Advil Day/Night Convenience Pack : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Advil Liqui-Gels est indiqué pour :

• les céphalées, y compris les céphalées de tension;

• les migraines légères ou modérées, y compris les symptômes qui y sont associés comme les nausées ainsi que la sensibilité à la lumière et au bruit; • le soulagement des douleurs et courbatures légères dans les muscles, les os et les articulations, les douleurs corporelles, les maux de dos, les entorses et les foulures; • la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles tels que :

  • l’arthrite;
  • le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses et foulures); • les crampes menstruelles (dysménorrhée);
• les maux de dents.

La littérature médicale publiée à l’échelle mondiale comprend de nombreuses preuves montrant l’efficacité des doses de 200 à 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée dans un vaste éventail de modèles de douleur. Dans les études portant sur des comprimés de 400 mg d’ibuprofène utilisés pour soulager la douleur causée par les inclusions dentaires, le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement perceptible confirmé de la douleur variait de 24 à 48 minutes après la prise du médicament, et le temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours allait de 5,7 à 10,1 heures. [26-27, 150-157] Advil Nuit (capsule d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine) est une préparation vendue sans ordonnance renfermant un analgésique et un aide-sommeil. Il doit être pris en dose unique d’une ou de deux capsules au coucher.

Advil Nuit est indiqué :

pour un usage occasionnel, pendant une période limitée (cinq jours ou moins), pour le soulagement de la douleur aiguë ressentie la nuit et de l’insomnie qui y est associée, et, dans ces circonstances, pour augmenter la durée du sommeil sans interruption causée par la douleur.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient avec l’âge. L’utilisation d’Advil Nuit chez cette population ne doit être recommandée qu’après évaluation individuelle par un médecin de l’insomnie causée par la douleur aiguë.

Enfants (< 16 ans) :

Advil Jour/Nuit n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 16 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients ayant un ulcère gastroduodénal en poussée évolutive, des antécédents d’ulcérations récurrentes ou une maladie inflammatoire évolutive de l’appareil digestif.
• L’ibuprofène et la diphénhydramine ont été associés à une hypersensibilité. Les patients qui présentent une hypersensibilité à ces médicaments ou à toute substance entrant dans la composition de la préparation ou du contenant ne doivent pas utiliser ce produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie. Il faut tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS.
• Les produits contenant de l’ibuprofène ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, ni chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’AAS ou d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets. Les patients qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent un risque de réaction grave, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable.
• Immédiatement avant ou après une chirurgie cardiaque.
• Insuffisance hépatique importante ou hépatopathie évolutive.

• Patients atteints d’insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore

  (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale; une surveillance étroite s’impose.

• L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS n’est pas conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs.
• Les enfants qui souffrent de maladies rénales ou qui ont subi une perte liquidienne importante en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption insuffisante de liquides ne devraient pas prendre d’ibuprofène.
• L’ibuprofène ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement ni au cours du 3^e trimestre de la grossesse [17].
• Enfants et adolescents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).
• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie avec de la fièvre peut survenir, notamment si de l’ibuprofène a déjà été administré.

• L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas d’hyperkaliémie avérée (voir également

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels d’infection.

L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS N’est PAS conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

Les personnes qui font de l’insomnie non accompagnée de douleur ou qui ont des douleurs ne causant pas d’insomnie ne doivent pas prendre ce produit.

Les patients atteints de glaucome ou d’une affection pulmonaire chronique (emphysème ou bronchite chronique), ou qui ont de la difficulté à uriner en raison d’une hypertrophie de la prostate ou de problèmes touchant le col vésical ne devraient pas prendre ce produit, sauf sur l’avis d’un médecin [126].

Les patients doivent cesser d’utiliser ce produit et consulter un médecin si les symptômes de douleur aiguë et d’insomnie causée par la douleur ne s’atténuent pas dans les 5 jours, ou s’ils sont accompagnés de fièvre.

Mises en garde et précautions importantes

• Utiliser avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Équilibre hydroélectrolytique; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antihypertenseurs).
• Utiliser avec prudence chez les patients qui sont sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, y compris ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Anticoagulants coumariniques).
• Le risque de toxicité rénale est le plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, de l’insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ou qui prennent des diurétiques ainsi que chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).
• Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires, d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire).

• Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre d’ibuprofène (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).

• Advil Nuit provoque de la sédation ou de la somnolence. Ne pas utiliser ce produit pendant la journée.

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet

Système cardiovasculaire

Ibuprofène : Insuffisance cardiaque chez les patients dont la fonction cardiaque se situe aux limites de la normale, hypertension artérielle et palpitations.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral [158].

Diphénhydramine : Des effets vasoconstricteurs ont été observés [17].

Dépendance/tolérance

Une combinaison de butorphanol et de diphénhydramine est de plus en plus utilisée comme stupéfiant. La dépendance à la diphénhydramine a été signalée dans des rapports de cas portant sur des patients atteints de troubles mentaux [17].

Oreille/nez/gorge

Les patients atteints d’un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux ne doivent pas prendre Advil Liqui-Gels ni Advil Nuit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien/métabolisme

Les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ne doivent pas prendre ce médicament, sauf sur l’avis d’un médecin.

Équilibre hydroélectrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène. Comme c’est le cas avec bon nombre d’AINS, il faut donc considérer la possibilité que le traitement par l’ibuprofène précipite une insuffisance cardiaque chez le sujet âgé et le patient dont la fonction cardiaque est altérée. Advil Liqui-Gels et Advil Nuit doivent être employés avec prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne.

Les traitements par les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes devraient être mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée, notamment chez les patients à risque.

Appareil digestif

Des effets toxiques gastro-intestinaux importants, tels que des ulcères gastroduodénaux, des perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois graves et quelquefois mortels, peuvent se produire à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients traités par des AINS, y compris l’ibuprofène.

Des troubles bénins touchant le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment la dyspepsie, sont courants et surviennent généralement au début du traitement. Le médecin doit surveiller le patient traité par des AINS afin de s’assurer qu’il ne présente pas d’ulcération ni de saignements, même en l’absence d’antécédents de symptômes digestifs.

Lors d’essais cliniques menés auprès de sujets à qui ces agents ont été administrés, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an et pourrait augmenter. L’augmentation de la dose entraîne une hausse de la fréquence de ces complications.

Advil Liqui-Gels et Advil Nuit doivent être administrés sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autre maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut informer le patient des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et l’aviser de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspepsie tenace ou d’autres symptômes ou signes d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux. Étant donné qu’une ulcération ou des saignements gastro-intestinaux graves peuvent survenir sans symptômes avant-coureurs, le médecin doit effectuer un suivi du patient qui reçoit un traitement de longue durée en vérifiant périodiquement son hémoglobinémie et faire preuve de vigilance relativement aux signes et aux symptômes d’ulcération et de saignements. Le patient doit être informé de l’importance de ce suivi.

En cas d’ulcération soupçonnée ou confirmée, ou en cas de saignements gastro-intestinaux, il faut cesser immédiatement de prendre Advil Liqui-Gels et Advil Nuit. Un traitement approprié doit être entrepris, et le patient doit être étroitement surveillé.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont des antécédents de manifestations gastro-intestinales graves et l’âge avancé. Parmi les autres facteurs de risque possibles, mentionnons l’infection à Helicobacter pylori, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme ou l’usage concomitant d’anticoagulants et de stéroïdes oraux. Les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires (y compris l’AAS) et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont été associés à une augmentation du risque. Jusqu’à maintenant, les études ont montré que tous les AINS pouvaient causer des manifestations indésirables gastro-intestinales. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

La diphénhydramine peut causer des malaises épigastriques, de l’anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la constipation [16].

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement par Advil Liqui-Gels et Advil Nuit advenant de tels effets.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés lorsque le traitement n’a pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, on doit interrompre immédiatement le traitement par Advil Liqui-Gels et Advil Nuit pour favoriser le rétablissement. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

La diphénhydramine peut augmenter le risque de pollakiurie et causer de la difficulté à uriner, une rétention urinaire ou des règles précoces [16].

La diphénhydramine n’est pas recommandée aux personnes ayant une obstruction du col vésical [17].

Appareil circulatoire

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, le patient chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., ceux qui prennent des anticoagulants, qui souffrent d’hémophilie ou qui présentent des troubles plaquettaires) doit faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’il reçoit de l’ibuprofène. De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais peuvent se produire et avoir des conséquences graves.

La diphénhydramine a été associée à l’anémie hémolytique, à la thrombocytopénie et à l’agranulocytose [16].

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut entraîner des augmentations à la limite de la normale dans les résultats d’une ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique chez une proportion de patients pouvant aller jusqu’à 15 %. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s’aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître. En présence de signes ou de symptômes évocateurs d’une dysfonction hépatique ou de résultats anormaux à une épreuve de la fonction hépatique survenant pendant le traitement, il faut mener les examens nécessaires afin de détecter toute réaction hépatique plus grave. Des manifestations hépatiques graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles manifestations soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si les anomalies fonctionnelles hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une dysfonction hépatique apparaissent ou si des manifestations généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une altération de la fonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

La fréquence des lésions hépatiques aiguës a été évaluée chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 1991 [73]. On avait prescrit de l’ibuprofène à 311 716 de ces patients. L’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë. D’après ces données, l’utilisation à court terme d’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude en ce qui a trait à l’apparition d’une hépatopathie.

Système immunitaire

Ibuprofène : Les patients ayant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une rhinite ou toute autre manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti-inflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans de rares cas, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints d’affections auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent prédisposés. Par conséquent, le médecin doit surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Diphénhydramine : Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie ont été observés dans le cadre du traitement par la diphénhydramine [17].

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils ont à accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

La diphénhydramine a un effet sédatif. L’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central peuvent accroître cet effet. La prudence est donc de mise si le patient doit conduire un véhicule motorisé ou être aux commandes d’une machine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) [126].

L’insomnie peut être le signe d’une maladie grave. Si l’insomnie dure pendant plus de deux semaines, le patient devrait être réévalué [130].

Fonction visuelle

Des cas de vision floue ou de baisse de l’acuité visuelle ont été rapportés après la prise d’ibuprofène ou d’autres AINS et de diphénhydramine [16]. Si de tels symptômes apparaissent, l’utilisation de ce produit devrait être interrompue et un examen ophtalmologique devrait être effectué. Des examens ophtalmiques devraient être effectués périodiquement chez les patients recevant ce médicament pendant une longue période. Les patients atteints de glaucome ne doivent pas prendre Advil Liqui-Gels ni Advil Nuit.

Considérations périopératoires

En général, la prise d’AINS est interrompue avant une intervention chirurgicale afin de diminuer le risque de saignements postopératoires [112].

Facultés mentales

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux.

Des cas de psychose avec hallucinations ont été rapportés chez des patients ayant pris de la diphénhydramine. Des hallucinations visuelles et auditives, une élocution inintelligible et de l’agitation se sont manifestées [17].

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

On a observé une seconde forme de toxicité rénale chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, des cas où les prostaglandines contribuent au maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la formation des prostaglandines, qui est fonction de la dose, et provoquer une décompensation patente de la fonction rénale. Cet effet risque davantage de se manifester chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, les patients qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec prudence en présence d’une altération de la fonction rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont à risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans de tels cas, on devrait envisager une dose plus faible d’Advil Liqui-Gels et d’Advil Nuit, et le patient devrait être étroitement surveillé.

Une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose durant un traitement de longue durée.

Appareil respiratoire

Dans le cadre d’un traitement par la diphénhydramine, un épaississement des sécrétions bronchiques, une congestion thoracique, une respiration sifflante et une congestion nasale ont été rapportés [17].

Les réactions asthmatiques à l’AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Sensibilité/résistance

Les patients présentant une hypersensibilité à un AINS donné peuvent également être hypersensibles à tout autre AINS.

Fonction sexuelle/reproduction

Sans objet

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et l’érythème polymorphe ont été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal N’est donc PAS clair. Ces réactions risquent de menacer le pronostic vital, mais peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin en cas d’éruption cutanée. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre. La prise d’AINS doit être interrompue dès l’apparition d’éruptions cutanées ou d’autres signes d’hypersensibilité. La diphénhydramine peut provoquer une photosensibilité ainsi qu’une sudation excessive (voir également EFFETS INDÉSIRABLES, Peau).

Populations particulières

Femmes enceintes

L’emploi d’ADVIL^MD est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE).

Il faut prescrire ADVIL^MD avec prudence aux femmes qui tentent de concevoir un enfant, durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, et pendant l’allaitement.

Ibuprofène : Des études de reproduction réalisées sur des rats et des lapins n’ont pas révélé d’anomalies du développement. Cependant, les études de reproduction sur des animaux ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain. En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire du fœtus, l’utilisation d’ibuprofène tard durant la grossesse devrait être proscrite. Comme avec d’autres médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines, une incidence accrue de dystocie et de parturition tardive a été observée chez les rats. L’administration d’ibuprofène n’est pas recommandée pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Diphénhydramine : Aucune étude comparative n’a été effectuée auprès de femmes ou d’animaux. La diphénhydramine peut causer une augmentation de l’activité utérine et peut provoquer un travail prématuré. Il importe donc de faire preuve de prudence durant les derniers mois de la grossesse [17].

Femmes qui allaitent

Ibuprofène : La forte liaison de l’ibuprofène aux protéines et le pH plus faible du lait maternel par rapport au plasma ont tendance à inhiber l’excrétion du médicament dans le lait maternel [8]. Lors d’une étude, on a démontré que la concentration d’ibuprofène était de 13 ng/mL 30 minutes après l’ingestion d’une dose de 400 mg [18]. Le coefficient lait:plasma de 1:126 signifie que le nourrisson est exposé à 0,0008 % de la dose maternelle. On ne sait pas si l’ibuprofène traverse le placenta humain, ni dans quelle proportion le cas échéant.

Diphénhydramine : Des données indiquent que la diphénhydramine pourrait modifier la production ou la composition du lait. À défaut de prescrire un autre médicament, il faut s’assurer que le nourrisson reçoit suffisamment de lait. On ne sait pas si la diphénhydramine est excrétée dans le lait [17]. Comme les antihistaminiques posent généralement un risque accru pour les nourrissons, les nouveau-nés et les prématurés, Advil^MD Nuit est contre-indiqué chez les mères qui allaitent.

Enfants : Les études effectuées à ce jour n’ont pas démontré de problèmes pédiatriques précis qui limiteraient l’utilité de l’ibuprofène chez les enfants de 6 mois et plus.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les AINS risquent davantage de causer différentes manifestations indésirables chez les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis; l’incidence de ces manifestations indésirables augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. Le risque de saignements dans l’estomac est plus élevé chez les personnes de 60 ans et plus, celles qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles hémorragiques, celles qui prennent un anticoagulant, des corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un AINS comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène ou le naproxène, ou des anti-inflammatoires sur ordonnance, et celles qui consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour en même temps que ce produit. La plupart des complications mortelles touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcération ou de saignements de l’œsophage inférieur.

Les personnes âgées sont également plus sensibles aux effets indésirables de la diphénhydramine : étourdissements, sédation, troubles de la coordination et hypotension [17].

Chez ces patients, on devrait envisager une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, la régler au besoin et assurer une surveillance étroite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour les mises en garde et précautions associées à l’utilisation d’Advil Liqui-Gels ou d’Advil Nuit ainsi que pour la surveillance et les épreuves de laboratoire, voir Équilibre hydroélectrolytique, Appareil digestif, Appareil circulatoire, Fonction hépatique, Fonction rénale et Populations particulières, Personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Études portant sur l’association d’ibuprofène et de diphénhydramine

Une étude de dix jours portant sur l’innocuité et l’efficacité de la dose maximale (AE-97-08) a été effectuée sur un échantillon de 1016 patients âgés de 12 à > 65 ans qui ont reçu soit un Liqui-Gel Advil Nuit (200 mg d’ibuprofène/25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 158), deux Liqui-Gels Advil Nuit (400 mg d’ibuprofène/50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 323), deux caplets Tylenol PM (1000 mg d’acétaminophène/50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 326) ou un placebo (n = 167) dix soirs de suite. On leur a demandé de commencer à prendre le médicament à l’étude lors du premier épisode d’insomnie associée à une céphalée ou à des douleurs ou courbatures. Ils ont pris le médicament à l’étude les neuf soirs suivants, qu’ils aient des symptômes ou non. Bien que la durée d’utilisation ait été supérieure à celle indiquée pour l’ibuprofène en vente libre (dix jours au lieu de cinq), la dose quotidienne était inférieure à la dose quotidienne maximale de 1200 mg d’ibuprofène et de 150 mg de diphénhydramine. Les résultats de l’étude portent à croire qu’il n’y a pas de préoccupation importante du point de vue clinique concernant l’innocuité des Liqui-Gels Advil Nuit administrés une fois par jour à la dose de 400 mg/50 mg ou de 200 mg/25 mg d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine [132].

Bien qu’on ait noté une augmentation de la fréquence des manifestations indésirables touchant le système nerveux central et de la somnolence avec les deux doses de l’association ibuprofène-diphénhydramine comparativement au placebo, les taux étaient semblables à ceux observés avec Tylenol PM, un analgésique/aide-sommeil renfermant 1000 mg d’acétaminophène et 50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine actuellement vendu aux États-Unis. La fréquence de ces symptômes était semblable pour les deux doses d’ibuprofène et de diphénhydramine (400 mg/50 mg et 200 mg/25 mg). Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement sont présentées dans le tableau 1. Ces résultats demeurent constants dans tous les sous-groupes établis selon l’âge et le sexe; ainsi, l’emploi de l’association ibuprofène-diphénhydramine chez les patients âgés ne soulève pas de préoccupations particulières quant à l’innocuité [132].

Tableau 1. AE-97-08 : Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement

* Ce produit n’est pas vendu au Canada. Il est offert aux États-Unis seulement.

** Test exact de Fisher; les valeurs p < 0,05 sont en caractères gras.

Deux études cliniques comparatives avec placebo et à double insu (AE-98-01 et AE-98-02) ont porté sur des sujets de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou deux troisièmes molaires incluses, dont une était en inclusion partielle dans la mandibule. Ces patients ont reçu une dose unique d’un placebo, de 400 mg d’ibuprofène/50 mg de diphénhydramine ou de 400 mg d’ibuprofène seulement (n = 118) avant d’aller au lit le soir de la chirurgie.

L’étude AE-98-01 comptait 281 sujets dont 40 ont reçu un placebo, 122 ont reçu l’association ibuprofène (400 mg)/diphénhydramine (50 mg) et 118 ont reçu 400 mg d’ibuprofène.

Les traitements actifs ont été bien tolérés [123]. Un total de 29 manifestations indésirables ont été rapportées par 25 (8,9 %) des sujets : 15 % dans le groupe placebo, 9,8 % dans le groupe ibuprofène/diphénhydramine et 5,9 % dans le groupe ibuprofène. Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement sont présentées dans le tableau 2. La fréquence de toutes les manifestations indésirables était comparable entre les groupes, sauf pour ce qui est de la céphalée (placebo : 10,0 %; ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %; ibuprofène : 0,8 %. Aucune manifestation indésirable grave n’a été signalée. Tableau 2. AE-98-01 : Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement

+ : Test exact de Fisher; * : statistiquement significatif, p ≤ 0,05; b : marginalement significatif (0,05 < p ≤ 0,10)

L’étude AE-98-02 a porté sur 283 sujets, dont 40 ont reçu un placebo, 120 ont reçu 400 mg d’ibuprofène/50 mg de diphénhydramine et 123 ont reçu 400 mg d’ibuprofène. Un total de 41 manifestations indésirables ont été rapportées par 29 (10,2 %) des sujets : 20,0 % dans le groupe placebo, 11,7 % dans le groupe ibuprofène/diphénhydramine et 5,7 % dans le groupe ibuprofène [124]. Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement sont présentées dans le tableau 3. On a noté des différences significatives entre les groupes en ce qui concerne le nombre total de manifestations indésirables et la fréquence des manifestations indésirables touchant l’appareil digestif, plus précisément les vomissements (placebo : 5,0 %; ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %, ibuprofène : 0,0 %). Les résultats étaient comparables entre les groupes pour ce qui est des autres manifestations indésirables touchant les différents appareils et systèmes de l’organisme. Aucune manifestation indésirable grave n’a été signalée.

Tableau 3. AE-98-02. Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement

+ : Test exact de Fisher

* : Statistiquement significatif, p ≤ 0,05

Études sur l’innocuité de l’ibuprofène

Un chercheur a effectué une analyse très complète des données publiées concernant l’innocuité relative des doses sans ordonnance d’ibuprofène et d’acétaminophène [87]. Sur un total de 96 essais à répartition aléatoire et à double insu, on dénombre dix essais comparant directement l’innocuité des deux médicaments sur une période de sept jours ou moins. Les manifestations indésirables étaient plus fréquentes avec l’acétaminophène dans trois de ces essais, elles étaient plus fréquentes avec l’ibuprofène dans un essai, et on n’a signalé aucune manifestation indésirable dans six essais. Dans ce sous-ensemble de dix études, les manifestations indésirables gastro-intestinales, surtout la dyspepsie, les nausées et les vomissements, étaient plus fréquentes que tout autre type de manifestation indésirable. Il semble qu’aucun des événements gastro-intestinaux n’ait nécessité de suivi, ce qui a porté l’auteur à conclure qu’aucune manifestation gastro-intestinale grave n’avait été observée.

Il a également été conclu que même si les données précédentes sont très sélectives et qu’elles sont fondées sur des renseignements provenant d’une variété de types d’études et de populations, elles indiquent néanmoins une fréquence relativement faible de réactions indésirables graves pour les deux médicaments lorsqu’ils sont pris aux posologies indiquées pour la vente libre. Les résultats d’une étude comparative avec placebo menée à double insu chez des sujets en santé (N = 1246) représentant une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente libre indiquent qu’une posologie de 1200 mg/jour d’ibuprofène pendant dix jours consécutifs est bien tolérée [88]. La fréquence des manifestations indésirables gastro-intestinales était semblable dans les groupes placebo et ibuprofène (placebo : 16 %; ibuprofène : 19 %). Les manifestations indésirables gastro-intestinales les plus fréquentes (rapportées par 1 % des sujets) étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion de sujets ayant cessé le traitement en raison de manifestations indésirables gastro-intestinales. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang occulte dans les selles; la fréquence était comparable entre les deux traitements. Lorsqu’il est utilisé selon les directives pour traiter la douleur épisodique, l’ibuprofène pris selon la dose maximale recommandée en vente libre de 1200 mg/jour pendant dix jours est bien toléré.

Selon deux analyses à essais multiples [89,90], une méta-analyse [91] et une revue de la littérature [87], l’ibuprofène était associé à une faible fréquence de réactions gastro-intestinales, qui était comparable à celle de l’acétaminophène et d’un placebo. Des rapports provenant de systèmes de déclarations spontanées au Royaume-Uni [138], en France et aux États-Unis [139], où l’ibuprofène est vendu sans ordonnance (dose quotidienne allant jusqu’à 1200 mg), confirment l’innocuité et l’acceptabilité gastro-intestinales du médicament.

Une vaste étude à répartition aléatoire comparant les doses indiquées pour la vente libre d’acide acétylsalicylique, d’acétaminophène et d’ibuprofène auprès de 8677 adultes a révélé que les taux d’effets indésirables significatifs étaient les suivants : 18,7 % pour l’aspirine, 13,7 % pour l’ibuprofène et 14,5 % pour l’acétaminophène [97]. On note que l’ibuprofène n’était pas statistiquement différent de l’acétaminophène. L’étude a révélé que les manifestations gastro-intestinales (y compris la dyspepsie) et les douleurs abdominales étaient moins fréquentes avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou l’aspirine (7,1 % et 6,8 %) [toutes les valeurs p, 0,035]. On a conclu que, dans l’ensemble, la tolérabilité de l’ibuprofène dans le cadre de cette étude à grande échelle équivalait à celle du paracétamol et était supérieure à celle de l’AAS.

Des études épidémiologiques ont démontré que le risque relatif de complications gastro-intestinales graves était toujours moins élevé avec l’ibuprofène qu’avec les autres AINS et l’aspirine [92,93,94]. Aucun symptôme ni syndrome qui n’avait pas été prévu d’après la pharmacologie du médicament ou qui n’aurait pas pu être anticipé d’après l’utilisation courante de l’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique chez l’adulte n’a été observé dans ces études.

Garcia-Rodriguez a étudié la fréquence des lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 1991, dont 311 716 avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance [73]. L’étude a révélé que l’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Effets indésirables associés à des doses d’ibuprofène ≥ 1200 mg/jour

Appareil digestif

Lors d’essais cliniques portant sur des AINS, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an. L’augmentation de la dose entraîne une augmentation de l’incidence de ces complications.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac. Fréquence de 1 à 3 % : diarrhée, troubles abdominaux, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tractus gastro-intestinal (ballonnement ou flatulence). Fréquence < 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie gastro-intestinale, méléna, hépatite, jaunisse, dysfonction hépatique (SGOT, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergie

Fréquence < 1 % : anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS). Relation de cause à effet inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements. Fréquence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité. Fréquence < 1 % : dépression, insomnie. Relation de cause à effet inconnue : paresthésie, hallucinations, rêves anormaux.

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dont un cas accompagné d’éosinophilie dans le liquide céphalorachidien, ont été rapportées chez des patients qui prenaient de l’ibuprofène de façon intermittente et qui n’avaient pas de maladie du tissu conjonctif.

Peau

Fréquence de 3 à 9 % : éruptions cutanées (y compris de type maculopapulaire). Fréquence de 1 à 3 % : prurit. Fréquence < 1 % : éruptions vésico-bulleuses, urticaire, érythème polymorphe. Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Système cardiovasculaire

Fréquence < 1 % : insuffisance cardiaque chez les patients dont la fonction cardiaque se situe aux limites de la normale, hypertension artérielle et palpitations. Relation de cause à effet inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphènes. Fréquence < 1 % : amblyopie (vision floue ou baisse de l’acuité visuelle, scotomes et/ou modifications de la perception des couleurs). Tout patient qui se plaint de troubles visuels pendant un traitement par l’ibuprofène devrait subir un examen ophtalmologique. Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologie

Fréquence < 1 % : leucopénie, baisses de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes de saignement (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Foie

Jusqu’à 15 % des patients traités par l’ibuprofène peuvent présenter une élévation des enzymes hépatiques.

Incidence de moins de 1 % : hépatite, jaunisse, dysfonction hépatique (SGOT, bilirubine et phosphatase alcaline.

Rein

Des cas de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, occasionnellement, syndrome néphrotique, ont été observés. Une nécrose médullaire rénale a été signalée. Relation de cause à effet inconnue : diminution de la clairance de la créatinine, polyurie, azotémie.

Comme les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’ibuprofène bloque la synthèse des prostaglandines rénales, ce qui peut compromettre la fonction rénale et causer une rétention sodique. Le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire diminuent chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et qui ont pris 1200 mg d’ibuprofène par jour pendant une semaine. Des cas de nécrose papillaire rénale ont été rapportés. Différents facteurs semblent augmenter le risque de toxicité rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système endocrinien

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Des retards menstruels pouvant aller jusqu’à deux semaines et une ménométrorragie sont survenus chez neuf patientes prenant 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour, pendant trois jours avant les menstruations.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne.

Généralement, la rétention liquidienne répond rapidement à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Advil Liqui-Gels et Advil Nuit ne sont pas recommandés pour usage concomitant avec d’autres AINS, y compris l’AAS et le naproxène. Les médicaments qui interagissent ou pourraient interagir avec Advil Liqui-Gels et Advil Nuit comprennent l’acétaminophène, le naproxène, l’alcool et d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, les antihypertenseurs, les anticoagulants, la digoxine, les diurétiques, le lithium, le méthotrexate, les agents antidiabétiques oraux, l’insuline et d’autres médicaments qui se fixent aux protéines.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans la présente section repose sur des exposés de cas, des études sur les interactions médicamenteuses ou un risque d’interactions graves ou intenses (p. ex., médicaments identifiés comme étant contre-indiqués).

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été rapportée, l’utilisation concomitante avec Advil Liqui-Gels et/ou Advil Nuit n’est pas conseillée puisque cela peut accroître le risque d’effets indésirables rénaux.

Interactions médicamenteuses importantes

• La prise d’acide acétylsalicylique (AAS) et d’autres AINS, y compris l’ibuprofène, peut causer des effets indésirables additifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), tranquillisants, aide-sommeil, autres analgésiques
• Avec l’acétaminophène, peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux. • Avec des anticoagulants, peut augmenter le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (p. ex., saignements et ulcérations).
• Avec des antihypertenseurs, les bienfaits et les risques doivent être évalués individuellement.
• Avec la digoxine, peut augmenter la concentration sérique de digoxine et le risque de toxicité de la digoxine.
• Avec des diurétiques, peut réduire l’effet diurétique.
• Avec des agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline), peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• Avec le lithium, peut accroître les taux plasmatiques de lithium, réduire la clairance rénale du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.
• Avec le méthotrexate, peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate. Acide acétylsalicylique (AAS) ou autre AINS

L’utilisation concomitante d’Advil Liqui-Gels et/ou Advil Nuit et de tout autre AINS, y compris l’AAS, n’est pas conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs. Des études sur des animaux ont montré que l’aspirine, prise avec des AINS, y compris l’ibuprofène, entraîne une diminution nette de l’activité anti-inflammatoire en raison d’une baisse de la concentration sanguine du médicament autre que l’aspirine. Des études portant sur la biodisponibilité d’une dose unique chez des volontaires normaux n’ont pas montré d’effet de l’aspirine sur la concentration sanguine d’ibuprofène. Aucune étude clinique de corrélation n’a été effectuée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune baisse d’importance clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez des patients prenant de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour [141]; néanmoins, il ne faut pas perdre de vue que la prise concomitante de différents AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (81-325 mg par jour). L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS administré à des fins de cardioprotection et pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux. Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et de faibles doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins une heure après ou 11 heures avant l’AAS. L’utilisation d’AAS à libération retardée (p. ex., entérosoluble) n’est pas recommandée pour les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène. Les professionnels de la santé doivent aviser les consommateurs et les patients de l’utilisation concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Alcool et autres dépresseurs du SNC

En raison de la possibilité d’effets dépresseurs additifs sur le SNC, les patients doivent éviter les boissons alcoolisées lors de la prise d’Advil Nuit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) [126,128]. Les antidépresseurs comme l’amitriptyline, l’amoxapine, les alcaloïdes de belladone, la clomipramine, la procarbazine et la triflupromazine peuvent augmenter le risque de sécheresse buccale, de rétention urinaire, d’iléus adynamique et de glaucome chronique, et altérer l’état mental [17].

La prudence est de mise lorsqu’Advil Nuit est pris avec d’autres antihistaminiques, tranquillisants ou médicaments sédatifs (y compris tout autre produit renfermant de la diphénhydramine, même les préparations topiques) ou avec des médicaments d’ordonnance utilisés pour traiter la dépression [16,126,128].

Antacides

Une étude portant sur la biodisponibilité a révélé que l’administration d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ne nuisait pas à l’absorption de l’ibuprofène [84].

Antihypertenseurs

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux méta-analyses [77,78] ont fait état de cette relation pour la classe des AINS et pour certains AINS en particulier, mais ni l’une ni l’autre des méta-analyses n’a permis de conclure à un effet significatif de l’ibuprofène sur la pression artérielle. De même, une étude de Davies et ses collaborateurs [79] a démontré que la prise de 1600 mg d’ibuprofène par jour pendant 14 jours n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Dans le cadre d’une étude menée par Houston et ses collaborateurs [80], un traitement de trois semaines par l’ibuprofène n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ignore si cette absence d’interaction concerne aussi d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En cas de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale [81]. La combinaison d’un médicament de la catégorie des AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait théoriquement entraîner une baisse de la fonction rénale. Une diminution significative de la fonction rénale a été observée chez quatre patients parmi les 17 qui prenaient de l’hydrochlorothioazide et du fosinopril et qui avaient reçu 2400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois [82]. Par contre, dans le cadre d’une étude de Minuz [83], l’administration de 1200 mg/jour d’ibuprofène pendant deux jours n’a pas eu d’impact sur l’effet antihypertenseur de l’énalapril ni sur la rénine ou l’aldostérone plasmatique.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie. Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les risques d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement de longue durée, une vérification périodique de la tension artérielle est de mise. Il n’est pas nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement analgésique de courte durée.

Apomorphine [134]

La diphénhydramine peut diminuer l’effet émétique de l’apomorphine utilisée pour le traitement de l’empoisonnement.

Anticoagulants coumariniques [75,76]

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de manifestations indésirables gastro-intestinales, telles que les ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, l’emploi concomitant d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun changement de la dose d’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses études comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière significative le temps de prothrombine ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était administré à des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin doit être prudent en ce qui a trait à l’administration d’Advil Liqui-Gels et d’Advil Nuit à des patients prenant des anticoagulants.

Digoxine [74]

On a démontré que l’ibuprofène augmente la concentration sérique de digoxine. Une surveillance accrue et le réglage de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires pendant et après un traitement concomitant avec de l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques ainsi que des observations aléatoires ont révélé que l’ibuprofène peut réduire l’effet natriurétique du furosémide et des thiazidiques chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Au cours d’un traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe d’insuffisance rénale et pour évaluer l’efficacité du diurétique.

Antagoniste des récepteurs H2

Lors d’études menées auprès de sujets humains volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a pas eu d’effets importants sur la concentration sérique d’ibuprofène [95,96].

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des agents antidiabétiques administrés par voie orale.

Lithium [86]

Dans le cadre d’une étude menée auprès de onze volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a entraîné l’augmentation de la concentration plasmatique de lithium et la réduction de la clairance rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 % et la clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration concomitante des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés en association, les sujets doivent être étroitement suivis pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate [85]

Il a été rapporté que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des coupes rénales de lapins. Cela peut indiquer que l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc administrer l’ibuprofène avec prudence aux patients qui reçoivent du méthotrexate.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris la furazolidone et la procarbazine, peuvent prolonger et amplifier les effets anticholinergiques et les effets dépresseurs de la diphénhydramine sur le SNC [134].

La diphénhydramine ne doit pas être administrée aux patients prenant Eldepryl^®, Marplan^®, Nardil^® ou Parnate^® [17].

Naproxène

Bien qu’aucune interaction n’ait été rapportée, l’utilisation concomitante avec Advil Nuit n’est pas conseillée en raison de la possibilité d’augmentation du risque.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) [159, 160]

Des études font état d’une augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinales lorsque l’ibuprofène et d’autres AINS sont pris en concomitance avec des ISRS comparativement à l’emploi de l’un ou l’autre de ces agents en monothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d’autres médicaments qui se lient aussi aux protéines sont rares. Néanmoins, il faut faire preuve de prudence lorsque d’autres médicaments, qui ont également une grande affinité avec des sites de fixation des protéines, sont utilisés en même temps. Aucune interaction n’a été rapportée lorsque l’ibuprofène a été utilisé avec le probénécide, la thyroxine, des stéroïdes, des antibiotiques (p. ex. la cyclosporine), la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si Advil avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun paramètre de style de vie n’est suggéré quant à l’utilisation d’Advil.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ne pas utiliser ce produit plus de 5 jours pour la douleur, sauf sur l’avis d’un médecin.

Les problèmes d’innocuité à prendre en considération pour déterminer le schéma posologique d’Advil Liqui-Gels ou d’Advil Nuit pour chaque patient s’appliquent aux :

patients de plus de 65 ans qui sont fragiles ou affaiblis; on devrait songer à commencer par une dose plus faible que celle qui est habituellement recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gériatrie).

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes (≥ 16 à 65 ans) : Advil Liqui-Gels (jour) : Prendre 1 Liqui-Gel toutes les 4 heures ou 2 Liqui-Gels toutes les 6 à 8 heures dès l’apparition des symptômes, au besoin. Advil Nuit : Prendre une seule dose de 1 ou de 2 Liqui-Gels le soir en cas de difficulté à s’endormir ou à se rendormir en raison de douleurs.

Ne pas prendre plus de 1200 mg d’ibuprofène (y compris les 200 ou 400 mg de la dose d’Advil Nuit) et 300 mg de diphénhydramine (y compris les 25 ou 50 mg de la dose d’Advil Nuit s’il est pris durant la journée comme antihistaminique) en 24 heures. On peut prendre Advil Nuit quatre heures après la dernière dose d’ibuprofène et/ou de diphénhydramine. Ne pas recommander l’utilisation d’Advil Nuit pour plus de cinq nuits consécutives sans avoir évalué les causes de l’insomnie qui accompagne la douleur.

Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous y pensez. Si l’heure de votre prochaine dose approche, attendez jusqu’à ce moment pour prendre votre médicament et ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Si vous oubliez de prendre une dose, ne doublez pas la dose recommandée.

Administration

Voir Posologie recommandée et réglage posologique

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

Advil Liqui-Gels contient de l’ibuprofène. Advil Nuit renferme de l’ibuprofène et du chlorhydrate de diphénhydramine. La toxicité de la surdose dépend de la quantité de médicament ingérée et du temps qui s’est écoulé depuis l’ingestion. Les réponses individuelles peuvent varier, ce qui nécessite une évaluation distincte de chaque cas.

Bien que peu courants, des cas de toxicité grave et des décès ont été rapportés en association avec un surdosage d’ibuprofène. Les symptômes de surdose d’ibuprofène les plus souvent signalés comprennent les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements, la léthargie et la somnolence. D’autres symptômes reliés au SNC incluent les céphalées, les acouphènes, la dépression du SNC et les convulsions. De rares cas d’acidose métabolique, de coma, d’insuffisance rénale aiguë et d’apnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir. Des cas de toxicité cardiovasculaire, y compris l’hypotension, la bradycardie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire ont aussi été rapportés [102-104].

Les signes et symptômes d’une surdose de diphénhydramine sont de nature anticholinergique et peuvent inclure l’assèchement des muqueuses, la diminution des borborygmes, la mydriase, des rougeurs cutanées, l’hyperthermie, la somnolence, la tachycardie, la rétention urinaire, le coma, les hallucinations et les convulsions. Des convulsions et/ou des arythmies cardiaques ont causé des décès. Les arythmies cardiaques sont semblables à celles suivant une surdose d’autres médicaments et d’anti-arythmiques de classe Ia, et sont causées par un blocage des canaux sodiques rapides [129,131].

Traitement du surdosage

En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par l’utilisation d’un émétique (chez les patients alertes seulement) ou par lavage gastrique. En raison de l’absorption rapide de l’ibuprofène dans l’intestin, les vomissements seront plus efficaces s’ils sont provoqués moins de 30 minutes après l’ingestion. L’administration de charbon activé par voie orale moins de 2 heures après l’ingestion peut aider à réduire l’absorption du médicament. Il existe des données indiquant qu’une administration répétée de charbon activé peut lier le médicament ayant diffusé dans la circulation [112]. Il peut aussi être utile de provoquer une diurèse. Une surdose aiguë nécessite principalement un traitement de soutien. La prise en charge de l’hypotension, de l’acidose et des saignements gastro-intestinaux peut être indiquée.

Chez les enfants, la quantité estimée d’ibuprofène ingérée par rapport au poids corporel peut aider à prévoir et à évaluer les risques de toxicité, bien que chaque cas doive faire l’objet d’une évaluation. L’ingestion de moins de 100 mg/kg est peu susceptible d’entraîner une toxicité. Les enfants ayant pris de 100 à 200 mg/kg peuvent être traités au moyen d’un émétique et placés sous observation pendant au moins quatre heures. Pour ce qui est des enfants ayant ingéré de 200 à 400 mg/kg d’ibuprofène, il faut immédiatement procéder à la vidange gastrique, tout en assurant une observation médicale pendant au moins quatre heures. Les enfants ayant ingéré plus de 400 mg/kg d’ibuprofène doivent être examinés par un médecin sur-le-champ, être surveillés étroitement et recevoir un traitement de soutien approprié. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements dans le cas de surdoses supérieures à 400 mg/kg en raison du risque de convulsions et d’aspiration du contenu gastrique.

Chez les adultes, la dose ingérée ne semble pas permettre de prédire la toxicité. La nécessité de voir un médecin et d’effectuer un suivi du patient doit être évaluée selon le cas, au moment de l’ingestion de la surdose. Les adultes qui présentent des symptômes doivent être soigneusement évalués, observés et traités.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans ayant plusieurs problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de longue date, a souffert d’une insuffisance rénale aiguë quasi mortelle après avoir ingéré une dose massive (36 g) d’ibuprofène [1]. Le recours à la dialyse a été nécessaire pendant plusieurs mois, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Chez les enfants, un surdosage d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg est peu susceptible de produire une toxicité. Chez les adultes, la dose d’ibuprofène qui aurait été ingérée ne semble pas être un facteur prédictif de la toxicité.

Une équilibration électrolytique et d’autres mesures intensives ont permis à un enfant de 21 mois de récupérer dans les cinq jours suivant l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène [2]. Un enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité avec du charbon activé. Il a souffert d’une acidose métabolique et d’une insuffisance rénale aiguë et il a récupéré en moins de 72 heures [3]. Un enfant de six ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g d’ibuprofène [4]. Il a été traité par un lavage gastrique, du charbon et différentes mesures de soutien, et a récupéré en moins de 24 heures.

Exemples de surdose de chlorhydrate de diphénhydramine

Chez l’adulte, l’ingestion de 25 mg/kg de chlorhydrate de diphénhydramine a été mortelle [129].

Chez des patients de six ans ou plus, des doses aussi faibles que 300 mg de diphénhydramine ont causé une toxicité modérée (hallucinations) alors que des doses de 1000 mg ou plus ont causé une toxicité grave (délire/psychose, convulsions, coma) ou la mort. Une rhabdomyolyse s’est produite en l’absence de toxicité grave [131].

Selon un rapport de cas, une dose de 25 mg a provoqué de l’agitation, de la confusion et de la paranoïa chez un homme de 26 ans. La réaction s’est produite de nouveau lorsqu’il a pris 50 mg le soir suivant. Le sujet ne présentait aucun trouble médical ou psychiatrique sous-jacent; le seul autre médicament qu’il avait pris était l’acétaminophène [131].

On a rapporté qu’une surdose de diphénhydramine pendant la grossesse produisait des effets semblables à ceux de l’ocytocine sur la sensibilité utérine (contractions régulières, fortes et transitoires de l’utérus), traitables par perfusion intraveineuse de magnésium.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ibuprofène

L’ibuprofène, comme tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est un médicament analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire [1]. Le principal mode d’action de l’ibuprofène et des autres AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines [2]. Les prostaglandines sont des dérivés d’acide gras naturellement présents et largement distribués dans les tissus. On croit qu’elles sont un facteur commun de la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. On croit également que les prostaglandines sensibilisent les tissus à des médiateurs produisant la douleur et l’inflammation comme l’histamine, la 5-hydroxytryptamine et les kinines. La cyclo-oxygénase est l’enzyme qui déclenche l’étape finale de la biosynthèse des prostaglandines. Des données probantes indiquent que le principal mode d’action analgésique/antipyrétique des AINS repose sur l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines [3]. D’autres effets pharmacologiques comme la stabilisation du lysosome et de la membrane cytoplasmique ont été observés, mais le lien éventuel de ces effets avec l’action analgésique et antipyrétique de l’ibuprofène n’est pas clairement établi.

Une étude récente a confirmé qu’une dose de 400 mg d'ibuprofène fournissait un soulagement plus rapide tel que mesuré par le début du soulagement perceptible de la douleur, le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet de la douleur et l’efficacité analgésique globale, comparativement à 1000 mg d’acétaminophène, pour soulager les céphalées de tension épisodiques [22].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est un antagoniste des récepteurs H₁ de première génération de la classe des éthanolamines qui est disponible en vente libre pour une utilisation en tant que sédatif, hypnotique, antihistaminique, antitussif et antiémétique [17].

La plupart des antihistaminiques traversent la barrière hémato-encéphalique et ont un effet sédatif en raison de l’inhibition de la N-méthyltransférase histaminique et du blocage des récepteurs histaminergiques centraux. L’antagonisme d’autres sites récepteurs du système nerveux central, tels que ceux de la sérotonine, de l’acétylcholine et de la stimulation alpha-adrénergique, peut également être en jeu [127].

Pharmacocinétique

Absorption :

Ibuprofène

L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(-) et d’ibuprofène S-(+). L’ibuprofène R-(-) subit une importante conversion éniantiomérique en ibuprofène S-(+) chez l’humain, dans une proportion moyenne de 53 à 65 % [9]. L’énantiomère S-(+) est la forme active de l’ibuprofène.

L’ibuprofène est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations sériques atteignent leur maximum en 1 à 2 heures chez les adultes [4] et les enfants [5,6,7]. La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption de l’ibuprofène [4].

Chlorhydrate de diphénhydramine

Le chlorhydrate de diphénhydramine est bien absorbé après administration orale, mais il subit une première biotransformation hépatique (effet de premier passage), et seulement 40 à 60 % d’une dose orale atteint la circulation générale sous forme de diphénhydramine inchangée [16].

Après l’administration orale d’une dose unique de diphénhydramine, le médicament apparaît dans le plasma en l’espace de 15 minutes et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 4 heures [16].

Après l’administration orale de chlorhydrate de diphénhydramine à raison de 25 mg toutes les 4 heures ou de 50 mg toutes les 6 heures, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du médicament étaient respectivement de 55 ou de 85 ng/mL et les concentrations plasmatiques minimales à l’état d’équilibre étaient respectivement de 27,5 ou de 30 ng/mL [16].

Distribution

Ibuprofène

Après l’administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène était de 0,1 à 0,2 L/kg chez les adultes [8]. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène est fortement lié au plasma humain entier et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée [8].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La distribution de la diphénhydramine dans les tissus et liquides humains n’est pas entièrement expliquée. Après l’administration intraveineuse à des rats, les plus fortes concentrations du médicament ont été observées dans les poumons, la rate et le cerveau, alors que les concentrations les plus faibles ont été observées dans le cœur, les muscles et le foie. Après l’administration intraveineuse à des adultes en santé, la diphénhydramine aurait un volume de distribution apparent de 188 à 366 L [16]. Le volume de distribution du médicament serait plus important chez les adultes asiatiques (environ 480 L) que chez les adultes caucasiens [16,17]. Le médicament traverse le placenta et a été détecté dans le lait, bien que le taux de distribution dans le lait n’ait pas été quantifié [16].

In vitro, la diphénhydramine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 80 à 85 %. Une liaison moins forte du médicament a été rapportée chez les adultes asiatiques en santé et les adultes atteints de cirrhose [16].

Biotransformation

Ibuprofène

La demi-vie plasmatique (t_½) de l’ibuprofène chez les adultes et les enfants est de 1,5 à 2,0 heures [6,10,14]. L’ibuprofène et ses métabolites ne s’accumulent pas de manière appréciable dans le plasma lors de l’administration de doses répétées [4]. Deux principaux métabolites, l’acide propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phényl] et l’acide propionique 2-[4-(2-hydroxy-2-méthylpropyl], ont été repérés dans le plasma et dans l’urine [10]. Les métabolites 1-hydroxyibuprofène et 3-hydroxyibuprofène ont également été repérés dans l’urine en très petites concentrations [11,12]. La bile et les fèces sont des voies d’élimination relativement peu importantes. Environ 80 % d’une dose d’ibuprofène est récupérée dans l’urine en 24 heures, principalement sous forme de carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites conjugués et non conjugués [8].

L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 est l’enzyme la plus importante du métabolisme oxydatif de l’ibuprofène R-(-) et de l’ibuprofène S-(+) [13]. L’ibuprofène ne semble pas provoquer la formation d’enzymes responsables de la biotransformation des médicaments chez les rats [10].

Il n’y a pas de données indiquant un changement de la biotransformation ou de l’élimination de l’ibuprofène chez les personnes âgées. Une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez des sujets de 65 à 78 ans et chez des sujets plus jeunes (de 22 à 35 ans) n’a révélé aucune différence d’importance clinique entre les deux groupes d’âge [15]. De plus, on n’a observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge en ce qui concerne les schémas d’élimination urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est rapidement et apparemment presque complètement métabolisée. Après l’administration orale, le médicament subit une importante biotransformation hépatique (effet de premier passage) [16,17]. La diphénhydramine semble être métabolisée principalement en acide diphénylméthoxyacétique, qui peut ensuite être conjugué. Elle peut aussi subir une désalkylation pour former des dérivés N-diméthyle et N, N-diméthyle. La diphénhydramine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine.

Excrétion

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. En effet, on a observé que 30 minutes après l’ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration du médicament dans le lait maternel était de 13 ng/mL [18]. Le coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson allaité est exposé à 0,0008 % de la dose maternelle [18]. Des études chez les animaux indiquent que l’ibuprofène traverse le placenta.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La concentration plasmatique de diphénhydramine semble baisser de manière monophasique, bien que certaines données pharmacocinétiques suggèrent une élimination polyphasique. La demi-vie d’élimination terminale de la diphénhydramine n’a pas été clairement déterminée, mais elle semble varier de 2,4 à 9,3 heures chez les adultes en santé. On rapporte que la demi-vie d’élimination terminale est plus longue chez les adultes atteints de cirrhose [16].

Après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de diphénhydramine chez des adultes en bonne santé, environ 50 à 75 % de la dose est excrétée dans l’urine en 4 jours, presque entièrement sous forme de métabolites; la majorité de l’excrétion urinaire se produit dans les 4 à 48 premières heures. Environ 1 % seulement d’une seule dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l’urine [16].

La clairance corporelle totale de la diphénhydramine diminue avec l’âge. Par exemple, après l’administration d’une seule dose orale de 1,25 mg/kg (sirop), la clairance corporelle totale des personnes âgées et des enfants était respectivement de 11,7 ± 3,1 mL/min/kg et de 49,2 ± 22,8 mL/min/kg [17].

La demi-vie d’élimination de la diphénhydramine augmente avec l’âge. Après l’administration d’une dose unique de 1,25 mg/kg de sirop de diphénhydramine, la demi-vie moyenne était de 13,5 heures chez les patients âgés, de 9,2 heures chez les jeunes adultes et de 5,4 heures chez les enfants [17].

STABILITÉ ET CONSERVATION

Advil Liqui-Gels et Advil Nuit doivent être conservés à la température ambiante (15-30 °C), dans un contenant bien fermé.

Autres :

Conserver en lieu sûr, hors de portée des enfants.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Advil Liqui-Gels

Une capsule gélatineuse transparente, verte, Advil Liqui-Gel contient 200 mg d’ibuprofène sous forme d’acide libre et de sel de potassium.

Ingrédients non médicinaux : vert n^o 3 FD&C, gélatine, lécithine (soya), triglycérides à chaîne moyenne, encre pharmaceutique, polyéthylèneglycol, hydroxyde de potassium, eau purifiée, sorbitanne, sorbitol.

Les Liqui-Gels Advil sont offerts en plaquettes alvéolées de 12 et de 24 capsules, et sont combinés à des plaquettes alvéolées de 6 ou de 12 capsules Advil Nuit.

Advil Nuit

Un Liqui-Gel Advil Nuit contient 200 mg d’ibuprofène (sous forme d’acide et de sel de potassium) et 25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine.

Ingrédients non médicinaux : huile de noix de coco, rouge n^o 33 D&C, bleu n^o 1 FD&C, gélatine, encre pharmaceutique, polyéthylèneglycol, hydroxyde de potassium, eau purifiée, sorbitanne, sorbitol.

Les Liqui-Gels Advil Nuit sont offerts en plaquettes alvéolées de 6 et de 12 capsules et sont combinés à des plaquettes alvéolées de 12 ou de 24 Liqui-Gels Advil.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Ibuprofène

Dénomination commune : ibuprofène

Nom chimique : acide alpha-méthyle-4-(2-méthylpropyl) benzènéthanoïque

Autres dénominations : acide p-isobutylhydratropique

acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈O₂

206,28 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre ou cristaux blancs ou blanc cassé dégageant une odeur caractéristique.

Solubilité : Faible solubilité dans l’eau (< 0,1 mg/mL), soluble dans une proportion de 1/1,5 dans l’alcool, de 1/1 dans le chloroforme, de 1/2 dans l’éther et de 1/1,5 dans l’acétone. L’ibuprofène est aussi soluble dans une solution aqueuse d’hydroxydes alcalins et de carbonates.

Valeur de pKa : pKa = 4,43

Point de fusion : 75−77 °C

CH₃

COOH

CH₃

H₃C

Chlorhydrate de diphénhydramine [130]

Dénomination commune : chlorhydrate de diphénhydramine

Nom chimique : chlorhydrate de O-benzhydryldiméthylaminoéthanol

Autres dénominations : chlorhydrate de N-diméthyléthylamine; chlorhydrate de 2-(diphénylméthoxy)-N,N-diméthyléthanamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₂₁NO HCl

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche, inodore, cristalline qui s’assombrit lentement lorsqu’elle est exposée à la lumière

Solubilité : Solubilité de 1 g/mL dans l’eau et de 0,5 g/mL dans de l’alcool à 25 °C

Valeur de pKa : pKa = 9

Point de fusion : 166-170 °C

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Advil Liqui-Gels (à jeun) et suspension Advil pour enfants (à jeun) :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

CAPSULES ADVIL LIQUI-GELS

(2 x 200 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV [%])

* Produit de référence : Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada inc. (20 mg/mL), suspension Advil pour enfants (ibuprofène), DIN 02232297.

** Les paramètres T_max et t_½ sont exprimés sous forme de moyennes arithmétiques (CV [%]).

*** Le ratio des moyennes des moindres carrés est rapporté afin de compenser le nombre déséquilibré de sujets/séquence dans cette étude.

Résultats des études

Études portant sur l’ibuprofène

Les études publiées démontrent l’efficacité des doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée, y compris le mal de gorge [19], la céphalée [20-22], le mal de dents [23-30], les douleurs musculaires [31] et la dysménorrhée [32-37] chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée pour des doses de 200 et de 400 mg chez les adultes [28, 38-40].

Maux de dents

Une étude à répartition aléatoire et à double insu a révélé que l’ibuprofène à 400 mg procurait un soulagement des maux de dents supérieur à l’acétaminophène ou à un placebo à la suite de l’extraction d’une troisième molaire incluse [23]. Plusieurs autres études dentaires comparatives ont révélé des résultats semblables [24-30].

Plusieurs études publiées ont démontré l’efficacité de l’ibuprofène à 400 mg par rapport à un placebo, plusieurs inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX-2) et d’autres AINS pour le traitement de patients souffrant de douleur modérée ou aiguë après l’extraction de deux ou de plusieurs troisièmes molaires [26-27, 150-157].

Les résultats des essais sont basés sur les critères d’évaluation primaires de soulagement total de la douleur après huit heures (TOTPAR8) [150-152, 155, 156], la variation d’intensité de la douleur [26, 153], et la somme des variations d’intensité de la douleur [27, 154-155, 157] comme mesures de soulagement de la douleur.^. La durée de l’effet a été évaluée en utilisant le temps médian ou moyen (heures) écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours. L’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a également été utilisée pour des sujets à qui on a demandé de rapporter le niveau de soulagement de la douleur après 8 heures.

La durée de l’effet a été de 8 heures (de 6 à 10 heures).

Dans quatre études similaires, comparatives avec placebo et traitement actif, avec répartition aléatoire, groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers inhibiteurs de la COX-2 à différentes doses [150-152, 156] pour le traitement de la douleur dentaire postopératoire. Les études ont démontré que la durée médiane de l’effet de 400 mg d’ibuprofène était de 8,9, 10,0, 10,1 et 6,1 heures, respectivement, tandis que la durée médiane de l’effet du placebo était de 1,5, 1,6, 2,1 et 2,4 heures, respectivement. Dans les quatre études, la mesure du soulagement de la douleur TOTPAR8 a révélé que 400 mg d’ibuprofène étaient, d’un point de vue statistique, significativement supérieurs au placebo (p < 0,001). Dans trois de ces études, l’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a été rapportée, et 73 %, 74 % et 78 % des patients ayant reçu 400 mg d’ibuprofène ont signalé un soulagement de la douleur satisfaisant, très satisfaisant ou excellent après 8 heures, comparativement à 19 %, 7 % et 19 % des patients ayant reçu un placebo. Une différence statistiquement significative a également été observée quant au temps écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur entre les groupes placebo (> 240 minutes) et les groupes traités par 400 mg d’ibuprofène (24, 30 et 30 minutes, respectivement) [150-152].

Dans une autre étude comparative avec placebo et traitement actif, menée à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique du lumiracoxib à 100 mg (n = 51) et à 400 mg (n = 50) a été comparée à celles de l’ibuprofène à 400 mg (n = 51) et d’un placebo (n = 50). Le critère d’évaluation principal était la variation d’intensité de la douleur, et les critères secondaires comprenaient le temps écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur et la durée de l’effet. Les résultats ont montré que les scores de variation d’intensité de la douleur avec 400 mg d’ibuprofène étaient statistiquement supérieurs au placebo à chaque évaluation effectuée de 1 à 12 heures après l’administration du médicament [153]. Le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur était de 12 heures ou plus avec le placebo et de 41,5 minutes avec l’ibuprofène, la différence entre ces deux groupes étant statistiquement significative. La durée de l’effet placebo était d’environ 2 heures, et celle de l’ibuprofène d’environ 8 heures (p < 0,001 vs placebo) [153].

Dans le cadre de plusieurs autres études comparatives avec placebo et traitement actif, menées à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers AINS. Les études ont démontré des durées d’analgésie (mesurées par le temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours) de 8,5, 5,7, 6,3, 6 et 5,8 heures chez les patients prenant 400 mg d’ibuprofène par rapport à 4,5, 2,8, 2,7 , 1,1 et 1,4 heure avec le placebo, respectivement. Les études ont utilisé soit la variation d’intensité de la douleur, la somme des variations d’intensité de la douleur ou le soulagement de la douleur combiné à la variation d’intensité de la douleur comme mesures de référence. Tous les résultats ont révélé une différence statistiquement significative après 8 heures entre les groupes ayant reçu 400 mg d’ibuprofène et le groupe placebo (p < 0,05) [26-27, 154-155, 157].

Douleurs musculaires

Une étude à répartition aléatoire menée à double insu a révélé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène prise toutes les quatre heures pour un total de trois doses procurait un soulagement supérieur des douleurs musculaires après l’exercice par comparaison à 1000 mg d’acétaminophène ou à un placebo pris toutes les quatre heures [31].

Céphalée

Une étude à répartition aléatoire à double insu a démontré que 400 mg d’ibuprofène étaient beaucoup plus efficaces pour soulager la céphalée que 1000 mg d’acétaminophène ou qu’un placebo [20]. Une autre étude comparative, à répartition aléatoire et à double insu a révélé que 400 mg d’ibuprofène commençaient à procurer un effet analgésique considérable sur la céphalée dans les 30 minutes suivant la prise du médicament [21]. Une troisième étude à répartition aléatoire et à double insu a confirmé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène fournissait un soulagement beaucoup plus rapide tel que mesuré par le début du soulagement perceptible de la douleur, le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet de la douleur et l’efficacité analgésique globale, comparativement à 1000 mg d’acétaminophène, pour soulager les céphalées de tension épisodiques [22].

Dysménorrhée

Plusieurs études ont démontré que l’ibuprofène était significativement plus efficace qu’un placebo ou d’autres analgésiques actifs pour soulager les crampes et la douleur utérine [32-37].

Fièvre

L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée chez des adultes fébriles [38-40].

Douleur associée à l’arthrose

Des études cliniques comparatives menées auprès d’adultes ont fourni des preuves substantielles quant à l’innocuité et à l’efficacité de l’ibuprofène à des doses de 1200 mg ou moins par jour pour soulager la douleur associée à l’arthrose [148-149]. Ces études appuient l’indication pour le soulagement de la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles comme :

• l’arthrite;
• le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses ou foulures).

Études portant sur le chlorhydrate de diphénhydramine

Des comptes rendus d’études publiés ont montré que la diphénhydramine est efficace pour soulager l’insomnie occasionnelle [17]. Des essais cliniques ont en effet révélé que des doses uniques de 50 mg ou de 150 mg de diphénhydramine sont comparables à 60 mg de pentobarbital utilisé comme hypnotique [17].

Études portant sur l’ibuprofène et le chlorhydrate de diphénhydramine

L’efficacité des Liqui-Gels Advil^MD Nuit a été démontrée dans le cadre de trois essais cliniques réalisés en contexte de chirurgie buccale (AE-98-01, AE-98-02, AE-04-14A) chez des sujets de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou de plusieurs troisièmes molaires incluses, dont au moins une était en inclusion partielle dans la mandibule; lorsque deux molaires avaient été extraites, la deuxième était la molaire maxillaire correspondante. Il s’agissait dans tous les cas d’études comparatives avec placebo menées à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles auprès de patients hospitalisés dans un seul centre durant lesquelles les patients ont reçu une seule dose du médicament à l’étude le soir de l’intervention chirurgicale. Les sujets ont passé la nuit dans l’établissement de soins et on leur a demandé de se mettre au lit plus tôt que d’habitude. La phase du sommeil a été avancée pour améliorer la sensibilité du modèle : les sujets recevaient le médicament et se mettaient au lit lorsque la douleur était encore modérée, entre 18 h 30 et 20 h, soit au moins trois heures avant leur heure de coucher habituelle.

Les résultats de l’étude AE-98-01, qui a été menée auprès de 281 sujets, ont révélé que l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg ainsi que l’ibuprofène à 400 mg administré seul étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le temps nécessaire pour s’endormir en l’espace de 60 minutes (latence d’endormissement), soulager la douleur et améliorer le sommeil [123]. Une différence a également été observée entre les deux groupes de traitement et le groupe placebo pour ce qui est des scores correspondant à la somme du soulagement de la douleur et de l’intensité de la douleur pondérée dans le temps deux heures après l’administration du médicament (SPRID2), qui étaient respectivement de 1,3, 7,7 et 7,7 avec le placebo, l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg et l’ibuprofène à 400 mg administré seul. Les résultats relatifs aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés dans le tableau 4. Par ailleurs, la durée du sommeil a été significativement plus longue avec l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg qu’avec l’ibuprofène à 400 mg (tableau 5). Ce résultat était fondé sur une échelle temporelle par catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et > 9 heures, et la durée du sommeil a été obtenue au moyen de la question suivante, posée aux patients le lendemain matin : « combien d’heures avez-vous dormi? » Tableau 4. AE-98-01 : Étude I sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale

Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets en intention de traiter) [122]

Table 5. AE-09-01

Tableau 5. AE-98-01 : Étude I sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale

Durée du sommeil (sujets en intention de traiter) [122]

des scores RIDIT modifiés

Les comparaisons par paires 1 et 2 ont été testées de manière séquentielle : 3 a été présenté par souci d’exhaustivité P : Premier traitement significativement supérieur au second (p de 0,05)

p : Premier traitement significativement supérieur au second, mais non admissible pour des raisons techniques

S : Second traitement significativement supérieur au premier (p de 0,05)

s : Second traitement significativement supérieur au premier, mais non admissible pour des raisons techniques

Remarque : Les pourcentages ont été calculés à partir des cas pour lesquels les données étaient complètes.

La deuxième étude (AE-98-02) a été menée auprès de 283 sujets et a révélé que l’association ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg ainsi que l’ibuprofène à 400 mg administré seul étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le temps nécessaire avant de s’endormir (latence d’endormissement), soulager la douleur et améliorer le sommeil [124]. L’étude a également révélé que les scores moyens (sur une échelle de 1 à 5) pour la durée du sommeil étaient respectivement de 0,05, de 2,61 et de 1,98 dans les groupes placebo, ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg. Les pourcentages cumulatifs des sujets qui s’étaient endormis en l’espace de 60 minutes dans ces mêmes groupes étaient de 27,5 %, de 66,4 % et de 75,6 %, et les scores SPRID après deux heures étaient de 0,3, de 7,0 et de 7,8. Les résultats ont été significativement meilleurs dans les groupes ibuprofène à 400 mg/ diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg que dans le groupe placebo pour les deux paramètres du sommeil et le paramètre de la douleur. Lorsqu’on compare les deux groupes de traitement actif, on note que la durée du sommeil est significativement plus longue dans le groupe ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg que dans le groupe ibuprofène à 400 mg seulement (p = 0,005). Les résultats relatifs aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés dans le tableau 6 [124]. Dans cette étude, comme dans l’étude AE-98-01 susmentionnée, la durée du sommeil a été évaluée au moyen d’une échelle temporelle par catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et > 9 heures, et elle a été déterminée par la question suivante, posée aux patients le lendemain matin : « combien d’heures avez-vous dormi? »

Tableau 6. AE-98-01 : Étude II sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale

Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets en intention de traiter) [123]

La troisième étude, AE-04-14A [125] a été menée auprès de 329 sujets, dont 165 ont pris l’association ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et 164 ont pris de l’ibuprofène à 400 mg seulement. Il n’y avait pas de groupe placebo. L’association de 400 mg d’ibuprofène et de 50 g de chlorhydrate de diphenhydramine s’est révélée plus efficace que la dose de 400 mg d’ibuprofène administrée seule pour améliorer la durée du sommeil. Dans le cadre de cette étude, la durée du sommeil a été mesurée au moyen d’un actigraphe et de l’évaluation subjective des sujets. De plus, cette étude a montré que l’association médicamenteuse améliorait significativement l’efficacité du sommeil et qu’elle réduisait le temps d’éveil après le début du sommeil par rapport à ce qui était observé avec l’ibuprofène administré seul. Bien que le soulagement de la douleur n’ait pas été évalué directement, cette étude a révélé que le besoin de recourir à un médicament de secours était moindre avec l’association qu’avec l’ibuprofène seulement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Pharmacologie animale

Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et les autres AINS réduisent la production et la libération de thromboxane A₂ (TXA₂) ce qui diminue l’agrégation plaquettaire [105]. Comme de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, tel que le démontre la prévention d’un dépôt plaquettaire in vivo chez le chien ayant subi un pontage aorto-pulmonaire par greffe [106]. L’action protectrice du médicament contre l’embolie pulmonaire chez des lapins ayant reçu une injection intraveineuse d’acide arachidonique peut également être liée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire [107, 108]. La réduction de l’agrégation plaquettaire peut être en partie attribuable à une diminution de la fluidité des membranes [109]. L’ibuprofène peut également réduire la fluidité des membranes plaquettaires, ce qui réduit l’agrégation [110], mais on ne sait pas dans quelle proportion l’inhibition de la synthèse de la TXA₂ participe à cet effet.

On a examiné la pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates. Les lapines et les rates ont respectivement reçu des doses orales uniques de 60 et de 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C en fin de gestation [105]. Les lapines ont été tuées 3 heures après l’administration de la dose, et les rates ont été tuées 1,5 heure après l’administration de la dose. Des échantillons sanguins ont été prélevés des mères et des fœtus. On a observé que les concentrations de matériel radiomarqué étaient semblables dans le sang des mères et des fœtus, ce qui indique que l’ibuprofène et ses métabolites traversent facilement le placenta pour passer dans la circulation fœtale.

Pharmacologie humaine

Deux métabolites de l’ibuprofène ont été isolés dans l’urine de patients qui avaient été traités pendant un mois par ce médicament. Les métabolites ont été identifiés comme étant l’acide phénylpropionique 2-4’, (2-hydroxy-2-méthylpropyl) (métabolite A) et l’acide phénylpropionique 2-4’ (2-carboxypropyl) (métabolite B). Environ un tiers de la dose a été excrété dans l’urine des patients sous forme de métabolite B, un dixième sous forme d’ibuprofène inchangé et un dixième sous forme de métabolite A. Le reste de la dose n’a pas pu être détecté dans l’urine [105].

Chez des volontaires sains qui ont pris 1800 mg d’ibuprofène par jour pendant 28 jours, on a observé une diminution considérable de l’agrégation plaquettaire. L’ibuprofène a eu un effet moindre sur l’agrégation provoquée par l’ADP que sur l’agrégation provoquée par le collagène. Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite par recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (une réaction provoquée par la thrombine). De même, l’ibuprofène n’a pas eu d’incidence sur le temps de coagulation du sang entier ou de recalcification, ni sur le temps de prothrombine. Une augmentation significative et fonction de la dose du temps de saignement mesuré deux heures après l’administration de l’ibuprofène a été observée.

Des données expérimentales indiquent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet d’une faible dose d’AAS (81-325 mg par jour) sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’ils sont administrés en concomitance. Une étude a démontré qu’une seule dose de 400 mg d’ibuprofène prise 8 heures avant ou dans les 30 minutes suivant la dose d’AAS à libération immédiate entraînait une diminution de l’effet de l’AAS sur la formation du thromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes concernant l’extrapolation des données ex vivo sur la situation clinique portent à croire qu’aucune conclusion ferme ne peut être tirée quant à l’utilisation régulière de l’ibuprofène, et aucun effet cliniquement important n’est considéré comme étant susceptible de survenir si l’ibuprofène est pris occasionnellement.

Chlorhydrate de diphénhydramine

Pharmacologie humaine

On a mené une étude auprès de sept patients aux soins intensifs pour déterminer les effets de la cimétidine, un antagoniste des récepteurs H₂, sur les paramètres cardiovasculaires avec et sans médication préalable. On a administré 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le 1^er jour. La tension artérielle moyenne a chuté en moins de 2 minutes et est restée inférieure à la tension artérielle initiale pendant la période de mesure de 8 minutes. La diphénhydramine, un antagoniste des récepteurs H₁, a été administrée à la dose de 40 mg par voie intraveineuse 5 minutes avant l’administration de 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le 2^e jour. La tension artérielle moyenne n’a pas changé. Les auteurs ont conclu que la cimétidine avait suffisamment de caractéristiques des récepteurs H₁ pour avoir un effet sur la tension artérielle [17].

MICROBIOLOGIE

Sans objet

TOXICOLOGIE

Ibuprofène

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique ont été effectuées sur des rats, des souris et des chiens [105]. Les doses létales médianes (DL₅₀) de l’ibuprofène chez les souris et les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

Souris Voie orale 800 mg/kg

Voie intrapéritonéale 320 mg/kg Rats Voie orale 1600 mg/kg

Vous sous-cutanée 1300 mg/kg

La prostration chez les souris, et la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et une respiration laborieuse chez les rats sont les signes aigus d’empoisonnement qui ont été observés. La mort est survenue dans les trois jours en raison d’une ulcération gastrique perforante chez les souris et d’une ulcération intestinale chez les rats, sans égard à la voie d’administration. Des doses uniques de 125 mg/kg et plus d’ibuprofène chez les chiens ont causé des vomissements, une albuminurie transitoire, des pertes de sang dans les selles et l’érosion de l’antre pylorique et du pylore. Des doses de 20 ou de 50 mg/kg n’ont pas causé d’effet indésirable.

Les lésions intestinales sont le principal effet toxique de l’ibuprofène administré en doses répétées à des rats [105]. Une posologie d’ibuprofène de 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines entraîne la modification du coefficient pondéral corps-organe de certains organes, notamment le foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Une hypertrophie du foie et des reins peut être le signe du travail accru associé à la biotransformation et à l’excrétion du composé. L’importance des effets sur d’autres organes est inconnue. L’administration de doses mortelles (540 mg/kg/jour) d’ibuprofène cause des lésions rénales mineures et des lésions intestinales.

Chez des rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale est le seul effet pathologique spécifique qui a été observé [111]. On n’a pas observé de signe d’induction de tumeur, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats. L’ibuprofène n’est pas tératogène lorsqu’administré en doses toxiques (60 mg/kg/jour) à des lapins ou en doses ulcérogéniques (180 kg/mg/jour) à des rats [105].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La DL₅₀ du chlorhydrate de diphénhydramine chez les rats est de 500 mg/kg [135].

Des études de reproduction chez des rats et des lapins recevant du chlorhydrate de diphénhydramine en doses allant jusqu’à cinq fois la dose recommandée pour les humains n’ont pas été nuisibles pour les fœtus et n’ont pas causé de problèmes de fertilité [16].

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine

Études de toxicité aiguë [113]

Les DL₅₀ de l’ibuprofène, de la diphénhydramine et de l’association ibuprofène/diphénhydramine chez les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

DL50

Ibuprofène 1225 mg/kg

Diphenhydramine 275 mg/kg

Association

ibuprofène/diphénhydramine 2:1 700 mg/kg

4:1 840 mg/kg 8:1 880 mg/kg

Aucune interaction toxicologique entre les deux médicaments n’a été observée [113].

Études de toxicité de doses répétées

Les résultats des études de 2 et de 13 semaines sur la toxicité de doses répétées auprès de rats ayant reçu de l’ibuprofène seul ou en association avec de la diphénhydramine n’ont pas révélé de différence claire entre l’association de ces médicaments dans une proportion de 4:1 ou de 8:1 [114,115]. L’étude de 2 semaines a permis de déterminer que la dose sans effet observé (DSEO) de l’association ibuprofène/diphénhydramine était de 24 mg/kg/jour et de 6 mg/kg/jour, respectivement [114].

Dans l’étude de 13 semaines, on a observé une nécrose papillaire rénale ou de l’œdème, ou les deux, chez des rats ayant reçu de l’ibuprofène seul (16 mg/kg/jour) ou en association avec de la diphénhydramine (50:12,5 et 100:25 mg/kg/jour). On a également observé, chez les rats de ces groupes, une toxicité gastro-intestinale typique des AINS dérivés de l’acide propionique. Les effets secondaires observés comprennent une diminution de l’hémogramme, ce qui est un indice de saignement gastro-intestinal, un effet indésirable typique du traitement par les AINS. Rien n’indiquait que l’ajout de diphénhydramine augmentait l’effet de l’ibuprofène. Une DSEO de 25:6,25 mg/kg/jour a été calculée pour l’association médicamenteuse [115].

Chez les chiens, les données concernant tous les paramètres et examens n’ont pas révélé d’effet indésirable de l’association médicamenteuse qui soit différent de ceux de chaque médicament utilisé seul [116, 117]. Précisons toutefois que les chiens ont reçu des doses considérablement plus faibles d’ibuprofène et de diphénhydramine, seuls ou en association, que les rats. On sait d’emblée que les chiens sont plus sensibles que les rats aux effets indésirables des AINS, notamment de l’ibuprofène; ainsi, il convenait d’utiliser des doses plus faibles chez les chiens. Dans l’étude de 2 semaines, aucun examen n’a révélé de manifestations pouvant être attribuables à l’ibuprofène, à la diphénhydramine ou à l’association médicamenteuse [116]. Dans les études sur les chiens, la dose maximale tolérée était la dose élevée (16:4 mg/kg/jour) de l’étude de 13 semaines [117].

Études tératologiques

Lors des études tératologiques chez des rats et des lapins ayant reçu la dose élevée (60:15 mg/kg/jour d’ibuprofène et de diphénhydramine), on a observé une réduction du gain pondéral chez les deux espèces durant les périodes de traitement, mais non pendant la durée complète de l’étude [118,119,120,121,122]. Aucune des doses, y compris la dose élevée, n’a causé d’effets embryotoxiques, fétotoxiques ou tératogènes.

Dans l’ensemble, l’ibuprofène a provoqué des lésions gastro-intestinales prototypiques caractéristiques des érosions et des ulcères. De plus, plusieurs des animaux traités par les doses les plus élevées ont montré des signes de nécrose papillaire rénale et/ou d’œdème. Les rats et les chiens sont très sensibles aux AINS comparativement aux humains, ce qui explique ces résultats. La diphénhydramine est un antihistaminique aux propriétés sédatives. Chez les animaux qui ont reçu des doses élevées de ce médicament, on a observé un noircissement ou un rougissement des principaux organes du thorax et de l’abdomen, qui pourrait être causé par une dépression physiologique associée à une circulation sanguine réduite avec stase dans les tissus. Les rats qui ont reçu de la diphénhydramine dans les études de courte durée sont généralement morts le premier jour suivant l’administration de la dose, soit plus rapidement que les rats ayant reçu de l’ibuprofène. On n’a pas observé de signe d’interaction médicament-médicament dans l’une ou l’autre des études portant sur cette association médicamenteuse.

Génotoxicité

L’ibuprofène ne s’est pas révélé génotoxique dans le test de mutation bactérienne in vitro, en présence ou en l’absence d’activation métabolique S9, réalisé au moyen des souches de Salmonella typhimurium TA1535, TA1538, TA97a, TA100 et TA102 [161, 162]. Le médicament a aussi été soumis à un test in vivo d’échanges de chromatides sœurs dans la moelle osseuse de souris après administration orale ou intrapéritonéale; il s’est révélé légèrement génotoxique lors du test d’échange de chromatides sœurs. On n’a pas observé de différence dans la survenue d’aberrations chromosomiques dans les cultures de lymphocytes humains des patients avant et après le traitement par l’ibuprofène [163]. Une récente étude réalisée sur des cellules de moelle osseuse de souris porte à croire que l’ibuprofène pourrait causer des aberrations chromosomiques après son administration par voie orale [164]. Globalement, le médicament n’a pas eu d’effets génotoxiques in vitro, mais il s’est révélé légèrement mutagène in vivo.

Pouvoir carcinogène

Chez 30 rats et 30 rates ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale était le seul effet pathologique spécifique observé. Aucun signe probant d’induction de tumeur n’a été noté, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats [165].

Pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates

Des lapines et des rates ont respectivement reçu par voie orale une dose unique de 60 et de 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C en fin de gestation. Les lapines ont été sacrifiées 3 heures après l’administration de la dose et les rates, 1,5 heure après l’administration de la dose. Les analyses des prélèvements de sang maternel et fœtal ont révélé des concentrations similaires d’ibuprofène radioactif chez la mère et le fœtus, ce qui indique que le médicament et ses métabolites traversent facilement la barrière placentaire et passent dans la circulation fœtale [166].

BIBLIOGRAPHIE

1. 1.

   Insel, PA. Analgesic-antipyretic and anti-inflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In Molinoff PB, Ruddon RW, editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 1996: 617-657. 2. Nozu K: Flurbiprofen: Highly potent inhibitor of prostaglandin synthesis. Biochim

   Biophys Acta 1978; 529: 493-496.

2. 3. Moncada S, Vane JR: Mode of action of aspirin-like drugs. Intern Med 1979; 24: 1-22. 4. Adams SS, Buckler JW: Ibuprofen and flurbiprofen. Clinics Rheum Dis 1979; 5: 359-379. 5. Brown RD, Wilson JT, Kearns GL, Eichler VF, Johnson VA, Bertrand KM: Single-dose pharmacokinetics of ibuprofen and acetaminophen in febrile children. J Clin Pharmacol 1992; 32: 231-241.
3. 6. Nahata MC, Durrell DE, Powell DA, Gupta N: Pharmacokinetics of ibuprofen in febrile children. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 427-428.
4. 7. Walson PD, Galletta G, Braden NF, Alexander L. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther 1989; 46:9-17.
5. 8.

   Davies NM: Clinical pharmacokinetics of ibuprofen. The first 30 years. Clin

   Pharmacokinet 1998; 34: 101-154.

6. 9.

   Rudy AC, Knight PM, Brater DG, Hall SD: Enantioselective disposition of ibuprofen in elderly persons with and without renal impairment. J Pharmacol Exp Ther 1995; 273: 88-

   93.

7. 10.

   Mills RFN, Adams SS, Cliffe EE, et al.: The metabolism of ibuprofen. Xenobiotica 1973;

   3(9):589.

8. 11.

   Giachetti C, Zanolo G, Canali S: Topical administration of ibuprofen in man.

   Simultaneous determination of the drug and its metabolites in urine by high resolution gas chromatography. J High Res Chromatogr Commun 1985; 8: 465-468. 12. Brooks CJW, Gilbert MT: Studies of urinary metabolites of 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid by gas-liquid chromatography-mass spectrometry (GC-MS). J Chromatogr 1974; 99: 541-551.

9. 13.

   Leeman TD, Tanson C, Bonnabry C, Dayer P: A major role for cytochrome P450_TB

   (CYP2C subfamily) in the actions of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 189-195.

10. 14. Dollery C: Ibuprofen. In Therapeutic Drugs, 1^st ed, Churchill Livingstone, 11-14. 1991. 15. Albert KS, Gillespie WR, Wagner JG, Paul A, Lockwood GF: Effects of age on the clinical pharmacokinetics of ibuprofen. Am J Med 1984; 77: 47-50.
11. 16.

    American Hospital Formulary Service Drug Evaluation: First Generation Antihistamines –

    Diphenhydramine Hydrochloride. McEvoy GK, editor. Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists, American Hospital Formulary Service Drug Information, 2005:16-20.

12. 17.

    Thompson MICROMEDIX. Diphenhydramine: USP DI DRUGDEX Evaluations

    2005:www.thomsonhc.com/hcs.

13. 18. Walter K, Dilger C: Ibuprofen in human milk. Br J Pharmacol 1997; 44: 211-212. 19. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI: Sore throat pain in the evaluation of mild analgesics. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 704-711. 20. Schachtel BP, Furey SA, Thoden WR: Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in the treatment of tension-type headache. J Clin Pharmacol 1996; 36: 1120-1125. 21. Schachtel BP, Thoden WR: Onset of action of ibuprofen in the treatment of muscle-contraction headache. Headache 1988; 28: 471-474.
14. 22. Packman EW, Doyle G, Koronkiewicz K, Jayawardena S, Cooper SA: Onset of analgesia of ibuprofen liquigels (400 mg) compared to acetaminophen caplets (1000 mg) in the treatment of tension headache. J Clin Pharmacol 1998; 38: 876.
15. 23. Cooper SA, Schachtel BP, Goldman E, Gelb S, Cohn P: Ibuprofen and acetaminophen in the relief of acute pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 1989; 29: 1026-1030.
16. 24.

    Cooper SA: The relative efficacy of ibuprofen in dental pain. Compend Contin Educ Dent

    1986; 7(8): 578-597.

17. 25. Forbes JA, Kehm CJ, Grodin CD, Beaver WT: Evaluation of ketorolac, ibuprofen, acetaminophen and an acetaminophen –codeine combination in post-operative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1990; 10: 94S-105S.
18. 26. Forbes JA, Edquist IA, Smith FG, Schwartz MK, Beaver WT: Evaluation of bromfenac, aspirin, and ibuprofen in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1991; 11: 64-70.
19. 27.

    Forbes JA, Beaver WT, Jones KF, Edquist IA, Gongloff Cm, Smith WK, Smith FG,

    Schwartz MK: Analgesic efficacy of bromfenac, ibuprofen, and aspirin in postoperative oral surgery pain. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 343-352.

20. 28.

    Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Kuebel JO, Walters PG, Noveck C: Analgesic efficacy of low-dose ibuprofen in dental extraction pain. Pharmacotherapy 1986; 6: 318-322. 29. Mehlisch DR, Sollecito WA, Helfrick JF, Leibold DG, Marcowitz R, Schow CE, Schultz

    R, Waite DE: multicenter clinical trial of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of post-operative dental pain. J Am Dent Assoc 1990; 121: 257-263.

21. 30. Ngan P, Wilson S, Shanfeld JS, Amini H: The effect of ibuprofen on the level of discomfort in patients undergoing orthodontic treatment. Am J Orthodon Dent Orthop 1994; 106: 88-95.
22. 31.

    Braun RP, Lockhart EA, Bruno P: Delayed-onset muscle soreness (DOMS)- a new pain model to compare OTC analgesics. Med Sci Sports Exer 1994; 26: S14. 32. Corson SL and Bolognese RJ: Ibuprofen therapy for dysmenorrhea. J Reprod Med

    1978;20(5):246-252.

23. 33.

    Dawood MY: Over-the-counter (OTC) analgesics for the relief of menstrual cramps. J

    Clin Pharmacol 1994; 34: 1014.

24. 34.

    Shapiro SS and Diem K: The effect of ibuprofen in the treatment of dysmenorrhea. Curr

    Ther Res 1981; 30(3):327-334.

25. 35. Larkin RM, Van Orden DE, Poulson AM, et al.: Dysmenorrhea: Treatment with an antiprostaglandin. Obstet and Gynecol 1979; 54(4):456-460.
26. 36. Milsom I, Andersch B: Effect of ibuprofen, naproxen sodium, and paracetamol on intrauterine pressure and menstrual pain in dysmenorrhea. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91: 1129-1135.
27. 37. Morrison JC, Long FW, Forman EK, et al.: Analgesic efficacy of ibuprofen for treatment of primary dysmenorrhea. South Med J 1980; 73(8):999-1002.
28. 38. Minor MG, Schachtel BP: Antipyretic efficacy of ibuprofen 200 mg in adults with acute upper respiratory tract infection (URI). J Clin Pharmacol 1990; 30: 846. 39. Jain AK, Vargas R, McMahon FG: The antipyretic effect of over-the-counter dosages of aspirin, acetaminophen and ibuprofen in endotoxin-induced fever. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 153.
29. 40. Thoden WR, Lockhart EA: Antipyretic efficacy of ibuprofen and naproxen in flu-like upper respiratory illness. J Clin Pharmacol 1995; 35: 929.
30. 41. Czaykowski D, Fratarcangelo P, Rosefsky J: Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in children. Pediatr Res 1994; 35: 141A.
31. 42. Kauffman RE, Sawyer LA, Scheinbaum ML: Antipyretic efficacy of ibuprofen vs acetaminophen. AJDC 1992; 146: 622-625.
32. 43. Kauffman RE, Nelson MV: effect of age on ibuprofen pharmacokinetics and antipyretic response. J Pediatr 1992; 121: 969-973.
33. 44.

    Nahata MC, Powell DA, Durrell DE, Miller MA: Efficacy of ibuprofen in pediatric patients with fever. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1996; 30: 94-96. 45. Walson PD, Galletta G, Chomilo F, Braden NJ, Sawyer LA, Scheinbaum ML:

    Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children. AJDC 1992; 146: 626-632.

34. 46. Aksoylar S, Aksit S, Caglayan S, Yaprak I, Bakiler R, Cetin F: Evaluation of sponge and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children. Acta Paediatr 1997; 39: 215-217.
35. 47. Autret E, Breart G, Jonvile AP, Courcier S, Lasalle C, Goehrs JM: Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 197-201.
36. 48.

    Autret E, Reboul-Marty J, Henry-Launois B, Laborde C, Courcier S, Goehrs JM,

    Languilat G, Launois R: Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51: 367-371. 49. Joshi YM, Sovani VB, Joshi VV, Navrange JR, Benakappa DG, Shivananda P,

    Sankaranarayanan VS: Comparative evaluation of the antipyretic efficacy of ibuprofen and paracetamol. Indian Pediatr 1990; 27: 803-806.

37. 50.

    Kauffman RE, Sawyer LA, Scheinbaum ML: Antipyretic efficacy of ibuprofen vs.

    acetaminophen. Am J Dis Child 1992; 146: 622-625.

38. 51. Kelley MT, Walson PD, Edge JH, Cox S, Mortensen ME: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. 52. Khubchandani RP, Ghatikar KN, Keny S, Usgaonkar NGS: Choice of antipyretic in children. J Assoc Physicians India 1995; 43: 614-616.
39. 53. Marriott SC, Stephenson TJ, Hull D, Pownall R, Smith CM, Butler AA: A dose ranging study of ibuprofen suspension as an antipyretic. Arch Dis Child 1991; 66: 1037-1042. 54. McIntyre J, Hull D: Comparing efficacy and tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever. Arch Dis Child 1996; 74: 164-167.
40. 55. Nahata MC, Powell DA, Durrell DE, Miller MA, Gupta A: Efficacy of ibuprofen in pediatric patients with fever. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 30: 94-96. 56. Sidler J, Frey B, Baerlocher K: A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br J Clin Pract 1991; 70: 22-25.
41. 57. Starha J, Coupek P, Kopecna L, Brazdova L, Vintrova O: Ibuprofen as an antipyretic drug in childhood. Cesko Slov Pediatr 1994; 49: 424-427.
42. 58.

    Van Esch A, Van Steensel-Moll HA, Steyerberg EW, Offringa M, Habbema JDF,

    Derksen-Lubsen G: Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 632-637.

43. 59.

    Vauzelle-Kervroedan F, d’Athis P, Pariente-Khayat A, Debregeas S, Olive G, Pons G:

    Equivalent antipyretic activity of ibuprofen and paracetamol in febrile children. J Pediatr 1997; 131: 683-687.

44. 60.

    Walson PD, Galletta G, Chomilo F, Braden NJ, Sawyer LA, Scheinbaum ML:

    Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children. Am J Dis Child 1992; 146: 626-632.

45. 61.

    Wilson JT, Brown RD, Kearns GL, Eichler VF, Johnson VA, Bertrand KM, Lowe BA:

    Single-dose placebo-controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen in children. J Pediatr 1991; 119: 803-811.

46. 62. Lockhart EA, Thoden WR, Furey SA, Schachtel BP: Ibuprofen and streptococcal sore throat pain in children. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 147.
47. 63.

    Schachtel BP, King SA, Thoden WR: Pain relief in children; A placebo-controlled model.

    Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 154.

48. 64. Schachtel BP, Thoden WR: A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 593-601.
49. 65.

    Schachtel BP, Thoden WR: Assaying analgesic response in children: A double-blind, placebo-controlled model involving earache. Pediatr Res 1991; 29: 124A. 66. Bertin L, Pons G, d’Athis P, Duhamel JF, Maudelonde C, Lasfargues G, Guillot M,

    Marsac A, Debregeas B, Olive G: A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fund Clin Pharmacol 1996; 10: 387-392.

50. 67. Hamalainen MJ, Hoppu K, Valkeina E, Santavuori P: Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: A double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1997; 48: 103-107.
51. 68.

    Greene JJ, Brown SR, Romeo DA, Schachtel BP: Efficacy and safety of ibuprofen

    (10 mg/kg) (IBU), acetaminophen (15 mg/kg) (APAP) and placebo (PBO) in the relief of orthodontic pain in children. J Clin Pharmacol 1995; 35: 929.

52. 69.

    Diez-Domingo J, Planelles MV, Baldo JM, Ballester A, Nunez F, Jubert A, Dominguez-

    Granados R: Ibuprofen prophylaxis for adverse reactions to diphtheria-tetanus-pertussis vaccination: a randomized trial. Curr Ther Res 1998; 59: 579-588.

53. 70.

    Bertin L, Pons G, d’Athis P, Lasfargues G, Maudelonde C, Duhamel JF, Olive G:

    Randomized, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Ped 1991; 119: 811-814.

54. 71. St. Charles CS, Matt BH, Hamilton MM, Katz BP: A comparison of ibuprofen versus acetaminophen with codeine in the young tonsillectomy patient. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117: 76-82.
55. 72. Lohokare SK, Jog V: Comparative study of suspensions of ibuprofen and paracetamol in soft tissue injuries in children. J Pain Symp Mgmt 1991; 6: 158.
56. 73. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Herschel J: Acute liver injury associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154: 311-316.
57. 74.

    Jorgenson HS, Christensen HR, Kampmann JP: Interaction between digoxin and indomethacin or ibuprofen. Br J Clin Pharmacol 1991; 31(l): 108-110. 75. Penner JA, Abbrecht PH: Lack of interaction between ibuprofen and warfarin. Curr Ther

    Res 1975; 18:862-871.

58. 76.

    Slattery JT, Levy G: Effect of ibuprofen on protein binding of warfarin in human serum. J

    Pharm Sci 1977-66:1060.

59. 77. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO: Do non-steroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? Ann Intern Med 1994; 121: 289-300.
60. 78.

    Pope JG, Anderson JJ, Felson DT: A meta-analysis of the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 477-484. 79. Davies JG, Rawlins DC, Busson M: Effect of ibuprofen on blood pressure control by propranolol and benzofluazide. J Intern Med Res 1988; 16: 173-181. 80. Houston MC, Weir M, Gray J, Ginserg D, Szeto C, Kathlenen PM, Sugimoto D,

    Lefkowitz M, Runde M: The effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure of patients with hypertension controlled by verapamil. Arch Intern Med 1995; 155: 1049-1054.

61. 81. Fommei E, Ghione S, Palla L, Ragazzini A, Gazzetti P, Palombo C, Giaconi S: Inhibition of prostaglandins and angiotensin II: Effects on renal function in hypertensive patients. Agents Actions Suppl 1987; 22: 183-189.
62. 82.

    Cook ME, Wallin JD, Thakur VD, Kadowitz PJ, McNamara DB, Garcia MM, Lipani JJ,

    Poland M: Comparative effects of nabumetone, sulindac and ibuprofen on renal function. J Rheumatol 1997; 24: 1137-1144.

63. 83.

    Minuz P, Lechi A, Arosio E, Degan M, Capuzzo MG, Lechi C, Corsato M, Dalla Riva A,

    Velo GP: antihypertensive activity of enalapril. Effect of ibuprofen and different salt intakes. J Clin Hypertens 1987; 3: 645-653.

64. 84.

    Gontarz N, Small RE, Comstock TJ, Stalker DJ, Johnson SM, Willis BE: Effects of antacid suspension on the pharmacokinetics of ibuprofen. Clin Pharm 1987; 7(5):413-416. 85. Nierenberg DW: Competitive inhibition of methotrexate accumulation in rabbit kidney slices by non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exper Ther 1983;226(l):1-6. 86. Ragheb M, Alvin C: Ibuprofen can increase serum lithium in lithium treated patients. J

    Clin Psychiatry 1987; 48: 161-163.

65. 87. Rainsford KD, Roberts SC, Brown S: Ibuprofen and paracetamol: relative safety in non-prescription dosages. J Pharm Pharmacol 1997; 49: 345-376.
66. 88. Doyle G, Furey S, Berlin R, Cooper S, Jayawardena S, Ashraf E, Baird L: Gastrointestinal safety and tolerance of ibuprofen maximum over-the-counter use. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 897-906.
67. 89.

    Furey SA, Waksman JA, Dash BH: Nonprescription ibuprofen: side effect profile.

    Pharmacotherapy 1992; 12: 403-407.

68. 90.

    DeArmond B, Francisco CA, Lin JS, Huang FY, Halladay S, Bartizek RD, Skare KL:

    Safety profile of over-the-counter naproxen sodium. Clin Therap 1995; 17: 587-601. 91. Kellstein DE, Waksman JA, Binstok G, Furey SA, Cooper SA: The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis. J Clin Pharmacol 1999;39: 520-532.

69. 92. Rainsford KD, Quadir M: Gastrointestinal damage and bleeding from non-steroidal anti-inflammatory drugs. I. Clinical and 3epidemiological aspects. Inflammopharmacology 1995; 3: 169-190.
70. 93.

    Strom BL: Gastrointestinal tract bleeding associated with naproxen sodium vs ibuprofen.

    Arch Intern Med 1997; 157: 2636-2631.

71. 94. Gutthann SA, Garcia-Rodriguez LA, Duque-Oliart A, Varas-Lorenzo C: Low-dose diclofenac, naproxen, and ibuprofen cohort study. Pharmacoepidemiology 199; 19: 854-859.
72. 95. Forsyth, DR, Jayasinghe, KSA, Roberts, CJC. Do nizatidine and cimetidine interact with ibuprofen? Eur J. Clin Pharmacol 1988; 35(1) :85-88.
73. 96. Small RE, Wilmot-Pater MG, McGee BA, Willis HE. Effects of misoprostol or ranitidine on ibuprofen pharmacokinetics. Clin Pharm 1991; 10:870-872.
74. 97.

    Moore N, Van Ganse E, Le Parc JM, Wall R, Schneid H, Farhan M, Verriere F, Pelen F:

    The PAIN study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. Clin Drug Invest 1999; 18: 89-98.

75. 98. Ashraf E, Ford, L, Geetha R, Cooper S: Safety profile of ibuprofen suspension in young children. Inflammopharmacology 1999, sous presse.
76. 99.

    Lesko SM, Mitchell AA: An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. 1995;

    273(12): 929-933.

100. Lesko SM, Mitchell AA: Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children. Pediatrics 1997; 100: 954-957.

101. Lesko SM, Mitchell AA: The safety of acetaminophen and ibuprofen among children less than two years old. Pediatrics 1999 104 (4): 39-49.

102. Jenkinson ML, Fitzpatrick R, Streete PJ, Volans GN: The relationship between plasma ibuprofen concentrations and toxicity in acute ibuprofen overdose. Human Toxicol 1988; 7:319-324.

103. McElwee NE, Veltri JC, Bradford DC, Rollins DE: A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: Complications are rare and routine serum levels not warranted. Ann Emerg Med 1990; 19: 657-662.

104. Veltri JC, Rollins DE: A comparison of the frequency and severity of poisoning cases for ingestion of acetaminophen, aspirin, and ibuprofen. Am J Emerg Med 1988; 6: 104-107. 105. Adams SS, Bough RG, Cliffe EE, Lessel B, Mills RFN: Absorption, distribution and toxicity of ibuprofen. Toxicol Appl Pharmacol 1969; 15: 310-330.

106. Lillehei TJ, Metke MP, Dawnajee MK, Tago M, Lim MF, Kaye MP: Reduction of platelet deposition in aorto-coronary artery Gore-Tex bypass grafts in dogs by platelet inhibitors. Circulation 1980; 62: Suppl 3; 53.

107. Dipasquale G, Mellace D: Inhibition of arachidonic acid induced mortality in rabbits with several non-steroidal anti-inflammatory agents. Agents Actions 1977; 7: 481-485. 108. Adesuyi SA, Ellis EF: The effect of ibuprofen dose on rabbit platelet aggregation and aortic PGI₂ synthesis. Thromb Res 1982; 28: 581-585.

109. Utsunomiya T, Krausz MM, Dunham B, Valeri CR, Levine L, Shepro D, Hechtman HB:

Modification of inflammatory response to aspiration with ibuprofen. Am J Physiol 1982; 243: H903-910.

110. Imai H, Muramatsu Y, Tsurumi K, Fujimura H: Platelet aggregation and liposome as a model system. Jap J Pharmacol 1981; 31: 92P.

111. Adams SS, Bough RG, Cliffe EE, Dickinson W, Lessel B, McCullough KF, Mills RFN,

Nicholson JS, Williams GAH: Some aspects of the pharmacology, metabolism and toxicology of ibuprofen. Rheum Phys Med Suppl 1970: 9-14.

112. Thompson MICROMEDIX. Anti-inflammatory Drugs, Nonsteroidal (Systemic): USP DI

DRUGDEX Evaluations 2005:382-425.

113. BRT #84-24. Acute Oral Toxicity in Albino Rats Administered Test Article MV#1405-34,

MV#1518-112, MV#1913-157, MV#1913-43 or MV#1913-44. Bio-Research Laboratories LTD, 1984.

114. BRT #84-32. Fourteen Day Oral Toxicity Study in Rats. International Research and

Development Corporation, 1985.

115. BRT #85-09. 13 Week Oral Toxicity Study in Rats. International Research and

Development Corporation, 1986.

116. BRT #84-33. Fourteen Day Oral Toxicity Study in Dogs, International Research and

Development Corporation, 1986.

117. BRT #85-12. Thirteen Week Oral Toxicity Study in Dogs, International Research and

Development Corporation, 1986.

118. BRT #84-35. Range-Finding Teratology Study in Rats, International Research and

Development Corporation, 1985.

119. Study # 93-4058. A Segment II Teratology Study in Rats with WH-555-002, Pharmaco

LSR, Inc., 1995.

120. BRT #85-07. Teratology Study in Rats, International Research and Development

Corporation, 1985.

121. BRT #84-36. Range-Finding Teratology Study in Rabbits, International Research and

Development Corporation, 1985.

122. BRT #85-08. Teratology Study in Rabbits, International Research and Development

Corporation, 1985.

123. AE-98-01. Clinical Study Report: Advil PM Oral Surgery Study I. Whitehall-Robins Inc.

(on file) September 7, 2000.

124. AE-98-02. Clinical Study Report: Advil PM Oral Surgery Study II. Whitehall-Robins Inc.

(on file) September 6, 2000.

125. AE-04-14A. Clinical Study Report: Advil PM Oral Surgery Study Using Actigraphy to

Objectively Measure Sleep Efficacy. Wyeth Consumer Healthcare Inc. (on file) May 18, 2005.

126. Health and Welfare Canada. Regulatory Proposals Regarding Antihistamines, Nasal

Decongestants and Anticholinergics In Nonprescription Cough and Cold Remedies. Health Protection Branch Information Letter No.784, 1990.

127. Thompson MICROMEDIX. Antihistamines (Systemic): USP DI DRUGDEX Evaluations

2005:341-358.

128. American Hospital Formulary Service Drug Evaluation: Antihistamine Drugs-

Antihistamine General Statement. McEvoy GK, editor. Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists, American Hospital Formulary Service Drug Information, 2005:2-9.

129. Thompson MICROMEDIX. Diphenhydramine and Related Agents: POISINDEX

Summary 2005.

130. Canadian Pharmacists Association. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties,

Nytol Product Monograph, Glaxo Smithkline Consumer Healthcare 2005. 131. Scharman EJ, Erdman A, Wax WM, Cyka PA, Caravati M, Nelson LS, Manoguerra AS,

Christianson G, Olson KR, Woolf AD, Keyes DC, Booze LL, Troutman WG: Diphenhydramine and Dimenhydrinate Poisoning: An Evidence-Based Consensus Guideline for Out-Of-Hospital Management. Guidelines for the Management of Poisoning, American Association of Poison Control Centres, Washington D.C. 2005. Published in Clinical Toxicology. 2006; 44: 205-23.

132. AE-97-08. Clinical Study Report: Advil PM Maximum Use Safety and Efficacy Study.

Whitehall-Robins Inc. (on file) August 20, 2001.

133. WM-716. Summary Report No. 931164: Singe Dose, Open Label, randomized, 3-Way

Crossover Pharmacokinetic Interaction Study Comparing Ibuprofen / Diphenhydramine Combination to Individual Doses of Ibuprofen and Diphenhydramine. Whitehall-Robins Inc. (on file).

134. USPDI 25^TH Edition, 2005

135. Merck Index, Fourtheenth Edition, 2006.

136. Walson PD: Ibuprofen versus paracetamol for the treatment of fever in children. Br J Clin

Pract 1990; 70: 19-21.

137. Albert KS, Gernaat RN: Pharmacokinetics of ibuprofen. Am J Med 1984; 77: 40-46. 138. Committee on Safety of Medicines (CSM) Update: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and serious gastrointestinal adverse reactions. Br Med J 1986; 2: 292. 139. Ewell A, Toth F, Wolfe B, Perelson A, Paul K: Thirteen year secular trend analysis of manufacturer-received Advil_ spontaneous adverse experience reports. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1998; 7: S101.

140. USP I: 2002: p.426-427.

141. Codispoti JR, Prior MJ, Fu M, Harte CM, Nelson EB: Efficacy of Nonprescription Doses of Ibuprofen for Treating Migraine Headache. A Randomized Controlled Trial. Headache 2001; 41: 665-679

142. Diener HC, Bussone G, de Liano H, Eikermann A, Englert R, Floeter T, Gallai V, Gobel

H, Hartung E, Jimenez MD, Lange R, Manzoni GC, Mueller-Schwefe G, Nappi G, Pinessi L, Prat J, Puca FM, Titus F, Voelker M: Placebo-controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks. Cephalgia 2004; 24: 947-954.

143. Misra UK, Jose M, Kalita J: Rofecoxib versus ibuprofen for acute tratement of migraine: a randomised placebo-controlled trial. Postgrad Med J 2004; 80: 720-723. 144. Saper J, Dahlof C, So Y, Tfelt-Hansen P, Malbecq W, Loeys T, Barraclough E, Klipfel M,

Lines C, Visser H, Reines S, Yuen E: Rofecoxib in the Acute Treatment of Migraine: A Randomized Controlled Clinical Trial. Headache 2006; 46: 264-275. 145. Suthisisang C, Poolsup N, Kittikulsuth W, Pudchakan P, Wiwatpanich P: Efficacy of

Low-Dose Ibuprofen in Acute Migraine Treatment: Systemic Review and Meta-Analysis. Ann Pharmacother 2007; 41: 1782-1791.

146. Misra UK, Kalita J, Yadav RK: Rizatriptan vs. ibuprofen in migraine: a randomised placebo-controlled trial. J Headache Pain 2007; 8: 175-179.

147. Rabie R, Derry S, Moore RA, McQuay HJ: Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults (review). The Cochrane Collaboration. 2010; Issue 10. 148. Schiff M, Minic M: Comparison of the Analgesic Efficacy and Safety of Nonprescription

Doses of Naproxen Sodium and Ibuprofen in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee. J Rhematol 2004; 31: 1373-1383.

149. Boureau F, Schenid H, Zeghari N, Wall R, Bourgeois P: The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip. Ann Rheum Dis. 2004 Sep; 63: 1028-1034.

150. Malmstrom K, Daniels S, Kotey P, Seidenberg BC, Desjardins PJ. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: A randomized, placebo active comparator controlled clinical trial. Clin Therap 1999; 21 (10): 1653-63.

151. Malmstrom K, Fricke JR, Kotey P, Kress B, Morrison B. A comparison of rofecoxib versus celecoxib in treating pain after dental surgery: a single center, randomized, double blind, placebo and active comparator controlled, parallel group single dose study using the dental impaction pain model. Clin Therap 2002; 24(10):1549-60.

152. Malmstrom K, Sapre A, Coughlin H, Agrawal NGB, Mazenko RS, Fricke Jr. JR.

Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: A randomized, double blind, placebo and active comparator controlled dose ranging study. Clin Therap 2004;26(5):667-79.

153. Zelenakas K, Fricke Jr. JR, Jayawardene S, Kellstein D. Analgesic efficacy of single oral doses of lumiracoxib and ibuprofen in patients with postoperative dental pain. Int J Clin Pract 2004;58(3):251-6.

154. Forbes JA, Barkaszi BA, Ragland RN, Hankle JJ. Analgesic effect of fendosal, ibuprofen and aspirin in postoperative oral surgery pain. Pharmacotherapy 1984; 4:385-391. 155. Fricke JR, Halladay SC, Francisco CA. Efficacy and safety of naproxen sodium and ibuprofen for pain relief after oral surgery. Curr Ther Research 1993; 54(6):619-27. 156. Morrison BW, Christensen S, Yuan W, Brown J, Amlani S, Seidenberg B. Analgesic efficacy of the cyclooxygenase-2-specifc inhibitor rofecoxib in post-dental surgery pain: a randomised, controlled trial. Clin Ther 1999; 21(6): 943-53.

157. Whitehall-Robins Healthcare Study Al-95-01: A double blind, placebo controlled, parallel study of ibuprofen 600 mg and ibuprofen 400 mg in the treatment of dental pain. 158. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger P, et al.

Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network metaanalysis. BMJ. 2011; 342:c7086.

159. Helin-Salmivaara A., Huttunen T., Gronroos J.M., Klaukka T., Huupponen R. Risk of serious upper gastrointestinal event with concurrent use of NSAIDs and SSRI's: A case-control study in the general population. Eur J Clin Pharmacol, 2007 Apr;63(4):403-8. 160. Andres Pinto, DMD, MPH: John T. Farrar, MD, PhD; Elliot V. Hersh, DMD, MS, PhD

Prescribing NSAIDs to Patients on SSRIs: Possible Adverse Drug Interation of Importance to Dental Practitoners. Compend Contin Educ Dent, 2009 Apr;30(3):142-51. 161. Krick G, Connor T, Kaplan SR. Studies of the mutagenic potential of drugs used in the treatment of rheumatic diseases. Arthr Rheum 1975; 18:409.

162. Philipose B, Singh R, Khan KA, et al. Comparative mutagenic and genotoxic effects of three propionic acid derivatives ibuprofen, ketoprofen and naproxen. Mutat Res 1997; 393:123-31.

163. Nassonova V. Introduction. Curr Med Res Opin 1975; 3:516-7.

164. Tripathi R, Pancholi S, Tripathi P. Genotoxicity of ibuprofen in mouse bone marrow cells in vivo. Drug Chem Toxicol 2012; 35:389-92.

165. Adams SS, Bough RG, Cliffe EE, Dickinson W, Lessel B, McCullough KF, Mills RFN,

Nicholson JS, Williams GAH: Some aspects of the pharmacology, metabolism and toxicology of ibuprofen. Rheum Phys Med Suppl 1970: 9-14.

166. Adams SS, Bough RG, Cliffe EE, Lessel B, Mills RFN: Absorption, distribution and toxicity of ibuprofen. Toxicol Appl Pharmacol 1969; 15: 310-330.