Advil Nuit : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Advil Nuit (capsule d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine) est une préparation vendue sans ordonnance renfermant un analgésique et un aide-sommeil. Il doit être pris en dose unique d’une ou de deux capsules au coucher. Advil Nuit est indiqué :

pour un usage occasionnel, pendant une période limitée (5 jours ou moins), pour le soulagement de la douleur aiguë ressentie la nuit et de l’insomnie qui y est associée, et, dans ces circonstances, pour augmenter la durée du sommeil sans interruption causée par la douleur.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient avec l’âge. L’utilisation d’Advil Nuit chez cette population ne doit être recommandée qu’après évaluation individuelle par un médecin de l’insomnie causée par la douleur aiguë.

Enfants (< 16 ans) :

Advil Nuit n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 16 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients présentant un ulcère gastroduodénal évolutif, des antécédents d’ulcère récurrent ou une maladie inflammatoire évolutive de l’appareil digestif.
• L’ibuprofène et la diphénhydramine sont associés à une hypersensibilité. Les patients qui présentent une hypersensibilité à ces médicaments ou à toute substance entrant dans la composition de la préparation ou du contenant ne doivent pas utiliser ce produit. Voir Présentation, composition et conditionnement pour connaître la liste complète des ingrédients. Il faut tenir compte du risque de réaction croisée entre différents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• Les produits contenant de l’ibuprofène ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux; ils ne doivent pas non plus être pris par les patients chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets. Les patients qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus sont exposés à un risque de réaction sévère, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable.
• Ne pas utiliser Advil Nuit pendant les 3 derniers mois de la grossesse ^[17].
• L’ibuprofène ne doit pas être administré juste avant ou après une intervention chirurgicale cardiaque.
• En présence d’une insuffisance hépatique marquée ou d’une hépatopathie évolutive.

• Lorsque la fonction rénale est lourdement altérée ou détériorée (clairance de la créatinine

  < 30 mL/min). La surveillance s’impose chez les sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS.

• L’utilisation concomitante d’Advil Nuit et de tout autre AINS n’est pas recommandée en raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs.
• Les enfants qui souffrent de maladies rénales ou qui ont subi une perte liquidienne importante en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption insuffisante de liquides ne devraient pas prendre d’ibuprofène.
• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie avec de la fièvre peut survenir, notamment si de l’ibuprofène a déjà été administré.
• L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas d’hyperkaliémie avérée (voir également Mises en garde et précautions, Fonction rénale).
• L’ibuprofène ne doit pas être utilisé durant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• Enfants et adolescents (voir Indications).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Provoque de la sédation ou de la somnolence. Ne pas utiliser ce produit pendant la journée.

• Utiliser avec prudence chez les patients prédisposés aux irritations du tractus gastro- intestinal

  (voir Mises en garde et précautions, Appareil digestif et Interactions médicamenteuses, Anticoagulants coumariniques).

• Utiliser avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Équilibre hydroélectrolytique; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antihypertenseurs).
• Le risque de toxicité rénale est le plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, de l’insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ou qui prennent des diurétiques, ainsi que chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).
• Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires, d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito- urinaire).
• Risques associés à la grossesse : Il faut prescrire les produits Advil avec prudence pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse ou pendant l’allaitement. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard pourrait causer un oligoamnios de même qu’un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale (voir Oligoamnios/insuffisance rénale néonatale, Femmes enceintes et Allaitement).
• L’emploi d’ibuprofène est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Comme les autres anti-inflammatoires, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels d’infection.

L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS N’EST PAS conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs (voir Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament, AAS ou autres AINS).

Les personnes qui font de l’insomnie non accompagnée de douleur ou qui ont des douleurs ne causant pas d’insomnie ne doivent pas prendre ce produit.

Les patients atteints de glaucome ou d’une affection pulmonaire chronique (emphysème ou bronchite chronique), ou qui ont de la difficulté à uriner en raison d’une hypertrophie de la prostate ou de problèmes touchant le col vésical ne devraient pas prendre ce produit, sauf sur l’avis d’un médecin^[126].

Les patients doivent cesser d’utiliser ce produit et consulter un médecin si les symptômes de douleur aiguë et d’insomnie causée par la douleur ne s’atténuent pas dans les 5 jours, ou s’ils sont accompagnés de fièvre.

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Système cardiovasculaire

Ibuprofène : Insuffisance cardiaque congestive chez les patients dont la fonction cardiaque se situe aux limites de la normale, hypertension artérielle et palpitations.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral^[136].

Diphénhydramine : Des effets vasoconstricteurs ont été observés^[17].

Dépendance/tolérance

Une combinaison de butorphanol et de diphénhydramine est de plus en plus utilisée comme stupéfiant. La dépendance à la diphénhydramine a été signalée dans des rapports de cas portant sur des patients atteints de troubles mentaux^[17].

Oreille/nez/gorge

Les patients atteints d’un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux ne doivent pas prendre ce médicament (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien et métabolisme

Les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ne doivent pas prendre ce médicament, sauf sur l’avis d’un médecin.

Équilibre hydroélectrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène. En conséquence, comme c’est le cas de plusieurs autres AINS, la possibilité que l’ibuprofène provoque une insuffisance cardiaque congestive chez les patients âgés ou dont la fonction cardiaque est altérée doit être prise en compte. Advil Nuit doit être employé avec prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne.

Les traitements par les AINS peuvent accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes doivent être mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée, notamment chez les patients à risque.

Appareil digestif

Des effets toxiques gastro-intestinaux graves, tels que des ulcères gastroduodénaux, des perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois sévères et quelquefois mortels, peuvent se produire à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients traités par des AINS, y compris l’ibuprofène.

Des troubles bénins touchant le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment la dyspepsie, sont courants et surviennent généralement au début du traitement. Le médecin doit surveiller le patient traité par des AINS afin de s’assurer qu’il ne présente pas d’ulcération ni de saignements, même en l’absence d’antécédents de symptômes digestifs.

Lors d’essais cliniques menés sur ces agents, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an et pourrait augmenter. L’augmentation de la dose entraîne une hausse de la fréquence de ces complications.

Advil Nuit doit être administré sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autre maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut informer le patient des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et l’aviser de consulter un médecin immédiatement en cas de dyspepsie tenace ou d’autres symptômes ou signes d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux. Étant donné qu’une ulcération ou des saignements gastro-intestinaux graves peuvent survenir sans symptômes avant-coureurs, le médecin doit effectuer un suivi du patient qui reçoit un traitement de longue durée en vérifiant périodiquement son hémoglobinémie et faire preuve de vigilance relativement aux signes et aux symptômes d’ulcération et de saignements. Le patient doit être informé de l’importance de ce suivi.

En cas d’ulcération soupçonnée ou confirmée, ou de saignements gastro-intestinaux, il faut cesser immédiatement de prendre Advil Nuit, instaurer un traitement approprié et surveiller étroitement le patient.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont des antécédents de manifestations gastro-intestinales graves et l’âge avancé. Parmi les autres facteurs de risque possibles, mentionnons l’infection à Helicobacter pylori, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme et l’usage concomitant d’anticoagulants et de stéroïdes oraux. Les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires (y compris l’AAS) et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont été associés à une augmentation du risque. Les études réalisées à ce jour ont montré que tous les AINS pouvaient causer des manifestations indésirables gastro-intestinales. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

La diphénhydramine peut causer des malaises épigastriques, de l’anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la constipation^[16].

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement par Advil Nuit advenant de tels effets.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas sont devenus sévères lorsque le traitement n’a pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, on doit interrompre immédiatement le traitement par Advil Nuit pour favoriser le rétablissement. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

La diphénhydramine peut augmenter le risque de pollakiurie et causer de la difficulté à uriner, une rétention urinaire ou des règles précoces^[16].

La diphénhydramine n’est pas recommandée aux personnes ayant une obstruction du col vésical^[17].

Hématologie

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., ceux qui prennent des anticoagulants, qui souffrent d’hémophilie ou qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent de l’ibuprofène. De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent (voir Interactions médicamenteuses).

Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais peuvent se produire et avoir des conséquences sévères.

La diphénhydramine a été associée à l’anémie hémolytique, à la thrombocytopénie et à l’agranulocytose^[16].

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique chez environ 15 % des patients traités par un AINS. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s’aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître. En présence de signes ou de symptômes évocateurs d’une dysfonction hépatique ou de résultats anormaux à une épreuve de la fonction hépatique survenant pendant le traitement, il faut mener les examens nécessaires afin de détecter toute réaction hépatique plus sévère. Des réactions hépatiques sévères, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles manifestations soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si les anomalies fonctionnelles hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie hépatique apparaissent ou si des manifestations généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une altération de la fonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

La fréquence d’atteintes hépatiques graves a été évaluée chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 1991^[73]. De ce nombre, 311 716 personnes avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance. L’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë. D’après ces données, l’utilisation de courte durée d’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude en ce qui a trait à l’apparition d’une hépatopathie.

Système immunitaire

Ibuprofène : Les patients ayant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une rhinite ou toute autre manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti- inflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir Contre-indications).

Dans de rares cas, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées sévères, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints d’affections auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent prédisposés. Par conséquent, le médecin doit surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Diphénhydramine : Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie ont été observés dans le cadre du traitement par la diphénhydramine^[17].

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils ont à accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

La diphénhydramine a un effet sédatif. L’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central peuvent accroître cet effet. La prudence est donc de mise si le patient doit conduire un véhicule motorisé ou être aux commandes d’une machine (voir Interactions médicamenteuses)^[126].

L’insomnie peut être le signe d’une maladie grave. Si l’insomnie dure plus de 2 semaines, le patient devrait être réévalué^[130].

Fonction visuelle

Des cas de vision floue ou de baisse de l’acuité visuelle ont été rapportés après la prise d’ibuprofène ou d’autres AINS et de diphénhydramine^[16]. Si de tels symptômes apparaissent, l’utilisation de ce produit doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être effectué. Des examens ophtalmiques doivent être effectués périodiquement chez les patients recevant ce médicament pendant une longue période. Les patients atteints de glaucome ne doivent pas prendre Advil Nuit.

Considérations périopératoires

En général, la prise d’AINS est interrompue avant une intervention chirurgicale afin de diminuer le risque de saignements postopératoires^[112].

Facultés mentales

Voir Mises en garde et précautions, Système nerveux.

Des cas de psychose avec hallucinations chez des patients ayant pris de la diphénhydramine ont été rapportés. Des hallucinations visuelles et auditives, une élocution inintelligible et de l’agitation se sont manifestées^[17].

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

On a observé une seconde forme de toxicité rénale chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, des cas où les prostaglandines contribuent au maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la formation des prostaglandines proportionnelle à la dose et provoquer une décompensation patente de la fonction rénale. Cet effet risque davantage de se manifester chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, les patients qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec prudence en présence d’une altération de la fonction rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dont la fonction rénale se détériore rapidement (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont à risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans de tels cas, il faut considérer l’administration de doses plus faibles d’Advil Nuit et surveiller étroitement le patient.

Une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose durant un traitement de longue durée.

Appareil respiratoire

Dans le cadre d’un traitement par la diphénhydramine, un épaississement des sécrétions bronchiques, une congestion thoracique, une respiration sifflante et une congestion nasale ont été rapportés^[17].

Les réactions asthmatiques à l’AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Sensibilité/résistance

Les patients présentant une hypersensibilité à un AINS donné peuvent également être hypersensibles à tout autre AINS.

Fonction sexuelle/reproduction

Sans objet.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et l’érythème polymorphe ont été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n’est donc PAS clair. Ces réactions risquent de menacer le pronostic vital, mais peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin en cas d’éruption cutanée. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre. La prise d’AINS doit être interrompue dès l’apparition d’éruptions cutanées ou d’autres signes d’hypersensibilité. La diphénhydramine peut provoquer une photosensibilité ainsi qu’une sudation excessive (voir également Effets indésirables, Peau).

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryofœtal. Des données d’études épidémiologiques semblent indiquer que le risque de fausse couche et de malformation cardiaque est accru après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

L’emploi d’ADVIL est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir Toxicologie).

En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire du fœtus, l’utilisation d’ibuprofène tard durant la grossesse devrait être proscrite (voir Oligoamnios/insuffisance rénale néonatale).

Il faut prescrire ADVIL avec prudence aux femmes qui tentent de concevoir un enfant, durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, et pendant l’allaitement.

Diphénhydramine : Aucune étude comparative n’a été effectuée auprès de femmes ou d’animaux. La diphénhydramine peut causer une augmentation de l’activité utérine et provoquer un accouchement prématuré. Il importe donc de faire preuve de prudence durant les derniers mois de la grossesse^[17].

Femmes qui allaitent :

Ibuprofène : La forte liaison protéinique et le pH plus faible du lait maternel par rapport au plasma ont tendance à inhiber l’excrétion de l’ibuprofène dans le lait maternel^[8]. Lors d’une étude, on a démontré que la concentration d’ibuprofène était de 13 ng/mL 30 minutes après l’ingestion d’une dose de 400 mg^[18]. Le coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson est exposé à 0,0008 % de la dose maternelle. On ne sait pas si l’ibuprofène traverse le placenta humain, ni dans quelle proportion le cas échéant.

Diphénhydramine : Des données indiquent que la diphénhydramine pourrait modifier la production ou la composition du lait. À défaut de prescrire un autre médicament, il faut s’assurer que le nourrisson reçoit suffisamment de lait. On ne sait pas si la diphénhydramine est excrétée dans le lait^[17]. Comme les antihistaminiques posent généralement un risque accru pour les nourrissons, les nouveau-nés et les prématurés, Advil Nuit est contre-indiqué chez les mères qui allaitent.

En moyenne, ces effets indésirables sont observés après des jours ou semaines de traitement, quoique de rares cas d’oligoamnios aient été signalés aussi peu que 48 heures après le début du traitement par un AINS. L’oligoamnios est souvent réversible après l’arrêt du traitement, mais ne l’est pas toujours. Les complications d’un oligoamnios prolongé sont, par exemple, des contractures des membres et un retard de la maturation pulmonaire. Dans certains cas de dysfonctionnement rénal néonatal signalés

Si, après une évaluation attentive des options de prise en charge de la douleur, un traitement par un

Personnes âgées (> 65 ans) : Les AINS risquent davantage de causer différentes réactions indésirables chez les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis; l’incidence de ces réactions indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. Le risque de saignement dans l’estomac est plus élevé chez les personnes de 60 ans et plus, celles qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles hémorragiques, celles qui prennent un anticoagulant, des corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un AINS comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène ou le naproxène, ou des anti-inflammatoires sur ordonnance, et celles qui consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour en même temps que ce produit. La plupart des complications mortelles touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcération ou de saignements de l’œsophage inférieur.

Les personnes âgées sont également plus sensibles aux effets indésirables de la diphénhydramine : étourdissements, sédation, troubles de la coordination et hypotension^[17].

Chez ces patients, on devrait envisager une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, la régler au besoin et assurer une surveillance étroite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour la surveillance et les épreuves de laboratoire associées à l’utilisation d’Advil Nuit , voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Équilibre hydroélectrolytique, Appareil digestif, Hématologie, Fonction hépatique, Fonction rénale et Populations particulières, Personnes âgées.

Grossesse : Si les produits Advil sont administrés entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement le volume de liquide amniotique chez les femmes enceintes, car il pourrait entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même un oligoamnios (voir Populations particulières). L’emploi des produits Advil est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Études sur l’association d’ibuprofène et de diphénhydramine

Une étude de 10 jours portant sur l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation maximale (AE-97-08) a été effectuée auprès de 1016 patients âgés de 12 à > 65 ans qui ont reçu un Liqui-Gel Advil Nuit (200 mg d’ibuprofène/25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 158), deux Liqui-Gels Advil Nuit (400 mg d’ibuprofène/50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 323), deux caplets Tylenol PM (1000 mg d’acétaminophène/50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine; n = 326) ou un placebo (n = 167) 10 soirs de suite. On leur a demandé de commencer à prendre le médicament à l’étude lors du premier épisode d’insomnie associée à une céphalée ou à des douleurs ou courbatures mineures. Ils ont pris le médicament à l’étude les 9 soirs suivants, qu’ils aient des symptômes ou non. Bien que la durée d’utilisation ait été supérieure à celle indiquée pour l’ibuprofène en vente libre (10 jours au lieu de 5), la dose quotidienne était inférieure à la dose quotidienne maximale de 1200 mg d’ibuprofène et de 150 mg de diphénhydramine. Les résultats de l’étude portent à croire qu’il n’y a pas de préoccupation importante du point de vue clinique concernant l’innocuité des Liqui-Gels Advil Nuit administrés une fois par jour à la dose de 400 mg/50 mg ou de 200 mg/25 mg d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine^[132].

Bien qu’on ait noté une augmentation de la fréquence des manifestations indésirables touchant le système nerveux central (SNC) et de la somnolence avec les deux doses de l’association ibuprofène-diphénhydramine comparativement au placebo, les taux étaient semblables à ceux observés avec Tylenol PM, un analgésique/aide-sommeil renfermant 1000 mg d’acétaminophène et 50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine actuellement vendu aux États-Unis. La fréquence de ces symptômes était semblable pour les deux doses d’ibuprofène/de diphénhydramine (400 mg/50 mg et 200 mg/25 mg). Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % sont présentées dans le tableau 1. Ces résultats demeurent constants dans tous les sous-groupes établis selon l’âge et le sexe; ainsi, l’emploi de l’association ibuprofène-diphénhydramine chez les patients âgés ne soulève pas de préoccupations particulières quant à l’innocuité^[132].

Tableau 1. AE-97-08 : Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques

* Ce produit n’est pas vendu au Canada. Il est offert aux États-Unis seulement.

** Méthode exacte de Fisher; les valeurs p < 0,05 sont en caractères gras.

Deux études cliniques comparatives avec placebo et à double insu (AE-98-01 et AE-98-02) ont porté sur des sujets de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou de deux troisièmes molaires incluses, dont une était en inclusion partielle dans la mandibule. Ces patients ont reçu une dose unique d’un placebo, de 400 mg d’ibuprofène/50 mg de diphénhydramine ou de 400 mg d’ibuprofène seulement (n = 118) avant d’aller au lit le soir de la chirurgie.

L’étude AE-98-01 comptait 281 sujets dont 40 ont reçu un placebo, 122 ont reçu l’association ibuprofène (400 mg)/diphénhydramine (50 mg) et 118 ont reçu 400 mg d’ibuprofène.

Les traitements actifs ont été bien tolérés^[123]. Un total de 29 manifestations indésirables ont été rapportées par 25 (8,9 %) des sujets : 15 % dans le groupe placebo, 9,8 % dans le groupe ibuprofène/diphénhydramine et 5,9 % dans le groupe ibuprofène. Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques sont présentées dans le tableau 2. La fréquence de toutes les manifestations indésirables était comparable entre les groupes, sauf pour ce qui est de la céphalée (placebo : 10,0 %; ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %; ibuprofène : 0,8 %). Aucune manifestation indésirable grave n’a été rapportée.

Tableau 2. AE-98-01 : Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques

+ Méthode exacte de Fisher; * Statistiquement significatif : p ≤ 0,05; b Marginalement significatif (0,05 < p ≤ 0,10).

L’étude AE-98-02 a porté sur 283 sujets, dont 40 ont reçu un placebo, 120 ont reçu 400 mg d’ibuprofène/50 mg de diphénhydramine et 123 ont reçu 400 mg d’ibuprofène. Un total de 41 manifestations indésirables ont été rapportées par 29 (10,2 %) des sujets : 20,0 % dans le groupe placebo, 11,7 % dans le groupe ibuprofène/diphénhydramine et 5,7 % dans le groupe ibuprofène^[124]. Les manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques sont présentées dans le tableau 3. On a noté des différences significatives entre les groupes en ce qui concerne le nombre total de manifestations indésirables et la fréquence des manifestations indésirables touchant l’appareil digestif, plus précisément les vomissements (placebo : 5,0 %; ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %, ibuprofène : 0,0 %). Les résultats étaient comparables entre les groupes pour ce qui est des autres manifestations indésirables touchant les différents appareils et systèmes de l’organisme. Aucune manifestation indésirable grave n’a été rapportée.

Tableau 3. AE-98-02. Manifestations indésirables dont la fréquence dépassait 2 % dans l’un ou l’autre des groupes thérapeutiques

Appareil ou systèm

Manifestation indésirab

Tout appareil ou s

Toutes

Organisme dans so

Toutes Céphalée

Appareil digestif

Système nerveux

Toutes Agitation

Peau et annexes cu

Toutes Sudation

+ Méthode exacte de Fisher

* Statistiquement significatif : p ≤ 0,05

Études sur l’innocuité de l’ibuprofène

Un chercheur a effectué une analyse très complète des données publiées concernant l’innocuité relative des doses sans ordonnance d’ibuprofène et d’acétaminophène^[87]. Sur un total de 96 essais à répartition aléatoire et à double insu, on dénombre 10 essais comparant directement l’innocuité des deux médicaments sur une période de 7 jours ou moins. Les manifestations indésirables étaient plus fréquentes avec l’acétaminophène dans trois de ces essais, elles étaient plus fréquentes avec l’ibuprofène dans un essai, et on n’a signalé aucune manifestation indésirable dans six essais. Dans ce sous-ensemble de 10 études, les manifestations indésirables gastro- intestinales, surtout la dyspepsie, les nausées et les vomissements, étaient plus fréquentes que tout autre type de manifestation indésirable. Il semble qu’aucune manifestation gastro-intestinale n’ait nécessité de suivi, ce qui a porté l’auteur à conclure qu’aucune manifestation gastro-intestinale grave n’avait été observée.

Il a également été conclu que même si les données précédentes sont très sélectives et qu’elles sont fondées sur des renseignements provenant d’une variété de types d’études et de populations, elles indiquent néanmoins une incidence relativement faible de réactions indésirables sévères pour les deux médicaments lorsqu’ils sont pris aux posologies indiquées pour la vente libre.

Les résultats d’une étude comparative avec placebo menée à double insu chez des sujets en santé (n = 1246) représentant une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente libre indiquent qu’une posologie de 1200 mg/jour d’ibuprofène pendant 10 journées consécutives est bien tolérée^[88]. La fréquence des manifestations indésirables gastro-intestinales était semblable dans les groupes placebo et ibuprofène (placebo : 16 %; ibuprofène : 19 %). Les manifestations indésirables gastro-intestinales les plus fréquentes (rapportées par 1 % des sujets) étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion de sujets ayant cessé le traitement en raison de manifestations indésirables gastro-intestinales. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang occulte dans les selles; la fréquence était comparable entre les deux traitements.

Selon deux analyses portant sur de nombreux essais^[89,90], une méta-analyse^[91] et une revue de la littérature^[87], l’ibuprofène était associé à une faible fréquence de réactions gastro-intestinales, qui était comparable à celle de l’acétaminophène et d’un placebo.

Une vaste étude à répartition aléatoire comparant les doses indiquées pour la vente libre d’acide acétylsalicylique, d’acétaminophène et d’ibuprofène auprès de 8677 adultes a révélé que les taux de réactions indésirables significatives étaient les suivants : 18,7 % pour l’AAS, 13,7 % pour l’ibuprofène et 14,5 % pour l’acétaminophène^[97]. On note que l’ibuprofène n’était pas statistiquement différent de l’acétaminophène. L’étude a révélé que les manifestations gastro- intestinales (y compris la dyspepsie) et les douleurs abdominales étaient moins fréquentes avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou l’AAS (7,1 % et 6,8 %) (toutes les valeurs p < 0,035). On a conclu que dans l’ensemble, la tolérabilité de l’ibuprofène dans le cadre de cette étude à grande échelle équivalait à celle du paracétamol et était supérieure à celle de l’AAS.

Des études épidémiologiques ont démontré que le risque relatif de complications gastro- intestinales sévères était toujours moins élevé avec l’ibuprofène qu’avec les autres AINS et l’AAS^[92,93,94]. Aucun symptôme ni syndrome qui n’avait pas été prévu d’après la pharmacologie du médicament ou qui n’aurait pas pu être anticipé d’après l’utilisation courante de l’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique chez l’adulte n’a été observé dans ces études.

Garcia-Rodriguez a étudié la fréquence d’atteintes hépatiques graves chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 1991, dont 311 716 avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance^[73]. L’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une atteinte hépatique grave (voir Mises en garde et précautions, Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique).

Manifestations indésirables associées à des doses d’ibuprofène ≥ 1200 mg/jour

Appareil digestif

Lors d’essais cliniques portant sur des AINS, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an. L’augmentation de la dose entraîne une augmentation de l’incidence de ces complications.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac. Fréquence de 1 à 3 % : diarrhée, troubles abdominaux, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tractus gastro-intestinal (ballonnement ou flatulence). Fréquence de moins de 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie gastro-intestinale, méléna, hépatite, jaunisse, dysfonctionnement hépatique (ASAT, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergies

Fréquence de moins de 1 % : anaphylaxie (voir Contre-indications). Relation de cause à effet inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements. Fréquence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité. Fréquence de moins de 1 % : dépression, insomnie. Relation de cause à effet inconnue : paresthésie, hallucinations, rêves anormaux.

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dont un cas accompagné d’éosinophilie dans le liquide céphalorachidien, ont été rapportées chez des patients qui prenaient de l’ibuprofène de façon intermittente et qui n’avaient pas de maladie du tissu conjonctif.

Peau

Fréquence de 3 à 9 % : éruptions cutanées (y compris de type maculopapulaire). Fréquence de 1 à 3 % : prurit. Fréquence de moins de 1 % : éruptions vésico-bulleuses, urticaire, érythème polymorphe. Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Système cardiovasculaire

Fréquence de moins de 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une fonction cardiaque aux limites de la normale, hypertension, palpitations. Relation de cause à effet inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphènes. Fréquence de moins de 1 % : amblyopie (vision floue et/ou baisse de l’acuité visuelle, scotome et/ou modifications de la perception des couleurs). Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologie

Fréquence de moins de 1 % : leucopénie, baisses de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombopénie, granulopénie, épisode de saignement (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Foie

Jusqu’à 15 % des patients traités par l’ibuprofène peuvent présenter une élévation des enzymes hépatiques.

Reins

Des cas de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, à l’occasion, syndrome néphrotique, ont été observés. Une nécrose médullaire rénale a été signalée. Relation de cause à effet inconnue : diminution de la clairance de la créatinine, polyurie, azotémie.

Système endocrinien

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Des retards menstruels pouvant aller jusqu’à 2 semaines et une ménométrorragie sont survenus chez 9 patientes prenant 400 mg d’ibuprofène 3 fois par jour, pendant 3 jours avant les menstruations.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Advil Nuit n’est pas recommandé pour usage concomitant avec d’autres AINS, y compris l’AAS et le

Interactions médicamenteuses importantes

• Avec l’acétaminophène, peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux.
• La prise d’AAS et d’autres AINS, y compris l’ibuprofène, peut causer des effets indésirables additifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), tranquillisants, aide-sommeil, autres analgésiques.
• Avec des anticoagulants, peut augmenter le risque d’effets indésirables gastro- intestinaux (p. ex., saignements et ulcérations).
• Avec des antihypertenseurs, les bienfaits et les risques doivent être évalués individuellement.
• Avec la digoxine, peut augmenter la concentration sérique de digoxine et le risque de toxicité de la digoxine.
• Avec des diurétiques, peut réduire l’effet diurétique.
• Avec des agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline), peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• Avec le lithium, peut accroître les taux plasmatiques de lithium, réduire la clairance rénale du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.
• Avec le méthotrexate, peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate. naproxène. Les médicaments qui interagissent ou pourraient interagir avec Advil Nuit comprennent l’acétaminophène, le naproxène, l’alcool et d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, les antihypertenseurs, les anticoagulants, la digoxine, les diurétiques, le lithium, le méthotrexate, les agents antidiabétiques oraux, l’insuline et d’autres médicaments qui se fixent aux protéines.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans la présente section repose sur des exposés de cas, des études sur les interactions médicamenteuses ou un risque d’interaction grave ou intense (p. ex., médicaments identifiés comme étant contre-indiqués).

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été rapportée, l’utilisation concomitante avec Advil Nuit n’est pas conseillée puisque cela peut accroître le risque d’effets indésirables rénaux.

AAS ou autres AINS

L’utilisation concomitante d’Advil Nuit et de tout autre AINS, y compris l’AAS et le naproxène, n’est pas conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs. Des recherches menées sur des animaux montrent que l’administration simultanée d’AAS et d’AINS, y compris l’ibuprofène, provoque une diminution nette de l’activité anti-inflammatoire ainsi qu’une baisse de la concentration sanguine du médicament autre que l’AAS. Des études portant sur la biodisponibilité de doses uniques chez des sujets normaux n’ont démontré aucun effet de l’AAS sur la concentration sanguine d’ibuprofène. Aucune étude clinique de corrélation n’a été menée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aucune baisse d’importance clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez des patients prenant de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour^[137]; il convient de rappeler toutefois que l’utilisation concomitante d’AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (81-325 mg par jour). L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS administré à des fins de cardioprotection et de prévention des accidents vasculaires cérébraux. Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et de faibles doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins 1 heure après ou 11 heures avant l’AAS. L’utilisation d’AAS à libération retardée (p. ex., entérosoluble) n’est pas recommandée pour les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène. Les professionnels de la santé doivent aviser les consommateurs et les patients de l’utilisation concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Alcool et autres médicaments dépresseurs du SNC

En raison de la possibilité d’effets additifs dépresseurs sur le SNC, les patients doivent éviter les boissons alcoolisées lors de la prise d’Advil Nuit (voir Mises en garde et précautions, Système nerveux)^[126,128]. Les antidépresseurs comme l’amitriptyline, l’amoxapine, les alcaloïdes de belladone, la clomipramine, la procarbazine et la triflupromazine peuvent augmenter le risque de sécheresse buccale, de rétention urinaire, d’iléus adynamique et de glaucome chronique, et altérer l’état mental^[17].

La prudence est de mise lorsqu’Advil Nuit est pris avec d’autres antihistaminiques, tranquillisants ou médicaments sédatifs (y compris tout autre produit renfermant de la diphénhydramine, même les préparations topiques) ou avec des médicaments d’ordonnance utilisés pour traiter la dépression^{[16 126 128]}.

Antiacides

Une étude portant sur la biodisponibilité a indiqué que l’administration d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ne nuisait pas à l’absorption de l’ibuprofène^[84].

Antihypertenseurs

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux méta-analyses^[77,78] font ressortir ce rapport pour les AINS en tant que catégorie et pour certains AINS en particulier, mais l’ibuprofène n’a eu un effet significatif sur la tension artérielle dans aucune des méta-analyses. De façon semblable, l’étude de Davies et ses collaborateurs indique que l’ibuprofène à raison de 1600 mg/jour pendant 14 jours n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Houston et ses collaborateurs^[80] n’ont observé aucun effet sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil au cours d’un traitement de 3 semaines par l’ibuprofène, mais on ignore si cette absence d’interaction concerne également d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En cas de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale^[81]. En tant que classe, l’association d’un AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait, en théorie, diminuer la fonction rénale. Une étude a révélé une diminution significative de la fonction rénale de 4 patients parmi les 17 qui prenaient de l’hydrochlorothiazide et du fosinopril et qui avaient reçu 2400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois^[82]. Par contre, Minuz^[83] n’a observé aucun impact sur l’effet antihypertenseur de l’énalapril, sur la rénine plasmatique ni sur l’aldostérone après un traitement de 2 jours par l’ibuprofène à raison de 1200 mg/jour.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie. Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les risques d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement de longue durée, une vérification périodique de la tension artérielle est de mise. Il n’est pas nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement analgésique de courte durée.

Apomorphine^[134]

La diphénhydramine peut diminuer les vomissements causés par l’apomorphine dans le traitement de l’empoisonnement.

Anticoagulants coumariniques^[75,76]

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmentait le risque de manifestations indésirables gastro-intestinales, telles que les ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, l’emploi concomitant d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun changement de la dose d’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses études comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière significative le temps de prothrombine ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était administré à des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin doit être prudent en ce qui a trait à l’administration d’Advil Nuit à des patients prenant des anticoagulants.

Digoxine^[74]

On a démontré que l’ibuprofène augmentait la concentration sérique de digoxine. Une surveillance accrue et un réglage de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires pendant et après un traitement concomitant avec de l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques ainsi que des observations aléatoires ont révélé que l’ibuprofène peut réduire l’effet natriurétique du furosémide et des diurétiques thiazidiques chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Au cours d’un traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe d’insuffisance rénale et pour évaluer l’efficacité du diurétique.

Antagonistes des récepteurs H2

Lors d’études menées auprès de sujets humains volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a pas eu d’effets importants sur la concentration sérique d’ibuprofène^[95,96].

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des agents antidiabétiques administrés par voie orale.

Lithium^[86]

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 11 volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a entraîné l’augmentation de la concentration plasmatique de lithium et la réduction de la clairance rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 %, et la clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration concomitante des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés en association, les sujets doivent être étroitement suivis pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate^[85]

Il a été rapporté que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des coupes rénales de lapins. Cela peut indiquer que l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc administrer l’ibuprofène avec prudence aux patients qui reçoivent du méthotrexate.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris la furazolidone et la procarbazine, peuvent prolonger et amplifier les effets anticholinergiques et les effets dépresseurs de la diphénhydramine sur le SNC^[134].

La diphénhydramine ne doit pas être administrée aux patients prenant Eldepryl^®, Marplan^®, Nardil^® ou Parnate^®[17].

Naproxène

Bien qu’aucune interaction n’ait été rapportée, l’utilisation concomitante avec Advil Nuit n’est pas conseillée en raison de la possibilité d’augmentation du risque.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)^{[138, 139]}

Des études ont révélé que le risque d’ulcérations et de saignements gastro-intestinaux est plus élevé lorsque l’ibuprofène et les autres AINS sont administrés en concomitance avec des ISRS que lorsque les médicaments de l’une ou l’autre de ces classes thérapeutiques sont administrés seuls (voir Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, des interactions avec d’autres médicaments liés aux protéines se produisent rarement. Néanmoins, il faut faire preuve de prudence lorsque d’autres médicaments, qui ont également une grande affinité avec des sites de fixation des protéines, sont utilisés en association. Aucune interaction n’a été rapportée lorsque l’ibuprofène a été utilisé avec le probénécide, la thyroxine, des corticostéroïdes, des antibiotiques ou des benzodiazépines.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des épreuves de laboratoires.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les problèmes d’innocuité à prendre en considération pour déterminer le schéma posologique d’Advil Nuit pour chaque patient s’appliquent aux :

• Patients de plus de 65 ans qui sont fragiles ou affaiblis, chez qui Advil Nuit n’est pas recommandé

  (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes ≥ 16 à 65 ans : Prendre une dose unique de 1 ou 2 Liqui-Gels le soir, en cas de difficulté à s’endormir ou à se rendormir en raison de douleurs.

Ne pas prendre plus de 1200 mg d’ibuprofène (y compris les 200 ou 400 mg de la dose d’Advil Nuit) et 300 mg de diphénhydramine (y compris les 25 ou 50 mg de la dose d’Advil Nuit s’il est pris durant la journée comme antihistaminique) en 24 heures. On peut prendre Advil Nuit 4 heures après la dernière dose d’ibuprofène et/ou de diphénhydramine. Ne pas recommander l’utilisation d’Advil Nuit pour plus de 5 nuits consécutives sans avoir évalué les causes de l’insomnie qui accompagne la douleur.

Dose oubliée

Advil Nuit ne doit être pris qu’une seule fois au cours de la soirée ou de la nuit. Si vous oubliez de prendre une dose, ne doublez pas la dose recommandée.

Administration

Voir Posologie recommandée et réglage posologique.

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

Advil Nuit renferme de l’ibuprofène et du chlorhydrate de diphénhydramine. La toxicité de la surdose dépend de la quantité de médicament ingérée et du temps qui s’est écoulé depuis l’ingestion. Les réponses individuelles peuvent varier, ce qui nécessite une évaluation distincte de chaque cas.

Bien que peu fréquents, des cas de toxicité grave et des décès ont été rapportés en association avec un surdosage d’ibuprofène. Les symptômes de surdose d’ibuprofène les plus souvent signalés comprennent les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements, la léthargie et la somnolence. D’autres symptômes reliés au SNC incluent les céphalées, les acouphènes, la dépression du SNC et les convulsions. De rares cas d’acidose métabolique, de coma, d’insuffisance rénale aiguë et d’apnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir. Des cas de toxicité cardiovasculaire, y compris l’hypotension, la bradycardie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire ont aussi été rapportés^[102-104].

Les signes et symptômes d’une surdose de diphénhydramine sont de nature anticholinergique et peuvent inclure l’assèchement des muqueuses, la diminution des borborygmes, la mydriase, des rougeurs cutanées, l’hyperthermie, la somnolence, la tachycardie, la rétention urinaire, le coma, les hallucinations et les convulsions. Des convulsions et/ou des arythmies cardiaques ont causé des décès. Les arythmies cardiaques sont semblables à celles suivant une surdose par d’autres médicaments et des antiarythmiques de classe Ia, et sont causées par un blocage des canaux sodiques rapides^[129,131].

Traitement du surdosage

En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par l’utilisation d’un émétique (chez les patients alertes seulement) ou par lavage gastrique. En raison de l’absorption rapide de l’ibuprofène dans l’intestin, la provocation de vomissements sera plus efficace si l’intervention est effectuée moins de 30 minutes après l’ingestion. L’administration de charbon activé par voie orale moins de 2 heures après l’ingestion peut contribuer à réduire l’absorption du médicament. Il existe des données indiquant qu’une administration répétée de charbon activé peut lier le médicament qui s’est répandu dans la circulation^[112]. Il peut aussi être utile de provoquer une diurèse. Une surdose aiguë nécessite principalement un traitement de soutien. Le traitement de l’hypotension, de l’acidose et des saignements gastro-intestinaux peut être indiqué.

Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans avec plusieurs problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de longue date, a souffert d’une insuffisance rénale quasi mortelle après avoir ingéré une dose massive (36 g) d’ibuprofène^[1]. Le recours à la dialyse a été nécessaire pendant plusieurs mois, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Une équilibration électrolytique et d’autres mesures intensives ont permis à un enfant de 21 mois de récupérer dans les 5 jours suivant l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène^[2]. Un enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité avec du charbon activé. Il a souffert d’une acidose métabolique et d’une insuffisance rénale aiguë et il a récupéré en moins de 72 heures^[3]. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g d’ibuprofène^[4]. Il a été traité par un lavage gastrique, du charbon et différentes mesures de soutien, et a récupéré en moins de 24 heures.

Exemples de surdose de chlorhydrate de diphénhydramine

Chez l’adulte, l’ingestion de 25 mg/kg de chlorhydrate de diphénhydramine a été mortelle^[129].

Chez des patients de 6 ans ou plus, des doses aussi faibles que 300 mg de diphénhydramine ont causé une toxicité modérée (hallucinations) alors que des doses de 1000 mg ou plus ont causé une toxicité sévère (délire/psychose, convulsions, coma) ou la mort. Une rhabdomyolyse s’est produite en l’absence de toxicité sévère^[131].

Selon un rapport de cas, une dose de 25 mg a provoqué de l’agitation, de la confusion et de la paranoïa chez un homme de 26 ans. La réaction s’est produite de nouveau lorsqu’il a pris 50 mg le soir suivant. Il ne présentait aucun trouble médical ou psychiatrique sous-jacent; le seul autre médicament qu’il avait pris était l’acétaminophène^[131].

On a rapporté qu’une surdose de diphénhydramine pendant la grossesse produisait des effets semblables à ceux de l’ocytocine sur la sensibilité utérine (contractions régulières, fortes et transitoires de l’utérus), traitables par perfusion intraveineuse de magnésium.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ibuprofène

Comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’ibuprofène est un médicament analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire^[1]. Le principal mode d’action de l’ibuprofène et des autres AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines^[2,3].

Les prostaglandines sont des dérivés d’acide gras naturellement présents et largement distribués dans les tissus. On croit qu’elles sont un facteur commun de la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. On croit également que les prostaglandines sensibilisent les tissus à des médiateurs produisant la douleur et l’inflammation comme l’histamine, la 5-hydroxytryptamine et les kinines. La cyclo-oxygénase est l’enzyme qui déclenche l’étape finale de la biosynthèse des prostaglandines. Des données probantes indiquent que le principal mécanisme d’action analgésique/antipyrétique des AINS repose sur l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines^[3]. D’autres effets pharmacologiques comme la stabilisation du lysosome et de la membrane cytoplasmique ont été observés, mais le lien éventuel de ces effets avec l’action analgésique et antipyrétique de l’ibuprofène n’est pas clairement établi.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est un antagoniste des récepteurs H₁ de première génération de la classe des éthanolamines qui est disponible en vente libre pour une utilisation en tant que sédatif, hypnotique, antihistaminique, antitussif et antiémétique^[17].

La plupart des antihistaminiques traversent la barrière hémato-encéphalique et produisent une sédation en raison de l’inhibition de l’histamine N-méthyltransférase et du blocage des récepteurs histaminergiques centraux. L’antagonisme d’autres sites récepteurs du système nerveux central, tels que ceux de la sérotonine, de l’acétylcholine et de la stimulation alpha-adrénergique, peut également être en jeu^[127].

Pharmacocinétique

Absorption :

Ibuprofène

L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(−) et d’ibuprofène S-(+). L’ibuprofène R-(-) subit une importante conversion éniantiomérique en ibuprofène S-(+) chez l’humain, dans une proportion moyenne de 53 à 65 %^[9]. L’énantiomère S-(+) constitue la forme active de l’ibuprofène.

L’ibuprofène est rapidement absorbé après l’administration orale. Les concentrations sériques atteignent leur maximum en 1 à 2 heures chez les adultes^[4] et les enfants^[5,6,7]. La nourriture diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption de l’ibuprofène^[4].

Chlorhydrate de diphénhydramine

Le chlorhydrate de diphénhydramine est bien absorbé après administration orale, mais il subit une première biotransformation hépatique (effet de premier passage), et seulement 40 à 60 % d’une dose orale atteint la circulation générale sous forme de diphénhydramine inchangée^[16].

Après l’administration orale d’une dose unique de diphénhydramine, le médicament apparaît dans le plasma en l’espace de 15 minutes et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 4 heures^[16].

Après l’administration orale de chlorhydrate de diphénhydramine à raison de 25 mg toutes les 4 heures ou de 50 mg toutes les 6 heures, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du médicament étaient respectivement de 55 et de 85 ng/mL, et les concentrations plasmatiques minimales à l’état d’équilibre étaient respectivement de 27,5 et de 30 ng/mL^[16].

Distribution :

Ibuprofène

Après l’administration orale, le volume de distribution d’ibuprofène était de 0,1 à 0,2 L/kg chez les adultes^[8]. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène est fortement lié au plasma humain entier et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée^[8].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La distribution de la diphénhydramine dans les tissus et liquides humains n’est pas entièrement expliquée. Après l’administration intraveineuse chez des rats, les plus fortes concentrations du médicament ont été observées dans les poumons, la rate et le cerveau, alors que les concentrations les plus faibles ont été observées dans le cœur, les muscles et le foie. Après l’administration intraveineuse chez des adultes en santé, la diphénhydramine aurait un volume de distribution apparent de 188-366 L^[16]. Le volume de distribution du médicament serait plus important chez les adultes asiatiques (environ 480 L) que caucasiens^[16,17]. Le médicament traverse le placenta et a été détecté dans le lait, bien que le taux de distribution dans le lait n’ait pas été quantifié^[16].

La diphénhydramine se lie aux protéines plasmatiques in vitro dans une proportion d’environ 80 à 85 %. Une liaison moins forte du médicament a été rapportée chez les adultes asiatiques en santé et les adultes atteints de cirrhose^[16].

Biotransformation :

Ibuprofène

La demi-vie plasmatique (t½) de l’ibuprofène chez les adultes et les enfants est de 1,5 à 2,0 heures^[6,10,14]. L’ibuprofène et ses métabolites ne s’accumulent pas de manière appréciable dans le plasma lors de l’administration de doses répétées^[4]. Deux principaux métabolites, l’acide propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phényl] et l’acide propionique 2-[4-(2-hydroxy-2- méthylpropyl], ont été identifiés dans le plasma et dans l’urine^[10]. Les métabolites 1-hydroxyibuprofène et 3-hydroxyibuprofène ont également été repérés dans l’urine en très petites concentrations^[11,12]. La bile et les fèces sont des voies d’élimination relativement peu importantes. Environ 80 % d’une dose d’ibuprofène est récupérée dans l’urine en 24 heures, principalement sous forme de carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites conjugués et non conjugués^[8].

L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 est l’enzyme la plus importante du métabolisme oxydatif de l’ibuprofène R-(−) et de l’ibuprofène S^-(+)^[13]. L’ibuprofène ne semble pas provoquer la formation d’enzymes responsables de la biotransformation des médicaments chez les rats^[10].

Il n’y a pas de données indiquant un changement de la biotransformation ou de l’élimination de l’ibuprofène chez les personnes âgées. Une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez des sujets de 65 à 78 ans et des sujets plus jeunes (de 22 à 35 ans) n’a révélé aucune différence d’importance clinique entre les deux groupes d’âge^[15]. De plus, on n’a observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge en ce qui concerne les schémas d’élimination urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est rapidement et apparemment presque complètement transformée. Après l’administration orale, le médicament subit un important métabolisme de premier passage dans le foie^[16,17]. La diphénhydramine semble être métabolisée principalement en acide diphénylméthoxyacétique, qui peut ensuite être conjugué. Le médicament subit également une désalkylation pour former des dérivés N-déméthyl et N, N-didéméthyl. La diphénhydramine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine.

Excrétion :

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. En effet, on a observé que 30 minutes après l’ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration dans le lait maternel était de 13 ng/mL^[18]. Le coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson allaité est exposé à 0,000 8 % de la dose maternelle^[18]. Des études chez les animaux indiquent que l’ibuprofène traverse le placenta.

Chlorhydrate de diphénhydramine

Les concentrations plasmatiques de diphénhydramine semblent baisser de manière monophasique, bien que certaines données pharmacocinétiques suggèrent une élimination polyphasique. La demi-vie d’élimination terminale de la diphénhydramine n’a pas clairement été déterminée, mais elle semble varier de 2,4 à 9,3 heures chez les adultes en santé. On rapporte que la demi-vie d’élimination terminale est plus longue chez les adultes atteints de cirrhose^[16].

Après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de diphénhydramine chez des adultes en bonne santé, environ 50 à 75 % de la dose est excrétée dans l’urine en 4 jours, presque entièrement sous forme de métabolites et avec la majorité de l’excrétion urinaire dans les premières 4 à 48 heures. Environ 1 % seulement d’une seule dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l’urine^[16].

La clairance corporelle totale de la diphénhydramine diminue avec l’âge. Par exemple, après l’administration d’une seule dose orale de 1,25 mg/kg (sirop), la clairance corporelle totale des personnes âgées et des enfants était respectivement de 11,7 ± 3,1 mL/min/kg et de 49,2 ± 22,8 mL/min/kg^[17].

La demi-vie d’élimination de la diphénhydramine augmente avec l’âge. Après l’administration d’une dose unique de 1,25 mg/kg de sirop de diphénhydramine, la demi-vie moyenne était de 13,5 heures chez des patients âgés, de 9,2 heures chez les jeunes adultes et de 5,4 heures chez les enfants^[17].

STABILITÉ ET CONSERVATION

Advil Nuit doit être conservé à la température ambiante (15-30 °C), dans un contenant bien fermé.

Autres :

Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Un Liqui-Gel Advil Nuit contient 200 mg d’ibuprofène (sous forme d’acide et de sel de potassium) et 25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine.

Ingrédients non médicinaux : huile de noix de coco, rouge n^o 33 D&C, bleu n^o 1 FD&C, gélatine, encre pharmaceutique, polyéthylèneglycol, hydroxyde de potassium, eau purifiée, sorbitanne, sorbitol.

Les Liqui-Gels sont offerts en plaquettes alvéolées de 2, 10 et 20 ainsi qu’en flacons de 40 Liqui-Gels.

CH₃

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Ibuprofène

Dénomination commune : Ibuprofène

Nom chimique : acide alpha-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque

Autres dénominations : acide p-isobutylhydratropique

acide 2-(4- isobutylphényl)propionique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈0₂ et 206,28 daltons

Formule développée :

CH₃

COOH

H₃C

Propriétés physicochimiques : Poudre ou cristaux blancs ou blanc cassé dégageant une odeur caractéristique.

Solubilité : Faible solubilité dans l’eau (< 0,1 mg/mL), soluble dans une proportion de 1/1,5 dans l’alcool, de 1/1 dans le chloroforme, de 1/2 dans l’éther et de 1/1,5 dans l’acétone. L’ibuprofène est aussi soluble dans une solution aqueuse d’hydroxydes alcalins et de carbonates.

Valeur de pKa : pKa = 4,43

Point de fusion : 75-77 °C

Chlorhydrate de diphénhydramine^[130]

Dénomination commune : Chlorhydrate de diphénhydramine

Nom chimique : chlorhydrate de O-benzhydryldiméthylaminoéthanol

Autres dénominations : chlorhydrate de N-diméthyléthylamine; chlorhydrate de 2-(diphénylméthoxy)-

N,N-diméthyléthanamine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₂₁NO HCl

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche, inodore, cristalline qui s’assombrit lentement lorsqu’elle est exposée à la lumière.

Solubilité : Solubilité de 1 g/mL dans l’eau et de 0,5 g/mL dans de l’alcool à 25 °C

Valeur de pKa : pKa = 9

Point de fusion : 166-170 °C

ESSAIS CLINIQUES

Résultats des études

Études portant sur l’ibuprofène

Les études publiées documentent l’efficacité de doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée, y compris le mal de gorge^[19], la céphalée^[20-22], le mal de dents^[23-30], les douleurs musculaires^[31] et la dysménorrhée^[32-37] chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée pour des doses de 200 et de 400 mg chez les adultes^[28,38-40].

Études portant sur le chlorhydrate de diphénhydramine

Des comptes rendus d’études publiés ont montré que la diphénhydramine est efficace pour soulager l’insomnie occasionnelle^[17]. Des essais cliniques ont en effet révélé que des doses uniques de 50 mg ou de 150 mg de diphénhydramine sont comparables à 60 mg de pentobarbital utilisé comme hypnotique^[17].

Études portant sur l’ibuprofène et le chlorhydrate de diphénhydramine

L’efficacité des Liqui-Gels Advil Nuit a été démontrée dans le cadre de trois essais cliniques réalisés en contexte de chirurgie buccale (AE-98-01, AE-98-02, AE-04-14A) chez des sujets de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou de plusieurs troisièmes molaires incluses, dont au moins une était en inclusion partielle dans la mandibule; lorsque deux molaires avaient été extraites, la deuxième était la molaire maxillaire correspondante. Il s’agissait dans tous les cas d’études comparatives avec placebo menées à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles auprès de patients hospitalisés dans un seul centre durant lesquelles les patients ont reçu une seule dose du médicament à l’étude le soir de l’intervention chirurgicale. Les sujets ont passé la nuit dans l’établissement de soins et on leur a demandé de se mettre au lit plus tôt que d’habitude. La phase du sommeil a été avancée pour améliorer la sensibilité du modèle : les sujets recevaient le médicament et se mettaient au lit lorsque la douleur était encore modérée, entre 18 h 30 et 20 h, soit au moins trois heures avant leur heure de coucher habituelle.

Les résultats de l’étude AE-98-01, qui a été menée auprès de 281 sujets, ont révélé que l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg ainsi que l’ibuprofène à 400 mg administré seul étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le temps nécessaire pour s’endormir en l’espace de 60 minutes (latence d’endormissement), soulager la douleur et améliorer le sommeil^[123]. Une différence a également été observée entre les deux groupes de traitement et le groupe placebo pour ce qui est des scores correspondant à la somme du soulagement de la douleur et de l’intensité de la douleur pondérée dans le temps deux heures après l’administration du médicament (SPRID2), qui étaient respectivement de 1,3, 7,7 et 7,7 avec le placebo, l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg et l’ibuprofène à 400 mg administré seul. Les résultats relatifs aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés dans le tableau 4. Par ailleurs, la durée du sommeil a été significativement plus longue avec l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg qu’avec l’ibuprofène à 400 mg (tableau 5). Ce résultat était fondé sur une échelle temporelle par catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et > 9 heures, et la durée du sommeil a été obtenue au moyen de la question suivante, posée aux patients le lendemain matin : « combien d’heures avez-vous dormi? »

Tableau 4. AE-98-01 : Étude I sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets en intention de traiter)^[122]

Table 5. AE-09-01 Tableau 5. AE-98-01 : Étude I sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale Durée du sommeil

(sujets en intention de traiter)^[122]

Tableau 5. AE-98-01 : Étude I sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale

Durée du sommeil (sujets en intention de traiter)^[122]

La deuxième étude (AE-98-02) a été menée auprès de 283 sujets et a révélé que l’association ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg ainsi que l’ibuprofène à 400 mg administré seul étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le temps nécessaire avant de s’endormir (latence d’endormissement), soulager la douleur et améliorer le sommeil^[124]. L’étude a également révélé que les scores moyens (sur une échelle de 1 à 5) pour la durée du sommeil étaient respectivement de 0,05, de 2,61 et de 1,98 dans les groupes placebo, ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg. Les pourcentages cumulatifs des sujets qui s’étaient endormis en l’espace de 60 minutes dans ces mêmes groupes étaient de 27,5 %, de 66,4 % et de 75,6 %, et les scores SPRID après deux heures étaient de 0,3, de 7,0 et de 7,8. Les résultats ont été significativement meilleurs dans les groupes ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg que dans le groupe placebo pour les deux paramètres du sommeil et le paramètre de la douleur. Lorsqu’on compare les deux groupes de traitement actif, on note que la durée du sommeil est significativement plus longue dans le groupe ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg que dans le groupe ibuprofène à 400 mg seulement (p = 0,005). Les résultats relatifs aux principaux paramètres d’efficacité sont présentés dans le tableau 6^[124]. Dans cette étude, comme dans l’étude AE-98-01 susmentionnée, la durée du sommeil a été évaluée au moyen d’une échelle temporelle par catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et > 9 heures, et elle a été déterminée par la question suivante, posée aux patients le lendemain matin : « combien d’heures avez-vous dormi? »

Tableau 6. AE-98-01 : Étude II sur l’utilisation d’Advil Nuit en contexte de chirurgie buccale Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets en intention de traiter)^[123]

p

Traitement* Début^&

@@ : valeurs p pour le test de Cochran-Mantel-Haenszel, après correction pour tenir compte du score initial de l’intensité de la douleur et du sexe, fondé sur des scores RIDIT modifiés

Les comparaisons par paires 1 et 2 ont été testées de manière séquentielle : 3 a été présenté par souci d’exhaustivité

P : Premier traitement significativement supérieur au second (p de 0,05)

p : Premier traitement significativement supérieur au second, mais non admissible pour des raisons techniques

S : Second traitement significativement supérieur au premier (p de 0,05)

s : Second traitement significativement supérieur au premier, mais non admissible pour des raisons techniques

Remarque : Les pourcentages ont été calculés à partir des cas pour lesquels les données étaient complètes.

0,424

Pourcentage cumulatif de patients endormis en l’espace de 60 minutes++

0,619

0,962

* : p ≤ 0,05 pour l’effet du traitement ou p ≤ 0,15 pour les interactions

+ : @ : valeurs p basées sur un modèle d’analyse de variance incluant des termes pour le traitement, le score initial de l’intensité de la douleur et le sexe $ : valeurs p basées sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le sexe au modèle d’analyse de variance @

& : valeurs p basées sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le score initial de l’intensité de la douleur au modèle d’analyse de variance @ ++ : @ : valeurs p pour le test de Cochran-Mantel-Haenszel après correction pour tenir compte du score initial de l’intensité de la douleur et du sexe

$, & : valeurs p pour les interactions établies au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel de pseudo-homogénéité utilisant la méthode de Koch et ses collaborat (Statistical Methodology in the Pharmaceutical Sciences, chapitre 13 : 405-406, 1990, éditeur : Berry)

La troisième étude, AE-04-14A^[125] a été menée auprès de 329 sujets, dont 165 ont pris l’association ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et 164 ont pris de l’ibuprofène à 400 mg seulement. Il n’y avait pas de groupe placebo. L’association de 400 mg d’ibuprofène et de 50 mg de chlorhydrate de diphenhydramine s’est révélée plus efficace que la dose de 400 mg d’ibuprofène administrée seule pour améliorer la durée du sommeil. Dans le cadre de cette étude, la durée du sommeil a été mesurée au moyen d’un actigraphe et de l’évaluation subjective des sujets. De plus, cette étude a montré que l’association médicamenteuse améliorait significativement l’efficacité du sommeil et qu’elle réduisait le temps d’éveil après le début du sommeil par rapport à ce qui était observé avec l’ibuprofène administré seul. Bien que le soulagement de la douleur n’ait pas été évalué directement, cette étude a révélé que le besoin de recourir à un médicament de secours était moindre avec l’association qu’avec l’ibuprofène seulement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Pharmacologie chez l’animal

Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et les autres AINS réduisent la production et la libération de thromboxane A₂ (TXA₂), ce qui diminue l’agrégation plaquettaire^[105]. À l’instar de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, comme le démontre la prévention d’un dépôt plaquettaire in vivo chez le chien ayant subi un pontage aorto-pulmonaire par greffe^[106]. L’action protectrice du médicament contre l’embolie pulmonaire chez des lapins ayant reçu une injection intraveineuse d’acide arachidonique peut également être liée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire^[107,108]. La réduction de l’agrégation plaquettaire peut être en partie attribuable à la diminution de la fluidité des membranes^[109]. L’ibuprofène peut également réduire la fluidité des membranes plaquettaires, ce qui réduit l’agrégation^[110], mais on ne sait pas dans quelle proportion l’inhibition de la synthèse de la TXA2 participe à cet effet. On a examiné la pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates. Les lapines et les rates ont respectivement reçu des doses orales uniques de 60 et de 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C en fin de gestation^[105]. Les lapines ont été tuées 3 heures après l’administration de la dose, et les rates ont été tuées 1,5 heure après l’administration de la dose. Des échantillons sanguins ont été prélevés des mères et des fœtus. On a observé que les concentrations de matériel radiomarqué étaient semblables dans le sang des mères et des fœtus, ce qui indique que l’ibuprofène et ses métabolites traversent facilement le placenta pour passer dans la circulation fœtale.

Pharmacologie chez l’humain

Deux métabolites de l’ibuprofène ont été isolés dans l’urine de patients qui avaient été traités pendant un mois par ce médicament. Les métabolites ont été identifiés comme étant l’acide phénylpropionique 2-4’, (2-hydroxy-2-méthylpropyl) (métabolite A) et l’acide phénylpropionique 2-4’ (2-carboxypropyl) (métabolite B). Environ un tiers de la dose a été excrété dans l’urine des patients sous forme de métabolite B, un dixième sous forme d’ibuprofène inchangé et un dixième sous forme de métabolite A. Le reste de la dose n’a pas pu être détecté dans l’urine^[105].

Chez des volontaires sains qui ont pris 1800 mg d’ibuprofène par jour pendant 28 jours, on a observé une diminution considérable de l’agrégation plaquettaire. L’ibuprofène a eu un effet moindre sur l’agrégation provoquée par l’ADP que sur l’agrégation provoquée par le collagène. Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite par recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (une réaction provoquée par la thrombine). De même, l’ibuprofène n’a pas eu d’incidence sur le temps de coagulation du sang entier ou de recalcification, ni sur le temps de prothrombine. Une augmentation significative et fonction de la dose du temps de saignement mesuré 2 heures après l’administration de l’ibuprofène a été observée.

Chlorhydrate de diphénhydramine

Pharmacologie chez l’humain

On a mené une étude auprès de sept patients aux soins intensifs pour déterminer les effets de la cimétidine, un antagoniste des récepteurs H₂, sur les paramètres cardiovasculaires avec et sans médication préalable. On a administré 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le premier jour. La tension artérielle moyenne a chuté en moins de 2 minutes et est restée inférieure à la tension artérielle initiale pendant la période de mesure de 8 minutes. La diphénhydramine, un antagoniste des récepteurs H₁, a été administrée à la dose de 40 mg par voie intraveineuse 5 minutes avant l’administration de 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le deuxième jour. La tension artérielle moyenne n’a pas changé. Les auteurs ont conclu que la cimétidine avait suffisamment de caractéristiques des récepteurs H₁ pour avoir un effet sur la tension artérielle^[17].

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Ibuprofène

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique ont été effectuées sur des rats, des souris et des chiens^[105]. Les doses létales médianes (DL₅₀) de l’ibuprofène chez les souris et les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

Souris Voie orale 800 mg/kg Voie intrapéritonéale 320 mg/kg Rats Voie orale 1600 mg/kg Voie sous-cutanée 1300 mg/kg

La prostration chez les souris et la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et une respiration laborieuse chez les rats sont les signes aigus d’empoisonnement qui ont été observés. La mort est survenue dans les 3 jours suivant l’ulcération gastrique perforante chez les souris et l’ulcération intestinale chez les rats, sans égard à la voie d’administration. Des doses uniques d’ibuprofène de 125 mg/kg et plus administrées à des chiens ont causé des vomissements, une albuminurie transitoire, du sang dans les selles et l’érosion de l’antre pylorique et du pylore. Des doses de 20 ou de 50 mg/kg n’ont causé aucun effet indésirable.

Les lésions intestinales sont le principal effet toxique de l’ibuprofène administré en doses répétées à des rats^[105]. Une posologie d’ibuprofène de 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines entraîne la modification du coefficient pondéral corps-organe de certains organes, notamment le foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Une hypertrophie du foie et des reins peut être le signe du travail accru associé à la biotransformation et à l’excrétion du composé. L’importance des effets sur d’autres organes est inconnue. L’administration de doses mortelles (540 mg/kg/jour) d’ibuprofène cause des lésions rénales mineures et des lésions intestinales.

Chez des rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale est le seul effet pathologique spécifique qui a été observé^[111]. On n’a pas observé de signe d’induction de tumeur, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats. L’ibuprofène n’est pas tératogène lorsqu’il est administré à des doses toxiques (60 mg/kg/jour) à des lapins ou à des doses ulcérogéniques (180 kg/mg/jour) à des rats^[105].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La DL₅₀ du chlorhydrate de diphénhydramine chez les rats est de 500 mg/kg^[135]. Des études de reproduction chez des rats et des lapins recevant du chlorhydrate de diphénhydramine à des doses allant jusqu’à cinq fois la dose recommandée pour les humains n’ont pas été nuisibles pour les fœtus et n’ont pas causé de problèmes de fertilité^[16].

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine

Études de toxicité aiguë^[113]

Les DL₅₀ de l’ibuprofène, de la diphénhydramine et de l’association ibuprofène/diphénhydramine chez les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

DL50

Ibuprofène 1225 mg/kg Diphénhydramine 275 mg/kg Association ibuprofène/diphénhydramine 2:1 700 mg/kg 4:1 840 mg/kg 8:1 880 mg/kg

Aucune interaction toxicologique entre les deux médicaments n’a été observée^[113].

Études de toxicité de doses répétées

Les résultats des études de 2 et 13 semaines sur la toxicité de doses répétées auprès de rats ayant reçu de l’ibuprofène seul ou en association avec de la diphénhydramine n’ont révélé aucune différence claire entre l’association de ces médicaments dans une proportion de 4:1 ou de 8:1^[114,115]. L’étude de 2 semaines a permis de déterminer que la dose sans effet observé (DSEO) de l’association ibuprofène/diphénhydramine était de 24 mg/kg/jour et de 6 mg/kg/jour, respectivement^[114].

Dans l’étude de 13 semaines, on a observé une nécrose papillaire rénale ou de l’œdème, ou les deux, chez des rats ayant reçu de l’ibuprofène seul (16 mg/kg/jour) ou en association avec de la diphénhydramine (50:12,5 et 100:25 mg/kg/jour). On a également observé, chez les rats de ces groupes, une toxicité gastro-intestinale typique des AINS dérivés de l’acide propionique. Les effets secondaires observés incluent une diminution de l’hémogramme, ce qui est un indice de saignement gastro-intestinal, un effet indésirable typique du traitement par les AINS. Rien n’indiquait que l’ajout de diphénhydramine augmentait l’effet de l’ibuprofène. Une DSEO de 25:6,25 mg/kg/jour a été calculée pour l’association médicamenteuse^[115].

Chez les chiens, les données concernant tous les paramètres et examens n’ont révélé aucun effet indésirable de l’association médicamenteuse qui soit différent de ceux de chaque médicament utilisé seul^[116,117]. Précisons toutefois que les chiens ont reçu des doses considérablement plus faibles d’ibuprofène et de diphénhydramine, seuls ou en association, que les rats. On sait d’emblée que les chiens sont plus sensibles que les rats aux effets indésirables des AINS, notamment de l’ibuprofène; ainsi, il convenait d’utiliser des doses plus faibles chez les chiens. Dans l’étude de 2 semaines, aucun examen n’a révélé de manifestations pouvant être attribuables à l’ibuprofène, à la diphénhydramine ou à l’association médicamenteuse ^[116]. Dans les études sur les chiens, la dose maximale tolérée était la dose élevée (16:4 mg/kg/jour) de l’étude de

13 semaines^[117].

Études tératologiques

Lors des études tératologiques chez les rats et les lapins ayant reçu la dose élevée (60:15 mg/kg/jour d’ibuprofène et de diphénhydramine), on a observé une réduction du gain pondéral chez les deux espèces durant les périodes de traitement, mais non pendant la durée complète de l’étude^{[118 119 120 121 122]}. Aucune des doses, y compris la dose élevée, n’a causé d’effets embryotoxiques, fétotoxiques ou tératogènes.

Dans l’ensemble, l’ibuprofène a provoqué des lésions gastro-intestinales prototypiques caractéristiques des érosions et des ulcères. De plus, plusieurs des animaux traités aux doses plus élevées ont montré des signes de nécrose papillaire rénale et/ou d’œdème. Les rats et les chiens sont très sensibles aux AINS comparativement aux humains, ce qui explique ces résultats. La diphénhydramine est un antihistaminique aux propriétés sédatives. Chez les animaux qui ont reçu des doses élevées de ce médicament, on a observé un noircissement ou un rougissement des principaux organes du thorax et de l’abdomen, qui pourrait être causé par une dépression physiologique associée à une circulation sanguine réduite avec stase dans les tissus. Les rats qui ont reçu de la diphénhydramine dans les études de courte durée sont généralement morts le premier jour suivant l’administration de la dose, soit plus rapidement que les rats ayant reçu de l’ibuprofène. On n’a pas observé de signe d’interaction médicament-médicament dans l’une ou l’autre des études portant sur cette association médicamenteuse.

Génotoxicité

L’ibuprofène ne s’est pas révélé génotoxique dans le test de mutation bactérienne in vitro, en présence ou en l’absence d’activation métabolique S9, réalisé au moyen des souches de Salmonella typhimurium TA1535, TA1538, TA97a, TA100 et TA102^{[140, 141]}. Le médicament a aussi été soumis à un test in vivo d’échanges de chromatides sœurs dans la moelle osseuse de souris après administration orale ou intrapéritonéale; il s’est révélé légèrement génotoxique lors du test d’échange de chromatides sœurs. On n’a pas observé de différence dans la survenue d’aberrations chromosomiques dans les cultures de lymphocytes humains des patients avant et après le traitement par l’ibuprofène^[142]. Une récente étude réalisée sur des cellules de moelle osseuse de souris porte à croire que l’ibuprofène pourrait causer des aberrations chromosomiques après son administration par voie orale^[143]. Globalement, le médicament n’a pas eu d’effets génotoxiques in vitro, mais il s’est révélé légèrement mutagène in vivo.

Pouvoir carcinogène

Chez 30 rats et 30 rates ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale a été le seul effet pathologique spécifique observé. Aucun signe probant d’induction de tumeur n’a été noté, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats^[144].

Pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates

Des lapines et des rates ont respectivement reçu par voie orale une dose unique de 60 et de 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C en fin de gestation. Les lapines ont été sacrifiées 3 heures après l’administration de la dose et les rates, 1,5 heure après l’administration de la dose. Les analyses des prélèvements de sang maternel et fœtal effectués à ce moment ont révélé des concentrations similaires d’ibuprofène radioactif chez la mère et le fœtus, ce qui indique que le médicament et ses métabolites traversent facilement la barrière placentaire et passent dans la circulation fœtale^[145].

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