Teva-Tiaprofenic Acid : monographie de produit

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TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ..................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................... 4

1 INDICATIONS ...................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 7

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ...................................................... 7

4.4 Administration ........................................................................................................ 7

4.5 Dose oubliée............................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ....................................................................................................................... 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................... 8

7.1 Cas particuliers ...................................................................................................... 16

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 16

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................... 17

7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 17

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 18

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ..................................... 18

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................... 20

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ........................ 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 21

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 21

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 21

9.5 Interactions médicament-aliments ........................................................................ 26

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ...................................................... 26

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................ 26

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................ 27

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 27

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................. 27

10.3 Pharmacocinétique................................................................................................ 27

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................................ 28

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .............................................................. 28

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 29

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 29

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 29

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................... 29

15 MICROBIOLOGIE .............................................................................................................. 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-TIAPROFENIC ACID (acide tiaprofénique) est indiqué pour :

• le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrose

  (arthropathie dégénérative).

Sauf indications contraires, l’emploi du terme AINS dans ce document désigne les inhibiteurs sélectifs ainsi que les inhibiteurs non sélectifs de la COX-2.

Chez les patients présentant un risque accru de complications cardiovasculaires ou gastro-intestinales, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, devraient être envisagées en première intention (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

TEVA-TIAPROFENIC ACID ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque potentiel d’effets indésirables cardiovasculaires ou digestifs (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

TEVA-TIAPROFENIC ACID est un AINS et n’a par conséquent PAS d’effet sur la maladie ni sur son évolution.

TEVA-TIAPROFENIC ACID, en tant qu’AINS, n’a pour effet que de soulager les symptômes et de réduire l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité de TEVA-TIAPROFENIC ACID n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiqué dans les cas suivants :

• dans le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que TEVA-

  TIAPROFENIC ACID n’ait PAS fait l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi d'un autre AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte s'est traduit par une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications touchant la plaie sternale;

• durant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement);
• chez les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le nourrisson est exposé;
• chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;
• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à tout autre ingrédient, médicinal ou non, contenu dans la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• en cas d’antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. la survenue d’un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS ─ rhinosinusite, urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il faut toujours garder à l’esprit la possibilité de réaction croisée entre les divers AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Sensibilité/résistance – Réactions anaphylactoïdes);
• en présence d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal en poussée évolutive ou d’une hémorragie gastro-intestinale évolutive;
• en présence d’une hémorragie vasculaire cérébrale ou d’autres troubles hémorragiques;
• en présence d’une maladie intestinale inflammatoire;
• en présence d’une dysfonction hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive;

• en présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou

  0,5 mL/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale);

• en cas d’hyperkaliémie avérée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique);
• chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Risque de manifestation cardiovasculaire indésirable : cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA)

  TEVA–TIAPROFENIC ACID est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques, affections pouvant être mortelles) semblable à celle observée avec les inhibiteurs de le COX-2. Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque accru.

  TEVA–TIAPROFENIC ACID doit être prescrit avec prudence aux patients atteints d’une cardiopathie ischémique (comprenant, SANS s’y limiter : infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine), d’une maladie vasculaire cérébrale (comprenant, SANS s’y limiter : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire) et/ou d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA).

  Comme les autres AINS, TEVA–TIAPROFENIC ACID peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’élévation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

  Étant donné que les essais cliniques à répartition aléatoire sur TEVA–TIAPROFENIC ACID n’ont pas été conçus de manière à déceler s’il existe des différences entre les manifestations cardiovasculaires observées durant l’administration à court terme et celles observées à long terme, il faut demeurer prudent lorsque l’on prescrit ce médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire).

• Risque de manifestations gastro-intestinales

  Comme les autres AINS, TEVA-TIAPROFENIC ACID est associé à une fréquence accrue de manifestations gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et les obstructions gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

• Risque durant la grossesse

  Il faut se montrer prudent si l’on prescrit TEVA-TIAPROFENIC ACID au cours du premier trimestre ou du deuxième trimestre de la grossesse. À partir d’environ 20 semaines de grossesse, la prise d’un AINS peut causer un dysfonctionnement rénal menant à l’oligoamnios chez le fœtus, ainsi qu’un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance rénale chez le nouveau-né (voir 7.1.1 Grossesse). L’utilisation de TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

TEVA-TIAPROFENIC ACID ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible (voir 1 INDICATIONS).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Polyarthrite rhumatoïde : Habituellement, la dose initiale est la même que la dose d’entretien, soit 600 mg par jour en trois doses fractionnées. Chez certains patients, 300 mg deux fois par jour peuvent être suffisants. La dose quotidienne maximale est de 600 mg.

Arthrose : Habituellement, la dose initiale est la même que la dose d’entretien, soit 600 mg par jour en deux ou trois doses fractionnées. Dans de rares cas, l’administration d’une dose d’entretien de 300 mg par jour en doses fractionnées pourra faire l’affaire. La dose quotidienne maximale est de 600 mg.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les sujets âgés, fragiles et affaiblis, on doit réduire la posologie à la plus faible dose permettant de maîtriser les symptômes, et ajuster celle-ci au besoin (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Insuffisance rénale : Il faut envisage de réduire la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiqué en présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : Il faut envisage de réduire la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

TEVA-TIAPROFENIC ACID doit être administré avec des aliments.

4.5 Dose oubliée

Il faut informer le patient que s’il oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Il faut aviser les patients de ne pas prendre deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Aucun compte rendu n’a jusqu’à présent fait état de surdosage par l’acide tiaprofénique. Comme il n’existe pas d’antidote spécifique connu, les patients victimes d’un surdosage doivent être surveillés de près et un traitement de soutien symptomatique doit leur être administré.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

TEVA-TIAPROFENIC ACID à 200 mg :

Comprimé blanc cassé, de forme ronde et biconvexe, portant l’inscription gravée novo/200 d’un côté et uni de l’autre, et contenant 200 mg d’acide tiaprofénique.

Offert en flacons de 100, 500 et 1000 comprimés et en boîtes de 100 doses unitaires.

TEVA-TIAPROFENIC ACID à 300 mg :

Comprimé blanc cassé, de forme ronde et biconvexe, portant l’inscription gravée novo/300 d’un côté et uni de l’autre, et contenant 300 mg d’acide tiaprofénique.

Offert en flacons de 100, 500 et 1000 comprimés et en boîtes de 100 doses unitaires.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Les patients fragiles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets indésirables; par conséquent, une attention particulière devrait être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme dans le cas des autres AINS, il faut être prudent lorsqu’on administre cet agent aux personnes âgées, car le risque que ces patients souffrent d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque est plus élevé dans cette population. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS.

TEVA-TIAPROFENIC ACID n’est PAS recommandé en association avec d’autres AINS, à l’exception de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations indésirables que celle-ci comporte (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

TEVA-TIAPROFENIC ACID est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS augmente le risque de survenue de manifestations cardiovasculaires indésirables (tels un infarctus du myocarde, un AVC ou des épisodes thrombotiques) pouvant être mortelles. Le risque peut s’accroître avec la durée du traitement. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque accru.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-TIAPROFENIC ACID à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste NON exhaustive) :

• hypertension;
• dyslipidémie / hyperlipidémie;
• diabète;
• insuffisance cardiaque (classe I de la NYHA);
• coronaropathie (athérosclérose);
• artériopathie périphérique;
• tabagisme;
• clairance de la créatinine < 60 mL/min (ou 1 mL/s).

L’emploi d’un AINS tel que TEVA-TIAPROFENIC ACID peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, ce qui peut, dans un cas comme dans l’autre, augmenter le risque cardiovasculaire tel qu’il est décrit ci-dessus. Par conséquent, on doit mesurer régulièrement la tension artérielle des patients. Il faut envisager de mettre fin au traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID si celui-ci entraîne l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

L’emploi d’AINS comme TEVA-TIAPROFENIC ACID peut provoquer une rétention liquidienne et un œdème, et pourrait exacerber une insuffisance cardiaque par le jeu d’un mécanisme rénal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation indésirable cardiovasculaire, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS devraient être envisagées en première intention. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestation cardiovasculaire indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible.

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes : TEVA-TIAPROFENIC ACID n’est PAS un substitut des corticostéroïdes et il ne traite PAS l’insuffisance corticosurrénalienne. Le sevrage brusque des corticostéroïdes peut exacerber les manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en diminuer graduellement la dose (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles), comme des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies gastroduodénales annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs, chez les patients traités par des AINS, y compris TEVA-TIAPROFENIC ACID. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Les professionnels de la santé doivent donc être vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités par TEVA-TIAPROFENIC ACID, même si ces personnes n’ont pas d’antécédents de symptomatologie digestive. La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de manifestations digestives sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; par conséquent, une attention particulière devrait être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestation digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Cas particuliers – Personnes âgées).

On doit informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction toxique digestive grave et leur indiquer de cesser de prendre TEVA-TIAPROFENIC ACID et de consulter immédiatement un médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire n’a PAS été démontrée, pas plus qu’elle n’a fait l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave touchant le tube digestif supérieur en cours de traitement ne présentent pas de symptômes. On a établi qu’environ 1 % des patients traités par les AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de ceux traités durant 1 an subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des perforations du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n’est pas pour autant dénué de risque.

On doit faire preuve de prudence en prescrivant TEVA-TIAPROFENIC ACID à des patients qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragies digestives. Les études ont en effet montré que, s’ils prennent des AINS, ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui n’ont ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et d’hémorragie digestives, mentionnons également une infection à Helicobacter pylori, le vieillissement, un traitement prolongé par un AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général et l’emploi concomitant d’un médicament appartenant à l’une des classes suivantes :

• anticoagulants (p. ex., la warfarine);
• antiplaquettaires (p. ex., l’AAS, le clopidogrel);
• corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. le citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent causer des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se manifester à tout moment du traitement. Si de tels symptômes se manifestent et ne s’expliquent pas autrement, on doit interrompre le traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des examens urologiques ou à un traitement.

Système sanguin et lymphatique

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à des degrés variables. Par conséquent, les patients vulnérables aux effets d’une telle action – p. ex., les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou d’un trouble de la fonction plaquettaire doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent TEVA-TIAPROFENIC ACID.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragies. L’administration concomitante de TEVA-TIAPROFENIC ACID et de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été démontré qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est réversible; cet effet est aussi quantitativement moins important ou de moindre durée.

L’efficacité de TEVA-TIAPROFENIC ACID et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée; par conséquent, ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ni à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex., l’AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines données indiquent que l’emploi d’un AINS en concomitance avec l’AAS peut considérablement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9 Interactions médicamenteuses – Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

La prise concomitante de TEVA-TIAPROFENIC ACID et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales.

Dyscrasies sanguines : Bien que rares, les dyscrasies sanguines (telles que neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à un traitement par les AINS risquent d’avoir de graves conséquences.

Les patients traités par des AINS, y compris TEVA-TIAPROFENIC ACID peuvent faire de l’anémie. Les facteurs en cause peuvent être une rétention hydrique, un saignement digestif ou un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas encore parfaitement compris. On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie et l’hématocrite des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris TEVA-TIAPROFENIC ACID, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) chez environ 15 % des patients traités par un AINS. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

Le patient qui présente des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les épreuves révèlent des anomalies, devra être suivi étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par ce médicament. De graves réactions hépatiques, comprenant la jaunisse et certains cas d’hépatite, de nécrose et d’insuffisance hépatiques, dont certains mortels, ont été signalés avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, on devra cesser le traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID si les anomalies des résultats des épreuves hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et des symptômes évocateurs d’une hépatopathie (p. ex., ictère) se déclarent, ou encore, en cas de manifestations générales (p. ex., éosinophilie associée à une éruption cutanée, etc.).

S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’une altération de la fonction hépatique, le traitement devra être administré sous étroite surveillance.

Système immunitaire

Comme les autres AINS, TEVA-TIAPROFENIC ACID peut masquer les signes habituels d’infection.

Méningite aseptique : On a observé, dans de rares cas et avec certains AINS, des symptômes de méningite aseptique (raideur cervicale, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les patients qui sont atteints d’une maladie auto-immune (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés à cette réaction. Le professionnel de la santé doit donc être particulièrement vigilant quant à la possibilité d’une telle complication chez ces patients.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Appareil cardiovasculaire : On doit mesurer régulièrement la tension artérielle des patients qui suivent un traitement de longue durée par TEVA-TIAPROFENIC ACID.

Système sanguin et lymphatique : On doit vérifier l’hémoglobinémie, l’hématocrite ainsi que la numération des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes des patients qui suivent un traitement de longue durée par TEVA-TIAPROFENIC ACID. De plus, l’administration concomitante de TEVA-TIAPROFENIC ACID et de warfarine commande donc une étroite surveillance du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : Il faut mesurer régulièrement les taux de transaminases et de bilirubine durant le traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID.

Fonction visuelle : Des examens ophtalmologiques périodiques réguliers doivent être effectués chez les patients qui reçoivent TEVA-TIAPROFENIC ACID pendant une période prolongée.

Fonction rénale : Il faut vérifier la créatininémie, la clairance de la créatine et l’urée sérique des patients durant le traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID. Il faut procéder au dosage périodique des électrolytes, dont le potassium sérique.

Grossesse : On recommande de surveiller le volume du liquide amniotique de près chez les femmes qui reçoivent TEVA-TIAPROFENIC ACID entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre, car TEVA-TIAPROFENIC ACID peut réduire le volume du liquide amniotique, voire entraîner un oligoamnios (voir 7.1.1 Grossesse).

L’utilisation de TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse.

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, des acouphènes, une perte d’audition, de l’insomnie ou des symptômes de dépression lors d’un traitement par un AINS comme l’acide tiaprofénique. Les patients qui éprouvent ces symptômes doivent faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la vigilance.

Fonction visuelle

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités par des AINS. Le traitement doit être interrompu si de tels symptômes apparaissent et un examen ophtalmologique doit être effectué. Tout patient traité par l’acide tiaprofénique pendant une période prolongée devrait passer régulièrement des examens ophtalmologiques.

Considérations périopératoires

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS – Contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien.

Fonctions mentale et psychique

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux.

Fonction rénale

Chez l’animal, l’administration d’AINS pendant une période prolongée s’est accompagnée d’une nécrose médullaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez l’être humain, on a signalé des manifestations telles qu’une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie légère ainsi que des cas isolés de syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale liée aux AINS peut survenir chez les patients qui présentent des états précurseurs d’une affection rénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces situations, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui se traduit par une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (TFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients qui sont atteints d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique, les personnes qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore les personnes âgées. Une insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital consécutive à l’administration d’AINS pendant une courte période a été signalée chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ainsi que chez d’autres, dont cette fonction était altérée. Même chez les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables, il peut se produire une décompensation de la fonction rénale pendant les périodes où l’organisme subit un stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). En règle générale, l’interruption du traitement par AINS est suivie du retour à l’état précédant le traitement.

On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel que l’acide tiaprofénique, chez des patients gravement déshydratés. On recommande de rétablir l’hydratation du patient avant d’amorcer le traitement. La prudence est également recommandée en présence d’une affection rénale préexistante.

Néphropathie au stade avancé : (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation des AINS tels que TEVA-TIAPROFENIC ACID peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, ce qui peut provoquer une rétention hydrique et un œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et à une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. La prudence est donc de rigueur quand on administre TEVA-TIAPROFENIC ACID chez les personnes en insuffisance cardiaque, les hypertendus, les patients dont la fonction cardiaque est déficiente, les sujets âgés et ceux atteints de toute autre affection prédisposant à la rétention hydrique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire).

Le traitement par les AINS, y compris TEVA-TIAPROFENIC ACID, comporte un risque d’hyperkaliémie, surtout chez les sujets atteints d’affections telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de même que chez les patients âgés ou qui reçoivent un traitement concomitant par les adrénolytiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, la cyclosporine ou certains diurétiques.

On recommande donc des dosages périodiques des électrolytes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité

Comme avec tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines, l’acide tiaprofénique peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui tentent de concevoir. Par conséquent, on doit envisager l’interruption du traitement par TEVA-TIAPROFENIC ACID chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une évaluation pour infertilité.

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques présentant une polypose nasale.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme c’est le cas en général avec les AINS, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n’ont jamais été exposés à l’acide tiaprofénique. Selon les données obtenues depuis la mise en marché du produit, de rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d’œdème angioneurotique ont été signalés chez des patients qui prenaient TEVA-TIAPROFENIC ACID. On ne doit PAS administrer l’acide tiaprofénique aux patients qui présentent la triade provoquée par l’aspirine. Ce complexe symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite, avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l’AAS ou d’autres AINS, sont pris d'un bronchospasme grave pouvant être fatal (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) : On ne doit PAS administrer l’acide tiaprofénique aux patients qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée : Les patients allergiques à un AINS peuvent l’être également à n’importe quel autre.

Appareil cutané

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, comme TEVA-TIAPROFENIC ACID, a été associée, après leur commercialisation, à de rares cas de réactions cutanées graves, mortelles ou menaçant d’une manière ou une autre le pronostic vital, dont :

• le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS);
• le syndrome de Stevens-Johnson;
• l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse;
• la dermatite exfoliative; et
• l’érythème polymorphe.

Le risque que l’un de ces événements se produise semble être plus élevé au début du traitement, les cas survenant généralement au cours du premier mois. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent causal est supprimé et qu’un traitement approprié est amorcé. On doit donc informer les patients d’interrompre leur traitement dès qu’une éruption cutanée, une lésion des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité se manifeste, puis de communiquer immédiatement avec leur médecin, afin de subir des examens et de recevoir des instructions appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et/ou œdème du visage constituent les symptômes typiques du syndrome DRESS, mais ils ne sont pas exclusifs, car d’autres manifestations cliniques — telles qu’hépatite, néphrite, anomalies hématologiques, myocardite ou myosite — peuvent également être observées. Les symptômes du DRESS peuvent parfois ressembler à une infection virale aiguë, et une éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la présentation de ce trouble est variable, d’autres organes non mentionnés ici peuvent être touchés. Il est important de savoir que même si le patient ne présente aucun signe d’éruption cutanée, des manifestations précoces d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’administration de TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel ainsi que de prolongation de l’accouchement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Compte tenu du risque de dysfonctionnement rénal fœtal pouvant mener à un oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale, on recommande de faire preuve de prudence si l’on prescrit TEVA-TIAPROFENIC ACID au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse et plus particulièrement entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre.

Des études publiées et des comptes rendus de pharmacovigilance font état d’une association entre l’utilisation d’AINS vers la vingtième semaine de la grossesse ou plus tard et un dysfonctionnement rénal fœtal menant à l’oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale. Les AINS, a-t-on montré, causent une réduction importante de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume du liquide amniotique. Un nombre limité de comptes rendus font également état de cas de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale néonatals sans oligoaminios, dont certains n’ont pas rétrocédé, même après que la mère eut cessé de prendre des AINS.

Bien que ces effets indésirables soient généralement observés dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement par les AINS, de rares cas d’oligoamnios ont été signalés au bout de 48 heures à peine. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent comprendre, par exemple, la rétraction des membres et un retard de la maturation pulmonaire. Certains cas d’insuffisance rénale signalés durant la période de pharmacovigilance ont nécessité une intervention vulnérante, comme l’exsanguino-transfusion ou la dialyse.

Si l’on juge, après évaluation minutieuse du rapport entre les risques et les bienfaits, qu’un traitement par AINS doit être administré entre le milieu (c.-à-d. après environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, on doit s’en tenir à la plus petite dose efficace et l’administrer pendant la plus courte période possible. On recommande également d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si l’administration de TEVA-TIAPROFENIC ACID dépasse 48 heures et, en cas d’oligoamnios, d’interrompre l’administration des AINS et d’amorcer un traitement médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement embryofœtal. En effet, d’après les études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraînerait une augmentation du risque de fausse-couche et de malformations cardiaques.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après implantation, de même qu’une létalité embryofœtale. De plus, on a signalé une augmentation de l’incidence de diverses malformations chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse, malformations qui touchaient entre autres le système cardiovasculaire.

7.1.2 Allaitement

TEVA-TIAPROFENIC ACID est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité de TEVA-TIAPROFENIC ACID n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (groupe d’âge auquel correspondent les expressions personnes âgées, patients âgés ou sujets âgés utilisées dans le présent document) et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables causés par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des manifestations gastro-intestinales mortelles surviennent au sein de cette population. Les patients âgés sont en outre plus vulnérables aux lésions du bas œsophage, y compris les ulcères et les hémorragies. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement à une dose plus faible que la dose habituellement recommandée et ajuster la posologie au besoin, tout en exerçant une surveillance attentive du patient.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont de nature gastro-intestinale, l’ulcère gastroduodénal, hémorragique ou non, étant le plus grave. Des décès ont été constatés à l’occasion, en particulier chez les personnes âgées.

Comme tous les médicaments de cette classe, la fréquence et la gravité des effets indésirables dépend de plusieurs facteurs : la dose du médicament et la durée du traitement; l’âge, le sexe et la condition physique du patient; et les maladies concomitantes ou les facteurs de risque individuels.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les effets secondaires suivants ont été observés dans une population de 1361 patients ayant reçu de l’acide tiaprofénique dans le cadre de divers essais cliniques.

De rares cas d’ulcération gastrique ou duodénale ont été signalés, mais aucun n’a été observé dans cette série de patients.

Moins de 1 % (0,1 % – 0,5 %)

Démangeaison oculaire/conjonctivite/rougeur oculaire, ulcération mineure des yeux, vue brouillée, anorexie, gain pondéral, crampes, dyspnée, saignements intermenstruels/tachetures vaginales, paresthésie des doigts, éternuements, transpiration.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Épreuves de laboratoire et tolérance biochimique

Diminution de l’hématocrite et de l’hémoglobine combinées : 2,8 % des patients. Diminution de l’hémoglobine : 2,8 % des patients. Hausse de la numération leucocytaire : 0,6 % ; diminution : 0,3 %.

Hausse de la GTT et de l’ASAT (SGOT) : < 1 %. Augmentation de la phosphatase alcaline chez les patients qui avaient un taux normal au départ : < 1 %. Chez les patients chez qui il était élevé au départ, le taux de phosphatase alcaline est demeuré tel quel ou a augmenté.

Augmentation de l’azote uréique du sang : 2,5 % de tous les patients (11,8 % chez les patients âgés). Augmentation de l’azote uréique du sang et de la créatinine : 0,4 % des patients. Hyperkaliémie : 2,4 % des patients.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Troubles gastro-intestinaux : troubles du transit intestinal, ulcère, perforation, saignements gastro-intestinaux manifestes ou occultes causant une anémie.

Réactions cutanéo-muqueuses : purpura, urticaire, très rarement : érythème polymorphe et éruptions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson syndrome ou, exceptionnellement, nécrolyse épidermique toxique); très rarement : réactions de photosensibilité.

Réactions d’hypersensibilité : crises d’asthme, particulièrement chez les sujets qui sont allergiques à l’aspirine et à d’autres AINS, œdème angioneurotique, choc anaphylactique.

Troubles hématologiques : thrombocytopénie, prolongation du temps de saignement.

Troubles urinaires : symptômes urinaires (douleurs vésicales, dysurie et mictions fréquentes), hématurie ou cystite. Lorsque le traitement par l’acide tiaprofénique est poursuivi pendant plusieurs mois après l’apparition des symptômes urinaires, des changements de nature inflammatoire dans les voies urinaires, parfois graves, ont été observés, et quelques patients ont dû subir des interventions chirurgicales. Par conséquent, il faut cesser immédiatement le traitement par l’acide tiaprofénique en cas de symptômes urinaires. Après l’arrêt du traitement, il faut obtenir un rétablissement complet& (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

Troubles du système nerveux : vertiges, acouphènes, tremblements.

Troubles rénaux : rétention hydrosodée (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale). Comme c’est le cas avec les autres AINS, l’utilisation de l’acide tiaprofénique a été associée à des cas de néphrite interstitielle.

Troubles hépatiques : anomalies de la fonction hépatique.

Autres : œdème palpébral, palpitations.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

TEVA-TIAPROFENIC ACID se lie abondamment à l’albumine sérique (98 %), aussi peut-il interagir avec les anticoagulants, les sulfonylurées, les agents hypoglycémiants, les sulfamides, la phénytoïne, le lithium et certains agents chimiothérapeutiques, comme le méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; RIN = rapport international normalisé; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

La prise concomitante d’aliments peut ralentir l’absorption de l’acide tiaprofénique.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Dérivé de l’acide propionique, TEVA-TIAPROFENIC ACID (acide tiaprofénique) est un anti-inflammatoire non stéroïdien doté de propriétés analgésiques et antipyrétiques. On ignore le mécanisme exact par lequel il exerce son action anti-inflammatoire et son action analgésique, mais on sait qu’il inhibe la prostaglandine-synthétase, ce qui pourrait être à l’origine de la réduction de l’inflammation et de la douleur. L’effet thérapeutique de l’acide tiaprofénique ne résulte pas de la stimulation de l’axe hypophyso-surrénalien.

10.2 Pharmacodynamie

L’acide tiaprofénique ne réduit pas la biosynthèse des protéoglycans et ne perturbe pas la différenciation des protéoglycans sécrétés dans différents modèles expérimentaux de cartilage et dans des chondrocytes humains en culture. La dégradation des agrégats de protéoglycans a également été inhibée. Les résultats de ces essais in vitro donnent à penser que l’acide tiaprofénique a un effet positif sur le cartilage articulaire. La portée clinique de ces observations reste cependant à déterminer.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’acide tiaprofénique est rapidement absorbé dans l’estomac et le duodénum après administration orale, les concentrations sériques maximales étant atteintes en l’espace de 30 à 90 minutes. La nourriture retarde l’absorption et prolonge de 10 % le temps nécessaire à l’atteinte des concentrations plasmatiques de pointe. L’acide tiaprofénique se lie aux protéines dans une proportion d’environ 98 %. La demi-vie plasmatique observée après administration d’une dose unique de 200 mg est d’environ 2 heures.

Élimination

L’acide tiaprofénique est éliminé principalement dans l’urine; 50 % s’y retrouve tel quel et deux métabolites inactifs (II & III) l’accompagnent, à hauteur d’environ 10 %.

L’administration chronique de doses de 200 mg trois fois par jour montre que le produit est éliminé rapidement et qu’il ne s’accumule pas dans l’organisme. L’état d’équilibre est atteint après un jour de traitement et moins de 24 heures après l’administration de la dernière dose, les concentrations plasmatiques sont presque nulles.

Le t_max plasmatique moyen a été évalué chez deux groupes de patients arthritiques traités pendant 7 jours ou plus par l’administration de doses de 200 mg 3 f.p.j. ou de 300 mg 2 f.p.j. Dans le cas de la première dose, le t_max a été de 78 minutes, et dans le second cas, de 50 minutes. Dans le liquide synovial, le t_max moyen a été d’environ 4 heures avec les deux doses. Après administration d’une dose de 200 mg, les concentrations maximales sériques et synoviales ont atteint respectivement 26 mcg/mL et 5 mcg/mL, et après l’administration d’une dose de 300 mg, 50 mcg/mL et 7,7 mcg/mL respectivement. Après 8 heures, les concentrations sériques étaient plus faibles que les concentrations synoviales, mais après 11 heures, les deux étaient sensiblement les mêmes.

Dans une autre étude, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu de l’acide tiaprofénique à raison de 200 mg 3 f.p.j. pendant 7 jours. Une diminution des taux de PGE₂ synoviale inversement proportionnelle à l’augmentation des taux du médicament a été observée après la première dose et les taux sont demeurés bas après une semaine de traitement continu, ce qui signifie que l’acide tiaprofénique atteint son organe cible et demeure dans les articulations. Cette observation laisse également penser que la réduction de la production de PGE₂ constitue l’un des mécanismes d’action de l’acide tiaprofénique. La portée clinique du rapport entre les concentrations sériques et synoviales n’a cependant pas été établie.

Aucune différence n’a été observée entre la valeur des paramètres pharmacocinétiques (C_max, t_max, C_9h, ASC_0-9h, t_½) mesurée au départ et celle mesurée après 4, 8 et 12 semaines lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des personnes âgées ayant reçu des doses d’acide tiaprofénique de 300 mg 2 f.p.j. pendant 3 mois, ce qui suggère que le médicament ne s’accumule pas dans l’organisme.

Administré aux doses thérapeutiques, l’acide tiaprofénique a causé moins de pertes de sang dans les fèces que l’AAS aux doses cliniques habituelles.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La pharmacocinétique l’acide tiaprofénique n’a pas été étudiée chez les enfants.

Insuffisance hépatique : Il faudra peut-être administrer une dose réduite d’acide tiaprofénique aux patients atteints d’une hépatopathie aiguë ou chronique, comparativement aux patients dont la fonction hépatique est normale.

Insuffisance rénale : L’acide tiaprofénique et ses métabolites étant éliminés principalement par le rein, ce médicament doit être utilisé avec extrême prudence chez les insuffisants rénaux. Les doses de l’acide tiaprofénique doivent en l’occurrence être plus faibles et les patients doivent être surveillés de près.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Ranger les doses unitaires à l’abri d’une humidité élevée, entre 15 °C et 25 °C.

Gardez ce produit hors de la portée et de la vue des enfants.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Acide tiaprofénique

Nom chimique : Acide 5-benzoyl-α-méthyl-2-thiophènacétique

Formule moléculaire : C14H12O3S

Masse moléculaire : 260,31

Formule de structure :

CO S CHCOOH

CH₃

Propriétés physicochimiques : L’acide tiaprofénique se présente sous forme de poudre microcristalline blanche dont le point de fusion est d’environ 95 °C. C’est un composé facilement soluble dans l’alcool, le chloroforme et l’acétone, mais pratiquement insoluble dans l’eau. Son pKa est d’environ 3,0.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-dessous présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés d’acide tiaprofénique à 300 mg — TEVA-TIAPROFENIC ACID et SURGAM® — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative menée chez 12 volontaires de sexe masculin en bonne santé.

Paramètres pharmacocinétiques de l’acide tiaprofénique

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Pharmacologie et toxicologie comparatives non cliniques

Toxicité aiguë DL₅₀ en mg/kg (IC_{95 %})

TABLEAU 3

Les signes de toxicité observés chez la souris, le rat et le lapin comprennent la détresse respiratoire, la bradypnée, la cyanose, des convulsions, de l’excitabilité, la dépression, des tremblements, de l’incoordination motrice, des contorsions, la prostration, le ptosis et une perte pondérale. Ascites, péritonite, hypertrophie et congestion des ganglions mésentériques ont été mises en évidence à l’autopsie.

Toxicité à long terme

Des rats au nombre de 35 animaux par groupe et par sexe ont reçu des doses d’acide tiaprofénique de 0, 10, 20 et 30 mg/kg/jour pendant 24 semaines de suite à raison de 6 jours par semaine. Les signes de toxicité observés étaient en rapport et avec la dose, et avec le sexe. La dose de 10 mg/kg/jour a été bien tolérée. Des cas d’ulcération jéjuno-iléale avec perforation et de péritonite ont été observés à la dose de 20 mg/kg/jour, de même que quelques cas d’abcès hépatiques et de pancréatite. La dose de 30 mg/kg/jour a donné lieu à des cas d’anémie et de métaplasie myéloïde splénique. Chez les femelles, le taux de décès dus à l’anémie était plus élevé.

Dans une étude de 6 mois menée chez 32 beagles (4 animaux/groupe/sexe) ayant reçu des doses quotidiennes orales de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg, quatre animaux ayant reçu la dose de 10 ou de 20 mg/kg ont présenté une érosion légère ou modérée de la muqueuse gastrique. À la 4^e semaine, une réduction passagère de la numération érythrocytaire a été observée chez les femelles recevant 20 mg/kg. Les signes de toxicité suivants ont été observés chez les animaux ayant reçu la dose de 40 mg/kg : perte de poids, anémie, réticulocytose, leucocytose passagère, polycythémie réactive, présence de sang occulte dans les fèces, ulcération jéjunale et gastrique, augmentation de la numération mégacaryocytaire et érythrocytaire et métaplasie myéloïde splénique. Ces effets ont été observés après 2 à 2,5 mois de traitement.

Dans une autre étude, menée chez le babouin (3 animaux/groupe/sexe), des doses d’acide tiaprofénique de 0, 10, 30 et 90 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale pendant 6 mois. Aucune modification histologique du tractus gastro-intestinal n’a été observée chez les animaux ayant reçu les doses de 0, 10 ou 30 mg/kg/jour. Par contre, une augmentation de l’azote uréique du sang, de la diarrhée, du sang occulte dans les fèces, des vomissements, une perte de poids, des cas d’anémie et de leucocytose, une diminution de la LAP, une hausse passagère de la SGPT ainsi que des lésions gastriques et iléales ont été observés chez les animaux du groupe recevant 90 mg/kg/jour. Une légère dégénérescence du tissu rénal a été observée, de même que des zones hyalines dans les tubules corticaux. Une femelle a été sacrifiée après 8 semaines de traitement en raison d’une détérioration générale de son état, causée par un facteur inconnu.

Au cours d’une étude de un an, des babouins (5 animaux/groupe/sexe) ont reçu des doses orales d’acide tiaprofénique de 0, 10, 25, 50 et 75 mg/kg/jour. La plus élevée de ces doses, 75 mg/kg/jour, a entraîné des altérations microscopiques du tractus gastro-intestinal, en particulier de l’estomac, ce qui indique la présence d’érosion mineure de la muqueuse. De semblables lésions, confinées aux intestins, ont été observées chez 3 animaux ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour et chez 2 babouins femelles du groupe à 25 mg/kg/jour. Aucun signe de lésions semblables n’a été observé chez les animaux sacrifiés après la période de rétablissement de 16 semaines.

Pouvoir carcinogène

Aucun signe d’effet carcinogène de l’acide tiaprofénique n’a été observé chez la souris (60 mâles et 60 femelles par groupe) ou chez le rat (50 mâles et 50 femelles dans le groupe principal et 35 mâles et 35 femelles dans un groupe supplémentaire) à des doses orales de 0 (groupes témoins),10, 20 et 30 mg/kg/jour administrées pendant 80 et 104 semaines respectivement.

Pouvoir mutagène

Aucun signe de pouvoir mutagène de l’acide tiaprofénique n’a été observé à l’issue des trois épreuves que sont la méthode de diffusion, le test de Ames (souche bactérienne) et le test des micronoyaux chez la souris.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Des souris (24 par groupe) ont été traitées par des doses d’acide tiaprofénique de 0, 25, 50 ou 100 mg/kg/jour du jour 0 au jour 17 de la grossesse. Aucun effet associé au traitement n’a été observé sur la grossesse, si ce n’est une légère augmentation du taux de pertes fœtales à la dose de 100 mg/kg.

Des rates (24 par groupe) ont reçu des doses d’acide tiaprofénique de 0, 5, 10 ou 25 mg/kg/jour du jour 0 au jour 20 de la grossesse. Une légère augmentation des pertes fœtales a été observée aux doses de 10 et de 25 mg/kg. Des doses d’acide tiaprofénique de 0, 25, 50 et 75 mg/kg/jour ont été administrées à des lapines (20 par groupe) du jour 0 au jour 27 de la grossesse. À la dose de 75 mg/kg/jour, le nombre de sites d’implantation a accusé une diminution et le taux de pertes fœtales a augmenté.

Des rats (20 mâles et 24 femelles par groupe) ont reçu des doses orales d’acide tiaprofénique de 0, 5, 10 ou 20 mg/kg avant l’appariement, puis durant la période d’accouplement. Les femelles s’étant accouplées ont été traitées pendant toute la durée de la gestation (21 jours), sauf pendant 3 jours avant l’accouchement. Un deuxième groupe a été traité pendant l’allaitement (21 jours). Aucun effet n’a été observé sur la fécondité ou la performance de reproduction avec l’une ou l’autre des doses, mais une légère augmentation des pertes avant et après implantation a été constatée à la dose de 20 mg/kg/jour. Aucun effet ni influence sur le développement et la reproduction n’a été observé dans les deux générations suivantes (descendants F₁ et F₂).

Dans une autre étude menée chez le rat (24 animaux par groupe), les bêtes ont reçu des doses orales quotidiennes de 0, 8, 16 ou 24 mg/kg du 15^e jour de la gestation jusqu’au 21^e jour du post-partum. Aux doses de 16 et de 24 mg/kg, un retard ou une prolongation de l’accouchement ont été observés chez 9 femelles de chaque groupe. La durée moyenne de la gestation a été de 22,42 ± 0,16 et de 22,73 ± 0,18 jours dans les groupes ayant reçu respectivement 16 et 24 mg/kg, comparativement à 21,62 ± 0,16 jours dans le groupe témoin. Dans un autre groupe, des rates gravides (12 animaux) ont reçu des doses de 16 mg/kg par voie orale du jour 0 au jour 18 de la gestation, puis de l’accouchement au 21^e jour du post-partum. Aucun effet n’a été observé chez les mères ou les petits durant la gestation, l’accouchement et l’allaitement.