Monographie de produit - Oxybutynin (Apotex)
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique et concentration | Tous les ingrédients non médicinaux |
| Orale | Comprimé à 5 mg | Lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et bleu FD&C no 1sur substrat d'aluminium |
| Sirop à 1 mg/ml | Arôme artificiel de baie, acide citrique monohydraté, glycérine, méthylparabène, eau purifiée, citrate de sodium dihydraté, sorbitol, saccharose et vert FD&C no 3 |
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP (chlorure d’oxybutynine) est indiqué pour le soulagement des symptômes associés à la miction chez les patients souffrant de vessie neurogène non inhibée et de vessie neurogène réflexe (c.-à-d. urgence mictionnelle, pollakiurie, fuites urinaires, incontinence par impériosité, dysurie).
Gériatrie (> 65 ans) :
Les études cliniques portant sur le chlorure d’oxybutynine ne comportaient pas suffisamment de sujets
âgés de 65 ans et plus pour qu’il soit possible de déterminer s’ils répondent au traitement différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n’ont fait ressortir aucune variation des réponses entre les patients en santé âgés et plus jeunes.
Pédiatrie (< 5 ans) :
L’innocuité et l’efficacité du chlorure d’oxybutynine chez les enfants de moins de 5 ans n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP (chlorure d’oxybutynine) est contre-indiqué chez les patients présentant une rétention urinaire, une rétention gastrique et d’autres troubles associés à une grave réduction de la motilité gastro-intestinale, un glaucome à angle fermé non maîtrisé, et chez les patients à risque de présenter ces affections.
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la substance médicamenteuse ou à d’autres composants du produit. Pour la liste complète des ingrédients non médicinaux, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Les anticholinergiques, comme OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP, peuvent causer un épuisement par la chaleur (fièvre et coup de chaleur en raison de la diminution de la transpiration) s’ils sont administrés lorsque la température ambiante est élevée.
Étant donné que les anticholinergiques, comme OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP, peuvent causer de la somnolence ou une vision trouble, les patients doivent être mis en garde concernant la pratique d’activités nécessitant de la vigilance, comme la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines, ou l’accomplissement de tâches dangereuses pendant la prise de ce médicament.
L’alcool ou d’autres sédatifs peuvent accentuer la somnolence causée par des anticholinergiques comme OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP.
Les examens préalables au traitement doivent comprendre la cystométrie et d’autres examens diagnostiques appropriés. La cystométrie doit être répétée à intervalle approprié pour évaluer la réponse au traitement. En présence d’une infection, l’antibiothérapie appropriée doit être instaurée.
Cancérogénicité et mutagenèse
Voir Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE, Cancérogénicité et mutagenèse pour une explication des données chez l’animal.
Effets cardiovasculaires
Les symptômes de coronaropathie, d’insuffisance cardiaque congestive, d’arythmies cardiaques, de tachycardie et d’hypertension peuvent être aggravés après l’administration
d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP.
Endocrinologie et métabolisme
Les symptômes d’hyperthyroïdie et d’hypertrophie prostatique peuvent être aggravés après l’administration d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP.
Appareil digestif
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être administré avec prudence aux patients atteints de troubles d’obstruction gastro-intestinale, en raison du risque de rétention gastrique (voir CONTRE-
INDICATIONS
).
L’administration d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP aux patients atteints de colite ulcéreuse grave peut précipiter un mégacôlon toxique.
Comme les autres anticholinergiques, OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP peut réduire la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’affections comme la colite ulcéreuse et l’atonie intestinale (voir CONTRE-INDICATIONS).
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent un reflux gastro-œsophagien ou qui prennent simultanément des médicaments (comme les bisphosphonates) pouvant causer ou exacerber une œsophagite.
Appareil génito-urinaire
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être administré avec prudence aux patients présentant une obstruction urinaire cliniquement significative, en raison du risque de rétention urinaire (voir
CONTRE-INDICATIONS
).
Fonction hépatique
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hépatopathie.
Système nerveux
Comme les autres anticholinergiques, OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être utilisé avec prudence chez les patients déjà atteints de démence et traités par des inhibiteurs de la cholinestérase, en raison du risque d’aggravation des symptômes.
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de myasthénie.
Fonction rénale
L’utilisation d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP chez les patients atteints de néphropathie commande la prudence.
Populations particulières
Femmes enceintes : L’innocuité du chlorure d’oxybutynine pendant la grossesse n’a pas été établie.
Par conséquent, OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP ne doit pas être utilisé chez les femmes en
âge de procréer, sauf si, de l’avis du médecin, le bienfait prévu pour la patiente l’emporte sur le risque pour le fœtus.
Femmes qui allaitent : On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque
OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP est administré à une femme qui allaite.
Pédiatrie (< 5 ans) : Étant donné que l’innocuité du chlorure d’oxybutynine chez les enfants de moins de 5 ans n’a pas été établie, l’utilisation du médicament dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée.
Gériatrie (> 65 ans) : L’utilisation d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP chez les personnes
âgées frêles commande la prudence.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les effets secondaires attendus des anticholinergiques, y compris, sans s’y limiter, la sécheresse buccale, la constipation et la vision trouble.
La fréquence de la sécheresse buccale était liée à la dose.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.
Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
L’innocuité et l’efficacité du chlorure d’oxybutynine ont été évaluées chez un total de 199 patients dans le cadre de trois essais cliniques comparant le chlorure d’oxybutynine et chlorure d’oxybutynine
(comprimés à libération prolongée)(voir le Tableau 1.1). Les participants ont été traités par du chlorure d’oxybutynine à raison de 5 à 20 mg/jour pendant une période allant jusqu’à 6 semaines. Le Tableau 1.1 présente la fréquence des événements indésirables jugés par les investigateurs comme étant au moins possiblement liés au traitement, et signalés par au moins 1 % des patients.
Tableau 1.1 : Fréquence (%) d’événements indésirables signalés par ≥ 1 % des patients utilisant le chlorure d’oxybutynine (de 5 à 20 mg/jour)
| Appareil ou système | Événement indésirable | Chlorure d’oxybutynine (5 à 20 mg/jour) (n = 199) |
| Infections et infestations | Infection des voies urinaires | 6,5 % |
| Rhinopharyngite | 1,5 % | |
| Infection des voies respiratoires supérieures | 2,5 % | |
| Bronchite | 2,0 % | |
| Cystite | 1,0 % | |
| Infection fongique | 1,0 % | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Rétention aqueuse | 1,0 % |
| Troubles mentaux | Insomnie | 5,5 % |
| Nervosité | 6,5 % | |
| État confusionnel | 2,5 % | |
| Troubles du système nerveux | Céphalée | 7,5 % |
| Somnolence | 14,1 % | |
| Étourdissements | 16,6 % | |
| Dysgueusie | 1,5 % | |
Céphalées causées par une sinusite | 2,0 % | |
| Troubles de l’œil | Kératoconjonctivite sèche | 2,5 % |
| Vision brouillée | 9,6 % | |
| Irritation oculaire | 1,0 % | |
| Troubles cardiaques | Palpitations | 4,5 % |
| Arythmie sinusale | 1,0 % | |
| Troubles vasculaires | Bouffées vasomotrices | 1,0 % |
Troubles respiratoires, thoraciques et | assèchement nasal | 4,5 % |
| Troubles médiastinaux | Toux | 3,0 % |
| Douleur pharyngolaryngée | 1,5 % | |
| Gorge sèche | 2,5 % | |
| Congestion des sinus | 2,0 % | |
| Enrouement | 1,0 % | |
| Asthme | 1,0 % | |
| Congestion nasale | 2,0 % | |
| Troubles gastro-intestinaux | Sécheresse buccale | 71,4 % |
| Constipation | 15,1 % | |
| Diarrhée | 3,5 % | |
| Nausées | 11,6 % | |
| Dyspepsie | 6,0 % | |
| Douleur abdominale | 2,5 % | |
| Selles molles | 3,0 % | |
| Flatulence | 2,5 % | |
| Vomissements | 1,5 % | |
| Douleur abdominale haute | 3,0 % | |
| Dysphagie | 1,5 % | |
| Aptyalisme | 1,0 % | |
| Éructation | 1,0 % | |
| Langue saburrale | 1,0 % | |
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | Peau sèche | 3,0 % |
| Prurit | 1,5 % | |
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Dorsalgie | 2,0 % |
| Arthralgie | 2,0 % | |
| Douleur aux extrémités | 1,0 % | |
| Douleur au flanc | 1,0 % | |
| Troubles rénaux et urinaires | Rétention urinaire | 6,0 % |
| Retard de la miction | 8,5 % | |
| Dysurie | 2,5 % | |
| Pollakiurie | 1,0 % | |
| Troubles généraux et anomalies au point d’administration | Fatigue | 3,0 % |
| Œdème périphérique | 4,0 % | |
| Asthénie | 2,5 % | |
| Douleur | 1,0 % | |
| Soif | 1,0 % | |
| Œdème | 1,0 % | |
| Anomalies aux examens | Hausse de la tension artérielle | 1,5 % |
Augmentation de la glycémie | 1,5 % |
Baisse de la tension artérielle | 1,0 % | |
Lésions, intoxications et complications liées aux interventions | Chute | 1,0 % |
De plus, les événements indésirables suivants ont été signalés par moins de 1 % des patients utilisant du chlorure d’oxybutynine (de 5 à 20 mg/jour) dans l’ensemble des études :
Troubles gastro-intestinaux : reflux gastro-œsophagien; Troubles généraux et réactions au point d’administration : douleur thoracique; Infections et infestations : sinusite.
Voici d’autres événements indésirables ayant été signalés : tachycardie, hallucinations, cycloplégie, mydriase, impuissance, inhibition de la lactation, éruption cutanée, diminution de la motilité gastro-intestinale, convulsions, diminution de la transpiration, difficulté à avaler, augmentation de la tension oculaire, douleur thoracique, syncope, saignements de nez, changements d’humeur, anorexie, sensation de ballonnement, altération de la régulation normale de la chaleur, réactions allergiques graves ou idiosyncrasies médicamenteuses, notamment urticaire et autres manifestations cutanées.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Généralités
L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres anticholinergiques ou d’autres agents qui causent une sécheresse buccale, de la constipation, de la somnolence et/ou d’autres effets semblables à ceux des anticholinergiques peut augmenter la fréquence et/ou la gravité de ces effets.
Les anticholinergiques peuvent modifier l’absorption de certains médicaments administrés en concomitance, en raison d’effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale. Cette possibilité peut être préoccupante en ce qui concerne les médicaments à index thérapeutique étroit.
Interactions médicament-médicament
Les concentrations plasmatiques moyennes d’oxybutynine étaient environ 3 à 4 fois plus élevées lorsque le chlorure d’oxybutynine était administré avec du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4.
Les autres inhibiteurs du système de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme les antifongiques
(p. ex. itraconazole et miconazole) ou les macrolides (p. ex. érythromycine et clarithromycine), peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’oxybutynine (c.-à-d. Cmax et aire sous la courbe [ASC]). La pertinence clinique de ces interactions potentielles est inconnue. Il faut faire preuve de prudence lorsque de tels médicaments sont administrés en concomitance.
Interactions médicament-aliment
L’administration concomitante d’une solution d’oxybutynine et d’aliments a entraîné un léger retard de l’absorption et une augmentation de 25 % de la biodisponibilité.
Interactions médicament-herbe médicinale
Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.
Interactions médicament-mode de vie
L’alcool peut augmenter la somnolence causée par les anticholinergiques comme l’oxybutynine.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Chez les patients âgés et affaiblis, il est recommandé d’instaurer le traitement à la dose recommandée la plus faible et d’augmenter la dose prudemment, en fonction de la tolérance et de la réponse.
Posologie recommandée et modification posologique
Adultes
La dose habituelle est d’un comprimé de 5 mg ou d’une cuillère à thé (5 mL) de sirop deux à trois fois par jour. La dose maximale recommandée est d’un comprimé de 5 mg ou d’une cuillère à thé (5 mL) de sirop quatre fois par jour.
Enfants de plus de 5 ans
La dose habituelle est d’un comprimé de 5 mg ou d’une cuillère à thé (5 mL) de sirop deux fois par jour. La dose maximale recommandée est d’un comprimé de 5 mg ou d’une cuillère à thé
(5 mL) de sirop trois fois par jour.
Dose oubliée
Si une dose a été oubliée, elle doit être prise dès que possible. S’il est presque temps de prendre la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise. Il faut plutôt prendre la prochaine dose prévue. Les doses ne doivent pas être doublées.
SURDOSAGE
Les symptômes du surdosage avec OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP peuvent être ceux observés avec d’autres anticholinergiques. Les symptômes peuvent comprendre des signes d’excitation du système nerveux central (p. ex. convulsions, agitation, tremblements, irritabilité, délire, hallucinations), les bouffées vasomotrices, la fièvre, les nausées, les vomissements, la tachycardie, l’hypotension ou l’hypertension, l’insuffisance respiratoire, la paralysie, la
déshydratation, l’arythmie cardiaque, la rétention urinaire et le coma.
En cas de surdosage ou de réponse exagérée, il faut administrer un traitement symptomatique et de soutien. On doit provoquer des vomissements ou effectuer un lavage gastrique (les vomissements sont contre-indiqués dans les états précomateux, convulsifs ou psychotiques) et maintenir la respiration. Du charbon activé ainsi que du sulfate de magnésium peuvent être administrés. La physostigmine peut être envisagée pour soulager les symptômes d’intoxication anticholinergique. L’hyperpyrexie peut être traitée de façon symptomatique, au moyen de sacs de glace ou d’autres applications froides et d’éponges imbibées d’alcool.
L’ingestion de 100 mg de chlorure d’oxybutynine en association avec de l’alcool a été signalée chez un garçon de 13 ans, qui a subi une perte de mémoire, et chez une femme de 34 ans, qui est venue à présenter une stupeur, suivie d’une désorientation et d’une agitation au réveil, d’une dilatation des pupilles, d’une sécheresse de la peau, d’une arythmie cardiaque et d’une rétention urinaire. Les deux patients se sont complètement rétablis, grâce à un traitement symptomatique.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le chlorure d’oxybutynine est un anticholinergique ayant une structure d’amine tertiaire qui exerce des activités antimuscariniques et antispasmodiques directes sur les muscles lisses. Des études in vitro ont révélé que ses effets anticholinergiques sont plus faibles que ceux de l’atropine, mais que son activité antispasmodique est plus importante. Aucun effet bloquant ne se produit au niveau des jonctions neuromusculaires squelettiques ou dans les ganglions autonomes (aucun effet antinicotinique).
En plus de son action décontractante sur les muscles lisses, l’oxybutynine exerce un effet analgésique et anesthésique local. Des études menées sur des animaux ont révélé que les effets de l’oxybutynine sur le système nerveux central (SNC) et sur l’appareil cardiovasculaire étaient semblables, mais plus faibles que ceux de l’atropine.
Le chlorure d’oxybutynine détend le muscle lisse de la vessie. Chez les patients souffrant d’une vessie neurogène non inhibée ou d’une vessie neurogène réflexe, des études cystométriques ont révélé que le chlorure d’oxybutynine augmente la capacité de la vessie, diminue la fréquence des contractions non inhibées du détrusor et retarde le désir initial de miction. Le chlorure d’oxybutynine réduit l’urgence et la fréquence des épisodes d’incontinence urinaire et de la miction volontaire. Ces effets se sont améliorés de façon plus constante chez les patients souffrant de vessie neurogène non inhibée.
Pharmacocinétique
Absorption : Après l’administration orale d’OXYBUTYNIN/OXYBUTYNIN SYRUP, le chlorure d’oxybutynine est rapidement absorbé; la Cmax est atteinte en une heure, après quoi la concentration plasmatique diminue. La demi-vie efficace est d’environ 2 à 3 heures. La biodisponibilité absolue signalée du chlorure d’oxybutynine est d’environ 6 % (intervalle de 1,6 % à 10,9 %) pour le comprimé et le sirop. À la suite de l’administration orale d’oxybutynine, une importante variation des paramètres pharmacocinétiques est évidente d’une personne à l’autre.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la R-oxybutynine et de la S-oxybutynine sont résumés au Tableau 1.2.
Tableau 1.2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (É-T) de la R-oxybutynine et de la S-oxybutynine du chlorure d’oxybutynine à 5 mg administré toutes les 8 heures (n = 23)
| Paramètres (unités) | R-oxybutynine | S-oxybutynine |
| Cmax (ng/ml) | 3,6 (2,2) | 7,8 (4,1) |
| Tmax (h) | 0,89 (0,34) | 0,65 (0,32) |
| ASCT (ng•h/ml) | 22,6 (11,3) | 35,0 (17,3) |
| ASCinf (ng•h/ml) | 24,3 (12,3) | 37,3 (18,7) |
Les données publiées permettent de présumer que l’administration concomitante d’une solution d’oxybutynine et d’aliments a entraîné un léger retard de l’absorption et une augmentation de 25 % de la biodisponibilité (n = 18).
Distribution : Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine diminuent de façon biexponentielle après l’administration intraveineuse ou orale. Le volume de distribution est de 193 litres après l’administration intraveineuse de chlorure d’oxybutynine à 5 mg.
Métabolisme : L’oxybutynine est métabolisée principalement par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, qui se trouve principalement dans le foie et la paroi intestinale. Ses produits métaboliques comprennent l’acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la déséthyloxybutynine, qui est pharmacologiquement active.
Excrétion : L’oxybutynine subit une importante biotransformation par le foie, et moins de 0,1 % de la dose administrée excrétée reste inchangée dans l’urine.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à une température ambiante comprise entre 15 et 30 °C, dans des contenants étanches résistant à la lumière.
FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Formes pharmaceutiques et conditionnement
Comprimés OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) à 5 mg : chaque comprimé sécable bleu biconvexe contient 5 mg de chlorure d’oxybutynine. Offert en bouteilles de 100 et 500 comprimés.
OXYBUTYNIN SYRUP : 5 ml de sirop de couleur verte contiennent 5 mg chlorure d’oxybutynine.
Offert en bouteille de 473 ml.
Composition
Les comprimés OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et bleu FD&C no 1sur substrat d'aluminium.
Le sirop OXYBUTYNIN SYRUP contient les ingrédients non médicinaux suivants : arôme artificiel de baie, acide citrique monohydraté, glycérine, méthylparabène, eau purifiée, citrate de sodium dihydraté, sorbitol, saccharose et vert FD&C no 3.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : Chlorure d’oxybutynine
Noms chimiques : 1) Acide a-cyclohexyl-a-hydroxy benzèneacétique,
chlorhydrate de 4-(diéthylamino)-2-butynyl ester, (±)-
- 2)
Chlorhydrate de 4-(diéthylamino)-2-butynyl (±)-a-
phénylcyclohexylglycolate.
Formule développée :
Formule moléculaire : C22H31NO3•HCl
Masse moléculaire : 393,95 g/mol
Description : Poudre cristalline blanche pratiquement inodore avec un point de fusion de 124 à
129 °C. Le chlorure d’oxybutynine est très soluble dans l’eau et dans l’alcool; extrêmement soluble dans le méthanol et dans le chloroforme; soluble dans l’acétone; légèrement soluble dans l’éther; très légèrement soluble dans l’hexane.
ESSAIS CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Une étude de biodisponibilité comparative ouverte, croisée, à répartition aléatoire et à dose unique portant sur les comprimés OXYBUTYNIN de 5 mg (Apotex Inc.) et les comprimés Ditropan® de 5 mg (Janssen Inc.) a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 18 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
Oxybutynin (2 x 5 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||
| Paramètre | Substance à l’étude1 | Substance de référence2 | Rapport des moyennes géométriques (%) | Intervalle de confiance à 90 % |
ASCT (ng·h/mL) | 16,78 20,12 (69,80) | 15,96 19,04 (69,38) | 105 | 95-115 |
ASCI (ng·h/mL) | 18,17 21,54 (66,11) | 17,46 20,39 (65,57) | 104 | 95-115 |
Cmax (ng/mL) | 9,97 12,16 (64,56) | 9,68 11,55 (75,13) | 103 | 83-120 |
| Tmax3 (h) | 0,58 (41,05) | 0,50 (41,26) | ||
| T1/24 (h) | 1,49 (26,93) | 1,46 (23,95) | ||
1 OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) en comprimés, 5 mg (Apotex Inc.) 2 Ditropan® (chlorure d’oxybutynine) en comprimés, 5 mg (Janssen Inc.)
3 Exprimé sous forme de médiane (CV %) seulement.
4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
Le chlorure d’oxybutynine a été bien toléré chez les patients ayant reçu le médicament dans des études contrôlées de 30 jours. Le chlorure d’oxybutynine est utilisé en contexte clinique depuis plus de 20 ans et s’est avéré être efficace et relativement bien toléré pour le soulagement des symptômes associés à une vessie hyperactive.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie animale
In vitro
Dans une série de tests in vitro, le chlorure d’oxybutynine s’est révélé plus efficace que la propanthéline, la méthanthéline et l’atropine pour inhiber les contractions induites par le chlorure de baryum dans le détrusor de la vessie du lapin. Il était toutefois moins efficace que les autres médicaments pour inhiber les contractions causées par l’histamine et la carbamylcholine.
In vivo
Le chlorure d’oxybutynine était plus efficace que l’atropine pour soulager le spasme induit par la morphine chez le chien anesthésié. L’atropine a eu un effet partiel, probablement en raison de la composante musculotrope de son action, alors que la méthylscopolamine, un composé neurotropique, était inefficace. Contre des spasmes induits par la néostigmine, le chlorure d’oxybutynine n’a présenté que 15 % environ de la capacité de l’atropine. Ces résultats conduisent à penser que l’activité antispasmodique principale du chlorure d’oxybutynine est musculotropique plutôt que neurotropique.
Le chlorure d’oxybutynine était moins puissant que l’atropine pour produire la mydriase chez la souris et pour inhiber la réponse sialagogue chez le chien.
Lors de tests de l’activité analgésique, la puissance du chlorure d’oxybutynine équivalait à 35 % de celle de la codéine lors du test du pincement de la queue chez la souris et était approximativement équivalente à celle de l’acide acétylsalicylique lors du test à l’acide acétique. Le chlorure d’oxybutynine était environ deux fois plus puissant que la lidocaïne pour produire une anesthésie locale sur la cornée du lapin.
Il était moins puissant que l’atropine, mais sa puissance était comparable à celle de la
méthylscopolamine pour produire les effets anticholinergiques caractéristiques sur le SNC chez le chien. Les effets cardiovasculaires de l’oxybutynine chez le chien anesthésié étaient également relativement faibles.
L’administration de doses de chlorure d’oxybutynine au moins sept fois supérieures à la dose thérapeutique maximale recommandée a produit les résultats suivants lors de divers tests d’interaction médicamenteuse : Les effets du dicoumarol ont été potentialisés; la durée du sommeil induit par hexobarbital n’a pas été significativement modifiée; la durée de la paralysie provoquée par la zoxazolamine n’a pas été modifiée de façon significative; il n’y a eu aucun effet sur l’hydroxylation provoquée par l’aniline ou l’hexobarbital; la O-déméthylation de la codéine a possiblement été inhibée; la nitroréduction de l’acide p-aminobenzoïque a été stimulée; le métabolisme de l’oxyphenbutazone n’a pas été perturbé.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Le Tableau 2.1 présente un résumé des études sur la toxicité aiguë réalisées avec le chlorure d’oxybutynine.
Tableau 2.1 : Essais de toxicité réalisés avec le chlorure d’oxybutynine à dose unique
| Espèce | Voie | DL50 (limite de confiance à 95 %)* | Pente (limite de confiance à 95 %)* |
| Souris | Orale | 1550 mg/kg (1372-1751) | 1,69 (1,48-1,93) |
| Souris | Intrapéritonéa le | 260 mg/kg (186-346) | 2,20 (1,6 à 3,1) |
| Souris | Intraveineuse | 40 mg/kg (36-45) | 1,25 (1,1-1,4) |
| Rat | Orale | 1600 mg/kg (1176-2176) | 1,94 (1,39- 2,72) |
| Rat | Intrapéritonéa le | 430 mg/kg (371-499) | 1,32 (1,2-1,4) |
| Rat nouveau-né | Orale | 560 mg/kg (528-594) | 1,07 (0,82- 1,39) |
| Dose létale minimale approximative | |||
| Chien | Intraveineuse | > 25 mais < 50 mg/kg ** | |
| Chien | Orale | > 750 mais < 1000 mg/kg** | |
| * Limites de confiance à 95 %. | |||
Les signes et les symptômes de toxicité chez la souris et le rat étaient l’exophtalmie, la stimulation du SNC, l’ataxie et les convulsions. Chez les rats recevant le médicament par voie orale, la tension intraoculaire a été augmentée chez certains animaux, quelle que soit la dose. Les femelles étaient plus sensibles aux effets toxiques et à la mortalité que les mâles. Chez le rat nouveau-né, la respiration laborieuse et la diminution de l’activité étaient les seuls symptômes de toxicité observés; la plupart des décès sont survenus le jour 2. La mydriase, l’hyperventilation, l’ataxie, les vomissements, la faiblesse musculaire des membres postérieurs et les convulsions ont été fréquemment observés chez le chien.
Toxicité subaiguë et chronique
Dans une étude de 3 mois, 0, 50, 100 et 150 mg/kg/jour de chlorure d’oxybutynine ont été administrés par voie orale à des groupes de 20 rats. À la dose la plus élevée, la mortalité était d’environ 50 %, tandis qu’aux doses plus faibles, elle n’était pas significativement différente du taux chez les témoins.
Les autres effets observés aux doses élevées étaient l’ataxie, la dépression, l’hypersensibilité à la stimulation et l’érection pilomotrice.
Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, on a administré de 20 à 200 mg/kg/jour du médicament par voie orale, 6 jours par semaine. À la dose la plus faible, aucun effet toxique significatif n’a été observé, tandis que les rats recevant de 63 à 200 mg/kg/jour ont présenté des signes d’effets pharmacologiques aigus continus, une diminution de la consommation d’aliments avec arrêt du gain pondéral et des changements pathologiques quelque peu liés à la dose, principalement une irrégularité et une atrophie des cellules hépatiques ainsi que des changements dégénératifs dans les tubules rénaux.
Dans une étude de 2 ans sur la prise orale chez le rat, 0, 20, 80 et 160 mg/kg/jour du médicament ont été administrés à 50 animaux de chaque sexe par groupe. Aucun animal du groupe de la dose élevée et seulement quelques-uns du groupe de la dose moyenne ont survécu au-delà de 90 semaines. Une réduction du gain pondéral liée à la dose a été observée à toutes les doses. On a observé une légère mydriase chez quelques rats recevant 20 mg/kg/jour, ainsi qu’une mydriase, une tension, une hyperactivité et une hypersalivation dans les groupes des doses élevées. Lors de la plupart des intervalles de l’analyse, les taux sériques de phosphatase alcaline de la plupart des rats exposés aux doses élevées étaient légèrement supérieurs à ceux des témoins. À l’arrêt du traitement, un examen microscopique de l’urine a révélé une augmentation du nombre d’érythrocytes et de leucocytes chez les mâles recevant les doses moyennes et du nombre d’érythrocytes chez les mâles recevant des doses élevées. Aucun autre changement lié au médicament n’a été observé aux examens hématologiques et ophtalmologiques, dans le poids des organes, à la pathologie macroscopique ou à l’histopathologie. La fréquence des tumeurs était similaire dans les groupes témoin et expérimentaux.
Une étude de six mois menée chez le chien n’a révélé aucun effet toxique après l’administration de 3 et de 6 mg/kg/jour de chlorure d’oxybutynine, 6 jours par semaine, tandis que des doses plus élevées ont provoqué de l’anorexie, des tremblements et de la nervosité pendant les premières semaines. Ces signes de toxicité ont diminué pendant le reste de l’étude et aucune autre anomalie n’a été observée.
Des groupes de 4 beagles mâles et 4 beagles femelles ont reçu 0, 4, 8 et 16 mg/kg/jour du médicament par voie orale pendant 1 an. Les chiens du groupe à 16 mg/kg/jour ont commencé par recevoir 4 mg/kg
2 f.p.j., puis la dose a graduellement été augmentée sur 8 semaines, jusqu’à 8 mg/kg 2 f.p.j. Il n’y a eu aucune mortalité. Une sécheresse des muqueuses buccales et une mydriase ont été observées chez tous les chiens traités. Le museau de certains animaux recevant 8 et 16 mg/kg/jour était sec; à la dose la plus élevée, une augmentation occasionnelle de l’activité, un écoulement oculaire ou nasal purulent, une émanation et/ou une déshydratation ont également été observés. Une diminution du poids corporel liée à la dose a été observée à toutes les doses, malgré que la consommation d’aliments ne différait pas significativement par rapport aux valeurs témoins.
Après un mois seulement, des érythrocytes normochromes légèrement microcytaires ont été observés chez quelques chiens traités. Lors de tous les intervalles de l’analyse, de légères diminutions du nombre d’érythrocytes ainsi que de la concentration d’hémoglobine et de l’hématocrite ont été observées dans le groupe recevant 16 mg/kg/jour. Aucun autre changement lié au médicament n’a été observé en ce qui concerne les résultats hématologiques, biochimiques ou d’analyses d’urine, les examens ophtalmoscopiques ou les électrocardiogrammes, et aucune lésion pathologique macroscopique ou microscopique ni variation significative du poids des organes n’a été observée chez les chiens traités.
Études de reproduction
Vingt rates par groupe ont reçu 0, 20 et 160 mg/kg/jour du médicament par voie orale, du jour 6 au jour 16 de la gestation. Les rates ont été sacrifiées au jour 20, et les fœtus ont été examinés. Une rate du groupe recevant 20 mg/kg/jour est morte pendant la gestation. Une légère mydriase a été observée à la faible dose, et une mydriase légère à marquée ainsi qu’une tension occasionnelle ont été notées à la dose élevée. Aucun effet lié au médicament n’a été observé sur les paramètres fœtaux évalués à l’une ou l’autre des doses.
Le potentiel tératogène du chlorure d’oxybutynine a également été étudié chez la souris, le hamster et le lapin, à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg/jour. Aucune anomalie n’a été observée.
Cancérogénicité et mutagenèse
Une étude de 24 mois menée chez le rat à des doses de 20, 80 et 160 mg/kg/jour de chlorure d’oxybutynine n’a révélé aucun signe de cancérogénicité. Ces doses représentent environ 6, 25 et
50 fois l’exposition humaine maximale, en fonction de la surface corporelle.
Le chlorure d’oxybutynine n’a été associé à aucune augmentation de l’activité mutagène lors des tests effectués avec Schizaccharomyces pompholiciformes, Saccharomyces cerevisiae et Salmonella typhimurium.
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