcg/kg). Plusieurs études révèlent que le bicalutamide provoque une réduction, liée à la dose, du poids des glandes sexuelles annexes chez le rat mature indemne. Dans ces études, le bicalutamide n'a eu qu'un effet minime sur la lutéostimuline et la testostérone.

Chien : Des études révèlent que le bicalutamide est un antiandrogène efficace au niveau de la prostate du chien mais qu’il n’élève pas les concentrations sériques de testostérone. La DE₅₀ pour l’induction d’une atrophie de la prostate chez le chien suivant un traitement quotidien par voie orale d’une durée de six semaines est d’environ 0,1 mg/kg. Le bicalutamide n’a aucun effet sur les concentrations sériques de testostérone à toutes les doses évaluées jusqu’à concurrence de 100 mg/kg.

Singe : Des études longitudinales chez le singe, où l'évolution de la taille de la prostate et des vésicules séminales était suivie par résonance magnétique, ont révélé que le bicalutamide est un antiandrogène très puissant (1 à 5 mg/kg) exerçant un effet négligeable sur la testostérone sérique, bien que l'on ait constaté une importante variabilité chez un même animal et d'un animal à l'autre.

Pharmacocinétique

Le bicalutamide présente une pharmacocinétique énantiosélective chez le rat, le chien et l’humain. L’énantiomère R est lentement éliminé, en particulier chez le chien et l’humain; il y a par conséquent une accumulation lorsque l’administration est quotidienne. C’est chez l’humain que le rapport à l’état d’équilibre entre l’énantiomère R et l’énantiomère S est le plus élevé (~ 100:1); ce rapport est moins élevé chez le rat (~ 14:1) et est encore plus faible chez le chien (~ 3:1).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le bicalutamide s’est révélé avoir un faible potentiel de toxicité aiguë dans les études chez l’animal. La DL₅₀ était supérieure à 2000 mg/kg chez la souris, le rat et le chien alors qu’elle dépassait 200 mg/kg chez les lapins.

Toxicité à long terme

Les études sur l'administration de doses multiples incluaient des études durant un, six et douze mois chez le rat et le chien (voir le tableau suivant).

Tableau 3 Toxicité à long terme

Tableau 3 Toxicité à long terme

Tableau 3 Toxicité à long terme

Tableau 3 Toxicité à long terme

Tableau 3 Toxicité à long terme

Tableau 3 Toxicité à long terme

* Reflète le nombre d'animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex. pour la pharmacocinétique, la coagulation, l'hématologie et le retrait du médicament).

Pouvoir cancérogène

Des études d'une durée de deux ans ont été menées pour déterminer le pouvoir cancérogène de doses orales de 5, 15 ou 75 mg/kg/jour de bicalutamide chez des rats et des souris tant mâles que femelles. Divers effets tumoraux sur des organes cibles ont été décelés et imputés à l'action antiandrogène du bicalutamide, notamment des tumeurs leydigiennes bénignes chez les rats à toutes les doses (la concentration plasmatique à l'état d'équilibre pour la dose de 5 mg/kg/jour se compare à celle qui est observée chez l'humain à une dose de 50 mg/jour par voie orale) et des adénocarcinomes utérins chez les rates à la dose de 75 mg/kg/jour (trois fois supérieure à la concentration plasmatique chez l'humain, calculée pour une dose maximale de 50 mg/jour de bicalutamide pour un patient de poids moyen, soit 70 kg). On n'a noté aucun signe d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients recevant aussi des analogues de la LH-RH. La présence de tumeurs de l'utérus n’est pas pertinente dans le cas de la population de patients pour laquelle le produit est indiqué.

On a remarqué une faible augmentation de l'incidence de carcinome hépatocellulaire chez les souris mâles recevant 75 mg/kg/jour de bicalutamide (concentration plasmatique quatre fois supérieure à la concentration chez l'humain) ainsi qu'une incidence accrue d'adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats traités par une dose de 5 mg/kg et plus de bicalutamide. Ces changements néoplasiques consistaient en une détérioration de modifications non néoplasiques liées à l'induction enzymatique hépatique observée dans les études sur la toxicité chez l'animal. On n'a pas observé d'induction enzymatique après l'administration de bicalutamide chez l'humain. On n'a relevé aucun effet tumorigène évoquant une cancérogenèse génotoxique.

Pouvoir mutagène

Une batterie de tests approfondis tant in vitro qu'in vivo sur la génotoxicité a démontré que le bicalutamide n'avait aucune activité génotoxique.

Reproduction et tératologie

Des études sur la reproduction et la tératologie ont été effectuées chez le rat et le lapin (voir le tableau suivant).

Tableau 4 Reproduction et tératologie

* Jusqu'à douze semaines

** Quatre autres femelles ont été ajoutées à l’échantillon pharmacocinétique *** Six autres femelles ont été ajoutées à l’échantillon pharmacocinétique RÉFÉRENCES

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    Monographie de CASODEX^® (AstraZeneca Canada Inc.), Date de révision : 13 juillet

    2017. Numéro de contrôle: 205811.