Bicalutamide (Sivem Pharmaceuticals) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

BICALUTAMIDE (bicalutamide) à 50 mg est indiqué en association avec un analogue de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) ou avec la castration chirurgicale dans le traitement du cancer métastatique de la prostate (stade D2).

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de BICALUTAMIDE chez les enfants n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

BICALUTAMIDE (bicalutamide) est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité au médicament ou à l’un de ses composants. Pour connaître la liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Patients atteints d’un cancer de la prostate localisé qui devraient plutôt faire l’objet d’une temporisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Femmes : L’innocuité et l’efficacité du bicalutamide chez les femmes n’ont pas fait l’objet d’étude.
• Enfants : L’innocuité et l’efficacité du bicalutamide chez les enfants n’ont pas fait l’objet d’étude.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de somnolence ont été signalés pendant le traitement par le bicalutamide. Les patients qui présentent ce symptôme doivent être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou font fonctionner des machines.

Patients atteints du cancer de la prostate localisé

Le bicalutamide NE DOIT PAS être administré à la dose de 150 mg/jour.

Selon une étude clinique de grande envergure actuellement en cours, l’emploi de 150 mg de bicalutamide comme traitement immédiat du cancer de la prostate localisé chez les patients qui, sans quoi, feraient l’objet d’une temporisation, est associé à une augmentation du taux de mortalité après un suivi médian de 5,4 ans. Dans son évaluation des effets de l’administration de 150 mg de bicalutamide par rapport à ceux de la castration chez les patients atteints de cancer localisé avancé, Santé Canada a trouvé des preuves scientifiques de niveau 1 (un des deux essais cliniques à répartition aléatoire) concernant une hausse du taux de mortalité chez les patients recevant la dose de 150 mg de bicalutamide.

Ces nouveaux renseignements ne s’appliquent pas aux patients qui prennent du bicalutamide à raison de 50 mg par jour pour le traitement du cancer métastatique de la prostate.

Syndrome de retrait des antiandrogènes

Chez certains patients ayant un cancer métastatique de la prostate, les antiandrogènes (stéroïdiens et non stéroïdiens) peuvent stimuler la croissance du cancer de la prostate au lieu de l’inhiber. On a signalé une baisse du taux d’antigène prostatique spécifique (APS), une amélioration clinique ou les deux après le retrait des antiandrogènes. Chez les patients sous antiandrogène qui affichent une progression du taux d’APS, on recommande d’interrompre immédiatement le traitement par l’antiandrogène et d’assurer un suivi de 6 à 8 semaines pour déceler toute réponse au retrait de l’antiandrogène avant de prendre la décision d’adopter une autre forme de traitement.

Système cardiovasculaire

BICALUTAMIDE est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. La suppression androgénique résultant de l’association d’un antiandrogène et d’un analogue de la LH-RH ou de la castration chirurgicale accroît le risque de maladie cardiovasculaire (crise cardiaque, insuffisance cardiaque, mort subite d’origine cardiaque) et a des effets défavorables sur les facteurs de risque cardiovasculaire indépendants (taux sériques de lipoprotéines, sensibilité à l’insuline et obésité). Les médecins doivent évaluer la situation avec soin afin de déterminer si les bienfaits du traitement combiné de suppression androgénique l’emportent sur le risque cardiovasculaire. On doit envisager d’évaluer le risque cardiovasculaire, de surveiller l’apparition de signes et symptômes évoquant une maladie cardiovasculaire et de prendre en charge les patients conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Effet sur l’intervalle QT/QTc

BICALUTAMIDE est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Chez les patients qui présentent des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients qui prennent en concomitance des produits médicinaux pouvant allonger l’intervalle QT, notamment des antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), les médecins doivent évaluer le rapport avantages/risques, y compris le risque de torsades de pointes, avant d’amorcer le traitement avec BICALUTAMIDE.

Système endocrinien et métabolisme

Une baisse de la tolérance au glucose et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA_lc) a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester par l’apparition de diabète ou la perte de l’équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA_lc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH.

Gynécomastie, douleur mammaire

Une gynécomastie a été signalée chez des patients traités par le bicalutamide. Chez les patients qui reçoivent du bicalutamide à la dose de 50 mg pour un cancer métastatique (M1), cet effet peut être atténué par une castration chirurgicale ou chimique concomitante.

Hématologie

L’anémie est une conséquence physiologique connue de l’inhibition de la production de testostérone. Il faut envisager l’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de ce trouble conformément aux pratiques cliniques locales et aux lignes directrices. Il peut y avoir un risque accru d’hémorragie chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques qui commencent un traitement par le bicalutamide (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique

Le bicalutamide est largement métabolisé par le foie. Les données indiquent que l’élimination du bicalutamide pourrait être plus lente chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave, ce qui pourrait augmenter l’accumulation du bicalutamide. Par conséquent, BICALUTAMIDE devrait être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Des cas d’hépatotoxicité, y compris de rares cas d’insuffisance hépatique, ont été signalés chez des patients traités par le bicalutamide; certains cas ont été mortels. Il faut mettre fin au traitement par le bicalutamide si les modifications sont importantes (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament).

Appareil locomoteur

Modifications de la densité osseuse

BICALUTAMIDE est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Il faut s’attendre à ce que la suppression androgénique résultant de l’association d’un antiandrogène et d’un analogue de la LH-RH ou de la castration chirurgicale entraîne, à long terme, une baisse de la densité minérale osseuse. Le traitement combiné de suppression androgénique est associé à un risque accru d’ostéoporose et de fractures. Le risque de fractures augmente avec la durée du traitement combiné de suppression androgénique. Il faut envisager d’évaluer le risque d’ostéoporose et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques.

L’administration d’un traitement combiné de suppression androgénique peut poser un risque supplémentaire en présence de facteurs de risque importants de déminéralisation osseuse et(ou) de diminution de la masse osseuse, comme en cas d’alcoolisme ou de tabagisme chronique, d’antécédents familiaux présumés ou avérés d’ostéoporose ou de traitement de longue durée par des médicaments qui réduisent la masse osseuse, tels les corticostéroïdes ou les anticonvulsivants. Chez ces patients, il importe d’évaluer soigneusement les risques et les bienfaits du traitement combiné de suppression androgénique avant de l’entreprendre.

Appareil respiratoire

Des cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle (certains ayant été mortels) ont été signalés avec le bicalutamide (voir Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament). La pneumopathie interstitielle a été plus fréquente aux doses supérieures à 50 mg. Le bicalutamide NE DOIT PAS être administré à la dose de 150 mg.

Si des symptômes respiratoires comme la dyspnée, la toux et la fièvre s’aggravent, il faut en chercher la cause sans tarder et interrompre le traitement par BICALUTAMIDE. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, BICALUTAMIDE doit être abandonné, et le patient doit recevoir un traitement approprié.

Fonction sexuelle/reproduction

Le bicalutamide pourrait entraîner une réduction réversible de la fertilité masculine. D’après les études menées chez les animaux (voir TOXICOLOGIE), le bicalutamide peut affecter la spermatogenèse (numération et mobilité des spermatozoïdes) et prolonger le délai requis pour un accouplement réussi. Il faut présumer l’existence d’une période d’hypofertilité ou d’infertilité chez les hommes prenant le bicalutamide. Même si les effets à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n’ont pas été évalués chez l’humain, les patients et leurs partenaires devraient utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un traitement par le bicalutamide et pendant au moins 130 jours suivant ce traitement.

Troubles de la peau

Dans de rares cas, on a signalé des réactions de photosensibilité chez les patients prenant du bicalutamide. On doit conseiller aux patients d’éviter une exposition directe et excessive aux rayons du soleil ou aux rayons UV lorsqu’ils prennent du bicalutamide et d’envisager l’utilisation d’écrans solaires. Dans les cas où la réaction de photosensibilité persiste plus longtemps et/ou est plus grave, un traitement symptomatique approprié doit être entrepris.

Populations particulières

Grossesse et allaitement : Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être donné aux femmes enceintes. Le bicalutamide peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Le bicalutamide est contre-indiqué durant l’allaitement.

Le bicalutamide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de toxicologie portant sur la reproduction, les rejetons mâles des rates (mais pas ceux des lapines) ayant reçu des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour de bicalutamide avaient un périnée plus petit et un hypospadias. Ces effets pharmacologiques ont été observés avec d’autres antiandrogènes. Aucun autre effet tératogène n’a été relevé chez les lapins (doses atteignant 200 mg/kg/jour) ni chez les rats (doses atteignant 250 mg/kg/jour).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du bicalutamide (antiandrogène non stéroïdien) chez les enfants n’ont pas été établies.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des dosages réguliers de l’antigène prostatique spécifique (APS) sérique peuvent être utiles pour surveiller la réponse au traitement.

On a observé de l’anémie chez des patients traités par le bicalutamide. Les concentrations d’hémoglobine doivent être surveillées.

On doit évaluer les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire au début du traitement. Les patients recevant le bicalutamide doivent faire l’objet d’un suivi régulier des facteurs de risque et des signes et symptômes de maladies cardiovasculaires. Au début du traitement, on recommande aussi d’effectuer un ECG et de mesurer les concentrations sériques de potassium, de calcium et de magnésium. Le suivi de l’ECG et des électrolytes sériques pendant le traitement doit également être envisagé chez les patients à risque de présenter des anomalies électrolytiques et un allongement de l’intervalle QTc.

Étant donné que des cas rarement graves d’ictère et d’anomalies des transaminases ont été signalés lors de l’utilisation de bicalutamide, on recommande d’effectuer des épreuves périodiques de la fonction hépatique. L’interruption du traitement doit être considérée si elle est indiquée du point de vue clinique. Les anomalies sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement.

L’élévation possible des concentrations plasmatiques de testostérone et d’œstradiol due au bicalutamide peut donner lieu à une rétention hydrique. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l’administration de bicalutamide à des patients atteints de cardiopathie.

Une baisse de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester par l’apparition de diabète ou la perte de l’équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA_lc) chez les patients qui prennent du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, en particulier chez les patients diabétiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ont été signalés chez les patients recevant un traitement par le bicalutamide en concomitance, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps de prothrombine (TP) et du rapport international normalisé (RIN). Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite du TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Bicalutamide – Cancer métastatique de la prostate

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate de stade avancé qui ont été traités dans le cadre de l’essai clinique multicentrique à double insu comparant le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH, les effets indésirables les plus fréquents étaient : bouffées de chaleur (53 %), asthénie (22 %), constipation (22 %), nausées (14 %), œdème périphérique (13 %), anémie (13 %), hématurie (12 %), douleur abdominale (11 %), étourdissements (10 %), gynécomastie (9 %), éruption cutanée (9 %), douleur thoracique (8 %), dysfonction érectile (7 %), flatulence (7 %), dyspepsie (7 %), diminution de l’appétit (6 %), sensibilité mammaire (6 %), gain pondéral (5 %), insuffisance cardiaque (4 %), dépression (4 %), sécheresse cutanée (4 %), alopécie (4 %), prurit (3 %), somnolence (3 %), infarctus du myocarde (3 %), baisse de la libido (2 %), hirsutisme (2 %) et réactions d’hypersensibilité (1 %), y compris œdème de Quincke et urticaire.

Des anomalies des résultats aux épreuves fonctionnelles hépatiques ont été signalées dans les rapports de manifestations indésirables chez 7 % des patients. Ces changements qui étaient souvent transitoires et rarement graves disparaissaient ou s’atténuaient avec la poursuite ou l’arrêt du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique et de pneumopathie interstitielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) ont été observés après la commercialisation du produit; des cas mortels ont été signalés pour ces deux troubles.

Le bicalutamide est généralement bien toléré; seuls quelques patients ont dû interrompre le traitement en raison de manifestations indésirables. Les manifestations indésirables qui ont le plus souvent mené au retrait du médicament à l’étude étaient : résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques (1,5 %), bouffées de chaleur (1,0 %) ainsi que nausées et vomissements (0,7 %).

Après un suivi de 160 semaines, il y avait eu 213 décès chez les 401 patients prenant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH et 235 décès chez les 407 patients recevant l’association flutamide-analogue de la LH-RH. Au total, on a noté 30 décès liés aux manifestations indésirables dans le premier groupe, et 18 dans le deuxième groupe. Dans les deux groupes, les causes les plus fréquentes de décès dus aux manifestations indésirables touchaient le système cardiovasculaire (voir Système cardiovasculaire, sous Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques, ci-après).

Des cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque ont été observés dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique sur les analogues de la LH-RH et les antiandrogènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait s’accroître lorsqu’on utilisait le bicalutamide en concomitance avec des analogues de la LH-RH. Des cas mortels d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Dans le même essai clinique, les manifestations indésirables suivantes ont été signalées dans ≥ 5 % des cas, peu importe la cause.

Tableau 1. Fréquence des manifestations indésirables (≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques), peu importe la cause

^a Comprend l’anémie hypochrome et l’anémie ferriprive.

^b Résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques (signalés comme des manifestations indésirables).

De plus, les manifestations indésirables suivantes, que les cliniciens ont considérées comme de possibles effets indésirables du médicament, ont été déclarées par les investigateurs dans le même essai clinique à une fréquence < 5 % durant le traitement par l’association bicalutamide à 50 mg-analogue de la LH-RH. Ces manifestations ne sont pas nécessairement considérées comme ayant un lien de causalité avec le traitement médicamenteux.

Système cardiovasculaire : Dans un essai déterminant mené auprès de 813 patients et visant à comparer le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH, on a noté une différence quant au nombre de décès liés aux manifestations cardiovasculaires (association bicalutamide-analogue de la LH-RH : 18 décès; association flutamide-analogue de la LH-RH : 9 décès). Il est cependant difficile d’interpréter cet écart, étant donné que l’exposition aux médicaments a été plus longue (en moyenne de 13 semaines) dans le groupe recevant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH. Autres manifestations liées au système cardiovasculaire : angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, coronaropathie, syncope, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, arythmie, bradycardie, ischémie cérébrale, hémorragie.

Système nerveux central : hypertonie, confusion, somnolence, baisse de la libido, neuropathie, nervosité

Système endocrinien : diabète

Appareil digestif : méléna, hémorragie rectale, sécheresse de la bouche, dysphagie, trouble digestif, abcès périodontique, carcinome gastro-intestinal, trouble rectal, occlusion intestinale, gastrite

Hématologie : ecchymose, thrombopénie

Système immunitaire : hypersensibilité, œdème de Quincke, urticaire

Métabolisme et nutrition : œdème, augmentation de l’azote uréique du sang, augmentation de la créatininémie, déshydratation, goutte, hypercholestérolémie, hypoglycémie, hypercalcémie

Appareil locomoteur : crampes aux jambes, ostéopathie, myalgie

Appareil respiratoire : pneumopathie, asthme, épistaxis, sinusite, épanchement pleural, modification de la voix

Peau et annexes cutanées : sécheresse de la peau, alopécie, prurit, zona, cancer de la peau, trouble cutané, hypertrophie cutanée, hirsutisme, ulcère cutané

Organes sensoriels : cataracte, vision anormale, conjonctivite

Appareil génito-urinaire : dysurie, urgence mictionnelle, hydronéphrose, trouble des voies urinaires, sténose vésicale, calculs rénaux, trouble prostatique, balanite

Organisme entier : néoplasme, douleur au cou, fièvre, frissons, sepsis, hernie, kyste, réaction au point d’injection, réaction allergique, rigidité du cou, œdème du visage

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Des anomalies des paramètres de laboratoire, notamment une hausse de l’AST, de l’ALT, de la bilirubine, de l’azote uréique du sang et de la créatinine ainsi qu’une baisse des valeurs de l’hémoglobine et de la numération leucocytaire ont été signalées chez les patients prenant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH et les patients traités par l’association flutamide-analogue de la LH-RH. La hausse des enzymes hépatiques et la baisse des valeurs de l’hémoglobine ont été signalées moins souvent dans le groupe recevant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH. D’autres variations sont survenues à une fréquence similaire dans les deux groupes.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables suivants ont été notés après l’homologation du bicalutamide :

Système cardiovasculaire : infarctus du myocarde (certains cas ont été mortels), insuffisance cardiaque, mort subite d’origine cardiaque

Foie et vésicule biliaire : insuffisance hépatique (certains cas ont été mortels)

Hématologie : anémie, augmentation du TP/RIN en raison d’une interaction médicamenteuse entre le bicalutamide et les anticoagulants coumariniques

Appareil respiratoire : pneumopathie interstitielle (certains cas ont été mortels)

Troubles des tissus cutanés

et sous-cutanés : réaction de photosensibilité

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les études cliniques menées sur le bicalutamide n’ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse avec les analogues de la LH-RH.

Des études in vitro ont montré que l’énantiomère R est un inhibiteur de l’enzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP 3A4) ayant des effets inhibiteurs moindres sur l’activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Bien que des études in vitro aient indiqué que le bicalutamide est susceptible d’inhiber le CYP 3A4, plusieurs études cliniques montrent que l’ampleur de l’inhibition réelle risque peu d’avoir des conséquences sur le plan clinique pour la plupart des substances métabolisées par le cytochrome P₄₅₀. Néanmoins, une telle hausse de l’aire sous la courbe (ASC) pourrait avoir une importance clinique pour les médicaments qui ont un indice thérapeutique étroit (p. ex. la cyclosporine).

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide, qui se lie fortement aux protéines, peut déplacer les anticoagulants coumariniques tels que la warfarine des sites de liaison aux protéines. Chez les patients prenant le bicalutamide et la warfarine en concomitance, on a signalé une augmentation des effets de l’anticoagulation tels qu’une hausse du RIN au-dessus des concentrations thérapeutiques et un risque d’événements hémorragiques. Lorsque le bicalutamide est administré à des patients qui reçoivent une anticoagulation coumarinique, il est donc recommandé de surveiller étroitement le TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l'anticoagulant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

BICALUTAMIDE est indiqué en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Comme la suppression androgénique occasionnée par cette association thérapeutique a pour conséquence d’allonger l’intervalle QTc, l’administration du bicalutamide avec un analogue de la LH-RH et des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou pouvant provoquer des torsades de pointes doit être évaluée avec soin. Les médicaments ayant de telles propriétés incluent les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, disopyramide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide, dronédarone) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine), antidépresseurs (p. ex. amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex. méthadone), antibiotiques de type macrolide et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques de type quinolone (p. ex. moxifloxacine), antipaludiques (p. ex. quinine), antifongiques azolés, antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex. ondansétron) et agonistes des récepteurs β₂-adrénergiques (p. ex. salbutamol).

Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec les aliments.

Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi d’interactions avec les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

BICALUTAMIDE à 50 mg dans le traitement du cancer métastatique de la prostate : La dose de BICALUTAMIDE (bicalutamide) recommandée en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale est de 1 comprimé de 50 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. L’administration de BICALUTAMIDE doit débuter en même temps que le traitement par un analogue de la LH-RH, ou encore après une castration chirurgicale.

Considérations posologiques et populations particulières

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou d’insuffisance rénale. L’accumulation du médicament peut augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SURDOSAGE

La dose unique de bicalutamide provoquant des symptômes de surdosage qui menacent le pronostic vital n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, le bicalutamide a montré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL₅₀ chez les rats et les souris excédait 2000 mg/kg. Du reste, des essais cliniques de longue durée ont été menés avec des doses atteignant 200 mg de bicalutamide par jour, doses qui ont été bien tolérées.

Comme il n’existe aucun antidote spécifique, le traitement du surdosage devrait être symptomatique. La prise en charge du surdosage de BICALUTAMIDE peut comprendre l’induction de vomissements si le patient est conscient. Il faut tenir compte de la probabilité d’une polythérapie chez cette population de patients. Il est par ailleurs peu probable que la dialyse soit d’une quelconque utilité, car d’une part le bicalutamide est fortement lié aux protéines, et d’autre part il subit un important métabolisme. Le maintien des fonctions vitales, comprenant des mesures fréquentes des signes vitaux et une surveillance étroite du patient, est indiqué.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dénué de toute autre activité endocrinienne. Le bicalutamide s’oppose de façon compétitive à l’action des androgènes en se liant aux récepteurs cytosoliques des androgènes dans le tissu cible. Cette inhibition se traduit par la régression des tumeurs prostatiques. Le bicalutamide est un racémate et son activité antiandrogène est principalement due à l’énantiomère R.

Pharmacocinétique

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du bicalutamide ont été étudiés à la suite de l’administration d’une dose unique de 50 mg par voie orale à des volontaires. Les résultats ont indiqué que la dose était largement absorbée puis excrétée presque également dans l’urine (36 %) et dans les fèces (43 %) sur une période de prélèvement de 9 jours. On n’a relevé aucun effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité du médicament. Lors de l’administration quotidienne de doses de 50 mg de bicalutamide, la concentration plasmatique de l’énantiomère R à l’état d’équilibre avoisine les 9 µg/mL. À l’état d’équilibre, l’énantiomère R actif représente 99 % de la concentration plasmatique de bicalutamide circulant. Le bicalutamide se lie fortement aux protéines (racémate, 96 %; énantiomère R, 99,6 %). Lors de l’administration quotidienne, la concentration de l’énantiomère R décuple dans le plasma, ce qui est compatible avec une demi-vie d’élimination d’environ une semaine. L’énantiomère S s’élimine très rapidement comparativement à l’énantiomère R. Le bicalutamide est largement métabolisé tant par oxydation que par glucuronidation; l’élimination des métabolites se fait presque également par les voies rénale et biliaire.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’âge.

Personnes âgées : Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’âge.

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, l’énantiomère R est éliminé plus lentement du plasma.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Outre le bicalutamide (le principe actif), chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, polydextrose, polyéthylèneglycol, povidone, silice colloïdale et stéarate de magnésium.

BICALUTAMIDE à 50 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds de couleur blanche portant le nombre « 93 » gravé d’un côté et le nombre « 220 » gravé de l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 30 doses unitaires et en flacons de 100 et de 500 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination propre : bicalutamide

Dénomination systématique : (RS)-4’-Cyano-α’,α’,α’,-trifluoro-3-(4-fluorophénylsulfonyl)-2-hydroxy-2-méthylpropiono-m-toluidide (UICPA)

Formule et masse moléculaires : C₁₈H₁₄N₂O₄F₄S

430,37

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bicalutamide est une fine poudre blanche ou blanc cassé pratiquement insoluble dans l’eau à 37 °C (5 mg/L), légèrement soluble dans le chloroforme et l’éthanol absolu, à peine dans le méthanol et soluble dans l’acétone et le tétrahydrofurane. Son pKa est d’environ 12 et son point de fusion se situe entre 191 °C et 193 °C.

Le bicalutamide est un racémate et son activité antiandrogène est principalement due à l’énantiomère R.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude comparative bilatérale sur la biodisponibilité d’une dose unique de deux types de comprimés de 50 mg de bicalutamide – BICALUTAMIDE et CASODEX^® – à des sujets à jeun.

^* BICALUTAMIDE

^† Les comprimés Casodex^® à 50 mg sont fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et ont été achetés au Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) ou de valeur médiane (intervalle) seulement.

** N’ayant pu être calculés en raison de la méthodologie de l’étude, les paramètres ASC_I et t_1/2 ne sont pas indiqués.

Aspects démographiques de l’étude et méthodologie de l’essai

Dans un vaste essai clinique multicentrique de non-infériorité mené à double insu, le principal paramètre d’évaluation était le temps écoulé avant l’échec thérapeutique. Huit cent treize (813) patients atteints d’un cancer de la prostate au stade avancé n’ayant jamais été traités ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes : 50 mg de bicalutamide une fois par jour (404 patients), et 250 mg de flutamide trois fois par jour (409 patients). Les deux médicaments ont été administrés en association avec un analogue de l’hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH; soit un dépôt d’acétate de goséréline ou un dépôt d’acétate de leuprolide).

Résultats de l’étude

L’homologation du médicament était fondée sur un suivi médian de 49 semaines, qui a montré que le traitement par le bicalutamide et un analogue de la LH-RH était associé à une prolongation statistiquement significative (p = 0,005) du temps écoulé avant l’échec thérapeutique. Au terme d’un suivi plus long (médiane de 95 semaines), la prolongation du temps écoulé avant l’échec thérapeutique n’était plus statistiquement significative (p = 0,10).

Dans une analyse de la survie menée au terme d’un suivi médian de 160 semaines, 213 patients (soit 52,7 %) traités par l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH et 235 patients (soit 57,5 %) traités par l’association flutamide-analogue de la LH-RH étaient décédés. Pour ce qui est de la survie, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes thérapeutiques (voir la figure 1), le rapport des risques instantanés étant de 0,87 (intervalle de confiance à 95 % : 0,72 à 1,05; p = 0,15).

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier des probabilités de survie pour les deux groupes sous antiandrogènes.

Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes thérapeutiques pour ce qui est du temps écoulé avant la progression objective de la tumeur (voir la figure 2). La progression objective de la tumeur était définie comme l’apparition de toute métastase osseuse ou l’aggravation de toute métastase osseuse existante, observée à la scintigraphie osseuse et attribuable à la maladie métastatique, ou une augmentation d’au moins 25 % de toute métastase existante autre qu’osseuse et mesurable. Le rapport des risques instantanés basé sur le temps écoulé avant la progression était de 0,93 (intervalle de confiance à 95 % : 0,79 à 1,09; p = 0,41)

dans le groupe traité par le bicalutamide et un analogue de la LH-RH par rapport au groupe traité par le flutamide et un analogue de la LH-RH.

Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier du temps écoulé avant la progression pour les deux groupes sous antiandrogènes

La qualité de vie a été évaluée au moyen d’un auto-questionnaire à l’intention des patients portant sur la douleur, l’invalidité confinant au lit, la limitation des activités, la capacité physique, le fonctionnement social, le bien-être émotionnel, la vitalité, la santé globale, les symptômes généraux et les symptômes liés au traitement. Après un suivi médian de 95 semaines, on n’a noté aucune différence significative entre les deux groupes thérapeutiques.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie :

In vitro

Le bicalutamide se lie aux récepteurs androgéniques de l’hypophyse des rats et à ceux de la prostate des rats, des chiens et des humains. Dans des expériences de déplacement de la liaison dans lesquelles un radioligand est utilisé, des doses graduées de bicalutamide inhibent la fixation de l’androgène synthétique [³H]-R-1881. Quand on utilise le récepteur des androgènes de la prostate de rat, les courbes de déplacement sont parallèles pour le bicalutamide, l’antiandrogène hydroxyflutamide, le R-1881 et le ligand naturel 5α-dihydrotestostérone.

Le bicalutamide se lie environ 50 fois moins efficacement que la 5α-dihydrotestostérone et environ 100 fois moins efficacement que le R-1881 au récepteur androgénique du rat, mais il a une affinité environ 4 fois plus grande pour le récepteur androgénique de la prostate et 10 fois plus grande pour le récepteur androgénique de l’hypophyse que l’hydroxyflutamide. Toujours plus importante que celle de l’hydroxyflutamide, l’affinité relative du bicalutamide pour les récepteurs androgéniques de la prostate du chien et de l’homme est semblable à celle observée chez le rat. Le bicalutamide n’a pas d’effet sur la 5α-réductase des stéroïdes de la prostate, a une affinité négligeable pour la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et n’a aucune affinité pour la transcortine.

In vivo

Rat : Chez le rat, le bicalutamide et le (R)-bicalutamide sont des antiandrogènes au moins 1000 fois plus puissants que le (S)-bicalutamide, énantiomère très peu puissant. Chez le rat immature castré, l’administration de 0,5 mg/kg de bicalutamide par voie orale prévient la stimulation de la croissance des vésicules séminales et de la prostate ventrale en réponse à des injections sous-cutanées quotidiennes de 200 mcg/kg de propionate de testostérone. Chez le rat mature non castré, plusieurs études indiquent que le bicalutamide entraîne une réduction de la masse des glandes sexuelles annexes, et que cette diminution est proportionnelle à la dose administrée. Dans ces études, le bicalutamide n’a eu qu’un effet minime sur la lutéinostimuline et la testostérone sériques.

Chien : Des études montrent que le bicalutamide est un antiandrogène efficace pour la prostate du chien, mais qu’il n’élève pas pour autant la concentration sérique de testostérone. La DE₅₀ conduisant à l’induction d’une atrophie de la prostate consécutive à l’administration quotidienne du produit par voie orale pendant 6 semaines est d’environ 0,1 mg/kg chez le chien. Jusqu’à concurrence de 100 mg/kg, le bicalutamide n’a eu aucun effet sur la concentration sérique de testostérone, peu importe la dose évaluée.

Singe : Des études longitudinales menées chez le singe et dans lesquelles la taille de la prostate et des vésicules séminales a été suivie par résonance magnétique indiquent que le bicalutamide est un antiandrogène très puissant (1-5 mg/kg) qui ne produit que des effets négligeables sur la testostérone sérique. Mentionnons cependant que des variations importantes ont été observées non seulement d’un animal à l’autre, mais également chez un même animal à l’occasion.

Pharmacocinétique :

Le bicalutamide affiche une pharmacocinétique énantiosélective chez le rat, le chien et l’homme, et l’énantiomère R est lentement éliminé, en particulier chez le chien et l’homme. Par conséquent, il y a accumulation lorsque l’administration est quotidienne. C’est chez l’homme que le ratio à l’état d’équilibre entre l’énantiomère R et l’énantiomère S est le plus élevé (~ 100:1); ce ratio est moins élevé chez le rat (~ 14:1) et est encore plus faible chez le chien (~ 3:1).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans les études chez l’animal, le bicalutamide a montré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL₅₀ était supérieure à 2000 mg/kg chez les souris, les rats et les chiens, alors qu’elle dépassait 200 mg/kg chez les lapins.

Toxicité à long terme

Le tableau ci-après présente les données d’études d’un, de six et de douze mois sur l’administration de doses multiples.

Tableau 2. Toxicité à long terme

*Reflète le nombre d’animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex. pour la pharmacocinétique, la coagulation, l’hématologie et le retrait du médicament).

Tableau 2. Toxicité à long terme (suite)

*Reflète le nombre d’animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex. pour la pharmacocinétique, la coagulation, l’hématologie et le retrait du médicament).

Tableau 2. Toxicité à long terme (suite)

*Reflète le nombre d’animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex. pour la pharmacocinétique, la coagulation, l’hématologie et le retrait du médicament

Carcinogenèse

Des études d’une durée de deux ans ont été menées afin de déterminer le pouvoir carcinogène du bicalutamide administré par voie orale à des doses de 5, 15 ou 75 mg/kg/j à des rats et à des souris des deux sexes. Divers effets tumoraux sur des organes cibles ont été observés et imputés à l’action antiandrogène du produit. Parmi ces effets, mentionnons des tumeurs à cellules de Leydig chez les rats, à toutes les doses (la concentration plasmatique à l’équilibre pour la dose de 5 mg/kg/j est comparable à celle que l’on observe chez l’homme à la dose de 50 mg/j par voie orale) ainsi que des adénocarcinomes utérins chez les rates ayant reçu 75 mg/kg/j (dose donnant lieu à une concentration plasmatique 3 fois plus élevée que celle obtenue chez un homme de poids moyen, soit 70 kg, lors de l’administration d’une dose maximale de 50 mg/j). Aucun signe d’hyperplasie des cellules de Leydig n’a été observé chez les patients recevant également un analogue de la LH-RH. Le fait qu’on ait observé des tumeurs de l’utérus n’est pas pertinent pour la population pour laquelle le produit est destiné.

Une légère augmentation de la fréquence de carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les souris mâles ayant reçu 75 mg/kg/j de bicalutamide (concentration plasmatique 4 fois plus élevée que celle observée chez l’homme), de même qu’une hausse de la fréquence d’adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats ayant reçu 5 mg/kg ou plus. Ces changements néoplasiques consistaient en une évolution des modifications non néoplasiques liées à l’induction des enzymes hépatiques observée dans les études sur la toxicité du bicalutamide chez l’animal. Aucune induction enzymatique n’a été observée chez l’homme après administration de bicalutamide. Aucun effet tumorigène évoquant une carcinogenèse génotoxique n’a été observée non plus.

Mutagenèse

Une batterie de tests poussés menés in vitro et in vivo ont montré que le bicalutamide est dépourvu d’activité génotoxique.

Reproduction et tératologie

Le tableau ci-après présente les données d’études sur la reproduction et la tératologie, effectuées chez le rat et le lapin.

Tableau 3. Reproduction et tératologie

* Jusqu’à 12 semaines.

** Quatre femelles supplémentaires ont été utilisées pour les études de pharmacocinétique.

*** Six femelles supplémentaires ont été utilisées pour les études de pharmacocinétique.

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