Oxytrol : monographie de produit

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

L’oxybutynine agit en tant qu’antagoniste compétitif de l’acétylcholine des récepteurs muscariniques postganglionnaires, ce qui entraîne le relâchement du muscle lisse de la vessie. Chez les patients ayant une vessie hyperactive, caractérisée par l’instabilité du détrusor ou une hyperréflexie, les études cystométriques ont montré que l’oxybutynine accroît la capacité maximale urinaire de la vessie et augmente le volume produit par la première contraction du détrusor. L’oxybutynine diminue ainsi la miction impérieuse et la fréquence des épisodes à la fois d’incontinence et de miction volontaire.

L’oxybutynine est un mélange racémique (50/50) d’isomères R et S. L’activité antimuscarinique est principalement liée à l’isomère R. L’isomère R de l’oxybutynine présente une plus grande sélectivité pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₃ et M₁ (prédominants dans le détrusor [le muscle de la vessie] et la glande parotide) que pour le sous-type M₂ (prédominant dans le tissu cardiaque). Le métabolite actif, la N-déséthyloxybutynine, a une activité pharmacologique comparable à celle de l’oxybutynine sur le détrusor humain dans des études in vitro.

OXYTROL (système transdermique d’oxybutynine) est conçu pour délivrer de l’oxybutynine de façon continue et constante pendant une période de 3 à 4 jours après son application sur une peau saine. La surface de contact avec la peau du système OXYTROL est de 39 cm² et il contient 36 mg d’oxybutynine.

L’oxybutynine diffuse passivement à travers la couche cornée de la peau non lésée et passe dans la circulation systémique. La dose moyenne quotidienne d’oxybutinine absorbée à partir d’un système de 39 cm² d’OXYTROL est 3,9 mg. La dose nominale moyenne absorbée par cm² de surface corporelle (± ET) est de 0,10 (± 0,02) mg d’oxybutinine; ce chiffre a été obtenu grâce à l’analyse du contenu résiduel d’oxybutinine dans des systèmes portés de façon continue pendant 4 jours à 303 occasions distinctes par 76 volontaires sains. Suite à l’application du premier système de 3,9 mg/jour d’OXYTROL, les concentrations plasmatiques d’oxybutinine ont augmenté pendant environ 24 à 48 heures pour atteindre une concentration maximum moyenne comprise entre 3 et 4 ng/ml. Une concentration stable en plateau s’est ensuite maintenue pendant une période pouvant atteindre 96 heures. (Voir la section PHARMACOLOGIE, Pharmacocinétique). L’absorption de l’oxybutynine est bioéquivalente, qu’OXYTROL soit appliqué sur l’abdomen, les fesses ou les hanches.

INDICATIONS D’EMPLOI ET USAGE CLINIQUE

OXYTROL est indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes d’incontinence urinaire par besoin impérieux, besoin impérieux et mictions fréquentes.

CONTRE-INDICATIONS

OXYTROL est contre-indiqué chez les patients qui souffrent de rétention urinaire, d’affections gastro-intestinales graves, de rétention gastrique, de myasthénie grave ou de glaucome à angle étroit, ainsi que chez les patients à risque de présenter ces affections.

OXYTROL est également contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité avérée au médicament ou aux autres composants du produit.

PRÉCAUTIONS

Généralités :

Les patients doivent savoir qu’un épuisement dû à la chaleur (fièvre et coup de chaleur dus à une diminution de la transpiration) peut survenir quand un anticholinergique tel que l’oxybutynine est utilisé dans un environnement chaud. Étant donné que les anticholinergiques comme l’oxybutynine peuvent entraîner assoupissement, somnolence ou vision floue, les patients doivent être invités à la prudence. Les patients doivent être informés que l’alcool augmente la somnolence provoquée par des anticholinergiques comme l’oxybutynine.

Appareil cardiovasculaire :

Il convient d’user de prudence lorsqu’on prescrit des antimuscariniques/anticholinergiques à des patients atteints de maladies cardiaques.

Système nerveux central :

OXYTROL devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints de neuropathie autonome, de troubles cognitifs ou de la maladie de Parkinson.

Insuffisance hépatique ou rénale :

OXYTROL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale.

Rétention urinaire :

OXYTROL doit être administré avec précaution aux patients qui présentent une obstruction des voies urinaires cliniquement significative en raison du risque de rétention urinaire (voir CONTRE-INDICATIONS).

Troubles gastro-intestinaux :

OXYTROL doit être administré avec précaution aux patients qui souffrent de troubles gastro-intestinaux obstructifs, étant donné le risque de rétention gastrique (voir CONTRE-INDICATIONS). Comme d’autres médicaments anticholinergiques, OXYTROL est susceptible de diminuer la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence en cas d’affections telles que la colite ulcéreuse, l’atonie intestinale et la myasthénie grave.

OXYTROL doit être administré avec précaution aux patients qui souffrent de reflux gastro-œsophagien ou à ceux qui prennent d’autres médicaments de manière concomitante (tels que les bisphosphonates) qui peuvent causer ou accentuer une œsophagite.

Utilisation chez les sujets âgés :

Sur l’ensemble des patients ayant participé aux études cliniques d’OXYTROL, 49 % étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes d’innocuité et d’efficacité; une autre expérience clinique publiée n’a pas non plus identifié de différences entre les réponses des patients plus âgés et celles des patients plus jeunes.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire dans cette population. Toutefois, OXYTROL doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, car ils peuvent être plus sensibles aux effets des anticholinergiques à action centrale et peuvent présenter des différences pharmacocinétiques.

Utilisation chez l’enfant :

L’innocuité et l’efficacité d’OXYTROL n’ont pas été établies chez l’enfant.

Utilisation pendant la grossesse :

L’innocuité de l’administration d’OXYTROL chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir n’a pas été établie. Une toxicité mineure pour la reproduction a été observée dans des études menées chez les animaux. Par conséquent, OXYTROL ne doit pas être administré à la femme enceinte sauf si, selon l’avis du médecin, les avantages cliniques probables l’emportent sur les risques éventuels.

Allaitement :

On ignore si l’oxybutynine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que l’oxybutynine est excrétée dans le lait des rates et que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, l’utilisation d’OXYTROL n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Risque de dépendance :

OXYTROL (système transdermique d’oxybutynine) ne présente qu’un faible potentiel d’abus d’utilisation (ou de toxicomanie). L’oxybutynine est un composé anticholinergique au profil d’innocuité et d’efficacité bien connu. Ce composé ne possède pas les caractéristiques habituellement associées aux médicaments pouvant entraîner une dépendance ou donner lieu à des abus, comme ceux ayant une action euphorisante, dépressive ou stimulante sur le système nerveux central (SNC).

Interactions médicamenteuses :

L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques ou d’autres agents susceptibles de provoquer sécheresse buccale, constipation, somnolence, et/ou d’autres effets indésirables de type anticholinergique peuvent augmenter la fréquence et/ou la sévérité de tels effets.

L’activité anticholinergique de l’oxybutynine est augmentée par l’utilisation concomittante d’autres médicaments anticholinergiquesou d’autres médicaments, comme les médicaments aniparkinsoniens, les antihistaminiques, les antipsychotiques, la quinidine, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et des agents apparentés comme les medicaments antispasmodiques atropiniques et le dipyridamole.

Les anticholinergiques peuvent modifier l’absorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale. Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients recevant de façon concomitante des inhibiteurs du système enzymatique du cytochrome P450, comme les antimycotiques (kétoconazole, itraconazole et miconazole, par exemple) ou des antibiotiques de la famille des macrolides (érythromycine et clarithromycine, par exemple), mais des interactions ne peuvent être exclues. La consommation de jus de pamplemousse peut également influer sur le métabolisme de l’oxybutynine.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

L’innocuité d’OXYTROL a été évaluée chez un total de 417 patients ayant participé à deux études d’innocuité et d’efficacité clinique de phase III, et à une étude de prolongation ouverte. Une information additionnelle sur l’innocuité a été collectée pendant les essais de phase I et II. Au cours des deux études pivots, (Étude 1 et Étude 2; voir la section Études cliniques de la monographie), 246 patients au total ont reçu OXYTROL pendant des périodes de traitement de 12 semaines. Au total, 411 patients ont été inclus à l’étude de prolongation ouverte, et OXYTROL a été administré à 65 et 52 patients pendant, respectivement, un minimum de 24 et un minimum de 36 semaines.

Aucun décès n’a été signalé au cours du traitement. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été signalé.

Les effets indésirables signalés au cours des études pivots sont résumés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous.

Tableau 1 : Nombre (%) d’événements indésirables survenus chez ≥ 2 % des patients traités par OXYTROL et plus fréquents dans le groupe OXYTROL que dans le groupe placebo (Étude 1).

* inclut des événements indésirables que l’investigateur a jugés étant possiblement, probablement ou certainement en rapport avec le traitement.

Tableau 2 : Nombre (%) d’événements indésirables survenus chez ≥ 2 % des patients traités par OXYTROL et plus fréquents dans le groupe OXYTROL que dans le groupe placebo (Étude 2).

* inclut des événements indésirables que l’investigateur a jugés étant possiblement, probablement oucertainement en rapport avec le traitement.

Autres événements indésirables signalés par > 1 % des patients traités par OXYTROL et jugés par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement en rapport avec le traitement : douleur abdominale, nausées, flatulences, fatigue, somnolence, céphalées, bouffées vasomotrices (rougissements), éruption cutanée, brûlures au point d’application et lombalgies.

L’intensité de la plupart des événements indésirables en rapport avec le traitement a été décrite comme légère à modérée. Des réactions sévères au point d’application ont été signalées par 6,4 % des patients traités par OXYTROL dans l’étude 1 et par 5,0 % des patients traités par OXYTROL dans l’étude 2.

Des événements indésirables liés au traitement et ayant entraîné son arrêt ont été signalés par 11,2 % des patients traités par OXYTROL dans l’étude 1 et par 10,7 % des patients traités par OXYTROL dans l’étude 2. Il s’agissait dans la plupart des cas d’effets secondaires à une réaction au point d’application. Au cours des deux études pivots, aucun patient n’a interrompu le traitement par OXYTROL à cause d’une sécheresse de la bouche.

Au cours de l’étude de prolongation ouverte, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été les suivants : prurit au point d’application, érythème au point d’application et sécheresse buccale.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation d’OXYTROL après son approbation. Il n’est pas toujours possible d’estimer la fréquence de ces réactions ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament parce qu’elles sont signalées volontairement par une population de taille incertaine.

Troubles du système nerveux : confusion

Troubles psychiatriques : hallucinations

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSAGE

Un surdosage avec l’utilisation de l’OXYTROL (système transdermique d’oxybutynine) est improbable. Chaque système de 39 cm² contient 36 mg d’oxybutynine et délivre 3,9 mg/jour quand il est collé sur la peau. Ainsi, 36 mg d’oxybutynine constitue la dose maximum possible dans l’éventualité où un système serait absorbé par inadvertance. En termes d’application transdermique, l’application simultanée d’une boîte entière de 24 systèmes portés pendant 24 heures aboutirait à une dose de 93,6 mg.

Des cas publiés de surdosage de chlorure d’oxybutynine absorbé par voie orale indiquent que l’effet de doses de cette ampleur disparaîtrait avec la suppression de l’exposition et un traitement symptomatique. Le surdosage par chlorure d’oxybutynine absorbé par voie orale a été associé à des effets anticholinergiques incluant : excitation du système nerveux central, bouffées vasomotrices (rougissements), fièvre, déshydratation, arythmie cardiaque, vomissements et rétention urinaire. L’ingestion de 100 mg de chlorure d’oxybutynine oral associée à de l’alcool a été décrite chez un garçon de 13 ans qui a présenté des pertes de mémoire et chez une femme de 34 ans qui a présenté un état stuporeux suivi de désorientation et d’agitation au réveil, avec dilatation des pupilles, sécheresse de la peau, arythmie cardiaque et rétention urinaire. Les deux patients se sont complètement rétablis après un traitement symptomatique.

Dans l’éventualité d’un surdosage, il faut retirer immédiatement le(s) système(s) transdermique(s) et consulter un médecin. Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine et de N-déséthyloxybutynine diminuent 1 à 2 heures après le retrait du ou des systèmes transdermiques. Quand un surdosage est suspecté, les patients doivent être surveillés jusqu’à la disparition des symptômes.

Pour prendre en charge un surdosage présumé, communiques avec

le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

OXYTROL (système transdermique d’oxybutynine) est conçu pour délivrer de l’oxybutynine de façon continue et constante pendant une période de 3 à 4 jours après son application sur une peau saine. Le taux de délivrance nominal in vivo du système OXYTROL est de 3,9 mg d’oxybutinine par jour à travers une peau de perméabilité moyenne (la variation interindividuelle de la perméabilité de la peau est d’environ 20 %) et le système contient 36 mg d’oxybutinine. OXYTROL adhère bien à la peau quand il est appliqué conformément aux instructions (voir la section Administration ci-dessous).

Posologie habituelle chez l’adulte

La dose de début recommandée est un système dosé à 3,9 mg/jour appliqué deux fois par semaine (tous les 3 à 4 jours).

Administration

OXYTROL doit être appliqué sur une peau intacte et sèche, sur l’abdomen, la hanche ou la fesse. Appliquer immédiatement après le retrait du sachet protecteur. Un nouveau point d’application doit être choisi pour chaque nouveau système OXYTROL pour éviter une nouvelle application au même endroit avant 7 jours.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Dénomination commune : oxybutynine

Nom chimique : d,l (racémique) 4-diéthylamino-2-butynyl phénylcyclohexylglycolate

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₂H₃₁NO₃

Masse moléculaire : 357

Description : L’oxybutinine se présente sous la forme d’une poudre blanche. Elle est soluble dans l’alcool, mais relativement insoluble dans l’eau. L’oxybutynine est administrée sous forme de racémate d’énantiomères R et S. L’oxybutinine sous forme de base libre est pharmacologiquement équivalente au chlorhydrate d’oxybutynine.

COMPOSITION

OXYTROL 3,9 mg/jour (système transdermique d’oxybutynine)

Chaque système de 39 cm² sur lequel est imprimé « OXYTROL 3,9 » contient 36 mg d’oxybutinine pour une administration nominale de 3,9 mg d’oxybutinine par jour quand il est administré à raison de deux systèmes par semaine.

Composants du système transdermique

OXYTROL est un système transdermique de type matriciel composé de 3 couches illustrées dans la figure ci-dessous. La couche 1 (film de soutien) est un film souple et fin de polyester/éthylène-acétate de vinyle qui assure le caractère occlusif et l’intégrité physique du système matriciel; elle protège la couche adhésif/médicament. La couche 2 (couche d’adhésif/médicament) est une pellicule moulée d’adhésif acrylique contenant de l’oxybutynine et de la triacétine USP. La couche 3 (revêtement pelable) est constituée de deux bandes de polyester siliconé superposées que le patient détache et jette avant l’application du système matriciel.

Vue de côté

Vue de dessus

Dimensions du système de 39 cm²

Conservation

Conserver à température ambiante entre 15 et 30 °C. Protéger contre l’humidité. Ne pas conserver hors du sachet scellé. Appliquer immédiatement le système après l’avoir sorti du sachet protecteur. Jeter les systèmes et sachets usagés d’OXYTROL avec les ordures ménagères de façon à empêcher toute application ou ingestion accidentelle par les animaux domestiques, les enfants ou des tiers.

DISPONIBILITÉ DES FORMES PHARMACEUTIQUES

OXYTROL (système transdermique d’oxybutynine) est fourni dans des boîtes de 8 systèmes avec un calendrier pour le patient.

1 - Film de soutien :

polyester/éthylèneacétate de vinyle 2 - Couche d'adhésif/medicament 3 - Revêtement pelable se chevauchant