Monographie de produit - Cold + Sinus

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Surveillance et tests de laboratoire :

Grossesse; Populations particulières

05/2025

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .................................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 9

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 9

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 9

4.4 Administration ................................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 12

7.1 Populations particulières ................................................................................. 19

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 19

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 20

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 20

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 20

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 21

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 21

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 27

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................ 27

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 27

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 27

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 27

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 30

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 30

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 30

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 30

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 31

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 33

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 36

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 36

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 36

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 36

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 37

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 37

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 40

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 42

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 42

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 44

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 45

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

RHUME + SINUS (les comprimés d'ibuprofène et de chlorhydrate de pseudoéphédrine) sont indiqués pour :

le soulagement temporaire des symptômes associés au rhume, y compris la congestion nasale, le mal de gorge, le mal de tête, la fièvre, et les courbatures et douleurs légères.

1.1 Enfants

Pédiatrie (< 12 ans) : Aucune donnée sur le RHUME + SINUS n’est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour usage pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les preuves issues d'études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences de sécurité ou d'efficacité. Par conséquent, l’utilisation de RHUME + SINUS pour cette population n'est pas recommandée. (Consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

Un ulcère peptique actif, des antécédents d'ulcération récurrente ou de maladie inflammatoire active du système gastro-intestinal, comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Une hypersensibilité connue ou suspectée à l'ibuprofène ou à d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. Pour une liste complète, consultez 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Il faut garder à l’esprit le potentiel de réactivité croisée entre les différents AINS.
RHUME + SINUS ne doit pas être utilisé chez les patients présentant le syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, ou chez qui, le syndrome d'angio-œdème, l'asthme, l'anaphylaxie, la réaction bronchospastique, l'urticaire, la rhinite ou d'autres manifestations allergiques sont précipitées par l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez de telles personnes. De plus, les personnes présentant les problèmes médicaux ci-dessus risquent une réaction grave même si elles ont pris des AINS dans le passé sans effets indésirables.
Insuffisance hépatique importante ou maladie hépatique active.
Fonction rénale gravement altérée ou détériorée (clairance de la créatinine <30 mL/min). Les personnes avec des degrés moindres d'insuffisance rénale courent un risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu'on leur prescrit des AINS et doivent être surveillées.
L'utilisation de l'ibuprofène n'est pas recommandée avec d'autres AINS en raison de l'absence de toute preuve démontrant des avantages synergiques et le potentiel d’effets secondaires additifs (consultez 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Les enfants (c.-à-d. les personnes de 18 ans et moins) souffrants d'une maladie rénale et les enfants qui ont subi des pertes de liquides importantes dues aux vomissements, à la diarrhée ou à l’absence d’apport de liquides, ne doivent pas recevoir d'ibuprofène.
RHUME + SINUS ne doit pas être utilisé par les patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée à la pseudoéphédrine ou à d’autres amines sympathomimétiques, qui prennent ou ont pris des médicaments inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) au cours des 14 derniers jours, ayant reçu un diagnostic d'hypertension sévère, ou souffrant d'une maladie coronarienne grave (consultez 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
L'ibuprofène ne doit pas être utilisé pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et du risque de parturition prolongée
L'ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique, car une réaction de type anaphylaxie accompagnée de fièvre peut survenir, en particulier lorsque l'ibuprofène a précédemment été administré.
Hyperkaliémie connue (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Équilibre des liquides et des électrolytes
Une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez des patients traités par ibuprofène.
Par conséquent, comme avec de nombreux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, il convient de garder à l'esprit la possibilité de précipiter une insuffisance cardiaque congestive chez les patients âgés ou chez ceux dont la fonction cardiaque est altérée. RHUME + SINUS doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypertension ou d'autres conditions prédisposant à la rétention hydrique.

Avec un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien, il existe un risque potentiel d'hyperkaliémie, en particulier chez les patients souffrant d'affections telles que le diabète sucré ou l'insuffisance rénale; les patients âgés; ou chez les patients recevant un traitement concomitant par des bloqueurs B-adrénergiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou certains diurétiques. Les électrolytes sériques doivent être surveillés périodiquement pendant un traitement à long terme, surtout chez les patients à risque.

Équilibre des liquides et des électrolytes

Une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez des patients traités par ibuprofène. Par conséquent, comme avec de nombreux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, il convient de garder à l'esprit la possibilité de précipiter une insuffisance cardiaque congestive chez les patients âgés ou chez ceux dont la fonction cardiaque est altérée. RHUME + SINUS doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypertension ou d'autres conditions prédisposant à la rétention hydrique.

Équilibre des liquides et des électrolytes

Immédiatement avant ou après une chirurgie cardiaque.
Chez les patients atteints d’une maladie thyroïdienne.
Chez les patients atteints de la maladie de Raynaud.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Généralités

Pour minimiser le potentiel risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Comme avec d'autres médicaments anti-inflammatoires, l'ibuprofène peut masquer les signes habituels d'infection.

En cas de nervosité, de vertiges ou d'insomnie, l'utilisation de RHUME + SINUS doit être interrompue et un médecin doit être consulté. RHUME + SINUS ne doit pas être utilisé pendant plus de 3 jours en cas de fièvre ou 5 jours en cas de symptômes/douleurs du rhume.

En cas de surdose, une aide médicale ou un centre antipoison doit être contacté immédiatement. Des soins médicaux rapides sont essentiels, même en l’absence de signes ou de symptômes.

Les patients qui souffrent du glaucome ou qui éprouvent des difficultés à uriner due à une hypertrophie de la prostate ne devraient pas prendre ce médicament, sauf si recommandé par un médecin (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités
Pour minimiser le potentiel risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit
être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Comme avec d'autres médicaments anti-inflammatoires, l'ibuprofène peut masquer les signes habituels d'infection.

En cas de surdose, une aide médicale ou un centre antipoison doit être contacté immédiatement. Des soins médicaux rapides sont essentiels, même en l’absence de signes ou de symptômes.

Faites preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, de l’hypertension ou d’autres conditions qui prédisposent à la rétention hydrique (consultez 7
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Error! Reference source not found.Utiliser avec prudence chez les patients susceptibles d'être sujets à une irritation du tube digestif, en particulier ceux ayant des antécédents de diverticulose, ou d'autres maladies inflammatoires du tube digestif telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal
Utiliser avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de toxicité rénale, tels que ceux souffrant d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal
L'administration à long terme d'anti-inflammatoires non stéroïdiens à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres pathologies rénales anormales. Chez l'homme, des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d'hématurie, de protéinurie et parfois de syndrome néphrotique ont été rapportés. Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez des patients présentant des affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, où les prostaglandines rénales jouent un rôle de soutien dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens est généralement suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.

L'ibuprofène et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins ; par conséquent, le médicament doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans ces cas, l’utilisation de doses plus faibles de RHUME + SINUS doit être envisagée et les patients doivent être étroitement surveillés.

Pendant un traitement à long terme, la fonction rénale doit être surveillée périodiquement.

La pseudoéphédrine et son métabolite actif sont excrétés principalement par les reins. Par conséquent, la posologie doit être ajustée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des secousses myocloniques et un comportement bizarre ont été rapportés chez un patient hémodialysé atteint d'insuffisance rénale terminale après avoir pris 60 mg de pseudoéphédrine quatre fois par jour pendant 12 jours pour traiter la congestion nasale.

En cas d'apparition de symptômes urinaires (douleur vésicale, dysurie, fréquence urinaire), d'hématurie et de cystite, le médicament doit être arrêté immédiatement (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Génito-urinaire

Certains AINS sont connus pour provoquer des symptômes urinaires persistants (douleurs à la vessie, dysurie, fréquence urinaire), une hématurie ou une cystite. L'apparition de ces symptômes peut survenir à tout moment après le début d'un traitement par un AINS. Certains cas sont devenus graves avec la poursuite du traitement. En cas d'apparition de symptômes urinaires, le traitement par

RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.

Génito-urinaire

RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.

Génito-urinaire

RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.

Génito-urinaire

RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.

Génito-urinaire
Certains AINS sont connus pour provoquer des symptômes urinaires persistants (douleurs à la vessie, dysurie, fréquence urinaire), une hématurie ou une cystite. L'apparition de ces symptômes peut survenir à tout moment après le début d'un traitement par un AINS. Certains cas sont devenus graves avec la poursuite du traitement. En cas d'apparition de symptômes urinaires, le traitement par
RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.
L’utilisation de l’ibuprofène est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (parturition prolongée) (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).
Faire preuve de prudence lors de la prescription des produits contenant de l’ibuprofène pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, ou l’allaitement. L’utilisation d’AINS à
environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer un oligoamnios et un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale (voir7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oligoamnios/Insuffisance rénale néonatale, Femmes enceintes, et Allaitement).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Ne pas prendre pendant plus de 3 jours pour la fièvre ou pendant plus de 5 jours pour des symptômes/douleurs dus au rhume.
Ne pas prendre pendant plus de 2 jours pour les maux de gorge.
Les patients de plus de 65 ans ne devraient pas faire usage de RHUME + SINUS.
La dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes de moins de 65 ans et enfants de plus de 12 ans : Prendre 1 ou 2 caplets toutes les 4 à 6 heures au besoin. Ne pas dépasser 6 caplets en 24 heures, sauf si recommandé par un médecin.

4.4 Administration

Consultez 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique

4.5 Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez. S'il est presque l'heure de votre prochaine dose, attendez jusque-là pour prendre votre médicament et sautez la dose oubliée. Ne prenez pas deux doses en même temps.

5 SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

RHUME + SINUS contiennent de l’ibuprofène et du chlorhydrate de pseudoéphédrine. La toxicité de la surdose dépend de la quantité de produit ingérée, et du temps écoulé depuis l’ingestion; les réactions individuelles peuvent varier, rendant nécessaire une évaluation séparée de chaque cas. Les symptômes les plus fréquemment signalés se rapportant aux deux médicaments combinés dans les situations de surdose incluent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, léthargie et somnolence, maux de tête, acouphènes, dépression du SNC, convulsions, anxiété, hyperexcitabilité, irritation, délire, convulsions, pupilles dilatées, tachycardie, bradycardie, hypertension ou hypotension, fibrillation auriculaire, discours anormal, hallucinations visuelles et tactiles, ataxie et surréflectivité. Acidose métabolique, perturbations électrolytiques, coma, insuffisance rénale aiguë, et apnée (principalement chez les très jeunes enfants) peuvent rarement survenir.

Traitement du surdosage

En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par induction de vomissements (chez les patients alertes seulement) ou lavage gastrique. À cause de l’absorption rapide de la pseudoéphédrine et de l’ibuprofène par le tube gastrique, les vomissements sont plus efficaces s’ils sont initiés dans les

30 minutes après l’ingestion. Du charbon actif administré oralement pourrait aider à réduire l’absorption de médicaments lorsqu’il est donné moins de 2 heures après l’ingestion. Certaines évidences prouvent que l’administration répétée de charbon actif pourrait lier le médicament qui s’est diffusé lors de la circulation. L’induction de la diurèse pourrait être utile. Le traitement d’une surdose aiguë est principalement un soutien. L’état cardiaque doit être contrôlé et les électrolytes du sérum mesurés. En cas de signe de toxicité cardiaque, on peut administrer du propranolol par voie intraveineuse. Une infusion lente de solution diluée de chlorure de potassium doit être initiée en cas de chute du taux de potassium dans le sérum. En dépit de l’hypokaliémie, le patient n’est pas susceptible de manquer de potassium; par conséquent, il faut éviter toute surcharge. La surveillance du potassium dans le sérum est recommandée pendant plusieurs heures après l’administration du sel. Pour le délire ou les convulsions, une administration de diazépam par voie intraveineuse est indiquée.

Chez les patients pédiatriques, la quantité estimée d’ibuprofène ingérée par poids corporel pourrait faciliter la prévision du potentiel de développement d’une toxicité bien que chaque cas doive être évalué séparément. L’ingestion de moins de 100 mg/kg ne produira probablement pas de toxicité. Les patients pédiatriques ayant ingéré 100 à 200 mg/kg peuvent être traités par induction de vomissements et une durée minimale d’observation d’au moins quatre heures. Les patients pédiatriques ingérant 200 à 400 mg/kg d'ibuprofène doivent subir une vidange gastrique immédiate et une observation d'au moins quatre heures. Les patients pédiatriques ingérant plus de 400 mg/kg doivent recevoir des soins médicaux immédiats, une observation rapprochée et une thérapie de soutien appropriée. L’induction de vomissements n’est pas recommandée dans le cas de surdose supérieure à 400 mg/kg à cause du risque de convulsions et du potentiel d’aspiration du contenu gastrique.

Chez les patients adultes, la dose ingérée ne semble pas être une prédiction de la toxicité. La nécessité d’une référence médicale et d’un suivi doit être jugée selon les circonstances en cours au moment de l’ingestion de la surdose. Les adultes symptomatiques doivent être soigneusement évalués, observés et supportés.

Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans souffrant de multiples problèmes médicaux, notamment d’une insuffisance rénale à long terme, a développé une insuffisance rénale aiguë presque fatale après ingestion d’une dose massive (36 g) d’ibuprofène. Il a eu besoin de dialyse pendant plusieurs mois, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Chez les enfants, il est peu probable qu’une surdose d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg entraîne une toxicité. Chez les adultes, la dose ingérée ne semble pas être une prédiction de la toxicité.

Avec le remplacement des électrolytes et autres mesures intensives, un enfant de 21 mois a récupéré 5 jours après une ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène. Un enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité au charbon activé, il a développé une acidose métabolique et une Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

insuffisance rénale aiguë et a récupéré dans les 72 heures. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g d’ibuprofène. Il fut traité par lavage gastrique, charbon et diverses mesures de soutien et récupéra dans les 24 heures.

Exemples de surdose de pseudoéphédrine

Une crise d’hypertension (pression artérielle de 200/160 mm Hg) a été signalée chez un homme de 23 ans après ingestion de 840 mg de pseudoéphédrine (en comprimés Trinalin; contenant également de l’azatadine). Le patient présentait un mal de tête sévère, des étourdissements, une diaphorèse et des douleurs épigastriques. Son hypertension a été traitée efficacement par du labétalol intraveineux.

Dans une étude visant à déterminer la toxicité de la pseudoéphédrine chez les enfants de 2 à 6 ans, 22 % des 101 expositions à des doses variant de 30 à 180 mg étaient associées à la somnolence, tandis que 7 % des enfants présentèrent une hyperactivité légère. Les symptômes étaient légers, et les enfants ont été traités avec des fluides et observés. Des 39 expositions à des doses supérieures à 180 mg, 15 % étaient associées à la somnolence et 13 % étaient associées à une hyperactivité légère.

Une hypertension a été rapportée chez un nourrisson de 8 semaines après l'administration de pseudoéphédrine 7,5 mg quatre fois par jour par voie orale et de phényléphrine 1/4 % par voie intranasale quatre fois par jour pendant 7 jours. La pression artérielle du nourrisson s’est normalisée après interruption des décongestionnants et est demeurée normale au suivi.

Un garçon de 2 ans a subi une surdose après administration d’une préparation pour le rhume et la toux en vente libre contenant 7,5 mg de dextrométhorphane et 15 mg de pseudoéphédrine par 5 mL. Après avoir reçu trois doses de 1,5 cuillère à thé espacées de 6 heures, il a développé de l’hyperexcitabilité, de l’hyper-irritabilité, de l’agitation, du babillage incohérent et des difficultés à conserver son équilibre. A l'examen, le patient présentait une hyperactivité, de l’ataxie, des pupilles dilatées et de la tachycardie (180 battements par minute). Son état redevint normal après une période de 4 heures.

Une fille de 3 ans fit l’expérience d’hallucinations visuelles après administration d’un décongestionnant en vente libre contenant de la pseudoéphédrine. L’enfant avait reçu par inadvertance 20 mg/kg de pseudoéphédrine administrés en deux doses lors des 12 heures précédentes. Un enfant de 5 ans a souffert d’hallucinations graves commençant 5 heures après avoir ingéré 60 mL d’un sirop contenant de la pseudoéphédrine et de la triprolidine (Actifed).

La surdose de pseudoéphédrine peut précipiter la psychose chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques sous-jacents.

Un homme de 27 ans aux antécédents de troubles affectifs bipolaires a éprouvé un épisode de psychose paranoïaque aiguë après un abus chronique du sirop Actifed (pseudoéphédrine et triprolidine). Le patient avait abusé de l’Actifed pendant plusieurs années, ingurgitant une à deux bouteilles pendant la fin de semaine. Environ 4 jours avant l’apparition des hallucinations visuelles et auditives et de la paranoïa, il avait augmenté la quantité à deux bouteilles par jour. Ses hallucinations ont disparu dans la journée suivant l’interruption de l’Actifed.

Un trouble psychotique bipolaire mixte fut précipité par une dose importante de pseudoéphédrine chez une fille de 13 ans avec une prédisposition familiale aux troubles psychotiques. La patiente a pris 8 comprimés de 60 mg de pseudoéphédrine dans un après-midi. Elle fut hospitalisée pour traitement psychiatrique et est sortie après 2 semaines. Elle a eu un autre épisode psychotique 7 mois plus tard, sans exposition à la pseudoéphédrine.

Une fille de 19 mois qui a ingéré environ 600 mg de pseudoéphédrine a présenté une crise tonico-clonique généralisée.

Exemples de surdose d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dans sept des huit cas de surdose d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine, les patients ont récupéré sans hospitalisation. Une femme de 17 ans a ingéré huit comprimés d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine plus 24 à 30 comprimés de Tylenol extra fort. Elle a été traitée avec une solution d’acétylcystéine (Mucomyst) et au charbon et est sortie de l’hôpital après un séjour de 2 jours.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

RHUME + SINUS sont de couleur brune, ovales, pelliculés biconvexes portant l'inscription « 271 » gravée sur une face et uni sur l'autre face. Ils sont disponibles en flacons de 40, 50, 72 et 102 caplets et en plaquettes alvéolées de 10 et 20 caplets.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Pour minimiser le potentiel risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Comme avec d'autres médicaments anti-inflammatoires, l'ibuprofène peut masquer les signes habituels d'infection.

Voie d’administration		Forme posologique /	Ingrédients non médicinaux
		concentration /
		composition
Orale	Caplet : 200 mg d'ibuprofène et 30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine		Acide stéarique, alcool polyvinylique, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium colloïdal, dioxyde de titane, gomme xanthane, lauryl sulfate de sodium, lécithine, povidone, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, talc.

En cas de surdose, une aide médicale ou un centre antipoison doit être contacté immédiatement. Des soins médicaux rapides sont essentiels, même en l’absence de signes ou de symptômes.

Cancérogenèse et mutagenèse

Non applicable.

Cardiovasculaire

L'utilisation de l'ibuprofène peut précipiter une insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une fonction cardiaque marginale, une pression artérielle élevée et des palpitations.

Une utilisation continue à long terme peut augmenter le risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral.

RHUME + SINUS doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus en raison du possible effet vasopresseur de la pseudoéphédrine. Il a été démontré que la pseudoéphédrine augmente la pression artérielle chez les adultes normotendus et chez les patients souffrant d'hypertension.

Le traitement à la pseudoéphédrine peut augmenter la fréquence cardiaque et provoquer une arythmie. Des contractions ventriculaires prématurées (CPV) asymptomatiques et multifocales ont été rapportées avec l'utilisation d'Actifed (une association de pseudoéphédrine avec un antihistaminique, la triprolidine), deux comprimés toutes les 4 heures, 24 heures sur 24, pendant plusieurs jours pour traiter la congestion nasale. Les CPV ont disparu en quelques jours après l’arrêt du traitement.

Il y a eu des rapports de vasoconstriction systémique aiguë avec la pseudoéphédrine.

Les exemples significatifs incluent :

Syndrome coronarien aigu (SCA) : les symptômes comprennent des douleurs thoraciques soudaines, des sensations d'oppression, une transpiration abondante et une dyspnée au repos.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible (SVCR) : les symptômes comprenaient l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de nausées, de vomissements et de troubles visuels. La plupart des cas se sont améliorés ou résolus en quelques jours après un traitement approprié.

La pseudoéphédrine doit être arrêtée immédiatement et un avis médical doit être demandé en cas d'apparition de signes/symptômes d'événements vasoconstricteurs.

Dépendance/tolérance

La pseudoéphédrine peut potentiellement provoquer une dépendance aux drogues et des effets de sevrage. Il semblerait qu'une femme ayant des antécédents de dépression ait ressenti un effet stimulant suite à l'utilisation quotidienne de 50 à 300 ml d'Actifed (pseudoéphédrine et triprolidine) (la dose recommandée est de 30 ml par jour). Une femme de 37 ans a admis prendre 100 à 150 comprimés de pseudoéphédrine de 30 mg par jour. Elle avait progressivement augmenté la dose quotidienne au cours des 5 années précédentes pour lutter contre la fatigue chronique, l'apathie et la dépression. Une précédente tentative d’arrêt de l’utilisation du médicament avait provoqué des hallucinations visuelles, une fatigue intense et une dépression. Un retrait lent de 200 à 300 mg/jour a entraîné un retour des symptômes dépressifs ; par la suite, la dose a été diminuée plus lentement, de 90 mg/jour. Le patient a ensuite été diagnostiqué comme souffrant d'un trouble du caractère mixte et d'une dépression réactive.

Oreille/nez/gorge

Consultez 2 CONTRE-INDICATIONS.

Endocrinien et métabolisme

Les patients souffrant d'une maladie thyroïdienne ne devraient pas prendre ce médicament. Consultez 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre des liquides et des électrolytes

Gastro-intestinal

Consultez 2 CONTRE-INDICATIONS. Une toxicité gastro-intestinale grave, telle que l’ulcération peptique, une perforation et une hémorragie gastro-intestinale, parfois grave et parfois mortelle, peut survenir à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients traités par AINS, y compris l'ibuprofène.

Des problèmes mineurs du système gastro-intestinal supérieur, tels que la dyspepsie, sont fréquents et se développent généralement au début du traitement. Les médecins doivent rester attentifs aux ulcérations et aux saignements chez les patients traités par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, même en l'absence de symptômes antérieurs du tube digestif.

Chez les patients observés dans les essais cliniques de ces agents, des ulcères gastro-intestinaux supérieurs symptomatiques, des saignements importants ou des perforations semblent survenir chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque persiste au-delà d'un an et peut augmenter. L'incidence de ces complications augmente avec l'augmentation de la dose.

RHUME + SINUS doit être administré sous étroite surveillance médicale aux patients sujets à une irritation du tube digestif, en particulier ceux ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d'autres maladies inflammatoires du tube digestif telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans ces cas, le médecin doit peser les avantages du traitement par rapport aux dangers possibles.

Les médecins doivent informer les patients des signes et/ou symptômes d'une toxicité gastro-intestinale grave et leur demander de contacter immédiatement un médecin s'ils présentent une dyspepsie persistante ou d'autres symptômes ou signes évocateurs d'une ulcération ou d'un saignement gastro-intestinal. Étant donné que des ulcérations et des saignements graves du tube digestif peuvent survenir sans symptômes précurseurs, les médecins doivent suivre les patients traités de manière chronique en vérifiant périodiquement leur hémoglobine et en étant vigilants aux signes et symptômes d'ulcérations et de saignements et doivent informer les patients de l'importance de ce suivi.

Si une ulcération est suspectée ou confirmée, ou si une hémorragie gastro-intestinale se produit, le traitement RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé.

Aucune étude, à ce jour, n'a identifié un groupe de patients ne présentant pas de risque de développer des ulcérations et des saignements. Des antécédents d'événements gastro-intestinaux graves et d'autres facteurs tels qu'une consommation excessive d'alcool, le tabagisme, l'âge, le sexe féminin et l'utilisation concomitante de stéroïdes oraux et d'anticoagulants ont été associés à un risque accru. À ce jour, les études montrent que tous les AINS peuvent provoquer des effets indésirables au niveau du tube digestif. Bien que les données existantes n’identifient pas clairement les différences de risque entre les différents AINS, cela pourrait être démontré à l’avenir.

Il n'existe aucune preuve définitive que l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et/ou d'antiacides empêchera l'apparition d'effets secondaires gastro-intestinaux ou permettra la poursuite du traitement RHUME + SINUS lorsque et si ces effets indésirables apparaissent.

Des colites ischémiques ont été rapportées en association avec l'utilisation de pseudoéphédrine. Dans quatre cas distincts, des femmes en périménopause avaient ingéré diverses quantités de pseudoéphédrine (60 mg ou plus par jour) pour le traitement de troubles des voies respiratoires supérieures. Tous les patients avaient pris de la pseudoéphédrine au cours de la semaine précédant l'apparition des symptômes, et tous les patients se plaignaient de douleurs abdominales aiguës associées à du sang frais dans les selles. La coloscopie a révélé dans chaque cas une colite segmentaire caractérisée par une muqueuse colique œdémateuse et hyperémique, le plus souvent au niveau de l'angle splénique, mais s'étendant également vers le haut pour atteindre le côlon transverse. Plusieurs cas d’hémorragies muqueuses franches ont été observés. Des échantillons de biopsie de muqueuse ont révélé des changements inflammatoires aigus compatibles avec une colite ischémique. Dans chaque cas, le patient s'est rétabli sans autre incident ni récidive après l'arrêt de la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine doit être arrêtée immédiatement et un avis médical doit être demandé en cas d'apparition de signes/symptômes de colite ischémique.

Génito-urinaire

RHUME + SINUS doit être arrêté immédiatement pour obtenir une guérison. Cela doit être fait avant toute investigation ou traitement urologique.

Hématologique

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines interfèrent avec la fonction plaquettaire à des degrés divers ; les patients qui peuvent être affectés par une telle action, comme ceux qui prennent des anticoagulants ou qui souffrent d'hémophilie ou de troubles plaquettaires, doivent être soigneusement observés lors de l’administration de l’ibuprofène.

De nombreuses études ont montré que l'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants augmente le risque de saignements. Un traitement concomitant par la warfarine nécessite une surveillance étroite du rapport international normalisé (INR). Même avec une surveillance thérapeutique de l'INR, une augmentation des saignements peut survenir. (Consultez 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens sont rares mais peuvent survenir avec des conséquences graves.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, des élévations limites d'un ou plusieurs tests de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline) peuvent survenir chez jusqu'à 15 % des patients. Ces anomalies peuvent progresser, peuvent rester essentiellement inchangées ou peuvent être transitoires avec la poursuite du traitement. Un patient présentant des symptômes et/ou des signes suggérant un dysfonctionnement hépatique, ou chez lequel un test hépatique anormal a eu lieu, doit être évalué pour détecter l'apparition d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par ce médicament. Des réactions hépatiques sévères, y compris un ictère, ainsi que des cas d'hépatite mortelle et de nécrose hépatique, ont été rapportés avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Bien que de telles réactions soient rares, si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent ou si des manifestations systémiques surviennent (par exemple, éosinophilie, éruption cutanée, etc.), ce médicament doit être arrêté.

Pendant un traitement à long terme, les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés périodiquement. S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d'insuffisance hépatique, cela doit être fait sous stricte surveillance.

La fréquence des lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes ayant reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991 a été examinée. 311 716 patients se sont vu prescrire de l’ibuprofène. L'incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d'ibuprofène était de 1,6/100 000 ; il s'agissait de l'incidence la plus faible parmi les 8 AINS étudiés et était significativement inférieure à l'incidence parmi les utilisateurs de kétoprofène, de piroxicam, de fenbrufen ou de sulindac. Pour les utilisateurs d'AINS en tant que groupe, les seuls facteurs ayant un effet indépendant sur la survenue d'une lésion hépatique aiguë étaient l'utilisation simultanée de médicaments hépatotoxiques ou la présence d'une polyarthrite rhumatoïde. Sur la base de ces données, l'utilisation à court terme de l'ibuprofène comme analgésique/antipyrétique ne devrait pas être préoccupante en ce qui concerne le développement d'une maladie hépatique.

Immunitaire

Les patients présentant un syndrome complet ou partiel de polypes nasaux, de rhinite ou d'autres manifestations allergiques ne doivent pas utiliser d'AAS ou d'autres agents anti-inflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces personnes, même si elles avaient déjà pris des AINS sans aucun effet indésirable (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).

Dans des cas occasionnels, avec certains AINS, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, maux de tête sévères, nausées et vomissements, fièvre ou trouble de la conscience) ont été observés. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes du tissu conjonctif, etc.) semblent prédisposés. Par conséquent, chez ces patients, le médecin doit être vigilant quant au développement de cette complication.

Surveillance et tests de laboratoire : Grossesse

Si des produits contenant de l’ibuprofène sont administrés entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, une surveillance étroite du volume du liquide amniotique est recommandée chez les femmes enceintes puisque ces produits peuvent entraîner une réduction du volume du liquide amniotique ou même un oligoamnios (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations Particulières ). L’utilisation des produits contenant de l’ibuprofène est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Neurologique

Certains patients peuvent ressentir de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l'insomnie ou de la dépression lors de l'utilisation de l'ibuprofène. Si les patients ressentent ces effets secondaires, ils doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils effectuent des activités qui nécessitent de la vigilance.

Des concentrations plasmatiques élevées de phénylalanine chez les personnes atteintes de phénylcétonurie peuvent exacerber les effets de la pseudoéphédrine sur le SNC.

Ophtalmologique

Une vision floue et/ou diminuée a été rapportée lors de l'utilisation d'ibuprofène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Si de tels symptômes apparaissent, ce médicament doit être arrêté et un examen ophtalmologique effectué ; un examen ophtalmologique doit être effectué à intervalles périodiques chez tout patient recevant ce médicament pendant une période prolongée.

Les patients atteints de glaucome doivent être étroitement surveillés.

Considérations périopératoires

Consultez 2 CONTRE-INDICATIONS. En général, les AINS sont arrêtés avant les interventions chirurgicales afin de diminuer le risque d'hémorragie postopératoire.

Psychiatrique

Consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique

Des concentrations plasmatiques élevées de phénylalanine chez les personnes atteintes de phénylcétonurie peuvent exacerber les effets de la pseudoéphédrine sur le SNC.

Rénal

L'administration à long terme d'anti-inflammatoires non stéroïdiens à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres pathologies rénales anormales. Chez l'homme, des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d'hématurie, de protéinurie et parfois de syndrome néphrotique ont été rapportés. Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez des patients présentant des affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, où les prostaglandines rénales jouent un rôle de soutien dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens est généralement suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.

Pendant un traitement à long terme, la fonction rénale doit être surveillée périodiquement.

Respiratoire

Les patients asthmatiques ne doivent pas utiliser d’AAS ou d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces personnes, même si elles avaient déjà pris des AINS sans aucun effet indésirable (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS ).

Sensibilité/résistance

Les patients sensibles à l’un des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent également être sensibles à l’un des autres AINS.

Peau

La pseudoéphédrine peut provoquer des éruptions cutanées non pigmentées de type fixe, généralement indurées, érythémateuses, prurigineuses, douloureuses et œdémateuses. La réaction a tendance à survenir dans les 24 heures suivant l'administration de pseudoéphédrine et à disparaître 2 à 3 jours après l'arrêt du traitement.

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite exfoliative et l'érythème polymorphe ont été associées à l'utilisation de certains AINS. Étant donné que la fréquence de ces réactions est faible, elles ont généralement été observées lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients prenant d'autres médicaments, également associées au développement potentiel de ces réactions cutanées graves. Ainsi, la causalité n’est PAS claire. Ces réactions mettent potentiellement la vie en danger, mais peuvent être réversibles si l'agent causal est arrêté et si un traitement approprié est instauré. Les patients doivent être informés que s'ils présentent une éruption cutanée, ils doivent arrêter leur traitement par AINS et contacter leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment sur les traitements supplémentaires à interrompre.

7.1 Populations particulières

Oligoamnios /Insuffisance rénale néonatale

L’utilisation des AINS, y compris les produits contenant de l’ibuprofène, vers la 20e semaine de grossesse ou plus tard peut causer un dysfonctionnement rénal du fœtus résultant en un oligoamnios et, dans certains cas plus graves, des problèmes respiratoires, musculosquelettiques et rénaux chez le nouveau-né (consultez 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Des études publiées et des rapports de cas (post-commercialisation) associent l’utilisation maternelle d’AINS vers la 20e semaine de grossesse ou plus tard à un dysfonctionnement rénal du fœtus conduisant à un oligoamnios, et dans certains cas, à une dysfonction ou une insuffisance rénale chez le nouveau-né. Il a été démontré que les AINS causent une réduction significative de la production d’urine par le fœtus avant la diminution du volume du liquide amniotique. Un nombre limité de rapports de cas décrivent l’utilisation maternelle d’AINS et un dysfonctionnement rénal néonatal sans oligoamnios, parfois irréversible, même après l’arrêt du traitement.

Ces effets indésirables s’observent en moyenne après quelques jours ou quelques semaines de traitement, bien que l’oligoamnios soit, rarement, rapporté dès 48 heures après le début du traitement. L’oligoamnios est souvent, mais pas toujours, réversible lorsque le traitement est interrompu. Un oligoamnios prolongé peut entraîner des complications, par exemple contractures des membres et développement retardé des poumons. Dans certains cas post-commercialisation d’insuffisance rénale néonatale, des procédures invasives telles que des transfusions ou des dialyses ont été nécessaires.

Si, après un examen approfondi des traitements alternatifs disponibles pour contrôler la douleur, le traitement par AINS est nécessaire à n’importe quel moment entre le milieu (débutant à environ 20 semaines) et la fin du deuxième semestre de la grossesse, il est recommandé de limiter l’utilisation à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.

Le contrôle par échographie du bien-être fœtal doit être considéré, y compris l’évaluation du volume du liquide amniotique, si le traitement par des produits contenant de l’ibuprofène se poursuit au-delà de 48 heures. Il est recommandé d’arrêter le traitement par AINS en cas d’oligoamnios, et de procéder à un suivi médical approprié.

Informez les femmes enceintes qu’elles ne doivent pas utiliser de produits contenant de l’ibuprofène ou d’autres AINS à partir du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS). Si une femme enceinte nécessite un traitement par des produits contenant de l’ibuprofène à n’importe quel moment entre le milieu (débutant à environ 20 semaines) et la fin du deuxième semestre de la grossesse, prévenez-la qu’elle devra être suivie pour évaluer le risque d’oligoamnios si le traitement se poursuit pendant plus de 48 heures.

7.1.1 Femmes enceintes

L’inhibition de la synthèse de prostaglandines peut avoir un impact négatif sur la grossesse et/ou sur le développement embryonnaire et fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

RHUME + SINUS est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel.

En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire fœtal, l’utilisation d’ibuprofène en fin de grossesse devrait être évitée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Oligoamnios /Insuffisance rénale néonatale).

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de produits à base d'ibuprofène aux femmes qui tentent de concevoir, pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse (consultez 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ).

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne un accroissement de la perte du fœtus avant et après l’implantation et une mortalité embryonnaire et fœtale élevée. De plus, des incidences accrues de diverses malformations, y compris des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez des animaux auxquels on avait administré un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d’organogenèse. Comme pour les autres médicaments inhibiteurs de la synthèse de prostaglandine, une incidence accrue de dystocie et de parturition retardée a été observée chez les rates.

7.1.2 Allaitement

L’utilisation du produit RHUME + SINUS doit être évitée pendant l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Pédiatrie (<12 ans) : Aucune donnée sur les produits RHUME + SINUS n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients fragiles ou débilités sont les plus sensibles à divers effets indésirables liés aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l'incidence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients sont moins tolérants aux ulcérations et aux saignements. Le risque de saignements à l’estomac est plus élevé si vous êtes : âgé de 60 ans ou plus, si vous avez eu des ulcères à l’estomac ou des problèmes de saignements, si vous prenez un anticoagulant ou un stéroïde, si vous prenez avec d'autres médicaments contenant un AINS comme l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ibuprofène, le naproxène, ou des médicaments anti-inflammatoires sur ordonnance, si vous buvez 3 boissons alcoolisées ou plus chaque jour pendant que vous utilisez ce produit. La plupart des rapports d'événements gastro-intestinaux mortels concernent cette population. Les patients plus âgés courent également un risque d’ulcération de l’œsophage inférieur et de saignements. Il existe également une sensibilité accrue aux effets des amines sympathomimétiques observée chez les patients âgés.

Les produits RHUME + SINUS ne sont pas indiqués chez les patients de plus de 65 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables graves surviennent rarement avec RHUME + SINUS. Les réactions les plus courantes comprennent les brûlures d'estomac, la constipation, les nausées, les ballonnements, la nervosité ou l'insomnie.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques ; par conséquent, ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Études d'innocuité de la combinaison Ibuprofène et pseudoéphédrine

Chez les patients atteints d'infections des voies respiratoires supérieures traités soit par 200 mg d'ibuprofène plus 30 mg de pseudoéphédrine (n = 294), par 500 mg d'acétaminophène (n = 296) ou par un placebo (n = 146), la fréquence des événements indésirables (principalement des symptômes gastro-intestinaux et du SNC) était similaire dans les trois groupes de traitement.

Dans une étude clinique à double insu, contrôlée par placebo, de 58 sujets infectés par un rhinovirus, la pseudoéphédrine administrée seule ou avec de l'ibuprofène a été bien tolérée. Les symptômes associés à la stimulation sympathique avaient tendance à être plus fréquents chez les sujets traités par pseudoéphédrine (60 mg, seule ou avec 200 mg d'ibuprofène) que chez ceux ayant reçu un placebo. Les trois groupes de traitement étaient similaires en termes de fréquence cardiaque moyenne et de pression artérielle moyenne.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Études de sécurité de l'ibuprofène – adultes

Les résultats d'une étude en à double insu contrôlée par placebo chez des sujets sains (N = 1 246) représentatifs d'une population d'utilisateurs d'analgésiques en vente libre indiquent que l'ibuprofène à la dose de 1 200 mg/jour pendant 10 jours consécutifs est bien toléré. La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux était similaire dans les groupes placebo et ibuprofène (16 % avec le placebo contre 19 % avec l'ibuprofène). Les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents (ceux signalés par ≥ 1 % des sujets) étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Il n'y avait aucune différence entre les deux groupes dans la proportion d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des analyses de sang occultes positives : la fréquence était comparable pour les deux traitements.

Dans deux analyses multi-essais, une méta-analyse et une revue de la littérature, l'ibuprofène présentait une faible incidence de réactions médicamenteuses gastro-intestinales, comparable à celle de l'acétaminophène et du placebo. Dans les études épidémiologiques, l'ibuprofène a systématiquement présenté le risque relatif le plus faible de complications gastro-intestinales graves par rapport aux autres AINS et à l'acide acétylsalicylique. Aucun symptôme ou syndrome n’est apparu dans les essais qui n’était pas prévu par la pharmacologie du médicament ou qui n’aurait pas pu être anticipé sur la base de l’utilisation intensive de l’ibuprofène comme analgésique/antipyrétique chez les adultes.

Garcia-Rodriguez a rapporté la fréquence des lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes ayant reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991, dont 311 716 se sont vu prescrire de l'ibuprofène. L'incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d'ibuprofène était de 1,6/100 000. Il s'agissait de l'incidence la plus faible parmi les huit AINS étudiés et était significativement inférieure à l'incidence parmi les utilisateurs de kétoprofène, de piroxicam, de fenbrufen ou de sulindac. Pour les utilisateurs d’AINS en tant que groupe, les seuls facteurs ayant un effet indépendant sur la survenue d’une lésion hépatique aiguë étaient l’utilisation simultanée de médicaments hépatotoxiques et la présence d’une polyarthrite rhumatoïde.

Événements indésirables avec des doses d'ibuprofène ≥ 1 200 mg/jour

Gastro-intestinal

Dans les essais cliniques sur les AINS, des ulcères gastro-intestinaux supérieurs symptomatiques, des saignements importants ou des perforations sont survenus chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant 1 an. Le risque perdure au-delà d'un an. L'incidence des complications gastro-intestinales augmente avec l'augmentation de la dose.

Incidence 3 à 9% : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d'estomac. Incidence 1 à 3 % : diarrhée, détresse abdominale, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tube digestif (ballonnements ou flatulences). Incidence < 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie gastro-intestinale, méléna, hépatite, ictère, fonction hépatique anormale (SGOT, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergique

Incidence <1 % : anaphylaxie (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS). Relation causale inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système Nerveux Central

Incidence 3 à 9 % : vertiges. Incidence 1 à 3 % : maux de tête, nervosité. Incidence <1% : dépression, insomnie. Lien de causalité inconnu : paresthésies, hallucinations, rêves anormaux.

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dans un cas accompagné d'éosinophilie dans le liquide céphalo-rachidien, ont été rapportées chez des patients prenant de l'ibuprofène par intermittence et ne présentant aucune maladie du tissu conjonctif.

Dermatologique

Incidence 3 à 9 % : éruption cutanée (y compris de type maculopapulaire). Incidence 1 à 3% : prurit. Incidence <1 % : éruptions vésiculobulleuses, urticaire, érythème multiforme. Relation causale inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Cardiovasculaire

Incidence < 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients avec fonction cardiaque marginale, pression artérielle élevée et palpitations. Relation de cause à effet inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Sensoriel

Incidence 1 à 3 % : acouphènes. Incidence < 1 % : amblyopie (vision embrouillée et/ou diminuée, scotome et/ou changements dans la vision des couleurs). Tout patient présentant des troubles oculaires pendant un traitement par l'ibuprofène doit subir un examen ophtalmologique. Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologique

Incidence < 1 % : leucopénie, diminution des taux d’hémoglobine et d’hématocrite. Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes de saignements (p. ex. purpura, épistaxis, hématurie, ménorrhagie).

Hépatique

Une augmentation des enzymes du foie peut se produire jusqu’à chez 15 % des patients traités à l’ibuprofène.

Rénal

La néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et autres syndromes néphrotiques occasionnels ont été signalés. La nécrose papillaire rénale a été signalée. Relation de cause à effet inconnue : libération ralentie de la créatinine, polyurie, azotémie.

Endocrine

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Retard menstruel pouvant atteindre 2 semaines et saignements utérins dysfonctionnels sont survenus chez neuf patientes prenant de l’ibuprofène, à une dose de 400 mg trois fois par jour, pendant trois jours avant les menstruations.

Métabolique

Incidence 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention hydrique.

Réactions indésirables signalées spontanément sur les produits ibuprofène/pseudoéphédrine

Depuis les débuts de la mise en marché des produits combinés ibuprofène/pseudoéphédrine, plus de 3 milliards de doses ont été distribuées aux États-Unis seulement. Durant la période de 1989 à 2000, 411 rapports ont été reçus décrivant 699 effets indésirables sur le médicament à travers le monde pour tous les produits mis en marché contenant une combinaison d’ibuprofène et de pseudoéphédrine. Cinquante-trois des rapports étaient associés à des résultats sérieux, généralement l’hospitalisation. Un décès fut signalé; d’après l’opinion du rapporteur, la mort était liée à une septicémie à staphylocoque et non à l’ibuprofène/pseudoéphédrine. Le tableau 2 répertorie les événements qui ont été spontanément signalés trois fois ou plus, par système corporel et termes privilégiés provenant d’un dictionnaire de codage (COSTART dans la plupart des cas, mais également MedDRA).

Tableau 2. Réactions indésirables signalées spontanément trois fois ou plus suite à l’usage de produits contenant de l’ibuprofène/pseudoéphédrine (août 1989-31 décembre 2000) Système et appareils

de l’organisme

Terme privilégié Nombre d’événements

Organisme entier Réaction allergique

Anaphylaxie

Asthénie

Fièvre

Mal de tête

Malaise

Aucun effet des médicaments Œdème, visage

Surdose

Douleur

Douleur, abdomen Réaction, aggravée Réaction, non évaluée

13 3

11 6

132 14 3

10 6

Système cardiovasculaire Fibrillation, auriculaire

Hémorragie, cérébrale Hypertension

Hypotension

Ischémie, cérébrale Palpitations

Tachycardie

Vasodilatation

12 3

12 Système digestif Diarrhée

Dyspepsie

Méléna

Nausée

Vomissements

11 4

17 9

Anémique et lymphatique Purpura, thrombopénique

Thrombocytopénie

Métabolique et nutritionnel Œdème, périphérique 3

Musculosquelettique Musculosquelettique Musculosquelettique

Système nerveux Vertiges

Euphorie

Insomnie

Nervosité

Paresthésie

Somnolence

Tremblements

29 4

26 16 4

13 3

Système respiratoire Asthme

Dyspnée

Épistaxis

Rhinite

10 5

10 Peau et appendices Angio-œdème 9

Prurit

Éruption cutanée Éruption cutanée, maculopapulaire Sudation

Urticaire

12 5

15 Sensoriel Diplopie

Parosmie

Acouphène

Vision anormale

Appareil génito-urinaire Rétention urinaire 6

Données d’innocuité sur la pseudoéphédrine à partir de rapports de cas

Hyperthermie

Un homme de 21 ans qui prenait de la pseudoéphédrine dans le but de perdre du poids est mort subitement après avoir reçu un vaccin inactivé par la chaleur et le phénol contre la fièvre typhoïde et l’encéphalite japonaise. Sur un parcours de presque 5kms (3 miles) où il courait 75 minutes après l’inoculation, il s’est effondré et a été découvert sans pouls et apnéique. Il était en état d’asystolie, avec une température rectale de 42,2 ºC. Les efforts de stimulation externe, de refroidissement et de réanimation se sont avérés infructueux. Il n’y avait aucune évidence d’urticaire, d’angioedème, d’insuffisance cardiaque, de thrombose, d’œdème cérébral ou d’hémorragie pétéchiale. Les effets sympathomimétiques de la pseudoéphédrine pourraient avoir diminué la capacité de refroidissement de son organisme et avoir accru sa sensibilité aux effets négatifs liés à la chaleur. Les effets pyrogéniques combinés des vaccins, de l’exercice, d’une légère obésité et d’un système thermorégulatoire affaibli pourraient avoir contribué à la mort du patient.

Effets cardiovasculaires indésirables

L’hypertension et la perte de conscience ont été signalées chez un homme de 17 ans, 30 minutes après l’ingestion d’un comprimé de pseudoéphédrine de 60 mg. Lors de son admission, le patient présentait une pression artérielle de 170/110 mm Hg, son pouls battait à 124 battements par minute et il ne répondait pas aux stimuli douloureux. Environ 1 heure après l’ingestion de la pseudoéphédrine, le patient s’est réveillé spontanément. Sa pression artérielle était à 124/80 mm Hg; son pouls battait à 96 battements par minute. La pseudoéphédrine pourrait avoir induit un état d’ischémie cérébrale relative secondaire à une vasoconstriction carotidienne.

L’hypotension posturale a été signalée chez un pilote d’avion de 28 ans après administration de 60 mg de pseudoéphédrine trois fois par jour pendant 2 jours. Un examen physique a révélé une pression artérielle en décubitus dorsal de 115/74 mm Hg, qui est tombée à 96/60 en position debout; elle était associée à des vertiges d’une durée de 10 à 15 secondes. Les symptômes ont disparu après interruption de la prise de pseudoéphédrine et sont réapparus après la reprise du médicament.

Il a été signalé que la pseudoéphédrine avait causé un spasme de l’artère coronaire et un infarcissement myocardique chez l’homme de 28 ans. Le patient a pris 30 mg de pseudoéphédrine contre la rhinite et a éprouvé une pression thoracique. Le lendemain soir, il a pris 60 mg de plus et a éprouvé une écrasante pression thoracique. Un électrocardiogramme a démontré une élévation du segment ST compatible à l’infarcissement myocardique, et les enzymes cardiaques étaient élevées. La douleur et les changements électrocardiographiques ont été résolus après administration de nitroglycérine par voie sublinguale.

Effets dermatologiques indésirables

Brownstein a signalé deux cas d’éruptions cutanées de type fixe après usage d’Actifed, une combinaison de pseudoéphédrine avec un antihistaminique, la triprolidine. L’éruption a subsisté pendant quelques jours une fois l’administration du médicament interrompue, mais est réapparue après la reprise d’ingestions de l’Actifed par les patients. L’un des deux patients a tenté trois fois de prendre de la pseudoéphédrine à des doses de 50 mg. Chaque fois, l’éruption cutanée est réapparue aux mêmes endroits. Une éruption médicamenteuse fixe a été décrite chez une femme de 48 ans en deux occasions après administration de pseudoéphédrine. Des plaques érythémateuses indurées sont apparues sur la paupière supérieure droite, les coudes, la région cubitale antérieure, les aisselles et la partie inférieure des jambes. Les lésions étaient légèrement pruritiques. L’interruption de l’administration de pseudoéphédrine et une thérapie corticostéroïde ont effacé l’éruption en deux occasions. Deux cas similaires d'éruptions médicamenteuses fixes induites par la pseudoéphédrine ont été rapportés.

Dans de multiples épisodes séparés survenus sur une période de 19 ans, un homme a développé un prurit intense des doigts environ 12 heures après avoir ingéré un produit à base de pseudoéphédrine. Cela a été suivi de rougeurs intenses, d’enflure, de sensation de chaleur et de papules blanches sur les doigts. L’enflure a subsisté pendant 7 jours et a été suivie d’une desquamation qui a duré environ 2 semaines.

Après avoir ingéré un médicament contenant de la triprolidine plus 60 mg de pseudoéphédrine, un garçon de 10 ans a développé une plaque œdémateuse érythémateuse. La lésion est disparue dans les 2 semaines et est réapparue au même endroit après reprise de 30 mg de pseudoéphédrine.

La pseudoéphédrine a été associée à la pseudo-scarlatine chez une femme de 32 ans. La réaction est réapparue lors d’une reprise de pseudoéphédrine.

Autres types d’effets indésirables

Une agitation grave, des cris et de la confusion se sont manifestés chez un bébé de 10 mois souffrant de phénylcétonurie après administration de 15 mg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures pour le traitement d’une otite moyenne aiguë. Les symptômes ont été notés dans l’heure après la première dose et sont réapparus après chacune des deux doses subséquentes. Après interruption de l’administration de pseudoéphédrine, aucun autre épisode ne s’est produit. La concentration de phénylalanine dans le plasma du patient, qui variait auparavant de 2 à 7 mg/dL, a augmenté à 12 mg/dL durant la maladie.

Une femme de 18 ans a développé des symptômes présentant un syndrome de choc toxique récurrent après avoir ingéré une préparation contre le rhume contenant de la pseudoéphédrine et la prise de 60 mg de pseudoéphédrine. Elle est restée sans symptômes pendant 1 an, période durant laquelle elle a évité tout médicament contenant de la pseudoéphédrine. Lorsqu’elle a utilisé par inadvertance un sirop pour la toux contenant de la pseudoéphédrine, elle a de nouveau développé des symptômes de choc toxique.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Avec l’acétaminophène, le risque d’effet indésirable rénal pourrait augmenter.
Avec l’acide acétylsalicylique (ASS), d’autres AINS comprenant de l’ibuprofène pourraient entraîner de possibles effets secondaires supplémentaires (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).
Avec les anticoagulants, peut augmenter le risque d’événements gastro-intestinaux indésirables (p.ex. ulcérations et saignements).
Avec les antihypertenseurs, les avantages et les risques doivent être pesés séparément.
Avec la digoxine, la concentration de digoxine dans le sérum pourrait accroître ainsi que le risque de toxicité à la digoxine.
Avec les diurétiques, pourrait réduire l’effet diurétique.
L'utilisation d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (par exemple, ulcérations et saignements).
La prise de glucocorticoïdes peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux
(par ex. ulcérations et saignements).
Avec les agents hypoglycémiques (insuline et agents oraux), pourrait accroître le risque d’hypoglycémie.
Avec le lithium, pourrait augmenter le taux de lithium dans le plasma, réduire l’élimination de lithium par les reins et accroître le risque de toxicité au lithium.
Avec le méthotrexate, pourrait augmenter le risque de toxicité au méthotrexate.
Avec les inhibiteurs de monoamine oxydase, pourrait entraîner une crise hypertensive et d’autres effets indésirables graves (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

RHUME + SINUS n’est pas recommandé pour un usage concomitant avec d’autres AINS, y compris l’AAS et d’autres d’ibuprofènes. Les interactions du médicament documentées ou possibles avec RHUME + SINUS comprennent l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les agents antidiabétiques oraux et l’insuline, les antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium et autres médicaments liés aux protéines.

9.3 Interactions médicament-comportement

Évitez de boire de l'alcool lorsque vous prenez des produits à base d'ibuprofène, car cela peut augmenter le risque de saignements gastriques prononcés. Évitez de fumer pendant la prise de RHUME + SINUS ou autres AINS.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments répertoriés dans cette section sont basés soit sur des rapports de cas d’interaction avec le médicament ou sur des études, ou interactions potentielles dues à la magnitude prévue et à la gravité de l’interaction (c.-à-d. ceux qui sont identifiés comme contre-indiqués).

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’usage conjoint avec RHUME + SINUS n’est pas recommandé : il pourrait accroître le risque d’effet rénal indésirable.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

À cause de la possibilité d’effets secondaires supplémentaires, l’utilisation de RHUME + SINUS en plus de tout autre AINS, y compris l’AAS, n’est pas recommandée. Les études animales démontrent que de l’acide acétylsalicylique administré en combinaison avec les AINS, y compris l’ibuprofène, entraîne une diminution marquée de l’activité anti-inflammatoire avec une diminution des taux sanguins du médicament à base d'acide non acétylsalicylique. Des études de biodisponibilité de dose simple sur des volontaires normaux n’ont démontré aucun effet de l’acide acétylsalicylique sur les niveaux sanguins d’ibuprofène. Aucune étude clinique corrélative n’a été menée (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).

Antiacides

Une étude de biodisponibilité a démontré qu’il n’y avait aucune interférence avec l’absorption d’ibuprofène lorsqu’il est administré en conjonction avec un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium.

Anticoagulants

De nombreuses études ont démontré que l’emploi concomitant des AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’effets gastro-intestinaux indésirables comme les ulcères et les saignements. Comme les prostaglandines jouent un rôle important dans l’hémostase, et que les AINS affectent la fonction plaquettaire, le traitement concomitant d’ibuprofène avec la warfarine nécessite une surveillance étroite pour s’assurer qu’aucun changement du dosage d’anticoagulant n’est nécessaire. Plusieurs études contrôlées de courte durée n’ont pas réussi à démontrer que l’ibuprofène influait sur le temps de prothrombine ou sur une variété d’autres facteurs de coagulation lorsqu’il est administré aux personnes sous traitement avec anticoagulants de type coumarine. Néanmoins, le médecin devrait faire preuve de prudence lorsqu’il administre RHUME + SINUS à des patients traités avec des anticoagulants.

Antihypertenseurs

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire et l’inhibition de leur synthèse par les AINS pourrait avoir un effet sur le contrôle circulatoire. Les AINS peuvent élever la pression artérielle chez les patients recevant un médicament antihypertenseur. Deux méta-analyses ont observé cette relation avec les AINS en tant que classe et avec certains AINS en particulier, mais l’ibuprofène n’a pas affecté de façon significative la pression artérielle dans l’une ou l’autre des méta-analyses. En accord avec ce manque d’effet, une étude effectuée par Davies et al. a démontré que 1 600 mg/jour d’ibuprofène pendant 14 jours n’avait pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bloquants β-adrénergiques. L’étude de Houston et al. n’a démontré aucun effet suite à une thérapie de trois semaines à l’ibuprofène sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ne sait pas si cette absence d’interaction s’étend aux autres classes d’inhibiteurs calciques.

Lorsque la pression de perfusion rénale est réduite, à la fois les prostaglandines et les angiotensines II sont d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale. Comme classe, la combinaison des AINS et de l’angiotensine convertissant l’inhibiteur d’enzyme pourrait en théorie présenter le potentiel de diminuer la fonction rénale. Une étude a découvert une diminution cliniquement significative de la fonction rénale chez 4 des 17 patients traités à l’hydrochlorothiazide et au fosinopril ayant reçu 2 400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois. Par contraste, l’étude Minuz n’a découvert aucun effet antihypertenseur de l’énalapril ou de la rénine plasmatique ou de l’aldostérone après deux jours de traitement d’ibuprofène à 1 200 mg/jour.

La relation entre l’ibuprofène et les antihypertenseurs n’est clairement pas très bien définie. Les avantages d’une médication concomitante devraient être analysés et comparés aux risques potentiels avant qu’elle ne soit prescrite. Si l’ibuprofène est recommandé pour un usage à long terme, alors un contrôle de la pression artérielle périodique pourrait être utile. Le contrôle de la pression artérielle n’est pas nécessaire si l’ibuprofène est recommandé comme analgésique à court terme.

Médicaments contre la toux et le rhume/les allergies

L’usage d’autres décongestionnants, de médicaments contre la toux et le rhume, les allergies ou contenant de la pseudoéphédrine ou de l’ibuprofène devrait être évité, car ils peuvent accroître le risque d’effets secondaires graves et de surdosage.

Digoxine

Il a été démontré que l'ibuprofène augmente la concentration sérique de digoxine. Un contrôle accru et des ajustements de dosage de glucoside digitalique pourraient être nécessaires durant et après un traitement concomitant à l'ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques, de même que des observations aléatoires, ont démontré que l’ibuprofène peut réduire le facteur natriurétique du furosémide et des thiazides chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse rénale de la prostaglandine. Durant une thérapie concomitante à l’ibuprofène, le patient doit être surveillé de près pour déceler tout signe d’insuffisance rénale aussi bien que pour s’assurer de l’efficacité diurétique.

Glucocorticoïdes

Certaines études ont montré que l'utilisation concomitante d'AINS et de glucocorticoïdes oraux augmente le risque d'événements indésirables gastro-intestinaux tels que des ulcérations et des saignements. C'est particulièrement le cas chez les personnes plus âgées (> 65 ans).

Antagonistes H2

Lors d’études sur des volontaires humains, la coadministration de cimétidine ou de ranitidine avec de l’ibuprofène n’a présenté aucun effet substantif sur les concentrations de sérum d’ibuprofène.

Agents hypoglycémiques

L’ibuprofène pourrait augmenter les effets hypoglycémiques des agents antidiabétiques oraux et de l’insuline.

Lithium

L’ibuprofène a produit une augmentation du taux de lithium dans le plasma et une réduction de la libération rénale de lithium dans une étude sur onze volontaires en santé. La concentration moyenne de lithium minimum a augmenté de 15 % et la libération rénale de lithium a diminué de 19 % durant cette période d’administration concomitante de médicaments. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse rénale de la prostaglandine par l’ibuprofène. En conséquence, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés conjointement, les sujets doivent être observés avec soin pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate

Il a été rapporté que l'ibuprofène ainsi que d'autres AINS inhibent de manière compétitive l'accumulation de méthotrexate dans des tranches de rein de lapin. C’est une indication possible que l’ibuprofène pourrait augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut être vigilant lorsque l’ibuprofène est administré en concomitance avec le méthotrexate.

Inhibiteurs de monoamine-oxydase

RHUME + SINUS ne devrait pas être pris en même temps que des inhibiteurs MAO ni dans les 14 jours suivant la prise d’un IMAO. Les inhibiteurs MAO sont prescrits pour le traitement de la dépression, des problèmes psychiatriques ou émotionnels ou de la maladie de Parkinson. Une crise d’hypertension et d’autres effets indésirables graves ont été signalés chez les patients prenant de la pseudoéphédrine ou tout autre médicament sympathomimétique tel que l’éphédrine en combinaison avec un inhibiteur MAO ou peu après l’interruption des inhibiteurs de la MAO (consultez 2 CONTRE-INDICATIONS).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Des études rapportent un risque accru d'ulcérations et de saignements gastro-intestinaux (GI) lorsque l'ibuprofène ainsi que d'autres AINS sont pris en concomitance avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) que lorsque l'une ou l'autre classe de médicaments est prise seule (consultez 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

Autres médicaments

Faites preuve de prudence lorsque RHUME + SINUS est utilisé en même temps que d’autres médicaments qui ont aussi une affinité pour les sites de fixation de protéines. Bien que l’ibuprofène se fixe pleinement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d’autres médicaments qui se fixent aux protéines sont rares. Faites preuve de prudence lorsque RHUME + SINUS est pris en association avec du probénécide, de la thyroxine, de la cyclosporine, des antibiotiques (p. ex., la lévofloxacine), de la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Ibuprofène

Tout comme les autres médicaments anti-inflammatoires (AINS), l’ibuprofène est un médicament analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. Le principal mécanisme d’action et des autres AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines. Les prostaglandines contribuent à la fièvre, aux

douleurs et à l’inflammation en sensibilisant les tissus aux médiateurs produisant la douleur et l’inflammation comme l’histamine, la sérotonine et les kinines. L’étape réalisée dans la biosynthèse des prostaglandines est catalysée par la prostaglandine endoperoxyde synthase, également connue sous le nom de cyclo-oxygénase. Les AINS diminuent la biosynthèse des prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase.

Une récente étude a confirmé que 400 mg d’ibuprofène offraient un début de soulagement nettement plus rapide, mesuré par, le premier soulagement perceptible, le soulagement significatif, le pourcentage atteignant un soulagement complet et une efficacité analgésique globale supérieure comparée à 1 000 mg d’acétaminophène pour le soulagement d’un mal de tête de type tension épisodique.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha et, à un degré moindre, sur les récepteurs béta-adrénergiques. On croit que les effets alpha-adrénergiques résultent de l’inhibition de la production d’adénosine cyclique-3’,5’-monophosphate (AMP) par l’inhibition de l’enzyme adénylcyclase, tandis que les effets béta-adrénergiques résultent de la stimulation de l’activité adénylcyclase. Comme l’éphédrine, la pseudoéphédrine agit aussi indirectement en libérant de la norépinéphrine de ses sites de stockage.

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha-adrénergiques de la muqueuse des voies respiratoires, produisant une vasoconstriction qui résulte en une rétraction des membranes muqueuses nasales enflées, une réduction de l’hyperémie des tissus, de l’œdème et de la congestion nasale et, en conséquence, une augmentation de la perméabilité des voies respiratoires nasales. Le drainage des sécrétions des sinus augmente et les osties d'Eustache obstruées peuvent être ouvertes.

10.2 Pharmacodynamie

Ibuprofène

Pharmacologie animale

Les inhibiteurs de cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et d’autres AINS réduisent la production et la libération de thromboxane A2, diminuant ainsi l’agrégation plaquettaire. Comme de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, tel que démontré in vivo par la prévention de la disposition plaquettaire dans les pontages aorto-pulmonaires artériels chez les chiens. L’action protectrice contre l’embolie pulmonaire chez les lapins auxquels de l’acide arachidonique a été injecté par intraveineuse pourrait aussi être apparentée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. La diminution de l’agrégation plaquettaire pourrait être due en partie à une réduction de la fluidité de la membrane.

La pénétration de l’ibuprofène chez les fœtus de lapins et de rats a aussi été examinée. Les lapins et les rats dont la gestation était avancée ont reçu des doses simples de 60 et de 20 mg/kg respectivement d’ibuprofène marqué C14. Les lapins ont été tués 3 heures après l’administration et les rats 1,5 heure après l’administration. Des échantillons sanguins ont été recueillis des mères et des fœtus. Les concentrations de matière radioactivement marquées étaient similaires dans le sang maternel et dans le sang des fœtus, indiquant que l’ibuprofène et ses métabolites avaient traversé facilement le placenta et pénétré dans la circulation fœtale.

Pharmacologie humaine

Chez des volontaires en santé, l’agrégation plaquettaire a diminué de façon importante à une posologie de 1 800 mg par jour d’ibuprofène administré sur une période de 28 jours. L’ibuprofène a influencé l’agrégation induite par l’ADP à un niveau moindre que l’agrégation induite par le collagène. L’agrégation plaquettaire induite par la recalcification du plasma citraté riche en plaquettes (une réaction induite par la thrombine) n’était pas influencée par le traitement à l’ibuprofène. De même, l'ibuprofène n'a pas affecté le temps de coagulation du sang total lors de la recalcification ou le temps de prothrombine. Le temps de saignement mesuré 2 heures après l’administration de l’ibuprofène a démontré une augmentation significative liée à la dose.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Pharmacologie animale

Chez les chiens, la pseudoéphédrine agit comme vasopresseur et vasoconstricteur avec des effets inotropes et chronotropes positifs. Dans tous ces effets, la pseudoéphédrine est moins puissante que l’éphédrine. Les pouvoirs bronchodilatateurs de la pseudoéphédrine et de l’éphédrine chez des chiens anesthésiés sont à peu près égaux, mais la pseudoéphédrine produit un degré de décongestion nasale supérieur avec implication cardiovasculaire inférieure à l’éphédrine. La pseudoéphédrine augmente les niveaux de corticostérone dans le plasma et entraîne l’hyperglycémie chez les souris.

Pharmacologie humaine

La puissance de la pseudoéphédrine à des doses jusqu’à 180 mg est d’environ le quart de celle de l’éphédrine dans la production de tachycardie et de pression artérielle systolique accrue, la pression diastolique est inchangée. Après une dose simple de 180 mg de pseudoéphédrine à libération immédiate, trois doses divisées de 60 mg ou une dose de 180 mg à libération soutenue, une augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle diastolique ont été notées. À des doses variant de 60 mg à 240 mg, on a noté peu de changements dans le rythme du pouls et aucune anomalie ou extrasystole n’a été notée sur un électrocardiogramme ; à 210 mg, des changements dans la pression artérielle diastolique ont été notés.

Des doses simples de 180 mg de pseudoéphédrine ont produit des augmentations mineures de la pression artérielle systolique (environ 7 mm Hg), des augmentations mineures du rythme cardiaque (environ 9 battements par minute) et aucun changement de la pression artérielle diastolique chez les sujets en santé. Des doses simples de 60 mg n’ont eu que des effets minimes.

Les études cliniques sur les effets cardiovasculaires de la pseudoéphédrine chez les patients atteints d’hypertension contrôlée ont donné des résultats différents. Une dose simple de 60 mg de pseudoéphédrine comparée au placebo a entraîné une augmentation importante de la pression artérielle systolique moyenne et du rythme cardiaque chez 20 sujets hypertendus. La pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle moyenne ont également augmenté, mais pas de façon significative. Beck et al. ont découvert des augmentations minimes de la pression artérielle et du rythme cardiaque chez les patients souffrant d’hypertension médicalement contrôlée traitée avec 120 mg de pseudoéphédrine à libération soutenue deux fois par jour. Dans d’autres études, la pseudoéphédrine à dose standard n’a eu aucun effet important sur la pression artérielle diastolique ou systolique. Chez les patients atteints de phéochromocytome, la pseudoéphédrine a augmenté la pression artérielle et la concentration de noradrénaline dans le plasma.

Chez les enfants de 6 à 12 ans ayant reçu des doses de 30 mg et de 60 mg de pseudoéphédrine lors d’une étude pharmacocinétique, le rythme cardiaque a augmenté de façon importante 4 heures après l’administration de la dose, en particulier après la dose de 60 mg. Aucun effet secondaire cliniquement important sur la pression artérielle ou le système nerveux central n’a été noté.

Une augmentation de la fréquence des arythmies sinusales liée à la dose a été observée après exercice sur tapis roulant de sujets en santé ayant reçu de la pseudoéphédrine. Le nombre moyen d’épisodes d’arythmie à survenir durant la récupération suite à l’exercice était de 0,17, 2,17 et 4,33 chez les sujets préalablement traités respectivement avec placebo, à la pseudoéphédrine à 60 mg et à la pseudoéphédrine à 120 mg. Deux des patients ont éprouvé des contractions ventriculaires unifocales prématurées de courte durée.

Lors d’une investigation sur les effets de la pseudoéphédrine sur le débit sanguin utérin et fœtal, 12 femmes enceintes en bonne santé à 26 à 40 semaines de gestation ont ingéré une dose de 60 mg de pseudoéphédrine. Des mesures du débit sanguin Doppler prises durant les 3 premières heures suivant l’ingestion du médicament n’ont démontré aucune modification importante de la circulation maternelle ou fœtale.

La pseudoéphédrine à une dose de 180 mg n’a démontré aucune altération significative de l'humeur ni aucun changement dans les évaluations subjectives de l'état mental. Dans une étude sur les effets de la pseudoéphédrine sur l’activité – diurne et nocturne – du système nerveux central, aucune évidence de détérioration de l’activité diurne telle que mesurée par des tests objectifs (fréquence critique de fusion, temps de réaction sélective, test d’identification des wagons simulés et test de balayage de mémoire de Sternberg) ou par des tests subjectifs (échelles d’évaluation analogiques) n’a été démontrée. Des améliorations ont été constatées dans la fonction psychomotrice (temps de réaction de choix) et le traitement de l’information (fréquence critique de fusion). Lors de l’administration de doses de 60 mg et de 120 mg de pseudoéphédrine, des effets négatifs sur l’activité nocturne du système nerveux central indiquant des dérangements du sommeil (électroencéphalogramme, questionnaire d’évaluation du sommeil Leeds) ont été notés.

La pseudoéphédrine administrée à simple dose de 60 mg ou de 120 mg ou administrée à doses de 1 à 2 mg/kg n’a présenté aucun effet significatif sur la performance de l’exercice. La pseudoéphédrine à des doses de 60 mg et de 120 mg n’a eu aucun effet sur la période requise pour atteindre un rythme cardiaque maximal prévu de 85 % sur un tapis roulant ou pour revenir à un rythme cardiaque de base ; sur la pression artérielle au repos, durant l’exercice ou lors de la période de récupération; ou sur les niveaux de glycémie et d'insuline après l'exercice.

L’effet de la pseudoéphédrine comme bronchodilatateur est faible à dose de 210 mg et représente environ la moitié de celui de l’éphédrine. Dans une étude sur des sujets atteints d’obstruction réversible des voies respiratoires, la pseudoéphédrine à des doses de 60 mg et de 180 mg n’a eu aucun effet important sur la bronchodilatation.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement absorbé après une administration par voie orale. Les concentrations de sérum atteignent leur intensité maximale dans les 1 à 2 heures chez les adultes et chez les enfants. La nourriture diminue ce taux, mais pas l’étendue de l’absorption d’ibuprofène.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Après administration orale, la pseudoéphédrine est facilement et entièrement absorbée depuis le tube digestif, sans évidence de métabolisme de premier passage. Après administration orale de sirop contenant 60 mg ou 120 mg de pseudoéphédrine, des concentrations maximales de pseudoéphédrine de 180 ng/mL à 422 ng/mL dans le plasma, respectivement, ont été obtenues en 1 à 2 heures.

Le taux d’absorption de la pseudoéphédrine, tel que mesuré par son taux d’excrétion urinaire, est augmenté de façon importante par l’administration concomitante de gel d’hydroxyde d’aluminium, est diminué par le kaolin, et reste inaffecté par le bicarbonate de sodium. La nourriture semble retarder l’absorption de la pseudoéphédrine à partir de formulations de sirop et de capsules à libération contrôlée, mais n’a aucun effet sur l’absorption à partir d’une suspension.

Distribution :

Ibuprofène

Après administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène était de 0,1–0,2 L/kg chez les adultes et de 0,18–0,22 L/kg chez les enfants fébriles. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène se lie de façon extensive au plasma humain complet et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Le volume de distribution de la pseudoéphédrine présente une plage de 2,64 L/kg à 3,51 L/kg dans les études à dose unique et à doses multiples. Les données de concentration-temps de la pseudoéphédrine après une administration orale sont bien décrites à l’aide de l’emploi d’un modèle de partie du corps avec absorption et élimination de premier ordre. La libération approximative de la pseudoéphédrine dans le plasma est de 0,44 L/h/kg.

Métabolisme :

Ibuprofène

L'ibuprofène est un mélange racémique de R-(-) ibuprofène et de S-(+) ibuprofène. Le R-(-) ibuprofène subit une conversion énantiomérique importante (53 % à 65 %) en S-(+) ibuprofène chez l'homme. Le S-(+) ibuprofène est l’énantiomère pharmacologiquement actif.

La demi-vie (t½) de l’ibuprofène dans le plasma, chez les adultes et chez les enfants, est de 1,5 à 2,0 heures. Il n’y a pas d’accumulation importante d’ibuprofène dans le plasma ou ses métabolites avec des doses répétées. Deux métabolites majeurs, l’acide propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phenyl] et l’acide propionique 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl], ont été identifié dans le plasma et dans l’urine. Les médicaments et métabolites parents sont principalement excrétés dans l’urine. La bile et les fèces sont des voies d’élimination relativement mineures. Environ 80 % d’une dose d’ibuprofène se retrouve dans l’urine dans les 24 heures, principalement sous forme de carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites, tous deux conjugués et non conjugués.

Le cytochrome P450 (CYP) 2C9 a été identifié comme l’enzyme la plus important dans le métabolisme oxydatif de l’ibuprofène R-(-) et S-(+). L’ibuprofène ne semble pas induire la formation d’enzymes

métabolisant le médicament chez les rats.

Il n’y a pas d’évidence de changements dans le métabolisme ou d’élimination de l’ibuprofène avec l’âge. Une évaluation pharmacocinétique d’ibuprofène chez des sujets de 65 à 78 ans comparés à de jeunes sujets adultes (22 à 35 ans) n’a démontré aucune différence significative dans les profils pharmacocinétiques de l’ibuprofène pour les deux groupes d’âge. De plus, il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge dans le modèle d’excrétion urinaire du médicament et de ses principaux métabolites. Les résultats pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez les enfants sont similaires aux résultats rencontrés chez les adultes.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Moins de 1 % de la pseudoéphédrine est éliminé par le métabolisme hépatique. La principale biotransformation de la pseudoéphédrine est la N-déméthylation en norpseudoéphédrine, un métabolite actif.

Comme la pseudoéphédrine est une base faible, avec un pKa de 9,2, sa demi-vie dépend du pH urinaire. La demi-vie du sérum augmente à mesure que le pH urinaire augmente, variant de 1,9 heure à pH 5,6 à 21 heures à pH 7,8. À un pH urinaire supérieur à 7,0, la pseudoéphédrine est extensivement réabsorbée dans les tubules rénaux et, par conséquent, son taux d’excrétion varie selon le débit urinaire. Un débit plus élevé diminue la concentration intratubulaire du médicament et le temps de réabsorption, entraînant une élimination rénale accrue. Lorsque le pH urinaire est acide, la réabsorption rénale est négligeable et le débit urinaire n’a aucune influence sur l’élimination du médicament.

Dans une étude sur des enfants dont le pH urinaire était de 6,5, la pseudoéphédrine présentait une demi-vie plus courte (3,1 heures) et une élimination plus rapide (9,2 à 10,3 mL/min/kg) que dans des études similaires sur des adultes dont le pH urinaire n’était pas contrôlé ou signalé. Cinquante-six pour cent de la dose de pseudoéphédrine se retrouvait dans l’urine dans les 12 heures et 10 % de plus était récupéré sur une période de 12 à 24 heures.

La demi-vie d’élimination terminale de la pseudoéphédrine plus courte chez les enfants pourrait être le reflet d’une sécrétion tubulaire rénale ou d’une réabsorption plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Le taux d’élimination plus rapide et le volume de distribution inférieur chez les enfants que chez les adultes sont probablement dus à la masse maigre relativement plus faible chez les enfants. Lorsque la plage de dose est supérieure à 30 mg - 60 mg, la cinétique de la pseudoéphédrine chez les enfants n’est pas dépendante de la dose.

Élimination

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. Trente minutes après ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration dans le lait maternel était de 13 ng/mL. Le lait : le rapport avec le plasma était de 1:126, tandis que le calcul de l’exposition à l’ibuprofène d’un nourrisson allaité a révélé qu’il était d’environ 0,0008 % de la dose maternelle. Des études animales indiquent que l’ibuprofène est transporté dans le placenta.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine est excrétée dans l’urine sous forme largement inchangée, avec 43 % à 96 % de récupération sur 24 heures. La récupération de la norpseudoéphédrine par l’urine variait entre moins de 1 % et 6,2 %.

Il est présumé que la pseudoéphédrine traverse le placenta et pénètre dans le liquide céphalorachidien. Environ 0,4 % à 0,7 % d’une dose orale est excrétée dans le lait maternel sur une période de 24 heures. Des taux de pseudoéphédrine de deux à trois fois plus élevés dans le lait que dans le plasma ont été signalés. Des effets indésirables (irritabilité, pleurs excessifs, habitudes de sommeil perturbées) ont été signalés chez les nourrissons allaités dont la mère avait ingéré de la pseudoéphédrine. Les symptômes sont disparus 12 heures après l’interruption de la pseudoéphédrine.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

RHUME + SINUS doit être entreposé dans des contenants hermétiquement fermés à température ambiante (15 à 30 ˚C).

Garder hors de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ibuprofène

Nom chimique : acide α-méthyl-4-(2-méthylpropyl) benzèneacétique

Autres noms : acide p-isobutylhydratropique

acide propionique-2-(4-isobutylphényle)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈O₂; 206,28 daltons

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : poudre ou cristaux blancs ou presque blancs avec une odeur caractéristique.

Caractéristiques du produit :

Solubilité : faible solubilité dans l’eau (<0,1 mg/mL), soluble 1 dans 1,5 d’alcool, 1 dans 1 de

chloroforme, 1 dans 2 d’éther et 1 dans 1,5 d’acétone. L’ibuprofène est également soluble dans une solution aqueuse d’hydroxydes alcalins et de carbonates.

Valeur pKa : pKa = 4,43

Point de fusion : 75−77 °C

Nom propre : Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Nom chimique : S-(R*, R*)-α-{1-(Méthylamino)éthyl]chlorhydrate de benzèneméthanol

Autres noms : (+)-Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₅NO ^XHCl, 201,70 daltons

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : poudre ou cristaux blancs

Solubilité : soluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme

Valeurs pKa et pH : pKa = 9,2, pH = 5,9 dans une solution aqueuse à 1/200

Point de fusion : 180−186°C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Les études publiées ont documenté l’efficacité de doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène dans le traitement de douleurs légères à modérées, notamment pour le mal de gorge, les maux de tête et les douleurs musculaires chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée chez les adultes à des doses de 200 et de 400 mg et chez les enfants à des doses de 5 à 10 mg/kg. L’ibuprofène est efficace dans le traitement de la douleur associée au mal de gorge chez les enfants.

Une étude randomisée, à double insu, et contrôlée par placebo chez 179 sujets présentant une congestion nasale secondaire à une infection des voies respiratoires supérieures a démontré une augmentation statistiquement significative du débit d’air inhalatoire 2 heures après des doses orales uniques de pseudoéphédrine 60 mg ou d'ibuprofène 400 mg plus pseudoéphédrine 60 mg. Les sommes pondérées dans le temps des changements dans le débit inhalatoire par rapport à la ligne de base étaient supérieures avec les deux traitements actifs qu’avec un placebo (tableau 3).

	Tableau 3 Moyenne du débit inhalatoire (déviation standard) après des doses simples de 60 mg de
	pseudoéphédrine ou de 400 mg d’ibuprofène plus 60 mg de pseudoéphédrine chez les patients souffrant
	d’une infection des voies respiratoires supérieures

Traitement	N	Débit d’air inhalatoire moyen (mL/sec)		Valeur P par rapport au placebo^a
Traitement	N	4 premières heures après l’administration de la dose	Période entière de 6 heures après l’administration de la dose	4 premières heures après l’administration de la dose	Période entière de 6 heures après l’administration de la dose
Placebo	58	106 (362)	194 (569)	---	---
Pseudoéphédrine 60 mg	61	247 (387)	406 (580)	0,068	0,061
Ibuprofène 400 mg + pseudoéphédrine 60 mg	60	266 (481)	412 (639)	0,015	0,021

^aComparaisons par paires. Les comparaisons additionnelles par paires n’ont démontré aucune différence significative entre les deux traitements actifs (p= 0,524 pour les 4 premières heures après l’administration de la dose, 0,653 pour la période entière de 6 heures après l’administration de la dose).

La pseudoéphédrine à dose de 60 mg augmente le débit inhalatoire maximal et produit une amélioration objective de la résistance des voies respiratoires nasales. Une dose orale simple de 60 mg de pseudoéphédrine a engendré un effet décongestionnant marqué des voies nasales dans les 30 minutes suivant l’administration du médicament, qui a duré au moins 4 heures. Sur 40 patients souffrant de congestion nasale associée à un rhume commun, deux doses de 60 mg de pseudoéphédrine à 4 heures d’intervalle n’ont produit aucune différence digne de mention dans le débit d’air inhalatoire unilatéral maximum ou dans le débit d’air inhalatoire total sur une période de 7 heures; cependant, le débit d’air inhalatoire unilatéral minimum a été considérablement augmenté. Une dose simple de 60 mg de pseudoéphédrine administrée aux patients souffrant de congestion nasale due à un rhume commun a augmenté de façon marquée la zone nasale transversale minimum et le volume nasal mesuré par rhinométrie acoustique. Aucun changement important dans la zone nasale tel que mesuré par rhinomanométrie postérieure active.

Dans une étude randomisée à double insu, l’activité décongestionnante de la pseudoéphédrine était proportionnelle à la dose sur la plage de 30 à 60 mg, comme mesurée par le débit d’air inhalatoire total (somme des narines gauche et droite) chez 112 patients souffrant de congestion nasale associée à la rhinite allergique (Figure 1). Sur la plupart des points suivant l’administration de la dose, l'effet décongestionnant de l'association d'ibuprofène 200 mg et de pseudoéphédrine 30 mg était à mi-chemin entre celui observé avec la pseudoéphédrine 45 mg et 60 mg et supérieur à l'effet décongestionnant de la pseudoéphédrine 30 mg (Tableau 4).

Figure 1 Changement moyen du débit d’air inhalatoire après des doses orales simples de pseudoéphédrine chez les patients souffrant de rhinite allergique

Tableau 4 Moyenne du débit inhalatoire (déviation standard) après des doses simples de pseudoéphédrine (30, 45 ou 60 mg) ou 200 mg d’ibuprofène plus 30 mg de pseudoéphédrine chez les patients avec une rhinite allergique

Traitement N Débit d’air inhalatoire moyen (mL/sec) après administration de la dose à des heures précises, en minutes

-30 Min 0 Min 30 Min 60 Min 90 Min 120 Min 180 Min

Pseudoéphédrine

30 mg 28 440 (185) 365 (101) 394 (152) 442 (174) 440 (173) 429 (158) 440 (155)

45 mg 28 406 (153) 356 (134) 401 (138) 416 (146) 450 (169) 423 (159) 457 (182)

60 mg 28 422 (143) 328 (119) 393 (157) 454 (217) 451 (196) 485 (214) 435 (136)

Ibuprofène 200 mg +

pseudoéphédrine

30 mg

28 416 (147) 365 (143) 416 (196) 454 (173) 429 (154) 468 (177) 477 (201)

Remarque : Heure 0 = heure d’administration du médicament à l’étude. Min = minutes.

Temps (minutes) Pseudoéphédrine 30 mg Pseudoéphédrine 45 mg Pseudoéphédrine 60 mg

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude ouverte de bioéquivalence, randomisé, à dose simple, à croisement double, a été menée sur 24 sujets mâles adultes asiatiques en santé dans des conditions de jeûne comparant RHUME + SINUS (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Vita Health Products Inc.) aux Advil Rhume et Sinus (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Wyeth Consumer Healthcare Inc.)

	Ibuprofène
	(1 x caplet de 200 mg/30 mg d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine)
	À partir des données mesurées
	Moyenne géométrique
	Moyenne arithmétique (% de CV)
Paramètre		Test¹	Référence²		Rapport de	Intervalle de confiance de 90%
					moyennes
					géométriques
					(%)
AUC_T (µg.h/mL)		46,14 48,88 (34,77)	46,45 48,71 (30,05)	99,33		93,86 – 105,11
AUC_I (µg.h/mL)		48,46 51,13 (33,92)	48,95 51,02 (28,70)	98,98		93,64 – 104,62
CMAX (µg/mL)		15,07 15,62 (28,52)	14,58 15,01 (22,84)	103,35		93,22 – 114,59
TMAX3 (h)		2,05 (48,34)	2,13 (44,70)	Sans objet		Sans objet
T_½⁴- (h)		1,89 (20,06)	1,91 (20,31)	Sans objet		Sans objet

¹Rhume + Sinus (caplets de 200 mg d'ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) Vita Health

Products Inc., Canada.

²Advil Rhume et Sinus (caplets de 200 mg d'ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine)

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare ULC ont été achetés au Canada.

³Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) ou de médiane (étendue) seulement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) ou de médian

	Pseudoéphédrine
	(1 x caplet de 200 mg/30 mg d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine)
	À partir des données mesurées
	Moyenne géométrique
	Moyenne arithmétique (% de CV)
Paramètre		Test⁵	Référence⁶		Rapport de	Intervalle de confiance de 90%
					moyennes
					géométriques
					(%)
AUC_T (µg.h/mL)		12,55 12,84 (22,40)	13,65 14,05 (25,88)	91,98		87,89 – 96,26
AUC_I (µg.h/mL)		12,97 13,26 (21,96)	14,25 14,72 (27,97)	91,04		86,67 – 95,64
CMAX (µg/mL)		1,72 1,78 (27.14)	1,68 1,74 (27,27)	102,53		96,47 – 108,96
TMAX7 (h)		1,68 (39,68)	1,94 (44,25)	Sans objet		Sans objet
T_½⁸- (h)		4,21 (14,82)	4,58 (23,52)	Sans objet		Sans objet

⁵Rhume + Sinus (caplets de 200 mg d'ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) Vita Health

Products Inc., Canada.

⁶Advil Rhume et Sinus (caplets de 200 mg d'ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine)

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare ULC ont été achetés au Canada.

⁷Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) ou de médiane (étendue) seulement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) ou de médian

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Ibuprofène

Des études de toxicité de dose unique

Des études de toxicité de dose unique ont été menées sur des souris, des rats et des chiens.

Les valeurs LD₅₀de l’ibuprofène chez les souris et les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

Souris Orale

Intrapéritonéale

800 mg/kg 320 mg/kg

Rats Orale

Intrapéritonéale

1 600 mg/kg 1 300 mg/kg

Les signes aigus d’empoisonnement chez les souris se sont manifestés par la prostration, tandis que chez les rats, on notait la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et la respiration laborieuse. La mort est survenue dans les 3 jours suite à la perforation d’ulcères gastriques chez les souris et à l’ulcération intestinale chez les rats, quelle que soit la voie d’administration.

Des doses simples de 125 mg d’ibuprofène et plus administrées à des chiens ont causé des vomissements, une albuminurie transitoire, la perte de sang dans les fècès et des érosions dans l’antre gastrique et le pylore. On n’a noté aucune conséquence de maladie lorsque les doses étaient de 20 ou de 50 mg/kg.

Études multidoses

Les principaux effets toxiques de l’ibuprofène à doses répétées chez les rats sont les dommages intestinaux. Pour une posologie de 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines, l’ibuprofène modifie le rapport organe-poids corporel de certains organes, par exemple au niveau du foie, des reins, des gonades et des organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Le grossissement du foie et des reins pourrait être un reflet de l’hypertrophie du travail associé au métabolisme et à l’excrétion du composé, alors que la signification des effets sur d’autres organes est inconnue. Lorsque les doses administrées sont mortelles (540 mg/kg/jour), l’ibuprofène produit de légères lésions aux reins en plus des dommages intestinaux.

Cancérogénicité

Chez les rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, le seul effet pathologique observé était l’ulcération intestinale. Il n’y avait aucune évidence d’induction d’une tumeur, indiquant que l’ibuprofène n’est pas cancérogène chez les rats. L’ibuprofène n’est pas tératogénique lorsqu’il est administré à des doses toxiques (60 mg/kg/jour)

aux lapins ou à des doses ulcérogènes (180 mg/kg/jour) aux rats.

Étude tératologique chez le lapin

Des lapines néo-zélandaises ont reçu 0, 7,5, 20 et 60 mg/kg d’ibuprofène par jour du 1er au 29ème jour de la grossesse. Le poids fœtal moyen n’a pas été affecté ; la taille de la portée n’a pas été affectée aux doses les plus faibles. Des malformations congénitales se sont produites dans les groupes traités et non traités sans schéma cohérent, sauf pour une portée de 4 lapereaux atteints de cyclopie. Les résultats de cette expérience indiquent que l’ibuprofène n'est pas tératogène lorsqu'il est administré à des doses toxiques aux lapines.

Étude tératologique chez le rat

Des rates albinos récemment accouplées ont reçu de l’ibuprofène à des doses de 0, 7,5, 20, 60 et 180 mg/kg/jour du 1er au 20ème jour de la gestation ; l’ibuprofène n'a provoqué aucun effet embryotoxique ou tératogène même lorsqu’il était administré à des doses ulcérogènes.

Pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapin et de rat

Des lapines et des rates en fin de grossesse ont reçu des doses orales uniques de 60 et 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au carbone 14. Les lapines ont été tuées trois heures après l’administration et les rates ont été tuées 1,5 heure après l’administration. Le sang maternel et fœtal a été prélevé. Des concentrations similaires d’ibuprofène radioactif ont été détectées chez la mère et le fœtus, ce qui indique que le médicament et ses métabolites ont facilement traversé la barrière placentaire dans la circulation fœtale.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Les souris auxquelles des doses toxiques de pseudoéphédrine ont été injectées ont manifesté une augmentation de l’activité motrice, de l’horripilation et de la mydriase et finissent par mourir d’épuisement respiratoire. La LD₅₀intraveineuse chez les souris est d’environ 90 mg/kg. Les LD₅₀orales approximatives sont de 726 mg/kg (souris), 2 206 mg/kg (rats), 1 117 mg/kg (lapins), 105 mg/kg (chiens beagles) et de 307 mg/kg (chiens croisés). Les effets toxiques de la pseudoéphédrine comportaient une augmentation de l’activité respiratoire, de la salivation et du larmoiement ; la perte du réflexe pupillaire en réaction à la lumière; les tremblements, les convulsions et les arythmies cardiaques.

Les valeurs LD₅₀pour la pseudoéphédrine, exprimées en mg/kg du poids corporel sont les suivantes :

Souris Oral

Intraveineuse

726

Rats Oral 2 206

Lapins Orale 1117

Chiens, beagle Orale 105

Chiens, croisés Orale 307

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

ADVIL RHUME ET SINUS (caplets, 200 mg d'ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine), numéro de contrôle 282832, Monographie de produit, GlaxoSmithKline Consumer Healthcare ULC. (2025, AV, 23).

Sur ordonnance ou en vente libre	En vente libre?
DIN	02352281
Annexe(s)	Médicaments sans ordonnance
Ingrédient(s) actif(s)	Ibuprofène 200 MG, Chlorhydrate de pseudoéphédrine 30 MG
Forme(s) posologique(s)	Comprimé
Voie(s) d’administration	Orale
Classe de médicaments (ATC de l’OMS)	M Muscle et squelette M01 Antiinflammatoires et antirhumatismaux M01A Antiinflammatoires, antirhumatismaux, non stéroïdiens M01AE Dérivés de l'acide propionique M01AE51 Ibuprofène en association
Entreprise	VITA HEALTH PRODUCTS INC
État actuel	Commercialisé
Date de l’état actuel	2011-10-14

Cold + Sinus : monographie de produit

Monographie de produit - Cold + Sinus

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

1 INDICATIONS

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

2 CONTRE-INDICATIONS

Équilibre des liquides et des électrolytes

Équilibre des liquides et des électrolytes

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Généralités

Génito-urinaire

Génito-urinaire

Génito-urinaire

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

4.2 Dose recommandée et modification posologique

4.4 Administration

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

Traitement du surdosage

Exemples de surdose d’ibuprofène

Exemples de surdose de pseudoéphédrine

Exemples de surdose d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Cancérogenèse et mutagenèse

Cardiovasculaire

Dépendance/tolérance

Oreille/nez/gorge

Endocrinien et métabolisme

Équilibre des liquides et des électrolytes

Gastro-intestinal

Génito-urinaire

Hématologique

Hépatique/biliaire/pancréatique

Immunitaire

Surveillance et tests de laboratoire : Grossesse

Neurologique

Ophtalmologique

Considérations périopératoires

Psychiatrique

Rénal

Respiratoire

Sensibilité/résistance

Peau

7.1 Populations particulières

Oligoamnios /Insuffisance rénale néonatale

7.1.1 Femmes enceintes

7.1.2 Allaitement

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Études d'innocuité de la combinaison Ibuprofène et pseudoéphédrine

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Événements indésirables avec des doses d'ibuprofène ≥ 1 200 mg/jour

Réactions indésirables signalées spontanément sur les produits ibuprofène/pseudoéphédrine

Terme privilégié Nombre d’événements

Données d’innocuité sur la pseudoéphédrine à partir de rapports de cas

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

9.3 Interactions médicament-comportement

9.4 Interactions médicament-médicament

Acétaminophène

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

Antiacides

Anticoagulants

Antihypertenseurs

Médicaments contre la toux et le rhume/les allergies

Digoxine

Diurétiques