Teva-Oxybutynin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Teva-Oxybutynin (chlorure d’oxybutynine) est indiqué pour le soulagement des symptômes mictionnels (c.-à-d. impériosité, pollakiurie, fuites urinaires, incontinence par impériosité, dysurie) chez les patients atteints de vessie neurogène réflexe ou non inhibée.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques sur le chlorure d’oxybutynine ne comprenaient pas suffisamment de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer si la réponse de ces patients diffère de celle des plus jeunes. Dans d’autres cas d’expérience clinique, aucune différence n’a été constatée entre la réponse des personnes âgées en bonne santé et cette des patents plus jeunes.

Enfants (< 5 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Teva-Oxybutynin n’ont pas été établies chez les patients de 5 ans ou moins.

CONTRE-INDICATIONS

Teva-Oxybutynin est contre-indiqué chez les patients atteints de rétention urinaire, de rétention gastrique ou d’autres affections gastro-intestinales réduisant gravement la motilité, de glaucome à angle aigu non contrôlé, ainsi que chez les patients qui sont à risque de souffrir de ces affections.

Teva-Oxybutynin est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou aux autres constituants entrant dans sa composition. Pour connaître la liste complète des ingrédients non médicinaux, reportez-vous à la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Par temps chaud, l’administration d’anticholinergiques comme Teva-Oxybutynin peut causer un épuisement par la chaleur (fièvre et coup de chaleur dus à la diminution de la transpiration).

L’utilisation d’anticholinergiques, tels que Teva-Oxybutynin, peut entraîner de la somnolence et une vue brouillée, aussi le patient doit-il être averti de faire preuve de prudence lors d’activités exigeant de la vigilance mentale, comme la conduite d’un véhicule motorisé, l’utilisation de machines ou l’accomplissement de toute autre tâche dangereuse.

La somnolence causée par Teva-Oxybutynin peut être accentuée par la consommation d’alcool ou la prise d’autres agents sédatifs.

Avant de commencer le traitement, le patient doit subir une cystométrie ainsi que d’autres examens diagnostiques appropriés. On doit répéter l’examen cystométrique à intervalles appropriés, afin d’évaluer la réponse au traitement. Une antibiothérapie appropriée doit être amorcée en présence d’infection.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir les données chez l’animal dans la PARTIE II : TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et mutagenèse.

Appareil cardiovasculaire

L’administration de Teva-Oxybutynin peut aggraver les symptômes de coronaropathie, de d’insuffisance cardiaque, d’arythmies cardiaques, de tachycardie et d’hypertension.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de Teva-Oxybutynin peut aggraver les symptômes d’hyperthyroïdie et d’hypertrophie de la prostate.

Appareil digestif

En raison du risque de rétention gastrique, Teva-Oxybutynin doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles occlusifs gastro-intestinaux (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’administration de chlorure d’oxybutynine peut précipiter un mégacôlon toxique chez les patients atteints de colite ulcéreuse grave.

Comme les autres anticholinergiques, Teva-Oxybutynin peut réduire la motilité gastro-intestinale et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une affection telle que colite ulcéreuse ou atonie intestinale (voir CONTRE-INDICATIONS).

Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent de reflux gastro-œsophagien et/ou qui prennent aussi des médicaments (p. ex. bisphosphonates) susceptibles de causer ou d’exacerber l’œsophagite.

Appareil génito-urinaire

En raison du risque de rétention urinaire, Teva-Oxybutynin doit être administré avec prudence chez les patients qui souffrent d’obstruction vésicale cliniquement importante (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction hépatique

Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’hépatopathie.

Neurologie

Comme les autres anticholinergiques, Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence en cas de démence préexistante traitée par inhibiteurs de la cholinestérase, sans quoi les symptômes risquent de s’aggraver.

Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave.

Fonction rénale

Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de néphropathie.

Populations et cas particuliers

Grossesse : L’innocuité du chlorure d’oxybutynine n’ayant pas été établie durant la grossesse, l’emploi de Teva-Oxybutynin n’est pas recommandé chez les femmes en mesure de procréer, sauf si, de l’avis du médecin, les avantages prévus pour la mère surpassent les risques pour le fœtus.

Allaitement : On ignore si ce médicament se retrouve dans le lait maternel, mais comme plusieurs médicaments y sont excrétés, on recommande de faire preuve de prudence en cas d’administration de Teva-Oxybutynin chez une mère qui allaite.

Enfants (< 5 ans) : Comme l’innocuité du chlorure d’oxybutynine n’a pas été établie chez les moins de cinq ans, l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé chez les enfants de ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans) : Teva-Oxybutynin doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées à la santé fragile.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables ayant été signalés le plus fréquemment sont ceux que l’on s’attend à observer avec tout agent anticholinergique et comprennent, sans s’y limiter, la sécheresse buccale, la constipation et la vue brouillée. La fréquence des cas de sécheresse buccale était liée à la dose.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

L’innocuité et l’efficacité du chlorure d’oxybutynine ont été évaluées chez 199 patients au total, dans trois essais cliniques ayant comparé le chlorure d’oxybutynine avec le chlorure d’oxybutynine XL (voir le tableau 1.1). Les participants ont été traités par le chlorure d’oxybutynine à raison de 5 mg à 20 mg/jour pendant une période allant jusqu’à 6 semaines. Le tableau 1.1 présente la fréquence des effets indésirables que les chercheurs ont considérés comme possiblement liés au traitement et qui ont été signalés par au moins 1 % des patients.

Tableau 1.1 — Fréquence (%) des effets indésirables signalés par ≥ 1 % des patients sous le chlorure d’oxybutynine (5 mg à 20 mg/jour)

Appareil ou système Effet indésirable Chlorure d’oxybutynine (5 mg à 20 mg/jour)

(n = 199)

Infections et infestations Infection des voies urinaires 6,5 % Rhinopharyngite 1,5 % Infection des voies respiratoires supérieures 2,5 % Bronchite 2,0 % Cystite 1,0 % Mycose 1,0 % Troubles métaboliques et nutritionnels Rétention liquidienne 1,0 % Troubles psychiques Insomnie 5,5 % Nervosité 6,5 % État confusionnel 2,5 %

Appareil ou système Effet indésirable Chlorure d’oxybutynine (5 mg à 20 mg/jour)

(n = 199)

Troubles du système nerveux Céphalées 7,5 % Somnolence 14,1 % Étourdissements 16,6 % Dysgueusie 1,5 % Céphalée sinusale 2,0 % Troubles oculaires Kératoconjonctivite sèche 2,5 % Vue brouillée 9,6 % Irritation oculaire 1,0 % Troubles cardiaques Palpitations 4,5 % Arythmie sinusale 1,0 % Troubles vasculaires Bouffées vasomotrices 1,0 % Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Sécheresse nasale

4,5 %

Toux 3,0 % Douleur pharyngolaryngée 1,5 % Sécheresse de la gorge 2,5 % Congestion des sinus 2,0 % Enrouement 1,0 % Asthme 1,0 % Congestion nasale 2,0 % Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale 71,4 % Constipation 15,1 % Diarrhée 3,5 % Nausées 11,6 % Dyspepsie 6,0 % Douleur abdominale 2,5 % Selles molles 3,0 % Flatulence 2,5 % Vomissements 1,5 % Douleur abdominale haute 3,0 % Dysphagie 1,5 % Aptyalisme 1,0 % Éructation 1,0 % Langue saburrale 1,0 % Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés Xérodermie 3,0 % Prurit 1,5 % Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus

conjonctifs

Dorsalgie

2,0 %

Arthralgie 2,0 % Douleur dans les extrémités 1,0 % Douleur au flanc 1,0 % Troubles rénaux et urinaires Rétention urinaire 6,0 % Retard de la miction 8,5 % Dysurie 2,5 % Appareil ou système Effet indésirable Chlorure d’oxybutynine (5 mg à 20 mg/jour)

(n = 199)

Pollakiurie 1,0 % Troubles généraux et problèmes au point

d’administration

Fatigue

3,0 %

Œdème périphérique 4,0 % Asthénie 2,5 % Douleur 1,0 % Soif 1,0 % Œdème 1,0 % Examens Hausse de la tension artérielle 1,5 % Hausse de la glycémie 1,5 % Diminution de la tension artérielle 1,0 % Blessures, empoisonnement et complications

interventionnelles

Chute

1,0 %

S’ajoutent à cela les effets indésirables suivants, qui ont été signalés dans toutes les études cliniques par < 1 % des patients sous le chlorure d’oxybutynine (5 à 20 mg/jour) :

Troubles gastro-intestinaux : Reflux gastro-œsophagien

Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Douleur thoracique Infections et infestations : Sinusite

Autres effets indésirables signalés : Tachycardie, hallucinations, cycloplégie, mydriase, impuissance, suppression de la lactation, éruption cutanée, diminution de la motilité gastro-intestinale, convulsions, diminution de la transpiration, difficulté à avaler, augmentation de la pression oculaire, douleur thoracique, syncope, épistaxis, faiblesse, variations de l’humeur, anorexie, sensation de ballonnement, interférence avec la régulation thermique corporelle, réactions allergiques graves ou idiosyncrasies médicamenteuses comprenant l’urticaire et d’autres manifestations cutanées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres agents anticholinergiques ou d’autres agents qui produisent de la sécheresse buccale, de la constipation, de la somnolence et/ou d’autres effets semblables à ceux produits par les anticholinergiques peut augmenter la fréquence et/ou la gravité de ces effets.

En raison de leurs effets sur la motilité gastro-intestinale, les agents anticholinergiques peuvent modifier l’absorption de certains médicaments administrés concomitamment. Ce phénomène peut être problématique avec les médicaments dont l’indice thérapeutique est étroit.

Interactions médicament-médicament

Les concentrations plasmatiques moyennes d’oxybutynine étaient quelque 3 à 4 fois plus élevées par suite de l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4.

D’autres inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀, tels que les antimycotiques (p. ex. itraconazole et miconazole) ou les macrolides (p. ex. érythromycine et clarithromycine), peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’oxybutynine (c.-à-d. C_max et ASC). La portée clinique de ces interactions potentielles n’étant pas connue, la prudence est de mise lorsque de tels agents sont administrés en concomitance.

Interactions médicament-aliments

L’administration concomitante d’une solution d’oxybutynine et de nourriture a retardé quelque peu l’absorption et a fait augmenter la biodisponibilité du médicament d’environ 25 %.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-mode de vie

L’alcool peut accentuer la somnolence causée par les agents anticholinergiques tels que l’oxybutynine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Chez les personnes âgées et les patients affaiblis, on recommande d’amorcer le traitement par l’administration de la dose recommandée la plus faible, puis d’augmenter celle-ci avec précaution, en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

Dose recommandée et ajustement posologique

Adultes

La dose habituelle est de 1 comprimé de 5 mg, deux ou trois fois par jour. La dose maximale recommandée est de 1 comprimé de 5 mg, quatre fois par jour.

Enfants de plus de 5 ans

La dose habituelle est de 1 comprimé de 5 mg, deux fois par jour. La dose maximale recommandée est de 1 comprimé de 5 mg, trois fois par jour.

Dose oubliée

En cas d’oubli, la dose omise doit être prise le plus tôt possible, sauf si l’heure de la prochaine approche. Si tel est le cas, il faut prendre la prochaine dose prévue à l’horaire et non pas prendre deux doses à la fois.

SURDOSAGE

Un surdosage de Teva-Oxybutynin peut entraîner n’importe lequel des symptômes observés avec les autres anticholinergiques, comme des signes de stimulation du système nerveux central (p. ex. convulsions, agitation, tremblements, irritabilité, délire, hallucinations), entre autres, mais aussi des bouffées vasomotrices, de la fièvre, des nausées, des vomissements, de la tachycardie, de l’hypotension ou de l’hypertension, une insuffisance respiratoire, la paralysie, la déshydratation, l’arythmie cardiaque, la rétention urinaire et le coma.

En cas de surdosage ou de réponse exagérée, administrer un traitement de soutien symptomatique. On recommande de provoquer le vomissement ou d’effectuer un lavage gastrique (le vomissement est toutefois contre-indiqué en cas de précoma, de convulsions ou d’état psychotique). Faire en sorte que la respiration soit maintenue. On peut administrer du charbon activé ainsi que du sulfate de magnésium à la victime. Afin de contrecarrer les symptômes d’intoxication anticholinergique, envisager l’administration de physostigmine. L’hyperthermie peut être traitée de manière symptomatique, par l’application de sacs de glace ou d’autres objets froids, et par l’emploi d’éponges d’alcool.

Des cas d’ingestion de 100 mg de chlorure d’oxybutynine en association avec l’absorption d’alcool ont été rapportés chez un adolescent de 13 ans qui a subi une perte de mémoire et chez une femme de 34 ans qui s’est retrouvée dans un état de stupeur suivi de désorientation et d’agitation au réveil, avec dilatation des pupilles, sécheresse de la peau, arythmie cardiaque et rétention urinaire. Tous deux se sont entièrement rétablis après l’administration d’un traitement symptomatique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Amine tertiaire, Teva-Oxybutynin est un agent anticholinergique qui, en sus de son action antispasmodique directe sur le muscle lisse, exerce également une action antimuscarinique. D’après les études in vitro, les effets anticholinergiques de l’oxybutynine sont moins prononcés que ceux de l’atropine, mais son action antispasmodique est plus importante. L’oxybutynine n’exerce pas d’effet bloquant à la jonction neuromusculaire squelettique ou au niveau des ganglions autonomes (absence d’effet antinicotinique).

Outre ses effets relaxants sur le muscle lisse, le chlorure d’oxybutynine exerce un effet anesthésique local ainsi qu’un effet analgésique. Les études menées chez l’animal révèlent que le chlorure d’oxybutynine exerce une action semblable à celle de l’atropine sur le système nerveux central et l’appareil cardiovasculaire, mais que celle-ci est moins prononcée.

Le chlorure d’oxybutynine provoque une relaxation du muscle lisse de la vessie. Des études cystométriques, menées chez des patients atteints de vessie neurogène non inhibée ou réflexe montrent que le chlorure d’oxybutynine augmente la capacité vésicale, diminue la fréquence des contractions non inhibées du détrusor et retarde l’envie initiale d’uriner. Par conséquent, le chlorure d’oxybutynine diminue et l’impériosité, et la pollakiurie de l’incontinence et de la miction volontaire. L’amélioration de ces symptômes est plus constante chez les patients souffrant de vessie neurogène non inhibée.

Pharmacocinétique

Absorption : L’oxybutynine est rapidement absorbée après l’administration orale de chlorure d’oxybutynine et, une la C_max atteinte — moins d’une heure après —, les concentrations plasmatiques diminuent selon une demi-vie efficace d’environ 2 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’oxybutynine, a-t-on rapporté, serait d’environ 6 % (extrêmes : 1,6 % et 10,9 %) dans le cas du comprimé. Dans le cas de l’administration orale, les paramètres pharmacocinétiques de l’oxybutynine varient grandement d’un sujet à l’autre.

Le tableau 1.2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens des énantiomères R et S de l’oxybutynine.

Tableau 1.2 — Paramètres pharmacocinétiques moyens (ÉT) des énantiomères R et S de l’oxybutynine, observés après l’administration de trois doses de 5 mg de chlorure d’oxybutynine à 8 heures d’intervalle chacune (n = 23)

Paramètre (unités) R-oxybutynine S-oxybutynine

C_max (ng/mL) 3,6 (2,2) 7,8 (4,1)

t_max (h) 0,89 (0,34) 0,65 (0,32) ASC_t (ng•h/mL) 22,6 (11,3) 35,0 (17,3) ASC_∞ (ng•h/mL) 24,3 (12,3) 37,3 (18,7)

D’après les données de la documentation médicale, la coadministration d’une solution d’oxybutynine et de nourriture entraînerait un léger retard d’absorption et augmenterait la biodisponibilité de 25 % (n = 18).

Distribution : Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine diminuent de manière biexponentielle après l’administration intraveineuse ou orale de l’agent. Le volume de distribution observé après l’administration intraveineuse de 5 mg de chlorure d’oxybutynine s’élève à 193 L.

Métabolisme : L’oxybutynine est métabolisée principalement par le cytochrome P₄₅₀, en particulier par l’isoenzyme 3A4, présente surtout dans le foie et la paroi intestinale. Les métabolites comprennent l’acide phénylcyclohexylglycolique, inactif sur le plan pharmacologique, et la déséthyloxybutynine, dotée, elle, d’activité pharmacologique.

Excrétion : L’oxybutynine subit un métabolisme hépatique important, si bien que moins de 0,1 % de la dose administrée est excrété telle quelle dans l’urine.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les comprimés entre 15 ºC et 30 ºC dans un contenant opaque fermé hermétiquement.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques et conditionnement

TEVA-OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) à 5 mg : Comprimés biconvexes ronds de couleur bleue portant un « N | N » modifié gravé d’un côté et un « 5 » de l’autre. Chaque comprimé contient 5 mg de chlorure d’oxybutynine. Flacons de 100 et 500 comprimés.

Composition

Ingrédients inactifs de chaque comprimé : AD&C bleu nº 1 (laque), cellulose microcristalline, lactose et stéarate de calcium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination courante : Chlorure d’oxybutynine

Dénomination systématique : Chlorhydrate de l’ester 4-diéthylamino-2-butynylique de l’acide (±)-α-cyclohexyl-α-hydroxybenzèneacétique

Formule et masse moléculaires : C₂₂H₃₁NO₃ • HCl et 393,96

Formule de structure :

HO

O

O

N CH₃

CH₃

HCl

Propriétés physicochimiques : Le chlorure d’oxybutynine se présente sous forme de poudre cristalline blanche pratiquement inodore dont le point de fusion est de 124 °C – 129 °C. Il s’agit d’un composé entièrement soluble dans l’eau et l’alcool, très soluble dans le méthanol et le chloroforme, soluble dans l’acétone, légèrement soluble dans l’éther et très légèrement soluble dans l’hexane.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Le tableau ci-après présente une analyse statistique de deux types de comprimés d’oxybutynine à 5 mg, Teva-Oxybutynin (Teva Canada Limitée) et Ditropan ((Norwich Eaton Pharmaceutical Inc.) obtenue dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à répartition aléatoire dans laquelle 20 volontaires de sexe masculin à jeun en bonne santé ont reçu une dose unique (2 × 5 mg) du médicament.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés Teva-Oxybutynin (chlorure d’oxybutynine) de 5 mg (Teva Canada Limitée) ² Comprimés Ditropan (chlorure d’oxybutynine) de 5 mg (Norwich Eaton Pharmaceutical Inc.), achetés au Canada ³ Exprimé sous forme de médiane (éventail)

⁴ Expr imé sous forme de moyenne arithmétique (CV, %) seulement

L’administration de chlorure d’oxybutynine a été bien tolérée lors d’études contrôlées de 30 jours. Utilisé en clinique depuis plus de 20 ans, le chlorure d’oxybutynine s’est révélé efficace pour le soulagement des symptômes associés à l’hyperactivité vésicale et est relativement bien toléré.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

In vitro

Le chlorure d’oxybutynine s’est révélé plus efficace que la propanthéline, la méthanthéline et l’atropine pour inhiber les contractions induites par le chlorure de baryum dans une série de tests in vitro sur le détrusor isolé du lapin. Il s’est cependant montré moins actif que les autres agents en ce qui a trait à l’inhibition des contractions causées par l’histamine ou la carbamylcholine.

In vivo

Le chlorure d’oxybutynine s’est révélé plus efficace que la propanthéline, la méthanthéline et l’atropine pour inhiber les contractions induites par le chlorure de baryum dans une série de tests in vitro sur le détrusor isolé du lapin. Il s’est cependant montré moins actif que les autres agents en ce qui a trait à l’inhibition des contractions causées par l’histamine ou la carbamylcholine.

Chez le chien anesthésié, le chlorure d’oxybutynine s’est révélé plus efficace que l’atropine pour soulager les spasmes induits par la morphine. L’atropine a exercé un effet partiel, que l’on présume être dû à la composante musculotrope de son action, tandis que la methscopolamine, composé neurotrope, s’est avérée dépourvue d’efficacité. La puissance du chlorure d’oxybutynine contre les spasmes induits par la néostigmine équivaut à environ 15 % de celle de l’atropine. Les résultats de ces études suggèrent que l’activité antispasmodique majeure du chlorure d’oxybutynine relève d’une action musculotrope plutôt que neurotrope.

L’atropine s’est révélée plus puissante que le chlorure d’oxybutynine eu égard à la mydriase chez la souris et à l’inhibition de la réponse sialagogue chez le chien.

Des tests menés chez la souris sur l’activité analgésique indiquent que le chlorure d’oxybutynine est équipotent à l’acide acétylsalicylique dans le test de l’acide acétique et équivaut à 35 % de celle de la codéine dans le test du pincement de la queue. Le chlorure d’oxybutynine est environ deux fois plus puissant que la lidocaïne pour produire une anesthésie locale dans la cornée du lapin.

Chez le chien, le chlorure d’oxybutynine s’est avéré moins puissant que l’atropine pour produire des effets anticholinergiques caractéristiques sur le SNC, mais il s’est révélé à peu près équipotent à la methscopolamine. D’après les études chez le chien anesthésié, l’activité cardiovasculaire du chlorure d’oxybutynine est elle aussi relativement faible.

Les résultats suivants ont été obtenus dans divers tests d’interactions médicamenteuses dans lesquels les doses de chlorure d’oxybutynine étaient au moins sept fois supérieures à la dose maximale recommandée en thérapeutique : potentialisation des effets du dicoumarol ; durée du sommeil induit par l’hexobarbital peu affectée ; durée de la paralysie induite par la zoxazolamine peu affectée ; absence d’effet sur l’hydroxylation de l’aniline ou de l’hexobarbital ; inhibition possible de la O-déméthylation de la codéine ; inhibition possible de la réduction de la nitrocodéine ; stimulation de la réduction de l’acide p-nitrobenzoïque en acide p-aminobenzoïque ; métabolisme de l’oxphenbutazone non affecté.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau 2.1 présente un résumé des études de toxicité sur le chlorure d’oxybutynine.

Tableau 2.1 — Études de toxicité sur le chlorure d’oxybutynine administré en dose unique

* Intervalle de confiance à 95 %

Les signes et symptômes de toxicité chez la souris et le rat sont l’exophtalmie, la stimulation du SNC, l’ataxie et les convulsions. Une augmentation de la pression intraoculaire a été observée à toutes les doses chez certains rats ayant reçu l’agent par voie orale. Toxicité et mortalité ont été observées davantage chez les femelles que chez les mâles. Les seuls symptômes de toxicité observés chez les nouveau-nés ont été une respiration pénible et une diminution de l’activité des ratons ; la plupart des décès sont survenus le jour 2. Mydriase, hyperventilation, ataxie, vomissements, faiblesse musculaire des pattes arrière et convulsions ont été fréquemment observés chez le chien.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique

Des doses orales de chlorure d’oxybutynine de 0, 50, 100 et 150 mg/kg/jour ont été administrées à des groupes de 20 rats dans le cadre d’une étude de trois mois. D’environ 50 % à la dose la plus élevée, le taux de mortalité observé aux doses plus faibles n’a pas été significativement différent de celui observé dans le groupe témoin. Les autres effets observés à la posologie élevée ont été l’ataxie, la dépression, l’hypersensibilité à la stimulation et la l’érection pilomotrice.

Dans le cadre d’une étude de six mois, des doses orales de chlorure d’oxybutynine de 20 à 200 mg/kg/jour ont été administrées à des rats 6 jours par semaine. Aucun effet toxique important n’a été observé à la dose la plus faible, mais des signes d’effets pharmacologiques aigus continus ont été notés chez les rats ayant reçu entre 63 et 200 mg/kg/jour, de même qu’une diminution de la consommation de nourriture avec suppression du gain pondéral, ainsi que des altérations pathologiques liées en quelque sorte à la dose, consistant principalement en la présence d’hépatocytes volumineux de forme irrégulière et en des modifications dégénératives des tubes rénaux.

Au cours d’une étude de deux ans menée chez le rat, 50 animaux de chaque sexe par groupe ont reçu des doses orales de 0, 20, 80 ou 160 mg/kg/jour. Aucun des animaux ayant reçu la dose élevée n’a survécu au-delà de 90 semaines, et seuls quelques-uns du groupe ayant reçu la dose intermédiaire étaient encore en vie après cette période. Une diminution dose-dépendante du gain pondéral a été observée à toutes les doses. Une légère mydriase a été observée chez quelques rats ayant reçu la dose de 20 mg/kg/jour, tandis que les rats ayant reçu des doses plus élevées ont présenté et de la mydriase, et des contractions musculaires, ainsi qu’une hyperactivité et une salivation excessive. Chez la plupart des rats ayant reçu la dose la plus élevée, les valeurs de la phosphatase alcaline sérique étaient légèrement plus élevées que celles observées chez les animaux témoins lors de la plupart des dosages. Examinée au microscope, l’urine des mâles ayant reçu la dose intermédiaire présentait une augmentation du nombre d’érythrocytes et de leucocytes. Une augmentation du nombre d’érythrocytes a aussi été observée à la fin de l’étude dans l’urine des mâles ayant reçu la dose élevée. Aucune autre altération liée au médicament n’a été observée eu égard aux paramètres hématologiques, aux examens ophtalmologiques, au poids des organes ou à l’examen histopathologique macroscopique. La fréquence des tumeurs était semblable dans le groupe témoin et les groupes expérimentaux.

Aucun effet toxique n’a été observé lors d’une étude de six mois durant laquelle des chiens ont reçu des doses de chlorure d’oxybutynine de 3 et de 6 mg/kg/jour pendant 6 jours sur 7, mais des cas d’anorexie, de tremblements et de nervosité ont été observés pendant les premières semaines chez les animaux ayant reçu la plus élevée des deux doses. Ces signes de toxicité se sont amenuisés durant le reste de l’étude, et aucune autre anomalie n’a été observée par la suite.

Des beagles au nombre de 4 mâles et de 4 femelles par groupe ont reçu des doses orales de 0, 4, 8 ou 16 mg/kg/jour lors d’une étude d’une durée de un an. Dans le groupe à 16 mg/kg/jour, les animaux ont d’abord reçu 4 mg/kg bid, la dose ayant ensuite été graduellement portée à 8 mg/kg bid sur une période de 8 semaines. Aucun décès n’a été constaté. Tous les chiens traités ont présenté de la sécheresse de la muqueuse buccale ainsi que de la mydriase. Une augmentation occasionnelle de l’activité, un écoulement nasal ou oculaire purulent, une émaciation et/ou une déshydratation ont été observés chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée, et certains des animaux ayant reçu la dose de 8 ou de 16 mg/kg/jour avaient le museau sec. Une diminution dose-dépendante du poids corporel a été observée à toutes les doses, bien que la consommation de nourriture de ces animaux n’eût pas été tellement différente de celle des animaux du groupe témoin.

Au bout d’un mois seulement, des érythrocytes normochromes légèrement microcytaires ont été notés chez quelques-uns des chiens traités. Dans le groupe recevant 16 mg/kg/jour, chaque analyse a fait ressortir une légère diminution de la numération érythrocytaire, de l’hémoglobinémie et de l’hématocrite. Aucune autre altération liée au médicament n’a été observée en ce qui a trait aux paramètres hématologiques et biochimiques, aux analyses urinaires, aux examens ophtalmoscopiques ou à l’électrocardiogramme, et nulle lésion pathologique microscopique ou macroscopique ni variation importante du poids des organes n’ont été observées chez aucun des chiens traités.

Études des effets de l’oxybutynine sur la reproduction

Du 6^e au 16^e jour de leur gestation, des rates, au nombre de 20 par groupe, ont reçu des doses de 0, 20 ou 160 mg/kg/jour par voie orale. Le 20^e jour, les mères ont été sacrifiées et les fœtus ont été examinés. Une mère du groupe sous 20 mg/kg/jour est décédée durant sa gestation. Une légère mydriase a été notée à la faible dose, et à la dose élevée, des cas occasionnels de contraction musculaire ont été observés, de même que des cas de mydriase légère ou marquée. Nul autre effet lié au médicament n’a été observé sur aucun des paramètres fœtaux évalués à l’une ou l’autre des doses.

Aucune anomalie n’est ressortie des études menées chez la souris, le hamster et le lapin afin de déterminer le potentiel tératogène du chlorure d’oxybutynine jusqu’en doses de 180 mg/kg/jour.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé lors d’une étude d’une durée de 24 mois portant sur l’administration de chlorure d’oxybutynine à des doses de 20, 80 et 160 mg/kg/jour chez le rat. Ces doses représentent, en fonction de la surface corporelle, une exposition équivalent à environ 6, 25 et 50 fois l’exposition maximale chez l’être humain.

Le chlorure d’oxybutynine n’a causé aucune augmentation de l’activité mutagène lors de tests avec Schizosaccharomyces pompholiciformis, Saccharomyces cerevisiæ et Salmonella typhimurium.

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