Flurbiprofen : monographie de produit

1 INDICATIONS

FLURBIPROFEN (flurbiprofène) est indiqué dans :

• le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrose et de la spondylarthrite ankylosante;
• le soulagement de la douleur associée à la dysménorrhée;

• le soulagement de la douleur légère à modérée accompagnée d’inflammation (p. ex.

  bursite, tendinite, traumatisme des tissus mous).

Pour les patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires (CV) ou GI indésirables, d’autres stratégies de prise en charge qui n’incluent PAS l’utilisation des AINS doivent d’abord être envisagées. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Il faut limiter l’utilisation de FLURBIPROFEN à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée possible, de manière à réduire au minimum le risque d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• En tant qu’AINS, FLURBIPROFEN ne traite PAS la maladie clinique et n’en empêche pas la progression.
• En tant qu’AINS, FLURBIPROFEN soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue à le prendre.

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de FLURBIPROFEN (flurbiprofène) n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Selon les données probantes tirées de la pharmacovigilance, l’utilisation du médicament chez des personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le flurbiprofène est contre-indiqué :

• Dans le contexte périopératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que le flurbiprofène n’ait PAS été étudié auprès de cette population de patients, un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 étudié dans un tel contexte a entraîné une incidence accrue d’événements cardiovasculaires/thromboemboliques, d’infections profondes de la plaie opératoire et de complications de la plaie sternale.
• Au cours du troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de parturition prolongée et du risque d’obturation prématurée du canal artériel.
• Chez les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.
• En cas d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue ou soupçonnée à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• En cas d’antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions asthmatiques et anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent un risque de réaction grave, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il convient de garder à l’esprit le risque de réaction croisée entre différents AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Sensibilité/résistance – Réactions anaphylactoïdes).
• Chez les personnes ayant un ulcère gastrique/duodénal/peptique actif, un saignement GI actif, des antécédents d’ulcérations récurrentes ou une maladie inflammatoire active du système gastro-intestinal.
• En cas d’hémorragie cérébrovasculaire ou d’autres troubles hémorragiques.
• En cas de maladie inflammatoire de l’intestin.
• En cas d’insuffisance hépatique grave ou de maladie active du foie.
• En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou d’une maladie rénale qui s’aggrave (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).
• En cas d’hyperkaliémie connue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydroélectrolytique).
• Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Risque d’événements indésirables cardiovasculaires (CV) : Cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque congestive (de classes II à IV selon la NYHA)

  Le flurbiprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important.

  Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du flurbiprofène à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais SANS s’y limiter, un infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine), de maladie cérébrovasculaire (y compris, mais SANS s’y limiter, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires ou une amaurose fugace) et/ou d’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV selon la NYHA [New York Heart Association]).

  L’utilisation d’AINS, tels que le flurbiprofène, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer une augmentation de la tension artérielle ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Voir également 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique.

  Les essais cliniques randomisés portant sur le flurbiprofène n’ont pas été conçus pour déceler des différences entre les événements cardiovasculaires dans un contexte chronique. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du flurbiprofène. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil cardiovasculaire.

• Risque d’événements indésirables gastro-intestinaux (GI)

  L’utilisation d’AINS, tels que le flurbiprofène, est associée à une incidence accrue d’événements gastro-intestinaux indésirables (comme une ulcération gastroduodénale/duodénale, une perforation, une occlusion et un saignement gastro-intestinal). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Appareil gastro-intestinal.

• Risque pendant la grossesse :

  Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du flurbiprofène pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et à une insuffisance rénale néonatale (voir 7.1.1 Femmes enceintes). L’utilisation du flurbiprofène est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque d’inertie utérine (parturition prolongée) et du risque d’obturation prématurée du canal artériel. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

L’utilisation du flurbiprofène doit se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée possible. Voir 1 INDICATIONS.

Il faut envisager de réduire la dose initiale chez les patients âgés. La biotransformation du flurbiprofène est principalement médiée par l’enzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l’on prescrit le flurbiprofène à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Polyarthrite rhumatoïde, arthrose et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 200 mg par jour en doses fractionnées. Certains patients peuvent avoir besoin de prendre jusqu’à 300 mg par jour. La dose doit être ajustée jusqu’à ce que la plus faible dose d’entretien efficace soit établie. La dose quotidienne maximale de 300 mg ne doit être administrée qu’en cas d’exacerbation des symptômes durant le traitement, et non en tant que dose d’entretien.

Dysménorrhée

La dose recommandée est de 50 mg quatre fois par jour.

Douleur légère à modérée

La dose recommandée habituellement est de 50 mg aux 4 à 6 h au besoin.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament en pédiatrie. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, vulnérables et affaiblies, la dose doit être réduite à la plus faible teneur qui permet de maîtriser les symptômes, puis ajustée au besoin. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Insuffisance rénale : Le flurbiprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec grande prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale. On devrait envisager une dose plus faible chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée. Le flurbiprofène est contre-indiqué dans les cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou de maladie rénale qui s’aggrave (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées). Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Insuffisance hépatique : On devrait envisager une dose plus faible chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée. Le flurbiprofène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave ou d’une maladie active du foie. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

4.4 Administration

Le flurbiprofène doit être pris immédiatement après un repas, ou avec de la nourriture ou du lait.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

5 SURDOSE

Les renseignements disponibles sur le surdosage de flurbiprofène concernent 13 enfants et 12 adultes. Neuf des 13 enfants avaient moins de 6 ans. Des doses de 150 à 800 mg ont entraîné de la somnolence chez 3 de ces jeunes enfants (avec la dilatation des pupilles chez un enfant), et chez un enfant de 2 ans qui présentait aussi une diminution de l’état de conscience, des micropupilles, une diminution du tonus et une hausse des enzymes hépatiques. D’autres enfants ayant pris des doses de 200 mg à 2,5 g n’ont présenté aucun symptôme.

Chez les adultes, un homme de 70 ans ayant des antécédents de maladie obstructive des voies aériennes est décédé. Une analyse toxicologique a révélé une surdose aiguë de flurbiprofène et une concentration sanguine d’éthanol de 100 mg/dL. Dans les autres cas, les symptômes présentés étaient les suivants : coma et dépression respiratoire avec 3 à 6 g; somnolence, nausées et douleur épigastrique avec 2,5 à 5 g; douleur épigastrique et étourdissements avec 3 g; céphalée et nausées avec ≤ 2 g; agitation avec 1,5 g; et somnolence avec 1,0 g. Un patient ayant pris 200 à 400 mg de flurbiprofène et 2,4 g de fénoprofène a présenté une perte du sens de l’orientation et une dipoplie. Trois adultes n’ont présenté aucun symptôme après avoir pris 3 à 5 g de flurbiprofène.

Traitement du surdosage : il faut vider l’estomac en provoquant le vomissement ou en effectuant un lavage gastrique; il est toutefois probable que le médicament soit récupéré en très petite quantité si plus d’une heure s’est écoulée après son ingestion. Un traitement de soutien devrait être instauré au besoin. Certains patients ayant reçu des liquides supplémentaires par voie orale ou intraveineuse n’ont eu besoin d’aucun autre traitement.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

FLURBIPROFEN à 50 mg : chaque comprimé blanc, pelliculé, ovale et biconvexe, portant l’inscription « APO-50 » gravée d’un côté, contient 50 mg de flurbiprofène. Offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés.

FLURBIPROFEN à 100 mg : chaque comprimé bleu, pelliculé, ovale et biconvexe, portant l’inscription « APO-100 » gravée d’un côté, contient 100 mg de flurbiprofène. Offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés.

Le flurbiprofène est un médicament de l’annexe F.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Comme pour les autres AINS, il faut être prudent dans le cas du traitement des patients âgés, car ils sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, d’autres traitements qui ne font pas appel à des AINS doivent être envisagés.

L’utilisation du flurbiprofène avec d’autres AINS n’est PAS recommandée (à l’exception d’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire), vu le risque d’effets indésirables additifs et l’absence de données démontrant des avantages synergiques. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS.

Cancérogénicité et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

Le flurbiprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du flurbiprofène à des patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de maladie rénale, comme l’un des facteurs ci-dessous (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I selon la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

L’utilisation d’AINS, tels que le flurbiprofène, peut mener à l’apparition d’une hypertension ou à l’aggravation d’une hypertension préexistante, ce qui dans les deux cas peut accroître le risque d’événements cardiovasculaires tels que décrits ci-dessus. La tension artérielle doit donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par le flurbiprofène en cas d’apparition ou d’aggravation d’une hypertension lorsqu’on utilise ce produit.

L’utilisation d’AINS, tels que le flurbiprofène, peut induire une rétention liquidienne et un œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive au moyen d’un mécanisme à médiation rénale.

Chez les patients à risque élevé d’événement CV indésirable, d’autres stratégies de prise en charge qui n’incluent PAS l’utilisation d’AINS doivent d’abord être envisagées. Pour réduire au minimum le risque d’événement CV indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Endocrinologie et métabolisme

Corticostéroïdes : Le flurbiprofène NE remplace PAS les corticostéroïdes. Il ne traite PAS l’insuffisance corticostéroïdienne. L’arrêt brusque d’un traitement par des corticostéroïdes peut provoquer l’exacerbation d’une maladie sensible à l’action des corticostéroïdes. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement doit être réduit progressivement si on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Appareil gastro-intestinal

Des effets graves liés à la toxicité et touchant l’appareil GI (parfois mortels), comme une ulcération, une inflammation, des saignements gastro-intestinaux, une perforation et une obstruction du tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur peuvent se produire à tout moment, avec ou sans symptômes avant-coureurs chez les patients traités par des AINS, comme le flurbiprofène. Des problèmes mineurs touchant le tractus gastro-intestinal supérieur (comme une dyspepsie) apparaissent couramment et en tout temps. Les fournisseurs de soins de santé doivent surveiller étroitement les patients traités par le flurbiprofène afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas d’ulcération ni de saignements, même s’ils n’ont jamais eu de symptômes liés au tractus GI auparavant. La plupart des déclarations spontanées d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d’événement GI indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, d’autres traitements sans AINS doivent être envisagés. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Les patients doivent être informés des signes ou des symptômes de toxicité GI grave. Ils doivent être avisés de cesser la prise de flurbiprofène et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité d’une surveillance périodique en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été adéquatement évaluée. La plupart des patients qui présentent un événement indésirable grave lié au tractus GI supérieur lors d’un traitement par des AINS n’ont aucun symptôme. Les ulcères des voies GI hautes, les saignements abondants ou les perforations causées par les AINS semblent se produire chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement GI grave à un moment quelconque du traitement. Même un traitement à court terme comporte des risques.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit du flurbiprofène à des patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal/duodénal ou de saignement gastro-intestinal, car lorsqu’elles prennent des AINS, ces personnes ont un risque de saignement GI plus de 10 fois supérieur par rapport aux personnes qui ne présentent pas ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et de saignement GI, notons les suivants :

Infection à Helicobacter pylori, âge avancé, utilisation prolongée d’AINS, consommation excessive d’alcool, tabagisme, mauvais état de santé général ou traitement concomitant par n’importe lequel des produits ci-dessous.

• Anticoagulants (p. ex. warfarine)
• Antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone)
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à une hématurie ou à une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et en l’absence d’une autre explication, interrompre le traitement par le flurbiprofène afin de vérifier si les symptômes disparaissent. Cette mesure doit être prise avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines interfèrent dans une certaine mesure avec la fonction plaquettaire. Les patients chez qui une telle action pourrait avoir des conséquences néfastes (comme ceux qui reçoivent des anticoagulants ou qui souffrent d’hémophilie ou de troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent FLURBIPROFEN.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de saignement. L’administration concomitante de FLURBIPROFEN et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Même avec une surveillance thérapeutique du RIN, une augmentation des hémorragies peut survenir. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire. De plus, il a été démontré qu’ils prolongeaient le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moindre ou de plus courte durée et il est réversible.

L’efficacité de FLURBIPROFEN et d’autres AINS en tant qu’antiplaquettaires n’a pas été démontrée. Ils ne doivent PAS être utilisés comme substitut de l’AAS ou d’autres antiplaquettaires en prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex. l’AAS) ne doivent PAS être interrompus. Certaines données probantes indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut sensiblement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L’administration concomitante de FLURBIPROFEN et d’AAS à faible dose augmente le risque d’ulcération GI et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais peuvent se produire et avoir des conséquences graves.

Une anémie est parfois observée chez les patients sous AINS, y compris FLURBIPROFEN, qui peut être due à une rétention liquidienne, à une perte de sang dans l’appareil GI ou à un effet sur l’érythropoïèse décrit de façon incomplète. Les patients traités à long terme par des AINS (p. ex. FLURBIPROFEN) doivent faire vérifier leur taux d’hémoglobine ou leur hématocrite s’ils manifestent un quelconque signe ou symptôme d’anémie ou de perte de sang.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour les autres AINS, une augmentation à la limite de la normale des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], phosphatase alcaline) peut se produire chez jusqu’à 15 % des patients. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent évoluer, demeurer essentiellement inchangées ou être transitoires.

On doit évaluer tout patient présentant des symptômes ou des signes évoquant une dysfonction hépatique ou présentant des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, afin de surveiller l’apparition de réactions hépatiques plus graves durant le traitement par ce médicament. Des réactions hépatiques graves (notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, de nécrose du foie et d’insuffisance hépatique), dont certaines à l’issue fatale, ont été signalées avec le présent médicament comme avec d’autres AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, on devrait interrompre le traitement par FLURBIPROFEN si les résultats aux épreuves de la fonction hépatique continuent d’être anormaux ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie du foie apparaissent (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques surviennent (p. ex. éosinophilie ou manifestations associées à une éruption cutanée).

Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une dysfonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

Système immunitaire

Tout comme les autres AINS, FLURBIPROFEN peut masquer les signes et les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Dans de rares cas, les symptômes d’une méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposés à la maladie. Le fournisseur de soins de santé doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l’égard de l’apparition d’une telle complication.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Appareil cardiovasculaire : La tension artérielle des patients qui sont traités à long terme par le flurbiprofène doit être surveillée régulièrement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Hématologie : Il y a lieu de vérifier le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, la numération érythrocytaire, la leucocytémie et la numération plaquettaire chez les patients qui sont traités à long terme par FLURBIPROFEN. De plus, un traitement concomitant par des anticoagulants exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Fonction hépatique : Les concentrations sériques de transaminase et de bilirubine doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par FLURBIPROFEN. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique.

Ophtalmologie : Des examens ophtalmologiques peuvent être nécessaires chez les patients qui prennent ce médicament pendant une période prolongée. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie.

Grossesse : Si le flurbiprofène est administré du milieu (environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre, on recommande de surveiller étroitement les femmes enceintes sous

flurbiprofène pour vérifier le volume de liquide amniotique, car le flurbiprofène peut faire réduire le volume de liquide amniotique et même entraîner un oligoamnios. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

L’utilisation de flurbiprofène est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse.

Fonction rénale : Pendant que le patient reçoit un traitement par FLURBIPROFEN, il est conseillé de vérifier le taux de créatinine sérique, la clairance de la créatine et l’urémie. Il faut surveiller périodiquement les électrolytes, y compris le potassium sérique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, des acouphènes, une perte auditive, de l’insomnie ou une dépression lorsqu’ils prennent des AINS tels que FLURBIPROFEN. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Ophtalmologie

Des cas de vision trouble ou réduite ont été signalés pendant la prise de flurbiprofène et d’autres AINS. Si de tels symptômes apparaissent, l’utilisation du flurbiprofène doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être effectué. Des examens ophtalmiques doivent se faire périodiquement chez les patients recevant le flurbiprofène pendant une longue période.

Considérations périopératoires

Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

Certains patients peuvent présenter une dépression pendant l’utilisation d’AINS, tels que le flurbiprofène.

Fonction rénale

L’administration prolongée de flurbiprofène à des animaux a provoqué une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’une hématurie, d’une protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale due à l’utilisation d’AINS a été observée chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut faire diminuer la synthèse des prostaglandines entraînant une dysfonction rénale. Les patients les plus susceptibles de présenter ce type de réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime hyposodique, ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, de la cyclosporine, des diurétiques et les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou présentant un danger de mort chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou réduite après un traitement de courte durée par des AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation due à une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par des AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement par des AINS, tels que FLURBIPROFEN, chez des patients fortement déshydratés. Ces patients doivent être réhydratés avant l’instauration du traitement. La prudence est également recommandée chez les patients ayant une maladie rénale préexistante.

Le flurbiprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec grande prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans de tels cas, on devrait envisager une dose plus faible de FLURBIPROFEN, et le patient devrait être surveillé étroitement.

Une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose durant un traitement de longue durée.

Maladie rénale avancée : Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique : L’utilisation d’AINS tels que FLURBIPROFEN peut favoriser une rétention sodique de façon proportionnelle à la dose, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et un œdème, avec pour conséquence une augmentation de la tension artérielle et l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FLURBIPROFEN à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, une fonction cardiaque altérée, de l’hypertension, un âge avancé ou d’autres affections prédisposant à une rétention liquidienne.

L’utilisation d’AINS, tels que FLURBIPROFEN, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui prennent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Il faut surveiller périodiquement les électrolytes. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Santé reproductive : risques pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Comme dans le cas de tout médicament qui inhibe la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines, l’utilisation de FLURBIPROFEN peut nuire à la fertilité et n’est pas recommandée chez les femmes qui essayent de devenir enceintes. C’est pourquoi le retrait de FLURBIPROFEN doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés de conception ou qui subissent des examens pour cause d’infertilité. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

Appareil respiratoire

• Antécédents d’asthme

Environ 10 % des patients asthmatiques peuvent présenter une sensibilité à l’AAS. L’emploi d’AAS chez ces patients a été associé à des bronchospasmes graves, potentiellement mortels. Étant donné que des réactions croisées (y compris un bronchospasme) entre des AAS et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été signalées chez ces patients, le flurbiprofène ne doit pas être administré aux patients présentant cette forme de sensibilité à l’AAS et doit être utilisé avec prudence chez tous les patients ayant des antécédents d’asthme.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients sans exposition connue antérieure à FLURBIPROFEN. Au cours de l’expérience de post-commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients recevant FLURBIPROFEN. FLURBIPROFEN ne doit PAS être administré à des patients présentant la triade AAS. Ce complexe symptomatique se manifeste généralement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou un bronchospasme grave potentiellement mortel après la prise d’AAS ou d’autres AINS. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Intolérance à l’AAS : FLURBIPROFEN ne doit PAS être administré à des patients qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) (rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. Les personnes atteintes des problèmes médicaux susmentionnés ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir manifesté d’effet indésirable. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Sensibilité croisée : Les patients présentant une sensibilité à un AINS peuvent également être sensibles à tout autre AINS.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, tels que le flurbiprofène, a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, potentiellement mortelles ou mortelles après la commercialisation du produit, notamment les suivantes :

• Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS)
• Syndrome de Stevens-Johnson
• Nécrolyse épidermique toxique
• Dermatite exfoliatrice
• Érythème polymorphe

Les patients semblent présenter un risque plus élevé de ces événements au début du traitement; en général, les cas surviennent pendant le premier mois du traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut aviser les patients de cesser la prise d’AINS dès la première manifestation d’une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment en ce qui concerne les traitements à interrompre.

Le syndrome de DRESS se caractérise habituellement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et/ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques peuvent comprendre l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Le syndrome de DRESS peut parfois ressembler à une infection virale aiguë, et l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que ce trouble est variable dans sa présentation, d’autres systèmes d’organes qui ne figurent pas ici peuvent être touchés. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (p. ex. fièvre ou lymphadénopathie) peuvent être présentes, même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation du flurbiprofène est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de parturition prolongée et du risque d’obturation prématurée du canal artériel. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE. La prudence est recommandée lorsqu’on prescrit du flurbiprofène durant le premier et le deuxième trimestre de grossesse, en particulier du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse (à compter de 20 semaines environ) en raison du risque de dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Selon des études publiées et des rapports de pharmacovigilance, l’utilisation d’AINS chez la mère à environ 20 semaines de grossesse (ou plus tard pendant la grossesse) est associée à une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été montré que les AINS entraînent une réduction significative de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume de liquide amniotique. Il y a eu un nombre limité de cas signalés où l’utilisation d’AINS chez la mère était associée à une dysfonction rénale néonatale et à une insuffisance rénale sans oligoamnios; certains de ces cas étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces issues indésirables sont observées, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement; par contre, des cas d’oligoamnios ont rarement été signalés dès les 48 heures suivant l’instauration d’un traitement par des AINS. Les complications liées à un oligoamnios prolongé peuvent inclure des contractures des membres et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale survenus après la commercialisation du produit, des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion ou la dialyse étaient requises.

Si, après une évaluation soigneuse des risques et bienfaits, l’administration d’AINS est jugée nécessaire du milieu (à environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse,

l’utilisation doit se limiter à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. On recommande d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par le flurbiprofène s’étend au-delà de 48 heures. On recommande aussi l’interruption de la prise d’AINS si un oligoamnios apparaît, puis un suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques semblent indiquer un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi qu’une létalité embryofœtale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations (notamment des malformations cardiovasculaires) ont été signalées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

L’utilisation de FLURBIPROFEN est déconseillée au moment du travail et de l’accouchement, car en raison de son effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, le flurbiprofène pourrait nuire à la circulation sanguine fœtale et inhiber les contractions utérines, ce qui peut accroître le risque d’hémorragie utérine.

7.1.2 Allaitement

Le flurbiprofène est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le flurbiprofène traverse la barrière placentaire et est sécrété dans le lait maternel. Voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Le flurbiprofène est contre-indiqué chez les enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés de plus de 65 ans (appelés « personnes âgées » ou « patients âgés » dans le présent document), qui sont vulnérables ou affaiblis, sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables provoqués par des AINS. L’incidence de ces réactions indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. La plupart des complications mortelles touchant le tractus GI surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru de lésion de la partie inférieure de l’œsophage, y compris une ulcération et des saignements. Pour ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite. Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec les AINS sont de nature gastro-intestinale, le plus grave étant l’ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie. Des décès sont survenus occasionnellement, en particulier chez les sujets âgés.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux obtenus en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Les données sur les effets indésirables ont été recueillies auprès de patients ayant reçu du flurbiprofène dans le cadre d’études cliniques contrôlées menées à l’insu et d’études cliniques ouvertes, et de l’expérience mondiale de pharmacovigilance et de publications. Dans les tableaux ci-dessous, les taux liés aux effets plus courants (plus de 1 %) et à bon nombre des effets moins courants (moins de 1 %) représentent les résultats des essais cliniques. Parmi les 4 123 patients ayant participé aux études de précommercialisation, 2 954 ont été traités pendant au moins 1 mois, 1 448 pendant au moins 3 mois, 948 pendant au moins 6 mois, 356 pendant au moins 1 an, et 100 pendant au moins 2 ans. Les chiffres représentent le pourcentage de patients traités (n = 4 123) ayant signalé un effet indésirable.

Les effets indiqués dans la colonne 2 du tableau ci-dessous sont survenus chez < 1 % des patients dans les essais cliniques, ou ont été signalés durant la pharmacovigilance dans d’autres pays. Les effets indiqués dans la colonne 3 ont été signalés chez des patients prenant le flurbiprofène dans des circonstances qui ne permettent pas d’attribuer clairement l’effet au flurbiprofène.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

D’autres rapports d’événements indésirables graves associés temporellement au flurbiprofène dans le cadre de la pharmacovigilance à l’échelle mondiale sont présentés ci-dessous. Comme ces événements sont déclarés sur une base volontaire dans une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un lien de causalité avec le flurbiprofène.

* Les effets indésirables ont été signalés seulement dans le cadre de la pharmacovigilance mondiale ou dans la documentation (qui semble indiquer que ces effets sont plus rares).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le flurbiprofène se lie abondamment (99 %) aux protéines et à l’albumine sérique chez l’humain. On estime qu’aux concentrations thérapeutiques, moins de 10 % des sites de liaison primaires sont occupés par le médicament. Des études in vitro indiquent que le flurbiprofène se lie à l’albumine sur un site primaire différent (type II) par rapport aux anticoagulants, aux sulfamides et à la phénytoïne (type I). Les patients qui reçoivent ces agents en association doivent quand même être surveillés.

La biotransformation du flurbiprofène est principalement médiée par l’enzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On doit user de prudence si l’on prescrit le flurbiprofène à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma.

9.3 Interactions médicament-comportement

Il n’existe aucune étude en particulier concernant les effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à faire fonctionner des machines. Les patients qui présentent des troubles de la vue ou d’autres effets sur le système nerveux central pendant le traitement devraient s’abstenir de ce type d’activités.

L’utilisation concomitante d’alcool avec un AINS peut augmenter le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux, comme l’ulcération et l’hémorragie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

• Flurbiprofène et épreuves de la fonction thyroïdienne

Le flurbiprofène ne modifie pas les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

FLURBIPROFEN (flurbiprofène), un dérivé de l’acide phénylalcanoïque, est un anti-inflammatoire non stéroïdien également doté de propriétés analgésiques et antipyrétiques. On ne connaît pas plus le mode d’action du flurbiprofène que celui des autres AINS, mais on sait que son effet thérapeutique n’est pas dû à la stimulation de l’axe hypophyso-surrénalien. Le flurbiprofène est un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, propriété qui pourrait expliquer en partie ses effets anti-inflammatoires sur le plan cellulaire.

10.2 Pharmacodynamie

Le flurbiprofène a été évalué à l’aide de modèles animaux standard. Dans le modèle de l’inflammation induite par la carragénine, la DE₅₀ correspondant à l’effet anti-inflammatoire a été établie à 4 mg/kg.

Chez le rat, le flurbiprofène a mis fin à la polyarthrite en voie de développement provoquée par un adjuvant et à l’arthrite établie. La dose efficace minimale de flurbiprofène chez le rat atteint d’inflammation aiguë et de polyarthrite en voie de développement est inférieure à 0,1 mg/kg administré par voie orale.

Dans le modèle de fièvre induite par la levure chez le rat, l’activité antipyrétique d’une dose orale de flurbiprofène de 0,4 mg/kg est équivalente à celle d’une dose d’AAS de 80,0 mg/kg.

L’activité analgésique du flurbiprofène a été évaluée dans un modèle expérimental de contorsions provoquées par l’acétylcholine chez la souris. Le flurbiprofène a entraîné une inhibition significative des contorsions à la dose extrêmement faible de 0,04 mg/kg. La dose de flurbiprofène entraînant une inhibition de 50 % (DI₅₀) des contorsions a été établie à moins de 0,33 mg/kg.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le flurbiprofène est bien absorbé, les concentrations sanguines maximales ayant été observées environ 1,5 heure (0,5 à 4 h) après l’administration orale du médicament. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité totale du médicament, mais ils en retardent l’absorption.

Distribution

Le flurbiprofène se lie abondamment (99 %) aux protéines plasmatiques chez l’humain (p. ex. à l’albumine). Les concentrations maximales moyennes de flurbiprofène dans le sérum étaient plus élevées chez les patientes âgées.

Les concentrations maximales moyennes de flurbiprofène dans le sérum après l’administration orale d’une dose de 100 mg chez des volontaires normaux (n = 184) étaient de 15,2 mcg/mL, avec 90 % des valeurs entre 10 et 22 mcg/mL.

Métabolisme

Le flurbiprofène est métabolisé rapidement, puis est excrété dans l’urine sous forme intacte, inchangée et libre (20 à 25 %) et sous forme de métabolites hydroxylés (60 à 80 %). Les métabolites n’ont pas montré d’activité dans les modèles d’inflammation chez l’animal.

Élimination

Au bout de 24 heures suivant la dernière dose, l’excrétion du flurbiprofène est pratiquement complète. La demi-vie d’élimination du flurbiprofène est de 5,7 heures, avec 90 % des demi-vies d’élimination variant de 3 à 9 heures. Aucun signe d’accumulation du médicament n’a été observé, et le flurbiprofène n’induit pas des enzymes qui altèrent son métabolisme.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : La pharmacocinétique de FLURBIPROFEN n’a pas été étudiée chez les enfants.
• Personnes âgées : Chez les sujets âgés (n = 7) de 58 à 77 ans, une dose de 100 mg de flurbiprofène a entraîné une concentration maximale moyenne du médicament de 18,0 mcg/mL et une demi-vie d’élimination moyenne de 6,5 heures (fourchette de 3 à 10 heures). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 13) âgés de 65 à 83 ans ayant reçu une dose de 100 mg de flurbiprofène, la concentration maximale moyenne dans le sang était de 12,7 mcg/mL et la demi-vie d’élimination moyenne était de 5,6 heures (fourchette de 4 à 10 heures).
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du flurbiprofène en présence d’une affection hépatique n’a pas été établie.
• Insuffisance rénale : Dans une étude évaluant la pharmacocinétique du flurbiprofène dans l’insuffisance rénale terminale (IRT), la récupération urinaire moyenne d’une dose de 100 mg correspondait à 73 % après 48 heures chez 9 sujets normaux et à 17 % après 96 heures chez 8 patients atteints d’IRT sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les concentrations plasmatiques de flurbiprofène étaient environ 40 % moins élevées chez les patients atteints d’IRT; la demi-vie d’élimination du flurbiprofène était inchangée. L’élimination du métabolite 4’-hydroxy-flurbiprofène a diminué considérablement chez les patients atteints d’IRT. La pharmacocinétique du flurbiprofène chez les patients dont la fonction rénale était réduite (mais qui n’étaient pas atteints d’une IRT) n’a pas été établie.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à une température ambiante contrôlée (de 15 °C à 30 °C).

Garder hors de la portée des enfants.

On ne doit jamais jeter FLURBIPROFEN dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

S. O.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Flurbiprofène

Nom chimique : acide-2-(2-fluoro-4-biphénylyl) propionique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₅H₁₃FO₂ et 244,25 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : poudre cristalline blanche ou presque blanche ayant un point de fusion de 114 °C à 117 °C. Pratiquement insoluble dans l’eau, le flurbiprofène est soluble dans 3 parties d’éthanol (à 96 %), dans 4 parties de chloroforme et dans 4,5 parties d’éther. Il est également soluble en solutions alcalines (hydroxydes et carbonates).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité a été menée auprès de volontaires humains en bonne santé. La vitesse et le degré d’absorption d’une dose orale unique de 100 mg de flurbiprofène (FLURBIPROFEN à 100 mg et Ansaid à 100 mg) ont été mesurés et comparés. Les résultats peuvent être résumés comme suit :

* Moyennes géométriques (CV)

** Moyennes arithmétiques (É-T)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

• Toxicité aiguë

Les valeurs DL₅₀ obtenues avec l’administration d’une dose unique de flurbiprofène sont résumées ci-dessous :

Chez la souris, les principaux signes de toxicité étaient la prostration, l’ataxie, la perte du réflexe de redressement, la respiration laborieuse, les secousses musculaires, les convulsions, la dépression du SNC et les pattes arrière écartées.

Chez le rat, les principaux signes de toxicité étaient les tremblements, les convulsions, la respiration laborieuse et la prostration. Les signes de toxicité ont été observés surtout dans les études sur l’administration intrapéritonéale.

Une série d’études à dose unique ont été menées chez la souris (8 à 500 mg/kg) et le rat (50 à 320 mg/kg) afin d’évaluer la fréquence de nécrose des papilles rénales (NPR) produite par le flurbiprofène. Globalement, la fréquence a été de 7,9 % chez la souris et de 8,2 % chez le rat. Des cas de NPR ont également été observés aux doses de 12,5 à 320 mg/kg chez la souris et de 125 à 320 mg/kg chez le rat.

• Toxicité subaiguë et toxicité chronique :

Chez le chat, l’administration de doses orales de flurbiprofène de 0,25, 1,0 et 4,0 mg/kg/jour pendant 30 jours a produit des ulcérations gastro-intestinales à toutes les doses. Chez le chien, l’administration de doses orales de flurbiprofène de 0,04, 0,2 et 1,0 mg/kg/jour pendant 30 jours a produit des signes de lésions gastro-intestinales (ulcération, érosion, cicatrices) chez tous les animaux à toutes les doses. Des lésions gastro-intestinales graves et une hypertrophie de la rate ont été observées à la dose de 1,0 mg/kg/jour.

Des doses de 1, 5 et 25 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris (3 mois) et à des rats (6 mois). Toutes les femelles ayant reçu la dose élevée, entre 4 et 49 doses, sont décédées des suites d’ulcération intestinale et de péritonite. Deux des 10 mâles ayant reçu la même posologie sont décédés après avoir reçu respectivement 5 et 66 doses; l’un des deux avait du sang dans la portion inférieure de l’iléon, ce qui laisse entendre que le décès a peut-être été causé par une hémorragie gastro-intestinale. L’hémoglobinémie a chuté considérablement chez les mâles ayant reçu 25 mg/kg/jour et légèrement chez ceux ayant reçu 5 mg/kg/jour. Des lésions gastro-intestinales ulcéreuses ont été observées à la dose de 25 mg/kg/jour chez 11 des 12 rats femelles. Un œdème des papilles rénales a été noté à la dose de 25 mg/kg/jour chez 8 des 12 rats femelles.

Le flurbiprofène à 3, 10 et 30 mg/kg/jour a été administré à des singes pendant 22 mois, sans qu’aucun effet indésirable attribuable au médicament n’ait été observé aux doses utilisées.

L’administration de doses beaucoup plus élevées (50, 75, 100 et 150 mg/kg/jour) a cependant été très peu tolérée par le singe dans d’autres études.

Des lésions gastro-intestinales ont été observées chez les animaux ayant reçu des doses supérieures à 75 mg/kg/jour, et une NPR a été constatée chez un singe ayant reçu 100 mg/kg/jour et chez un autre ayant reçu 50 mg/kg/jour.

Le flurbiprofène a été administré par voie orale à des babouins à raison de 1, 5 et 25 mg/kg/jour pendant 1 mois. Chez les animaux ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour, les effets toxiques ont été une légère perte de poids ainsi que la présence de sang occulte dans les fèces.

Au cours d’une autre étude, des babouins ont reçu des doses orales de 1, 5 et 25 mg/kg/jour pendant 6 mois. Des ulcères gastriques ont été observés chez tous les babouins ayant reçu la dose intermédiaire ou élevée.

Cancérogénicité :

Dans le cadre d’une étude sur le pouvoir carcinogène, des rats ont reçu 0,5, 2,0 et 4,0 mg/kg/jour de flurbiprofène par voie orale pendant 2 ans. D’après les résultats de cette étude, il ne semble pas que le flurbiprofène ait un pouvoir carcinogène quelconque, mais trois effets toxiques dose-dépendants non néoplasiques ont été observés, à savoir la nécrose des papilles rénales, la gastrite ulcéreuse (observée chez les femelles seulement) et la cholangiofibrose. Ces effets ont été observés chez les animaux ayant reçu les doses intermédiaire et élevée.

Dans d’autres études sur le pouvoir carcinogène, des souris ont reçu des doses de 2, 5 et 12 mg/kg/jour pendant 80 semaines, et des rats, des doses identiques (mais réduites à 5 mg/kg/jour à partir de la 32^e semaine) pendant 2 ans. En raison de signes de lésions gastro-intestinales, la dose élevée (12 mg/kg/jour) a été réduite à 5 mg/kg/jour. D’après les résultats de cette étude, il ne semble pas que le flurbiprofène ait un pouvoir carcinogène quelconque.

Génotoxicité

Le test du micronoyau a été réalisé chez le rat en utilisant une dose totale de 0, 50, 100 et 200 mg/kg i.p. d’U-27, 182 (administrée en deux doses égales à des intervalles de 24 h). Les résultats n’ont montré aucune augmentation sur le plan des lésions chromosomiques.

Dans des expériences cytogénétiques utilisant les taux d’échange de chromatides sœurs chez des lymphocytes humains in vivo pour déterminer la possibilité de lésions du matériel génétique, l’application thérapeutique de flurbiprofène pendant 2 semaines n’a pas produit d’effet génétique.

Les effets mutagènes possibles du flurbiprofène ont été étudiés à l’aide du test d’Ames sur Salmonella. Les résultats de ce test n’évoquent aucun potentiel de mutagenèse.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Aucun signe d’effet indésirable sur l’accouplement, la fécondité ou la gestation n’a été observé lors d’études sur la reproduction au cours desquelles des rates ont reçu des doses de flurbiprofène de 0,5, 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour. Par contre, ce traitement a eu des conséquences sur l’accouchement, comme en témoignent la prolongation du travail, l’expulsion de fœtus mort-nés et la présence de rétention fœtale à l’autopsie, principalement aux doses de 1,0 et 3,0 mg/kg/jour. Des résultats semblables ont été obtenus lorsque des doses de 0,2 à 25 mg/kg/jour ont été administrées aux rates du jour 1 de la gestation jusqu’à l’accouchement. Dans les études périnatales et postnatales menées chez le rat, l’administration de 0,2 mg/kg/jour à partir du jour 1 de la gestation et pendant l’allaitement a été bien tolérée et n’a pas eu d’effet négatif sur la tétée. Par contre, lorsque des doses de 0,4 à 10 mg/kg/jour ont été administrées du jour 16 de la gestation jusqu’à l’accouchement, le déroulement de l’accouchement a été touché de manière dose-dépendante; ce résultat a entraîné une détresse fœtale, qui présente une étroite corrélation avec la prolongation de l’accouchement et de la période de gestation dans son ensemble.

Le flurbiprofène n’a pas eu d’effet tératogène dans les études sur la tératologie menées chez la souris (jusqu’à 12 mg/kg/jour), le rat (jusqu’à 25 mg/kg/jour) et le lapin (jusqu’à 7,5 mg/kg/jour).

Toxicologie particulière : information non disponible.

Toxicité juvénile : information non disponible.