Act Solifenacin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ACT SOLIFENACIN (succinate de solifénacine) est indiqué pour :

• Le traitement de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte qui présente des symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales, d’urgence mictionnelle et de pollakiurie.

Personnes âgées :

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo, une innocuité et une efficacité similaires ont été observées entre les patients âgés (623 patients de 65 ans et plus; 189 patients de 75 ans et plus) et les patients plus jeunes (1 188 patients de moins de 65 ans) traités au moyen du succinate de solifénacine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas encore été établies.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients qui souffrent de rétention urinaire, qui doivent avoir recours à la dialyse, qui souffrent de gastroparésie ou d’un glaucome à angle étroit.
• Patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou à un élément de son contenant. Pour une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

ACT SOLIFENACIN, comme les autres médicaments anticholinergiques, doit être administré avec prudence aux patients qui ont de la difficulté à transpirer afin de réduire le risque de prostration due à la chaleur, et aux patients qui présentent une obstruction vésicale en raison du risque de rétention urinaire.

ACT SOLIFENACIN peut occasionner une vision trouble et de la somnolence. Les patients doivent être avisés de faire preuve de circonspection s’ils doivent conduire ou utiliser de la machinerie, tant qu’ils n’auront pas déterminé l’effet du médicament sur leur vision et leur état d’éveil.

On a rapporté un œdème angioneurotique atteignant le visage, les lèvres, la langue, ou le larynx avec la solifénacine. Dans certains cas, l’œdème angioneurotique a eu lieu après la première dose. L’œdème angioneurotique associé à l’enflure des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. Si la langue, l’hypopharynx ou le larynx sont atteints, la solifénacine doit être arrêtée et un traitement et(ou) les mesures nécessaires devraient promptement être instaurés afin de dégager les voies aériennes.

Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains patients traités au succinate de solifénacine. Chez les patients développant des réactions anaphylactiques, il faut immédiatement cesser le traitement par ACT SOLIFENACIN et un traitement et(ou) les mesures nécessaires devraient être instaurés afin de dégager les voies aériennes.

Surveillance et essais de laboratoire

Il peut être approprié de vérifier l’intervalle QT/QTc et(ou) les taux d’électrolytes sériques chez les patients à risque élevé qui reçoivent ACT SOLIFENACIN, tels que :

Les patients dont on sait qu’ils présentent un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT/QTc ou des troubles électrolytiques;

Les patients qui prennent des médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc et(ou) à la torsade de pointe, comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), ou les patients qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le succinate de solifénacine ne s’est pas révélé mutagène lors des tests de mutagénicité microbienne in vitro sur Salmonella typhimurium ou Escherichia coli, ni lors de tests d’aberration chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique, ni lors de tests du micronoyau in vivo chez le rat.

Aucune augmentation des tumeurs n’a été observée après l’administration du succinate de solifénacine chez des souris mâles et femelles pendant 104 semaines, à raison de doses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour (5 et 9 fois l’exposition chez l’être humain à la dose humaine maximum recommandée [DHMR], respectivement), et chez des rats mâles et femelles pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour, respectivement (< 1 fois l’exposition à la DHMR).

Système cardiovasculaire

Une étude sur l’effet de la solifénacine sur l’intervalle QT a été effectuée auprès de 76 femmes en bonne santé. L’effet sur l’allongement de l’intervalle QTc a semblé plus grand avec la dose de 30 mg qu’avec la dose de 10 mg de solifénacine. Même si l’effet de la dose plus forte de solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximum) étudiée n’a pas semblé aussi marqué que celui du témoin (la moxifloxacine) à sa dose thérapeutique, il y a eu recoupement au niveau de l’intervalle de confiance. Cette étude n’était pas conçue pour effectuer une comparaison statistique directe entre les médicaments ou entre les doses (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Cette observation doit entrer en ligne de compte lors de décisions cliniques concernant la prescription d’ACT SOLIFENACIN à des patients qui ont des antécédents avérés d’allongement de l’intervalle QT ou à des patients qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez les hommes n’a pas fait l’objet d’études et la prudence s’impose lorsque l’on extrapole les observations de cette étude aux patients de sexe masculin.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez les sujets âgés souffrant d’insuffisance rénale occulte (chez qui la concentration plasmatique de la solifénacine risque d’être plus élevée que chez les sujets plus jeunes) n’a pas fait l’objet d’études.

L’allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez les patients présentant des facteurs de risques tels le syndrome préexistant du QT long et l’hypokaliémie.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit des médicaments anticholinergiques ou antimuscariniques à des patients ayant des maladies cardiaques préexistantes.

Appareil gastro-intestinal

ACT SOLIFENACIN, comme les autres anticholinergiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un ralentissement de la motilité gastro-intestinale.

Fonction hépatique

ACT SOLIFENACIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une fonction hépatique ralentie. Les doses d’ACT SOLIFENACIN supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée (grade B [Child-Pugh]). ACT SOLIFENACIN n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique grave (grade C [Child-Pugh]) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Utiliser avec prudence chez les patients qui souffrent de dysfonction rénale. Les doses d’ACT SOLIFENACIN supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale grave (CL_cr < 30 mL/min) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ACT SOLIFENACIN est contre-indiqué chez les patients qui doivent avoir recours à la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle et reproduction

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur des femmes fertiles ayant reçu un traitement prolongé par ACT SOLIFENACIN. On ignore pour l’instant à quel risque potentiel ces femmes sont exposées. Par conséquent, ACT SOLIFENACIN ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages escomptés pour la mère en justifient le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement ne peut être envisagé que si elles utilisent une contraception adéquate.

Lors d’une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré 400 mg/kg/jour (15 fois l’exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]) de succinate de solifénacine et lors d’une étude de toxicité de 26 semaines chez des rats traités au moyen de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine, une dégénérescence folliculaire, une réduction du corps jaune dans les ovaires et(ou) une atrophie utérine ont été observées chez les animaux femelles qui sont décédés ou qui ont été sacrifiés in extremis. Un poids utérin faible et l’immaturité utérine ont été observés chez des chiennes traitées au moyen de 3 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine lors d’une étude de toxicité de 13 semaines.

Le succinate de solifénacine n’a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femelles traitées au moyen de 250 mg/kg/jour (13 fois l’exposition à la DHMR) de succinate de solifénacine pendant 4 et 2 semaines, respectivement, chez des rats mâles traités au moyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) pendant 4 semaines et chez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois l’exposition à la DHMR) pendant 2 semaines.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée pour évaluer les effets du succinate de solifénacine chez les femmes enceintes. Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, ACT SOLIFENACIN ne doit être administré à une femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient les risques pour le fœtus.

Ce traitement peut être envisagé chez les femmes en âge de procréer seulement si ces dernières utilisent une méthode de contraception adéquate.

Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, des rats et des lapins. Après l’administration orale de succinate de solifénacine marqué au ¹⁴C à des souris gravides, des éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucune embryotoxicité ni tératogénicité n’ont été observée chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). L’administration de succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de 100 mg/kg et plus (3,6 fois l’exposition à la DHMR), durant la période importante de développement des organes a donné lieu à une diminution de la masse corporelle des fœtus. L’administration de 250 mg/kg/jour (7,9 fois l’exposition à la DHMR) à des souris gravides a donné lieu à une incidence accrue de fissures palatines. Les expositions in utero et par l’allaitement à des doses maternelles de succinate de solifénacine de 100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l’exposition à la DHMR) ont donné lieu à une survie péripartum et postnatale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retard du développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentation du pourcentage des rejetons mâles a aussi été observée dans les portées provenant des rejetons exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucun effet embryotoxique n’a été observé chez des rats jusqu’à 50 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu’à 50 mg/kg/jour (1,8 fois l’exposition à la DHMR).

L’effet du succinate de solifénacine sur le travail et l’accouchement chez l’être humain n’a pas été étudié. On n’a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitée au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la DHMR). L’administration de succinate de solifénacine à raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l’exposition à la DHMR) ou plus a fait augmenter la mortalité péripartum des rejetons.

Femmes qui allaitent : On ignore si la solifénacine est excrétée dans le lait maternel chez l’être humain. Étant donné que de nombreux médicaments le sont, ACT SOLIFENACIN ne doit pas être administré durant l’allaitement. Il faut décider soit de cesser l’allaitement, soit de cesser ACT SOLIFENACIN chez les mères allaitantes.

Le succinate de solifénacine marqué au ¹⁴C a été administré par voie orale à des souris allaitantes et la radioactivité a été décelée dans le lait maternel. On n’a noté aucun effet indésirable chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). Les rejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l’exposition à la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle, une mortalité post-partum ou un retard des réflexes et du développement physique durant la période d’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables prévisibles des agents antimuscariniques sont la sécheresse de la bouche, la constipation, la vision trouble (anomalies de l’accommodation), la rétention urinaire et la sécheresse des yeux. Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients traités par le succinate de solifénacine ont été la sécheresse de la bouche et la constipation; l’incidence de ces effets secondaires a été plus élevée dans le groupe recevant 10 mg que dans le groupe recevant 5 mg. Comparativement aux 12 semaines de traitement par le succinate de solifénacine, l’incidence et la gravité des effets indésirables ont été similaires chez les patients qui ont continué de prendre le médicament pendant une période allant jusqu’à 12 mois. Au chapitre des effets indésirables, la raison la plus souvent invoquée pour cesser le traitement (1,5 %) a été la sécheresse de la bouche.

Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Le succinate de solifénacine a été évalué sur le plan de l’innocuité chez 1 811 patients dans le cadre d’essais avec répartition aléatoire et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu d’une durée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez des patients, tous traités au moyen du succinate de solifénacine à raison de 10 mg (un fécalome, une obstruction du côlon et une obstruction intestinale). Le taux global d’événements indésirables graves lors des essais à double insu a été de 2 %.

Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables, peu importe leur lien de cause à effet, qui ont été signalées au cours des essais avec répartition aléatoire et contrôlés par placebo chez 1 % ou plus des patients traités au moyen du succinate de solifénacine à raison de 5 ou 10 mg une fois par jour pendant une période allant jusqu’à 12 semaines et dont l’incidence était supérieure à celle du placebo.

Tableau 1 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées au traitement, excédant le taux lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lors d’essais déterminants combinés

Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible des taux d’enzymes hépatiques après une seule dose de solifénacine au cours d’une étude de Phase I. Bien que le lien de cause à effet n’ait pas été établi, il faut porter une attention spéciale aux sujets qui développent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoir amorcé un traitement par la solifénacine et il faut envisager l’arrêt du traitement, selon le cas.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés avec l’utilisation de succinate de solifénacine depuis sa commercialisation à l’échelle mondiale, bien que l’on n’ait pas toujours pu en confirmer la fréquence ou le lien causal avec le succinate de solifénacine.

Effets généraux : œdème périphérique

Effets cardiovasculaires : fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, torsades de pointes

Troubles de l’œil : glaucome

Effets gastro-intestinaux : reflux gastro-œsophagien pathologique, iléus, malaise abdominal, vomissements

Effets hépatobiliaires : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT (alanine aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase)

Effets sur le système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilité incluant éruptions cutanées, prurit et urticaire

Effets sur les résultats d’examen : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

Effets sur le métabolisme et la nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : faiblesse musculaire

Effets sur le système nerveux : étourdissement, céphalées et somnolence

Troubles psychiatriques : état confusionnel, délire, désorientation et hallucination

Effets rénaux et urinaires : insuffisance rénale et rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie

Effets sur la peau et les tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique avec obstruction des voies respiratoires, dermatite exfoliative, érythème polymorphe

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’administration concomitante de ce produit avec d’autres agents médicinaux dotés de propriétés anticholinergiques pourrait donner lieu à des effets thérapeutiques plus prononcés et à des réactions indésirables. Un intervalle d’environ une semaine doit être prévu après l’arrêt du traitement par ACT SOLIFENACIN avant de commencer un autre traitement anticholinergique.

L’effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs cholinergiques. La solifénacine peut réduire l’effet des produits médicinaux qui stimulent la motilité du tractus digestif, comme la métoclopramide.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 : À des concentrations thérapeutiques, la solifénacine n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4 dérivés de microsomes hépatiques humains.

Inhibiteurs du CYP3A4 : Des études sur le métabolisme du médicament in vitro ont montré que la solifénacine est un substrat du CYP3A4. Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique de la solifénacine. Par conséquent, la dose de solifénacine doit être maintenue ou abaissée à 5 mg par jour pendant que les patients prennent un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine, l’érythromycine, le diclofénac, la néfazodone, le vérapamil et d’autres.

Interactions médicament-médicament

La solifénacine est métabolisée par le CYP3A4. L’administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de l’ASC de la solifénacine, alors qu’une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à une augmentation du triple de l’ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum d’ACT SOLIFENACIN doit être limitée à 5 mg lorsqu’il est utilisé simultanément avec le kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 à des doses thérapeutiques. Le tableau 2 affiche les interactions médicament-médicament potentielles étudiées.

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament potentielles étudiées

EC = Essai clinique

Interactions médicament-aliments : L’ingestion concomitante de jus de pamplemousse et d’ACT SOLIFENACIN pourrait augmenter les taux sériques de solifénacine.

Interactions médicament-herbes médicinales : Les interactions avec les produits dérivés de plantes médicinales n’ont pas été établies et la prudence s’impose si de tels agents sont utilisés par les patients.

Interactions du médicament avec les essais de laboratoire : Les interactions avec les analyses de laboratoire n’ont pas fait l’objet de recherche.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Modifications posologiques en présence d’insuffisance rénale

Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale grave (CL_cr < 30 mL/min), une dose quotidienne d’ACT SOLIFENACIN supérieure à 5 mg n’est pas recommandée. ACT SOLIFENACIN est contre-indiqué chez les patients qui doivent avoir recours à la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Modifications posologiques en présence d’insuffisance hépatique

Chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée (grade B [Child-Pugh]), une dose quotidienne d’ACT SOLIFENACIN supérieure à 5 mg n’est pas recommandée. L’utilisation d’ACT SOLIFENACIN chez des patients qui souffrent d’insuffisance hépatique grave (grade C [Child-Pugh]) n’est pas recommandée.

Modifications posologiques lors de l’administration d’inhibiteurs du CYP3A4 En cas d’administration avec des doses thérapeutiques de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose quotidienne d’ACT SOLIFENACIN devrait être maintenue ou abaissée à 5 mg par jour.

Dose recommandée et modifications posologiques

La dose recommandée d’ACT SOLIFENACIN est de 5 mg, une fois par jour. Si la dose de 5 mg est bien tolérée, elle peut être augmentée à 10 mg, une fois par jour.

ACT SOLIFENACIN doit être pris avec des liquides et avalé entier. ACT SOLIFENACIN peut être administré avec ou sans aliments, sans égard aux repas.

L’effet maximum peut être déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le prochain comprimé doit être pris comme prévu. Les doses ne doivent pas être doublées pour compenser une dose oubliée.

SURDOSAGE

Surdosage aigu : Le surdosage d’ACT SOLIFENACIN peut éventuellement donner lieu à de graves effets anticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de succinate de solifénacine la plus élevée qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mg sur une période de cinq heures, dose qui a eu une incidence sur son état mental. Le patient a reçu un traitement au charbon et s’est rétabli sans séquelles.

Surdosage chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fixes et dilatées, vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau) sont survenus au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 fois la dose thérapeutique maximum recommandée) et se sont résorbés dans les sept jours suivants l’arrêt du médicament.

Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec ACT SOLIFENACIN, il faut traiter par un lavage gastrique et les mesures de soutien appropriées. Une surveillance ÉCG est également recommandée.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans plusieurs fonctions importantes qui dépendent du système cholinergique, y compris les contractions du muscle lisse de la vessie et la stimulation de la sécrétion salivaire. La solifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques doté d’une sélectivité à l’endroit de la vessie et des glandes salivaires in vitro et in vivo (souris, rats et singes). Dans des cellules provenant de rats et de singes, la solifénacine a inhibé la mobilisation intracellulaire du calcium induite par le carbachol de manière plus puissante dans les cellules musculaires lisses vésicales que dans les cellules des glandes salivaires. La sélectivité de la solifénacine à l’endroit de la vessie chez les singes est significativement plus importante que celle des autres antimuscariniques, comme l’illustrent les rapports de sélectivité (vessie/glandes salivaires) de 2,1, 0,51, 0,65, 0,46 et 0,61, obtenus avec la solifénacine, l’oxybutynine, la toltérodine, la darifénacine et l’atropine, respectivement. Chez des rats anesthésiés, la solifénacine inhibe également de manière plus puissante les augmentations de la pression intravésicale induite par le carbachol que la sécrétion salivaire. Bien que d’autres antimuscariniques aient aussi démontré une certaine sélectivité tissulaire, le rapport de sélectivité de la solifénacine (6,5) évalué en fonction de sa capacité d’inhiber la vessie et les glandes salivaires a été le plus élevé de tous les antimuscariniques testés (1,0 à 2,4).

Pharmacocinétique

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques dans la population normale

Données exprimées sous forme de moyenne (É.-T.)

Absorption : Après l’administration orale de succinate de solifénacine à des volontaires en bonne santé, les pics plasmatiques (C_max) de solifénacine ont été atteints en l’espace de 3 à 8 heures suivant la dose et, à l’état d’équilibre, allaient de 32,3 à 62,9 ng/mL pour les comprimés de 5 et de 10 mg de succinate de solifénacine, respectivement. La biodisponibilité absolue de la solifénacine est d’environ 90 % et les concentrations plasmatiques de solifénacine sont proportionnelles à la dose administrée.

Effet de la prise d’aliments : Les aliments ne semblent exercer aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Distribution : La solifénacine se lie dans une proportion d’environ 98 % (in vivo) aux protéines plasmatiques chez l’humain, principalement à l’α1-glycoprotéine acide. La solifénacine est fortement distribuée dans les tissus autres que ceux du SNC et a un volume moyen de distribution à l’état d’équilibre de 600 L.

Métabolisme : La solifénacine est fortement métabolisée par le foie. Sa principale voie d’élimination passe par le CYP3A4; par contre, il existe d’autres voies métaboliques. Les principales voies métaboliques de la solifénacine sont la N-oxydation du noyau quinuclidine et la 4R-hydroxylation du noyau tétrahydroisoquinoline. Un métabolite pharmacologiquement actif (la 4R-hydroxy solifénacine), observé à de faibles concentrations et peu susceptible de contribuer de manière significative à l’activité clinique, et trois métabolites pharmacologiquement inertes (le N-glucuronide, le N-oxyde et le 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été récupérés dans le plasma après administration orale chez l’humain.

Excrétion : Après l’administration de 10 mg de succinate de solifénacine marqué au ¹⁴C à des volontaires en bonne santé, 69,2 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 22,5 % dans les selles en l’espace de 26 jours. Moins de 15 % (valeur moyenne) de la dose a été récupérée dans l’urine sous forme de solifénacine intacte. Les principaux métabolites identifiés ont été le N-oxyde de solifénacine, la 4R-hydroxy solifénacine et le 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine dans l’urine et la 4R-hydroxy solifénacine dans les selles. La demi-vie d’élimination de la solifénacine, après une administration prolongée, est d’environ 45 à 68 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Des études sur des doses multiples de succinate de solifénacine chez des volontaires âgés (65 à 80 ans) ont montré que la C_max, l’ASC et le t_½ étaient de 20 à 25 % plus élevés chez ces sujets que chez une population de volontaires plus jeunes (18 à 55 ans) (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Enfants : La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été établie chez les enfants.

Sexe : Le sexe des sujets n’a pas exercé d’influence significative sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Insuffisance rénale : ACT SOLIFENACIN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale. On note une augmentation de l’ASC par un facteur de 2,1 et une augmentation du t_½ par un facteur de 1,6 de la solifénacine chez les patients atteints d’une grave insuffisance rénale. Les doses d’ACT SOLIFENACIN supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients atteints d’une grave insuffisance rénale (CL_cr < 30 mL/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). ACT SOLIFENACIN est contre-indiqué chez les patients qui doivent avoir recours à la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : ACT SOLIFENACIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique. On note une augmentation du double du t_½ et une augmentation de 35 % de l’ASC de la solifénacine chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée. Les doses d’ACT SOLIFENACIN supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée (grade B [Child-Pugh]). ACT SOLIFENACIN n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une grave insuffisance hépatique (grade C [Child-Pugh]) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de 10 mg et de 30 mg de succinate de solifénacine sur l’intervalle QT a été évalué au moment du pic plasmatique de solifénacine dans le cadre d’un essai multidose avec répartition aléatoire, à double insu, avec témoins recevant un placebo et recevant le médicament actif (moxifloxacine 400 mg). Les patients ont été répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes de traitement après avoir reçu en séquence un placebo et de la moxifloxacine. Un groupe (n = 51) a complété trois périodes séquentielles additionnelles durant lesquelles de la solifénacine leur a été administrée à raison de 10, 20 et 30 mg, alors que le second groupe (n = 25), en parallèle, a complété une séquence de placebo et de moxifloxacine. Les sujets de l’étude étaient des volontaires de sexe féminin âgées de 19 à 79 ans. La dose de 30 mg de succinate de solifénacine (trois fois la dose la plus forte recommandée) a été choisie dans le cadre de cette étude, parce qu’elle donne lieu à une exposition à la solifénacine recoupant celle que l’on observe en cas d’administration concomitante de 10 mg de succinate de solifénacine et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole 400 mg). En raison des paliers de doses croissants selon les séquences successives de l’étude, les mesures d’ÉCG de départ ont été séparées de l’évaluation finale de l’intervalle QT (dose de 30 mg) de 33 jours.

La différence médiane entre les fréquences cardiaques au départ et associées aux doses de 10 et de 30 mg de succinate de solifénacine comparativement au placebo a été de -2 et de 0 battement/minute, respectivement. En raison d’un effet de période significatif sur l’intervalle QTc, les effets sur cet intervalle ont été analysés à l’aide du volet parallèle avec témoins recevant le placebo plutôt que par l’analyse intrapatiente préalablement établie. Les résultats représentatifs sont présentés au tableau 4.

Tableau 4 : Changements de l’intervalle QTc en ms (IC à 90 %) à Tmax par rapport aux données de départ (comparativement au placebo)

Les résultats affichés proviennent de la portion parallèle du protocole de l’étude et représentent la comparaison entre le groupe 1 et le groupe 2 (effets chez les patients recevant le placebo, appariés en fonction du temps).

L’effet de la moxifloxacine sur l’intervalle QT a été évalué au cours de trois séances différentes de l’essai. Tous les sujets ont reçu de la moxifloxacine lors de la séance 1, alors que seuls les sujets du groupe placebo/moxifloxacine ont reçu de la moxifloxacine lors des séances 3 et 5. Les changements moyens dont ont été soustraits les effets du placebo (IC à 90 %) pour la moxifloxacine lors des trois séances (1, 3 et 5) ont été de 11 (7 à 14), 12 (8 à 17) et 16 (12 à 21), respectivement.

L’allongement de l’intervalle QT a semblé plus important avec la dose de 30 mg qu’avec la dose de 10 mg de solifénacine. La limite inférieure de l’intervalle de confiance de 90 % était supérieure à zéro avec la dose de 30 mg de solifénacine. L’étude n’a pas été conçue pour établir des conclusions statistiques directes entre les médicaments ou les différentes doses.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez l’homme n’a pas été étudié. La prudence s’impose lorsque l’on veut extrapoler les observations de cette étude pour les appliquer à des sujets de sexe masculin.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Les comprimés ACT SOLIFENACIN sont destinés à la voie orale et offerts en comprimés de 5 mg et de 10 mg, tels que décrits ci-dessous.

Les comprimés ACT SOLIFENACIN de 5 mg sont jaunes, ronds, biconvexes et portent l’inscription « 1S » sur une face.

Les comprimés ACT SOLIFENACIN de 10 mg sont roses, ronds, biconvexes et portent l’inscription « 2S » sur une face.

Composition

Comprimés ACT SOLIFENACIN à 5 mg

Chaque comprimé contient 5 mg de succinate de solifénacine, comme substance active, et les substances inertes suivantes : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium et amidon prégélatinisé. De plus, la pellicule enrobant le comprimé contient les ingrédients suivants : hypromellose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol, talc et dioxyde de titane.

Comprimés ACT SOLIFENACIN à 10 mg

Chaque comprimé contient 10 mg de succinate de solifénacine, comme substance active, et les substances inertes suivantes : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium et amidon prégélatinisé. De plus, la pellicule enrobant le comprimé contient les ingrédients suivants : hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, talc, dioxyde de titane.

Conditionnement

Les comprimés ACT SOLIFENACIN à 5 mg sont offerts en flacons de polyéthylène haute densité (HDPE) de 100 comprimés ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 comprimés en doses unitaires (bandes alvéolées de 10 comprimés).

Les comprimés ACT SOLIFENACIN à 10 mg sont offerts en flacons de polyéthylène haute densité (HDPE) de 100 comprimés ainsi qu’en plaquettes alvéolées de 30 comprimés en doses unitaires (bandes alvéolées de 10 comprimés).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Succinate de solifénacine

Nom chimique : succinate (3RS)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylique de l’acide (1S)-3,4-dihydro-1-phényl-2(1H)-isoquinoléinecaboxylique

Formules moléculaires : C₂₃H₂₆N₂ O₂. C₄H₆O₄

Poids moléculaire : 480,55 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche

Solubilité : À la température ambiante, très soluble dans l’eau, dans le méthanol, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde, l’acide acétique et la diméthylformamide, et soluble dans l’éthanol.

ESSAIS CLINIQUES

Essais comparatifs de biodisponibilité

Une étude croisée, à l’insu, avec répartition aléatoire, à deux traitements, deux périodes et deux séquences sur une dose unique visant à comparer la bioéquivalence des comprimés pelliculés ACT SOLIFENACIN (succinate de solifénacine) fabriqués par Actavis Group PTC ehf. (Islande) à celle des comprimés pelliculés Vesicare® (succinate de solifénacine) à 10 mg, fabriqués par Astellas Pharma Canada Inc. (Canada), a été menée auprès de 24 hommes adultes volontaires et à jeun. Le tableau ci-dessous présente un résumé des données de biodisponibilité obtenues chez les 19 sujets qui ont terminé l’étude.

Comparaison entre la biodisponibilité des comprimés ACT SOLIFENACIN et celle des comprimés Vesicare^® chez des sujets à jeun

^* Comprimés pelliculés ACT SOLIFENACIN (succinate de solifénacine) à 10 mg (Actavis Group PTC ehf, Islande).

^† Comprimés pelliculés Vesicare^® (succinate de solifénacine) à 10 mg fabriqués par Astellas Pharma Canada Inc., achetés au Canada.

^‡ ASC_T remplacé par ASC_{0-72 h} compte tenu de la longue demi-vie (50,8 ± 13,5 heures). ^§ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

^# n = 19 (Test et référence)

^¶ Compte tenu de la longue demi-vie de la solifénacine, la constante d’élimination terminale K_e1 n’a pas pu être estimée de manière fiable dans cette étude et, par conséquent, l’ASC_I et le t_½, qui sont déduits de la K_e1, ne sont pas fournis dans ce tableau sommaire.

Études sur l’innocuité et l’efficacité

Aspect démographique de l’étude et organisation de l’essai

Tableau 5 : Résumé des caractéristiques démographiques des sujets des essais cliniques déterminants

Le succinate de solifénacine a été étudié dans le cadre de quatre essais cliniques multicentriques à double insu de douze semaines, avec répartition aléatoire, contrôlés par placebo et avec groupe parallèle sur le traitement de l’hyperactivité vésicale chez des patients présentant des symptômes de pollakiurie, d’impériosité urinaire ou d’incontinence liée à l’impériosité urinaire (avec prédominance de l’aspect impériosité) [Tableau 5]. L’étude 015 incluait en outre un groupe recevant la toltérodine. Selon les critères d’admissibilité, les patients devaient présenter des symptômes d’hyperactivité vésicale depuis plus de 3 mois. Ces études ont regroupé 3 027 patients (1 811 recevant le succinate de solifénacine et 1 216 recevant le placebo) et environ 90 % de ces patients sont restés inscrits pendant les 12 semaines de l’étude. Deux de ces quatre études ont porté sur les doses de 5 et 10 mg de succinate de solifénacine et les deux autres n’ont évalué que la dose de 10 mg. Tous les patients qui se sont rendus au bout des 12 semaines de ces études étaient admissibles à un volet de prolongation (étude ouverte) et 81 % des patients qui s’y sont inscrits sont allés jusqu’au bout de la période additionnelle de 40 semaines de traitement. La majorité des patients étaient de race blanche (93 %) et de sexe féminin (80 %) et la moyenne d’âge était de 58 ans.

Le principal paramètre des quatre essais était le changement moyen du nombre de mictions/24 heures comparativement aux données de départ après 12 semaines. Les paramètres secondaires étaient le changement moyen, après 12 semaines, du nombre d’épisodes d’incontinence/24 heures et du volume moyen des mictions comparativement aux données de départ. L’efficacité de du succinate de solifénacine s’est révélée semblable, indépendamment de l’âge et du sexe des patients. La réduction moyenne du nombre de mictions/24 heures a été significativement plus marquée avec le succinate de solifénacine à 5 mg (2,3; p < 0,001) et le succinate de solifénacine à 10 mg (2,7; p < 0,001) qu’avec le placebo (1,4).

La réduction moyenne du nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures a été significativement plus marquée avec le succinate de solifénacine à 5 mg (1,5; p < 0,001) et le succinate de solifénacine à 10 mg (1,8; p < 0,001) qu’avec le placebo (1,1). L’augmentation moyenne du volume des mictions a été significativement plus marquée avec le succinate de solifénacine à 5 mg (32,3 mL; p < 0,001) et le succinate de solifénacine à 10 mg (42,5 mL; p < 0,001) qu’avec le placebo (8,5 mL).

Les résultats quant aux paramètres principaux et secondaires lors des quatre études cliniques de 12 semaines sur le succinate de solifénacine sont présentés aux tableaux 6 à 9.

Tableau 6 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-015

* Paramètre principal ** Paramètre secondaire

Tableau 7 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-018

* Paramètre principal

** Paramètre secondaire

Tableau 8 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de solifénacine (10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-013

* Paramètre principal ** Paramètre secondaire

Tableau 9 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de solifénacine (10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-014

* Paramètre principal

** Paramètre secondaire

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

La solifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. Lors d’un essai de fixation à un radioligand, la solifénacine a montré une forte affinité à l’endroit du récepteur muscarinique M₃ humain, avec une constante d’affinité (valeur Ki) de 9,9 nM. Elle possède une sélectivité marginale à l’endroit du récepteur muscarinique M₃ par rapport au récepteur M₁ (2,4 fois) et une sélectivité modérée à l’endroit du récepteur muscarinique M₃ par rapport au récepteur M₂ (12 fois). La solifénacine ne manifeste aucune affinité à l’endroit des autres récepteurs et canaux ioniques à l’exception du récepteur sigma et du site 2 des canaux sodiques, mais l’affinité à l’endroit de ces sites est 100 fois ou plus inférieure à l’affinité manifestée à l’endroit du récepteur muscarinique M₃. Dans des bandes de vessies de rats et de cobayes, la solifénacine a inhibé de façon compétitive les réactions contractiles induites par le carbachol de manière dépendante de la concentration. Chez des rats anesthésiés, la solifénacine a augmenté la capacité vésicale maximum et réduit la pression intravésicale maximum de façon dose-dépendante.

Dans des études visant à évaluer la sélectivité tissulaire de la solifénacine à l’aide de cellules provenant de rats et de singes, la solifénacine a inhibé les augmentations des taux d’ions calcium non cytosoliques induits par le carbachol ([Ca²⁺]i) davantage dans les cellules musculaires lisses vésicales que dans les cellules de glandes salivaires. En outre, la sélectivité de la solifénacine à l’endroit de la vessie chez les singes s’est révélée significativement plus marquée que celle d’autres antimuscariniques, comme l’illustrent les rapports de sélectivité (vessie/glandes salivaires) de 2,1, 0,51, 0,65 et 0,46 pour la solifénacine, l’oxybutynine, la toltérodine et la darifénacine, respectivement. Chez des souris anesthésiées, la solifénacine n’a pas inhibé la sécrétion salivaire induite par le carbachol à des doses qui inhibaient fortement les augmentations de pression intravésicale induites par le carbachol. De plus, la solifénacine administrée par voie intraveineuse s’est révélée significativement plus puissante pour ce qui est d’inhiber les augmentations de la pression intravésicale induite par le carbachol (DI₃₀ = 0,023 mg/kg) que pour ce qui est d’inhiber la sécrétion salivaire (DI₃₀ = 0,15 mg/kg) chez des rats anesthésiés, la sélectivité à l’endroit de la vessie étant de 6,5. La sélectivité de la toltérodine à l’endroit de la vessie estimée à partir de sa capacité d’inhiber la vessie et les glandes salivaires a été de 2,4, alors que l’oxybutynine (1,1) et la darifénacine (1,2) n’ont pas montré de sélectivité fonctionnelle à l’endroit de la vessie.

Les effets sur l’appareil respiratoire et le système cardiovasculaire ont été étudiés. Lors des études électrophysiologiques, la solifénacine et la toltérodine ont inhibé le courant potassique dans les cellules d’ovaires de hamsters chinois exprimant le gène hERG (pour human ether-a-go-go) à l’aide de la technique « patch clamp » sur cellules entières, avec des valeurs de CI₅₀ de 0,27 et de 0,0089 μM, respectivement. La valeur de CI₅₀ pour la solifénacine est 78 fois plus élevée que la concentration plasmatique humaine maximum non liée (C_max, _u), à la dose humaine maximum recommandée (DHMR). Par contre, à des concentrations allant jusqu’à 0,3 μM (87 fois plus élevées que la C_max, _u à la DHMR) la solifénacine n’a exercé aucun effet sur les paramètres du potentiel d’action dans des fibres de Purkinje canines ni sur les muscles papillaires de cobayes. De plus, des études in vivo sur des chiens anesthésiés ont démontré que la solifénacine administrée par voie intraveineuse augmentait la fréquence respiratoire, diminuait la tension artérielle et la pression ventriculaire gauche et prolongeait l’intervalle PR à des doses de 1 mg/kg ou plus. Par contre, elle n’a exercé aucun effet sur l’intervalle QT à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg. À une dose de 10 mg/kg, un bloc auriculo-ventriculaire complet a été observé chez 4 animaux sur 5 et un animal sur 4 est décédé.

Les effets de la solifénacine administrée par voie orale sur le système nerveux central, le diamètre des pupilles, l’appareil digestif et l’excrétion urinaire ont fait l’objet d’études. La solifénacine n’a pas affecté nettement le comportement de souris à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg. Chez des souris et des lapins, la solifénacine a provoqué la mydriase attribuée à l’action principale de la molécule sur le récepteur muscarinique, à 10 mg/kg ou plus. La solifénacine à 3 mg/kg ou plus a donné lieu à des vomissements chez des chiens. Par contre, la solifénacine à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg n’a pas affecté le transit gastro-intestinal chez la souris et n’a pas causé d’irritation de la muqueuse gastrique chez les rats. La solifénacine à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg n’a exercé aucun effet sur le volume urinaire ni sur l’excrétion électrolytique chez des rats en surcharge saline.

TOXICOLOGIE

Table 10 : Principales observations toxicologiques chez des animaux de laboratoire ayant reçu du succinate de solifénacine en multiples de la dose thérapeutique maximum chez l’humain

Toxicité des doses uniques

Des études sur la toxicité des doses uniques ont été effectuées chez les rats et les chiens. Les doses létales approximatives ont été évaluées à 1 000 mg/kg pour les rats mâles, 500 mg/kg pour les rats femelles et 60 mg/kg pour les chiens. Les résultats sont présentés au tableau 11.

Tableau 11 : Résultats des études de toxicité sur une dose unique de succinate de solifénacine

Toxicité des doses subséquentes

Des études sur la toxicité des doses subséquentes ont été menées chez les souris, les rats et les chiens. Compte tenu des résultats des études de métabolisme, il est devenu apparent que la souris, le chien et l’humain ont des profils métaboliques similaires. Ainsi, la souris et le chien sont considérés comme des espèces appropriées pour l’évaluation toxicologique du succinate de solifénacine. Les résultats sont résumés au tableau 12.

Tableau 12 : Résultats des études sur la toxicité des doses subséquentes de succinate de solifénacine

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du succinate de solifénacine a été évalué dans le cadre d’études in vitro et in vivo. Le succinate de solifénacine ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène lors des études in vitro et in vivo. Les résultats sont présentés au tableau 13.

Table 13 : Résultats des études de génotoxicité du succinate de solifénacine

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du succinate de solifénacine a été étudié chez des souris et des rats. L’administration du succinate de solifénacine pendant une période allant jusqu’à 104 semaines chez des souris et des rats n’a pas donné lieu à des augmentations significatives de l’un ou l’autre des types de tumeurs chez les mâles ou chez les femelles. Les résultats sont présentés au tableau 14.

Table 14 : Résultats des études de carcinogénicité du succinate de solifénacine

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études de toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées chez des souris, des rats et des lapins afin d’évaluer les effets du succinate de solifénacine sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, le développement embryo-fœtal et le développement prénatal et postnatal, y compris la fonction maternelle. Les résultats sont résumés au tableau 15.

Tableau 15 : Résultats des études de toxicité du succinate de solifénacine sur la reproduction et le développement

Tolérabilité locale et autres études

Le succinate de solifénacine a exercé des effets irritants sur l’œil de lapin. La gravité de l’irritation oculaire s’est révélée dose-dépendante. Les observations oculaires étaient moins nombreuses si les yeux étaient rincés immédiatement après l’exposition. Le succinate de solifénacine n’a provoqué aucune irritation dermique, vasculaire ou périvasculaire chez les lapins.

Le succinate de solifénacine ne s’est pas révélé antigénique lors de tests de réaction cutanée de la peau chez le cobaye et n’a pas donné lieu à l’hémolyse du sang périphérique humain.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Monographie de Vesicare^®, comprimés à 5 mg et 10 mg, fabriqués par Astellas Pharma

   Canada Inc., Markham (Ontario). N^o de contrôle : 165886; Date de révision : 19 septembre 2013.