Naproxen (Perrigo International) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Le naproxène sodique est indiqué pour la réduction de la fièvre et le traitement de la douleur.

Le naproxène sodique soulage :

• la douleur et la raideur quotidiennes liées à l’arthrite, incluant la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, lors de mouvements passifs et lors du port d’une charge, ainsi que la douleur éprouvée le jour ou la nuit à cause de l’arthrite;
• la douleur de l’inflammation;
• la douleur ou la raideur des affections rhumatismales ou arthritiques;
• la douleur articulaire et corporelle;
• les courbatures musculaires;
• la douleur des entorses et des foulures musculaires;
• les maux de dos;
• les maux de tête;
• la migraine;
• la douleur des crampes menstruelles (dysménorrhée);
• la douleur liée à une chirurgie mineure;
• les maux de dents;
• la douleur des extractions dentaires;
• les courbatures et les douleurs légères liées au rhume.

CONTRE-INDICATIONS

Le naproxène sodique est contre-indiqué chez les patients :

• qui ont déjà présenté une allergie au naproxène sodique;
• présentant une hypersensibilité connue à la substance active, le naproxène (y compris au naproxène sodique), ou à l’un des excipients contenus dans les comprimés/comprimés-capsules. Pour une liste complète, consultez la section « Formes posologiques, composition et conditionnement » de la monographie de produit;
• ayant des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique causées par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS (c.-à-d. un syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez de tels patients. Les personnes présentant les problèmes médicaux ci-dessus sont à risque de réaction grave même si elles ont pris des AINS dans le passé sans subir d’effets indésirables;
• présentant des ulcères gastro-duodénaux en poussée évolutive, des antécédents d’ulcères récurrents ou des saignements gastro-intestinaux actifs;
• présentant une maladie intestinale inflammatoire;
• présentant une insuffisance hépatique grave ou une maladie hépatique active;
• présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou 0,5 ml/sec) ou une néphropathie qui s’aggrave (les personnes qui présentent une insuffisance rénale moins marquée sont à risque de subir une détérioration de leur fonction rénale lorsque des AINS leur sont prescrits et doivent être surveillées);
• chez les femmes dans leur troisième trimestre de grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’accouchement prolongé.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients qui prennent d’autres médicaments analgésiques ou anti-inflammatoires (y compris le naproxène et le naproxène sodique), des stéroïdes, des diurétiques ou des médicaments qui influent sur l’hémostase.

Cardiovasculaire

Les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et des antécédents d’hypertension.

Gastro-intestinal

Les patients ayant des antécédents médicaux de maladies gastro-intestinales, notamment d’ulcère gastro-duodénal. Le naproxène sodique n’est pas indiqué contre la douleur d’origine gastro-intestinale.

Hématologique

Les patients présentant des troubles de la coagulation. De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de saignement. L’administration concomitante de naproxène sodique et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). Une augmentation des saignements peut survenir même avec la surveillance du RIN dans un cadre thérapeutique.

Neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, des acouphènes, une perte auditive, de l’insomnie ou une dépression avec l’utilisation d’AINS tels que le naproxène sodique. Les patients qui éprouvent de tels effets indésirables doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils effectuent des activités nécessitant de la vigilance comme conduire ou utiliser des machines.

Respiratoire

Les patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite ou de polypes nasaux.

Cutané

Les patients ayant des antécédents d’urticaire et d’œdème de Quincke.

Atteinte à la fertilité

Le naproxène, comme tout médicament qui inhibe les cyclo-oxygénases/la synthèse des prostaglandines, peut nuire à la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. Le retrait du naproxène doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui se soumettent à des examens pour infertilité.

Populations particulières :

Gériatrie :

Les patients âgés de plus de 65 ans et ceux qui sont frêles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter toute une variété de réactions indésirables lors de la prise d’AINS. L’incidence de ces réactions indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien la présence d’ulcérations et de saignements. La plupart des événements gastro-intestinaux mortels ont été signalés au sein de cette population. Les patients âgés sont également à risque de présenter des lésions dans la partie inférieure de l’œsophage, y compris des ulcérations et des saignements.

Femmes enceintes

La prudence est de rigueur lorsqu’on prescrit le naproxène sodique au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. Comme d’autres médicaments du même type, le naproxène sodique retarde la parturition chez les animaux et nuit également à l’appareil cardiovasculaire du fœtus chez l’humain (fermeture du canal artériel). Le naproxène sodique ne doit donc être utilisé qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin. Le médecin doit soupeser les bienfaits et les risques possibles pour la mère et le fœtus avant de recommander la prise de naproxène sodique au cours des deux premiers trimestres de la grossesse, tout particulièrement au cours du premier trimestre.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou sur le développement embryo-fœtal. Selon des données d’études épidémiologiques, le risque de fausse couche et de malformation cardiaque serait plus élevé chez les femmes qui ont pris un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l’animal, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines produisait une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi que de la létalité embryo-fœtale. De plus, on a observé une augmentation de l’incidence de diverses malformations, dont cardiovasculaires, chez des animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

Femmes qui allaitent

Le naproxène a été retrouvé dans le lait humain. Les femmes qui allaitent ne doivent donc prendre le naproxène sodique qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin.

Pédiatrie (< 12 ans)

Les enfants de moins de 12 ans ne doivent prendre ce médicament que sur l’avis d’un médecin. L’innocuité de l’usage pédiatrique n’a pas été établie.

Personnes suivant un régime faible en sodium :

Un comprimé/comprimé-capsule contient 20 mg de sodium, ce qui est considéré comme une faible quantité de sodium. Chez les personnes qui suivent un régime faible en sodium, la consommation quotidienne de sodium ne doit pas dépasser 2 g selon diverses lignes directrices de Santé Canada et doit être inférieure ou égale à 1,2 g (50 mmole) selon le Sodium Collaborative Research Group.

Surveillance et analyses de laboratoire

Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose des temps de saignement. Toutefois, il arrive souvent que ces valeurs ne dépassent pas la limite supérieure de la plage de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver la concentration urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables attribuables au médicament dans le cadre des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux obtenus dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables du médicament tirés des essais cliniques sont utiles pour l’identification des événements indésirables liés au médicament et pour l’obtention de taux approximatifs.

Le profil d’innocuité du naproxène sodique a été déterminé par une méta-analyse des essais cliniques menés pendant le programme de développement clinique du naproxène sodique. Cette méta-analyse a porté sur un total de 46 essais à double insu, contrôlés par placebo et avec répartition aléatoire portant sur la prise d’une dose unique de naproxène sodique (données réunies sur les DU de 220 mg ou de 440 mg), de doses multiples de naproxène sodique (DM, 440 mg/jour et 880 mg/jour) ou de naproxène sodique au besoin (PRN, jusqu’à 880 mg/jour). Au total, 4 623 sujets ont été traités par le naproxène sodique tandis que 2 659 sujets ont reçu un placebo. Cinquante-deux pour cent des sujets ont participé aux essais sur la prise d’une dose unique, 20 % ont participé aux essais sur la prise de doses multiples (ayant tous duré 7 jours) et les 28 % restants ont participé aux essais sur la prise de naproxène sodique au besoin. La majorité des sujets étaient de race blanche et il y avait légèrement plus de femmes que d’hommes; l’âge moyen était compris entre la vingtaine et la trentaine si l’on fait exception des 422 patients participant aux études sur l’arthrite qui avaient un âge moyen dans la basse soixantaine. L’occurrence d’aucun événement indésirable n’a différé entre le naproxène sodique et le placebo dans les essais sur la prise d’une dose unique, de doses multiples ou au besoin. Les effets indésirables modérés ou graves avaient tendance à être moins fréquents chez les sujets prenant des doses multiples de naproxène sodique que chez ceux prenant un placebo, probablement en raison du traitement concomitant des maux de tête survenant naturellement. Les données du tableau 1 présentent les fréquences des événements indésirables survenus chez plus de 1 % des sujets selon la méta-analyse. Une évaluation poussée des événements indésirables gastro-intestinaux n’a pas fait ressortir de différence entre le naproxène sodique et le placebo. Il n’y a pas eu d’événement indésirable gastro-intestinal grave (saignement ou perforation) ni de cas d’anaphylaxie.

Tableau 1 : Événements indésirables survenus avec le naproxène sodique (dose faible, courte durée) selon une fréquence supérieure à 1 % dans les essais cliniques.

Réactions indésirables attribuables au médicament moins fréquentes lors d’essais cliniques (< 1 %)

Effets gastro-intestinaux : Constipation, diarrhée

Autres : Réactions allergiques, œdème, éruption cutanée/prurit

Réactions indésirables attribuables au médicament post-commercialisation

Les réactions indésirables attribuables au médicament suivantes ont été observées post-commercialisation pour le naproxène sodique en vente libre et/ou pour les posologies de naproxène/naproxène sodique disponibles uniquement sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée).

Tableau 2 : Réactions indésirables attribuables au médicament post-commercialisation pour les posologies en vente libre et/ou les posologies sur ordonnance

Les réactions indésirables allergiques graves au médicament sont très rares et sont plus susceptibles de survenir chez les sujets qui ont déjà eu des réactions allergiques. Les ulcères, les saignements ou les perforations des voies digestives sont rares dans le cas de la prise de naproxène sodique à court terme.

Les réactions indésirables au naproxène sodique observées au cours de la prise à court terme sont normalement légères et disparaissent après l’arrêt de la prise du médicament. Les réactions indésirables les plus courantes attribuables au naproxène sodique en vente libre et/ou aux posologies disponibles uniquement sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) sont les étourdissements, les maux de tête, la sensation d’avoir la tête légère, la dyspepsie, les nausées, les brûlures d’estomac et les douleurs abdominales. Un endormissement, une insomnie et des éruptions cutanées surviennent dans de rares cas. Les cas d’œdèmes périphériques sont des événements rares. Les autres réactions indésirables sont très rares et/ou l’affaire de cas isolés seulement. Les événements indésirables sont communs à tous les AINS en tant que classe; aucun événement indésirable n’est spécifique au naproxène seul.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les interactions avec les médicaments suivants peuvent avoir une signification clinique lors d’une utilisation à court terme du naproxène sodique.

Interactions médicament-médicament

Les médicaments répertoriés dans le tableau 3 sont fondés sur des rapports de cas ou des études d’interactions médicamenteuses.

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Au cours d’une étude cas-témoin américaine menée en 2005, la prise à court terme et selon l’étiquette de naproxène en vente libre ou d’ibuprofène en vente libre n’a pas été associée à un risque de troubles gastro-intestinaux et il n’y a pas eu d’interactions décelables avec l’AAS à la dose étudiée. En outre, il n’y avait non plus aucune différence entre le naproxène en vente libre et l’ibuprofène en vente libre. Une augmentation du risque pourrait être attribuée à la prise concomitante d’AAS et de fortes doses d’AINS; cependant, le nombre de cas exposés était faible.

Selon une autre étude rétrospective américaine menée en 2006 et effectuée à partir d’une base de données, le rapport des cotes pour les complications gastro-intestinales était de 2,07 (de 1,23 à 3,49) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et une dose en vente libre de naproxène par rapport à 3,36 (de 2,36 à 4,80) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et une dose en vente libre d’ibuprofène; le rapport correspondant était de 1,54 (de 1,04 à 2,28) pour le naproxène en monothérapie, ce qui n’est pas significativement différent du rapport pour le traitement d’association. Le rapport correspondant était de 1,38 (de 1,07 à 1,78) pour l’ibuprofène en monothérapie, ce qui est nettement inférieur au rapport pour le traitement d’association avec l’ibuprofène et l’AAS à faible dose.

En raison de la nature de l’étude, il était impossible de recueillir des renseignements sur la durée de la prise de naproxène et d’ibuprofène. Les résultats sont conformes à ceux d’études antérieures indiquant une augmentation du risque de troubles gastro-intestinaux chez les patients qui ont pris un AINS en vente libre à plus long terme ou un AINS sur ordonnance avec une faible dose d’AAS.

La prise concomitante à court terme et selon l’étiquette de naproxène en vente libre et d’une faible dose d’AAS n’a pas été associée à un risque décelable de troubles gastro-intestinaux; à plus long terme (surtout sur plus de 10 jours), la prise concomitante d’une dose en vente libre d’un AINS et d’AAS peut accroître légèrement le risque relatif, n’augmentant cependant que de très peu le risque absolu.

Il ne semble pas y avoir d’interactions cliniquement significatives avec les antiacides, les antidiabétiques, les hydantoïnes, le probénécide et la zidovudine pendant la prise à court terme de naproxène sodique.

Interactions entre le médicament et les aliments

L’absorption peut être légèrement retardée si le médicament est pris avec un repas.

Interactions entre le médicament et les herbes médicinales

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire

Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose des temps de saignement. Toutefois, il arrive souvent que ces valeurs ne dépassent pas la limite supérieure de la plage de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver la concentration urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Dans un cadre d’une auto-médication, le naproxène sodique ne doit être utilisé que pour un traitement à court terme, pouvant aller jusqu’à 5 jours pour la douleur et jusqu’à 3 jours pour la fièvre. Autrement, il faut consulter un médecin.
• Chaque dose de médicament doit être prise avec un grand verre d’eau et le médicament peut être pris à jeun, avec un repas et/ou avec des antiacides. L’absorption peut être légèrement retardée s’il est pris avec un repas.
• Il faut consulter un médecin si les symptômes changent.
• La posologie recommandée doit être respectée sauf indication contraire par un médecin.
• Le naproxène sodique est aussi sûr pour l’estomac que Tylenol^MD Extra Fort 500 mg et Advil^MD 200 mg si l’on ne dépasse pas la dose quotidienne maximale de 2 comprimés/comprimés-capsules (440 mg) et la durée d’utilisation recommandée.
• Le naproxène sodique offre un soulagement de la douleur sans ordonnance qui dure jusqu’à 12 heures avec une seule pilule.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Adultes (de 12 à 65 ans) : Un comprimé/comprimé-capsule toutes les 8 à 12 heures. Chez les personnes âgées de plus de 65 ans, un comprimé/comprimé-capsule toutes les 12 heures. Ne prenez pas plus de 2 comprimés/comprimés-capsules par période de 24 heures. Prenez chaque dose de médicament avec un grand verre d’eau.

Moins de 12 ans : Les enfants de moins de 12 ans ne doivent pas prendre ce médicament. L’innocuité de l’usage pédiatrique n’a pas été établie.

SURDOSAGE

Un surdosage important peut causer un endormissement, des brûlures d’estomac, une indigestion, des nausées et des vomissements. Quelques patients ont été victimes de convulsions, mais aucun lien clair n’a pu être établi avec le naproxène. Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été décrits. On ignore quelle dose du médicament menacerait le pronostic vital.

On peut vidanger l’estomac et prendre les mesures de soutien habituelles, comme l’administration de charbon activé, en cas d’ingestion d’une grande quantité de naproxène sodique. L’hémodialyse ne réduit pas la concentration plasmatique de naproxène étant donné que le médicament est fortement lié aux protéines. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le naproxène possède, comme tous les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Le naproxène sodique agit à la fois au foyer de la douleur et de façon centralisée. Le principal mécanisme d’action est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras naturels qui sont largement distribués dans les tissus et interviennent dans la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines en inhibant les cyclo-oxygénases, des enzymes. L’effet anti-inflammatoire et analgésique de ces médicaments est fondé sur la notion selon laquelle les prostaglandines sensibilisent les tissus aux médiateurs de la douleur et de l’inflammation; on suppose que leur effet antipyrétique vient de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines dans l’hypothalamus causée par des états infectieux comme le rhume.

Pharmacodynamique

La prise d’une faible dose, soit égale ou inférieure à 660 mg de naproxène sodique par jour, produit surtout des effets analgésiques et antipyrétiques; il faut en général une plus forte dose pour que l’effet anti-inflammatoire soit maximal. Des concentrations plasmatiques de naproxène qui sont significatives et un début de soulagement de la douleur peuvent être obtenus dans les 20 minutes de la prise.

Pharmacocinétique

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du naproxène sodique chez les sujets en santé

Absorption : Le naproxène sodique se dissout rapidement en sodium et en fines particules de naproxène dans le suc gastrique. L’absorption gastro-intestinale du naproxène est rapide et totale. Une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 53 à 66 g/ml est atteinte environ une heure à une heure et demie après la prise de 440 mg de naproxène sodique. La nourriture peut légèrement retarder l’absorption du naproxène, mais pas la mesure de celle-ci. La cinétique est linéaire jusqu’à concurrence de 550 mg de naproxène sodique pris deux fois par jour. Des concentrations plasmatiques de naproxène circulant librement (le composant actif) d’environ 10 ng/ml produisent un effet analgésique et correspondent à une concentration plasmatique totale de naproxène de 15 g/ml.

Distribution : Le volume de distribution du naproxène est petit; environ 0,1 l/kg. Les concentrations à l’état d’équilibre sont obtenues en deux jours et aucune accumulation significative n’a été observée. Plus de 99 % du naproxène en circulation est lié à l’albumine.

Métabolisme : Le naproxène est soit métabolisé (cytochrome P450) en 6-0-desméthylnaproxène (6-DMN) et conjugué en glucuronides, soit non métabolisé. Le naproxène n’induit pas d’enzymes métaboliques.

Excrétion : Le naproxène et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins (> 95 %). La demi-vie d’élimination du naproxène est environ 14 heures. Il y a une étroite corrélation entre la vitesse d’élimination et la vitesse de la baisse de la concentration plasmatique du médicament.

Populations et conditions spéciales

Gériatrie : Il n’existe aucune preuve d’une métabolisation ou d’une excrétion différente chez les personnes âgées.

Sexe : Il n’existe aucune preuve d’une métabolisation ou d’une excrétion différente entre les sexes.

Insuffisance hépatique : La concentration d’albumine circulante est réduite en cas d’insuffisance hépatique grave, ce qui entraîne une augmentation des fractions libres et non liées du naproxène.

Insuffisance rénale : La liaison aux protéines est plus faible en cas d’insuffisance rénale grave, ce qui entraîne une augmentation des fractions libres et non liées du naproxène. Le taux d’excrétion urinaire peut être réduit chez les patients dont la filtration glomérulaire est gravement atteinte. Le naproxène, contrairement à son métabolite non actif, le 6-DMN, n’est pas éliminé de l’organisme au cours de l’hémodialyse.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (de 15 à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Un comprimé/comprimé-capsule de naproxène sodique contient 220 mg de naproxène sodique, dont 20 mg sont du sodium. Les excipients sont constitués de bleu nº 2 FD&C, d’hydroxypropylméthylcellulose, de stéarate de magnésium, de cellulose microcristalline, de polyéthylène glycol, de povidone, d’eau purifiée, de talc et de dioxyde de titane.

Le NAPROXÈNE est offert en deux présentations : comprimés et comprimés-capsules.

Comprimé : Un comprimé de forme ronde, pelliculé et bleu clair avec le logo « L5P3 » gravé sur une face du comprimé.

Comprimé-capsule : Un comprimé de forme ovale, pelliculé et bleu clair avec le logo « L7H2 » gravé sur une face du comprimé.

Les comprimés sont conditionnés dans des flacons de 24, 50, 100, 120, 200 et 300 unités dans un emballage extérieur.

Les comprimés-capsules sont conditionnés dans des flacons de 24, 50, 100, 120, 200, 300 et 400 unités dans un emballage extérieur.

Les flacons non équipés de bouchons à l’épreuve des enfants contiennent entre 100 et 200 comprimés-capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Naproxène sodique

Nom chimique : Sel de sodium de l’acide 6-méthoxy-α-méthyl-2-naphtalèneacétique (-).

Formule et masse moléculaires : C₁₄H₁₃NaO₃ 252,24 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : Le naproxène sodique est un solide cristallin blanc à blanc crème soluble dans l’eau dont le point de fusion est d’environ 255 °C avec décomposition.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence à centre unique, à dose unique, randomisée, à l’insu, de deux périodes et avec deux traitements croisés a été menée sur 26 sujets masculins et féminins à jeun afin de comparer la formulation test et la formulation de référence des comprimés de naproxène sodique. Les résultats de cette étude de biodisponibilité comparative sont présentés dans le tableau ci-dessous :

^* Comprimés de naproxène sodique, 220 mg USP (Perrigo^® International)

^† Les comprimés d’ALEVE^MD (naproxène sodique) 220 mg (Bayer Inc., division des produits grand public) ont été achetés au Canada

^§ Exprimé en tant que moyenne arithmétique ( % CV) seulement

Les essais publiés portant sur l’efficacité du naproxène sodique consistaient en quatre études, dont trois essais sur l’extraction dentaire et un essai évaluant l’efficacité dans le traitement à court terme de l’arthrose du genou.

indication

Données démographiques de l’étude et méthodologie de l’essai

Les sujets de l’étude sur l’extraction dentaire étaient jeunes et en bonne santé et devaient se faire extraire entre 1 et 4 molaires. Les sujets de l’essai sur l’arthrose du genou étaient des hommes et femmes de toute race ayant un bon état de santé général et dont la moyenne d’âge était de 72 ans. Le diagnostic a été confirmé par les critères radiographiques standard applicables à l’arthrose des stades I à III. Tous les patients présentaient des poussées épisodiques d’arthrose et une douleur au moins modérée.

Résultats de l’étude

Tableau 6 : Vue d’ensemble des résultats d’essais cliniques publiés

Le modèle de douleur dentaire, c.-à-d. le modèle d’extraction dentaire, est reconnu comme le modèle de choix pour déterminer l’efficacité analgésique; les résultats peuvent être extrapolés à d’autres états douloureux pertinents pour les médicaments en vente libre. Les études démontrent que le naproxène sodique soulage rapidement et efficacement la douleur.

Le traitement à court terme par le naproxène sodique soulage nettement la douleur ou la raideur des troubles rhumatismaux ou des troubles arthritiques bénins. Les essais cliniques ont démontré que le naproxène sodique soulage la douleur arthritique. La comparaison entre le naproxène sodique/placebo et Advil^MD/placebo a révélé que le naproxène sodique était supérieur pour ce qui est du soulagement de la douleur survenant la nuit et de la raideur après le repos.

Dans le cas de la dysménorrhée, le naproxène sodique a démontré une supériorité significative par rapport au placebo en ce qui concerne le soulagement total de la douleur sur 12 heures.

Les données sur l’innocuité du naproxène sodique ont été obtenues au cours d’essais cliniques et dans le cadre du suivi post-commercialisation. Le naproxène sodique est aussi sûr pour l’estomac que Tylenol^MD Extra Fort 500 mg et Advil^MD 200 mg si l’on ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée d’utilisation recommandée de chaque produit. Dans les essais cliniques, le profil d’innocuité était comparable à celui d’Advil^MD, de Tylenol^MD Extra Fort et du placebo; les réactions indésirables les plus courantes ont été les dérangements gastro-intestinaux et les étourdissements, qui sont survenus chez un faible pourcentage des sujets et pas plus souvent avec les traitements actifs qu’avec le placebo. Les réactions indésirables graves, comme les hémorragies digestives ou le choc anaphylactique, ont été très rares (< 0,01 %) et leur fréquence a été la même chez les sujets traités par le naproxène sodique, Advil^MD ou Tylenol^MD Extra Fort.

Dans l’ensemble, le naproxène sodique est un analgésique efficace qui convient au traitement des affections courantes qui se prêtent à l’auto-médication; le naproxène sodique soulage la douleur et la raideur de l’arthrite ressenties au quotidien. Le naproxène sodique soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, lors de mouvement passif et lors du port d’une charge, ainsi que la douleur éprouvée le jour ou la nuit à cause de l’arthrite.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Veuillez vous référer à la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ci-dessus.

TOXICOLOGIE

La DL₅₀ par voie orale du médicament est de 543 mg/kg chez le rat, de 1 234 mg/kg chez la souris, de 4 110 mg/kg chez le hamster et supérieure à 1 000 mg/kg chez le chien. On n’a pas décelé de propriétés cancérigènes ou embryotoxiques et, depuis le lancement du naproxène au début des années 1970, aucune expérience ni information n’a donné à penser que le médicament puisse avoir de telles propriétés.

Études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale

Au cours d’études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale sur l’administration de naproxène à des animaux de diverses espèces, le principal effet pathologique a été l’irritation et l’ulcération gastro-intestinales. Les lésions ont surtout été observées dans l’intestin grêle, allant de l’hyperémie à la perforation et à la péritonite. Des résultats semblables ont été obtenus avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l’ibuprofène, la phénylbutazone, l’AAS, l’indométacine et l’acide méfénamique.

Une néphropathie a parfois été observée au cours des études sur la toxicité aiguë et subaiguë chez le rat, la souris et le lapin à de fortes doses de naproxène, mais pas chez le singe rhésus, le porc miniature ou le chien. Chez les espèces touchées, les changements pathologiques sont survenus dans le cortex et la papille. Il y avait des signes de zones nécrosées dans le tissu cortical et papillaire chez certains rats examinés 14 jours après avoir reçu une dose unique de 230 mg/kg de naproxène ou plus par voie orale. Une dilatation (ectasie) des tubules est survenue chez des lapins qui avaient reçu par voie orale 200 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant 14 jours. Un examen du tissu rénal non fixé de ces lapins a mis en évidence des motifs de diffraction semblables à ceux du naproxène cristallin, ce qui donne à penser que l’ectasie observée était une réponse physique au dépôt dans les tubules du naproxène excrété.

Chez des souris ayant reçu par voie orale des doses de 120 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant 6 mois, on a relevé dans les reins une sclérose corticale et une nécrose de l’extrémité des papilles dont l’incidence a été faible mais non liée à la dose. L’administration à long terme de fortes doses de naproxène à des souris ne semble pas être associée à une exacerbation de la néphropathie murine spontanée.

Des singes rhésus ont reçu une dose quotidienne de 7, 20 ou 60 mg/kg de naproxène pendant 6 mois. Cette étude n’a pas mis en évidence de pathologie liée au médicament. On a observé des lésions rénales conformes à celles décrites pour la néphropathie analgésique au cours d’une étude d’un an sur l’administration à des singes rhésus d’une dose quotidienne de 100, 140 ou 180 mg/kg. La gravité des lésions était en général liée à la dose.

Des réponses rénales semblables ont été signalées chez des animaux de laboratoire traités par divers anti-inflammatoires non stéroïdiens.

La susceptibilité aux lésions gastro-intestinales causées par l’administration de naproxène a beaucoup varié dans les diverses espèces étudiées. Par exemple, la dose de 30 mg/kg/jour a été bien tolérée par le rat pendant 90 jours, mais la même dose a été ulcérigène lorsqu’elle a été administrée pendant 6 mois. Chez le singe rhésus et le porc miniature, l’administration de 45 mg/kg/jour de naproxène pendant 30 jours n’a pas causé de troubles importants. Cette dose de naproxène a également été tolérée par le porc miniature sans signes manifestes d’effets indésirables lorsqu’elle a été administrée quotidiennement pendant un an. Chez des singes rhésus, des doses pouvant aller jusqu’à 120 mg/kg/jour (60 mg/kg b.i.d.) administrées pendant 6 mois n’ont pas produit de signes cliniques ou histopathologiques d’irritation gastro-intestinale, bien qu’on ait plus souvent retrouvé du sang occulte dans les selles de ces animaux que dans celles des animaux témoins. L’administration quotidienne de naproxène à des singes rhésus pendant un an a été associée à une légère irritation gastrique chez quelques animaux recevant 100, 140 ou 180 mg/kg. Le lapin tolère des doses multiples maximales de 80 à 100 mg/kg/jour administrés par voie orale. Des souris ont survécu à l’administration par voie orale de doses quotidiennes de 240 mg/kg/jour pendant 6 mois. Toutefois, chez le chien, la dose de 5,0 mg/kg/jour est très près de la dose maximale tolérée. Cette susceptibilité particulière des chiens aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a aussi été observée avec l’indométacine et l’ibuprofène.

Chez le chien, la demi-vie plasmatique du naproxène est beaucoup plus longue que chez le rat, le cobaye, le porc miniature, le singe et l’humain. La même observation a été faite avec l’ibuprofène chez le chien par rapport au rat et à l’homme. De plus, parmi les espèces énumérées, seul le chien élimine des quantités importantes de naproxène dans ses selles (50 %). Chez le rat, le cobaye, le porc miniature, le singe et l’humain, de 86 à 90 % du médicament administré est éliminé dans l’urine. La circulation entérohépatique suggérée du naproxène chez le chien (déterminée par l’élimination fécale) est très probablement un facteur majeur expliquant sa susceptibilité à l’irritation gastro-intestinale causée par le naproxène.

D’autres changements pathologiques ont souvent été observés au cours des études sur la toxicité subaiguë et chronique; ceux-ci étaient considérés comme découlant manifestement des effets du naproxène sur le tractus gastro-intestinal. Ces changements étaient les suivants : inflammation et adhésions péritonéales, adénopathie mésentérique, réduction des taux d’hémoglobine et des valeurs de l’hématocrite, leucocytose, signe de stimulation de l’hématopoïèse et augmentation du taux plasmatique de transaminase glutamique oxalo-acétique.

Comme indiqué ci-dessus, les anti-inflammatoires non stéroïdiens causent fréquemment des troubles gastro-intestinaux chez les animaux de laboratoire.

Des examens ophtalmiques ont été effectués au cours d’une étude de deux ans chez le rat et d’une étude d’un an chez le singe. Aucun changement oculaire considéré comme lié au médicament n’a été constaté à l’exception de l’observation d’iris pâles chez les rats. Cet effet était attribuable à une anémie découlant des pertes de sang gastro-intestinales et non à un effet toxique du naproxène sur l’œil.

Les concentrations plasmatiques de naproxène ont été mesurées chez des singes ayant reçu 100, 140 ou 180 mg/kg/jour de naproxène pendant un an. Les concentrations plasmatiques obtenues une semaine après le début de l’administration du médicament n’étaient pas significativement différentes de celles obtenues 12 mois après le début de l’administration du médicament. Ces résultats indiquent qu’il n’y a pas eu de signes de tachyphylaxie ni d’accumulation pendant l’année d’administration du médicament.

Une réduction modérée du poids des glandes sexuelles secondaires des mâles a été observée chez des rats et des chiens recevant du naproxène au cours de certaines études. L’examen histopathologique des glandes touchées a révélé dans certains cas des changements atrophiques et/ou hypoplasiques caractérisés par une réduction de la quantité de matériel sécrétoire. Un éventuel effet œstrogénique du naproxène semble être un facteur causal très peu probable, car le médicament n’exerce pas d’effet œstrogénique selon les tests biologiques standard.

Des doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 30 mg/kg administrées pendant 60 jours avant l’accouplement n’ont pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la performance de reproduction des rats mâles. Ces résultats témoignent de l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur mâle après l’administration de naproxène pendant tout le cycle de spermatogenèse.

Tératologie

Des études d’embryotoxicité ont révélé qu’il n’y avait pas d’anomalies du squelette ou des viscères ni de changements pathologiques dans les fœtus de rates et de lapines gravides ayant reçu des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène pendant l’organogenèse ou dans les fœtus de souris gravides ayant reçu des doses orales quotidiennes de soit 30 ou 50 mg/kg de naproxène pendant l’organogenèse. Au cours de ces études, on n’a pas observé de différences significatives par rapport aux animaux témoins en ce qui concerne le nombre de fœtus vivants ou de résorptions, le poids des fœtus ou la distance ano-génitale. L’administration de 60 ou 120 mg/kg de naproxène n’a pas produit de malformations au cours d’une autre étude chez la souris, mais il y a eu une légère réduction du nombre de fœtus vivants chez les animaux des deux groupes ainsi que du poids des fœtus dans le groupe recevant la plus forte dose.

Études sur la reproduction

L’administration quotidienne par voie orale de 15, 30 ou 60 mg/kg de naproxène à des lapines à compter de 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au jour 20 de la gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la gestation ou le nombre de fœtus vivants.

Au cours d’une étude péri et postnatale chez des rates, des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène administrées à compter de la dernière partie de la gestation et jusqu’au sevrage n’ont pas nui à la viabilité des petits, à l’indice de lactation, à la proportion des sexes ou à la prise de poids des petits. Il y a toutefois eu une légère augmentation de la durée de la gestation aux doses de 10 et 20 mg/kg et une augmentation significative de la mortinatalité à la dose de 10 mg/kg.

Le mécanisme de ce phénomène chez les rates n’est pour le moment pas entièrement élucidé. Il se peut que les difficultés de mise bas chez les rates traitées par le naproxène soient le reflet d’une débilité sous-jacente générale des mères qui serait produite par une augmentation de la susceptibilité des rates gravides aux ulcères gastro-intestinaux et la péritonite subséquente. La même observation a été faite avec l’ibuprofène. Les femelles gravides étaient 9 fois plus sensibles aux effets ulcérigènes de l’ibuprofène que les femelles non gravides. De la même façon, avec le naproxène, les lésions gastro-intestinales ont été moins fréquentes et moins étendues chez les rates témoins non gravides et appariées qui recevaient le médicament que chez les rates gravides ayant reçu le médicament du jour 15 de la gestation jusqu’à la mise bas.

Des données plus récentes suggèrent toutefois que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait être liée à la réduction de la contractilité utérine. Le début du travail dans un modèle de rat peut donc être retardé par l’administration de naproxène sans augmenter la mortalité maternelle ou fœtale par rapport aux animaux témoins. Comme le naproxène inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, on a avancé que ce mécanisme assure la médiation des effets du naproxène sur la contractilité utérine.

Les mortalités maternelles et fœtales observées chez les rates recevant du naproxène étaient donc en apparence liées à une dystocie plutôt qu’à un effet toxique direct du composé. Le naproxène n’est pas le seul composé à avoir cet effet, car des résultats semblables ont été obtenus chez des rates avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens couramment administrés (AAS, indométacine, acide méfénamique et phénylbutazone). Les rapports d’autres études menées chez l’animal avec l’ibuprofène suggèrent des résultats similaires.

Au cours d’une étude sur la fertilité et la reproduction chez la souris, les femelles ont reçu 12, 36 ou 108 mg/kg de naproxène par jour à compter de 14 jours avant l’accouplement jusqu’au sevrage des petits. Il y a eu une augmentation de la mortalité maternelle à la plus forte dose, comme en témoigne la baisse de la survie après 21 jours et des indices de lactation. Il n’y a pas eu d’autres changements des paramètres examinés. Au cours d’une étude semblable chez le rat, des doses quotidiennes de 2, 10 ou 20 mg/kg ont été administrées à compter de 14 jours avant l’accouplement jusqu’au sevrage des petits. Autre qu’une réduction de la survie jusqu’au sevrage qui semblait attribuable aux soins médiocres donnés aux petits par les mères ayant reçu la plus forte dose, il n’y a pas eu de différences entre le groupe témoin et les groupes traités. Une femelle recevant la dose moyenne et une femelle recevant la plus forte dose sont mortes pendant le travail en raison du retard de la mise bas.

La toxicité du naproxène chez les animaux juvéniles a été comparée à celle chez les animaux adultes. Des études de la DL₅₀ sur l’administration par voie orale d’une dose unique à des rats et des souris à peine sevrés menées en même temps que des études chez des animaux adultes ont révélé qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les valeurs obtenues chez les animaux pubères et impubères des deux espèces.

Une autre étude menée chez des souris juvéniles se composait de deux parties. Des animaux à peine sevrés ont été traités quotidiennement pendant un mois avec une préparation de naproxène pédiatrique. À la fin de la période de traitement, une partie des animaux ont été examinés pour déterminer si des changements pathologiques étaient survenus. On a laissé les animaux restants atteindre leur maturité et se reproduire.

La gastro-entéropathie caractéristique et habituelle des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens a été observée chez certaines souris recevant une dose élevée (135 mg/kg). L’administration de naproxène pendant le premier mois après le sevrage n’a pas produit de réduction subséquente de la fertilité ni de la capacité de reproduction des souris traitées.

Mutagénicité

Des tests du pouvoir mutagène du naproxène ont été effectués avec 5 souches de bactéries et une souche de levures. Le test a été effectué avec et sans activation par microsomes de mammifères. Le naproxène a également été évalué au moyen du test du lymphome de souris. Le naproxène n’a pas eu d’effet mutagène.

Carcinogénicité

Le composé a été ajouté à la nourriture de rats pour une durée allant jusqu’à 2 ans afin d’évaluer le potentiel cancérogène du naproxène. Le naproxène n’a pas révélé de potentiel cancérogène chez les rats.

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