Monographie de produit - Naproxen Capsules 200 mg
1 INDICATIONS
Capsules de Naproxène à 200 mg (capsules de naproxène à 200 mg) est indiqué pour abaisser la fièvre et traiter la douleur :
- Capsules de Naproxène à 200 mg est efficace pour soulager les douleurs arthritiques, preuves cliniques à l’appui. Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur et la raideur quotidiennes dues à l’arthrite. Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge ainsi que les douleurs arthritiques survenant le jour ou la nuit.
- Capsules de Naproxène à 200 mg contribue à soulager la douleur nocturne associée à l’arthrite.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur due à l’inflammation.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur ou la raideur associée aux troubles rhumatismaux ou arthritiques.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage les douleurs articulaires et corporelles.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage les douleurs musculaires.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur associée aux entorses et foulures.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage le mal de dos.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage les maux de tête.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur associée à la migraine.
Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur due aux crampes menstruelles
(dysménorrhée).
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur associée aux interventions chirurgicales mineures.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage le mal de dents.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage la douleur due aux extractions dentaires.
- Capsules de Naproxène à 200 mg soulage les douleurs et courbatures mineures associées au rhume.
1.1 Enfants
Enfants (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de Capsules de Naproxène à 200 mg dans la population pédiatrique de moins de 12 ans n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants de moins de 12 ans n’est pas autorisée par Santé Canada (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité; le sujet est abordé brièvement dans les sections appropriées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
2 CONTRE-INDICATIONS
Le naproxène sodique est contre-indiqué dans les cas suivants :
- Patients ayant déjà présenté une allergie au naproxène sodique.
- Patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active, le naproxène (y compris le naproxène sodique) ou à l’un des excipients des capsules. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
- Patients ayant des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après avoir pris de l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c.-à-d. syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS : rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez de tels patients. Les personnes qui souffrent des problèmes médicaux ci-dessus risquent de présenter une grave réaction, même si elles ont déjà pris un AINS sans avoir de réaction indésirable.
- Patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragie digestive active, ou ayant des antécédents d’ulcères récurrents.
- Patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin.
- Patients présentant une insuffisance hépatique grave ou une hépatopathie active.
Patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou
0,5 ml/s) ou une néphropathie qui s’aggrave (chez les personnes présentant une insuffisance rénale moins marquée, les AINS peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale; une surveillance s’impose).
- Femmes qui sont au troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de la parturition.
- Patients qui vont bientôt subir ou qui viennent de subir une intervention chirurgicale pour le cœur.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Pour l’automédication, Capsules de Naproxène à 200 mg ne doit être utilisé que pendant une courte période de traitement d’au plus 5 jours contre la douleur et d’au plus 3 jours contre la fièvre. Si la fièvre ou la douleur persiste, il faut consulter un médecin.
- Chaque dose doit être avalée avec un grand verre d’eau, à jeun ou non. La prise concomitante d’un antiacide est permise. L’absorption peut être légèrement plus lente si le médicament est pris avec un repas.
- Si les symptômes changent, il faut consulter un médecin.
- Il faut respecter la posologie recommandée, sauf sur indication contraire d’un médecin.
Capsules de Naproxène à 200 mg est aussi sûr pour l’estomac que Tylenol Extra fort à 500 mg et
Advil à 200 mg, si l’on ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée pour chaque produit.
Capsules de Naproxène à 200 mg est un médicament en vente libre qui soulage la douleur jusqu’à
12 heures durant, avec une seule capsule.
4.2 Dose recommandée et modification posologique
- Adultes (12 à 65 ans) : 1 capsule toutes les 8 à 12 heures. Adultes de plus de 65 ans : 1 capsule toutes les 12 heures. Ne pas prendre plus de 2 capsules par période de 24 heures. Prendre chaque dose avec un grand verre d’eau.
Enfants de moins de 12 ans : Ce médicament ne doit pas être pris par des enfants de moins de
12 ans, car son innocuité dans cette population n’a pas été démontrée.
4.4 Administration
Voir Dose recommandée et modification posologique.
4.5 Dose oubliée
Si vous oubliez de prendre votre dose à temps, ne vous inquiétez pas; prenez-la lorsque vous y pensez. Ne prenez pas plus de 2 doses par période de 24 heures.
5 SURDOSAGE
La prise d’une surdose importante peut causer somnolence, brûlures d’estomac, indigestion, nausées et vomissements. Quelques patients ont présenté des convulsions, mais on ne sait pas avec certitude si elles étaient liées au naproxène. Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été décrits. On ignore quelle dose du médicament mettrait la vie en danger.
En cas d’ingestion d’une grande quantité de naproxène sodique, on peut vidanger l’estomac et prendre les mesures d’appoint habituelles, comme administrer du charbon activé. L’hémodialyse ne réduit pas la concentration plasmatique de naproxène parce que le médicament a un degré élevé de liaison aux protéines. Il n’y a pas d’antidote spécifique.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
| Voie d’administration | Forme posologique / | Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration / | ||||
| composition | ||||
| Orale | Capsules de gélatine molle, 200 mg, naproxène sodique et naproxène | AD&C jaune no 6, gélatine, glycérine, alcool isopropylique, lécithine, huile minérale, encre pharmaceutique, polyéthylèneglycol, povidone, propylèneglycol, eau purifiée, sorbitan et sorbitol | ||
Chaque capsule de Capsules de Naproxène à 200 mg contient du naproxène et du naproxène sodique, équivalant à 200 mg de naproxène. Chaque capsule de Capsules de Naproxène à 200 mg renferme une solution translucide, de teinte incolore à orange pâle, dans une enveloppe de gélatine translucide de forme ovale portant l’inscription « MX » imprimée à l’encre blanche.
Les capsules de gélatine molle Capsules de Naproxène à 200 mg sont conditionnées en flacons de polyéthylène à haute densité contenant 16, 20, 30, 60, 65, 90, 110, 120 ou 240 capsules.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Patients qui prennent un autre analgésique ou anti-inflammatoire (dont le naproxène ou le naproxène sodique), un stéroïde, un diurétique ou un médicament qui influe sur l’hémostase.
Cardiovasculaire
Patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave et qui ont des antécédents d’hypertension.
Le naproxène pourrait atténuer l’effet antiplaquettaire de l’acide acétylsalicylique. Les patients doivent parler à leur médecin s’ils suivent un traitement par l’acide acétylsalicylique et prévoient prendre du naproxène sodique (voir la section Interactions de la monographie).
Gastro-intestinal
Patients qui ont des antécédents médicaux de maladie gastro-intestinale, dont d’ulcère gastroduodénal. Le naproxène sodique n’est pas indiqué contre la douleur d’origine gastro-intestinale.
Hématologique
Patients qui présentent des troubles de la coagulation. De nombreuses études ont montré que la prise concomitante d’un AINS et d’un anticoagulant augmente le risque d’hémorragie. La prise concomitante de Capsules de Naproxène à 200 mg et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). Même avec une surveillance du RIN pendant le traitement, une augmentation des saignements est possible.
Surveillance et tests de laboratoire
Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).
Neurologique
Chez certains patients, la prise d’un AINS comme Capsules de Naproxène à 200 mg peut causer de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène, une perte auditive, de l’insomnie ou de la dépression. Si les patients présentent de telles réactions indésirables, ils doivent faire preuve de prudence pour les tâches qui exigent de la vigilance, comme prendre le volant ou faire fonctionner une machine.
Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes
Fertilité
Le naproxène, comme tout médicament qui inhibe les cyclo-oxygénases/la synthèse des prostaglandines, peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. Chez les femmes qui ont de la difficulté à concevoir ou qui subissent des tests visant à cerner la cause de l’infertilité, l’abandon du traitement par le naproxène doit être envisagé (voir Femmes enceintes).
Respiratoire
Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite ou de polypes nasaux.
Peau
Patients ayant des antécédents d’urticaire et d’œdème de Quincke.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Capsules de Naproxène à 200 mg doit être prescrit avec prudence au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse. Comme d’autres médicaments du même type, le naproxène sodique retarde la parturition chez les animaux et porte atteinte au système cardiovasculaire du fœtus chez l’humain (fermeture du canal artériel). Le naproxène sodique ne doit donc être utilisé qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin. Avant de recommander la prise de naproxène sodique au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse, le médecin doit peser avec soin les avantages et les risques possibles pour la mère et le fœtus, surtout au cours du premier trimestre.
L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou sur le développement embryofœtal. Selon les données d’études épidémiologiques, le risque de fausse couche et de malformation cardiaque serait plus élevé chez les femmes qui ont pris un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. Chez l’animal, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines faisait augmenter les pertes avant et après l’implantation ainsi que la létalité embryofœtale. De plus, une augmentation de l’incidence de diverses malformations, dont cardiovasculaires, a été signalée chez des animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.
7.1.2 Allaitement
Le naproxène a été retrouvé dans le lait humain. Les femmes qui allaitent ne doivent donc prendre le naproxène sodique qu’en cas de nécessité manifeste, et sur l’avis d’un médecin.
7.1.3 Enfants
Les enfants de moins de 12 ans ne doivent pas prendre ce médicament, sauf sur l’avis d’un médecin. L’innocuité du médicament dans cette population n’a pas été démontrée.
7.1.4 Personnes âgées
Chez les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis, les AINS sont plus susceptibles de causer diverses réactions indésirables. L’incidence de ces réactions indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. Ces patients tolèrent en outre moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des cas d’effets gastro-intestinaux mortels ont été signalés chez de tels patients. Les patients âgés sont aussi exposés au risque de lésions de la partie inférieure de l’œsophage, dont les ulcères et les hémorragies.
Personnes qui suivent un régime hyposodé
Une capsule contient 20 mg de sodium, ce qui est considéré comme une faible quantité de sodium. Chez les personnes qui suivent un régime hyposodé, la consommation quotidienne de sodium ne doit pas dépasser 2 g, selon diverses lignes directrices de Santé Canada, et 1,2 g (50 mmol) selon le Sodium Collaborative Research Group.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Le profil d’innocuité du naproxène sodique a été établi par une méta-analyse de 46 essais cliniques menés pendant le programme de développement clinique du naproxène sodique. Dans le cadre d’essais portant sur la prise du naproxène sodique en doses uniques (données regroupées sur les doses de 220 mg ou de 440 mg), en doses multiples (440 mg/jour et 880 mg/jour) ou au besoin (jusqu’à 880 mg/jour), 4623 sujets ont été traités par le naproxène sodique et 2659 sujets ont reçu un placebo. Il n’y a pas eu de différence entre le naproxène sodique et le placebo quant à la fréquence d’effets indésirables survenus dans les essais cliniques, les effets indésirables signalés le plus souvent étant liés à l’appareil digestif (nausées [4,4 %], dyspepsie [1,9 %], vomissements [1,8 %]) et au système nerveux (céphalées [4,9 %], somnolence [2,4 %], étourdissements [2 %]). Une évaluation des effets indésirables gastro-intestinaux n’a pas fait ressortir de différence entre le naproxène sodique et le placebo. Il n’y a pas eu d’effet indésirable gastro-intestinal grave (hémorragie ou perforation) ni de cas d’anaphylaxie.
Pour ce qui est des effets indésirables observés après la mise en marché pour le naproxène sodique en vente libre et/sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée), les effets indésirables signalés le plus souvent (fréquence ≥ 1 % à < 10 %) sont de nature gastro-intestinale ou sont associés au système nerveux. Les effets indésirables les plus fréquents du naproxène sodique en vente libre sont des étourdissements, des maux de tête, une sensation de tête légère, une dyspepsie, des nausées, des brûlures d’estomac et une douleur abdominale. Les effets indésirables du naproxène sodique observés au cours de la prise à court terme sont normalement d’intensité légère et disparaissent après l’arrêt du médicament. La prise à court terme de naproxène sodique peut dans de rares cas causer un ulcère, une hémorragie ou une perforation des voies digestives. Les effets indésirables sont associés aux AINS en tant que classe; aucun effet indésirable n’est associé uniquement au naproxène.
8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Le profil d’innocuité du naproxène sodique a été établi par une méta-analyse des essais cliniques menés pendant le programme de développement clinique du naproxène sodique. Cette méta-analyse a porté sur un total de 46 essais à double insu, contrôlés par placebo et avec répartition aléatoire évaluant la prise d’une seule dose de naproxène sodique (données regroupées sur les doses de 220 mg ou de 440 mg), de doses multiples de naproxène sodique (440 mg/jour et 880 mg/jour) ou la prise au besoin de naproxène sodique (jusqu’à 880 mg/jour). Au total, 4623 sujets ont été traités par le naproxène sodique et 2659 sujets ont reçu un placebo. Cinquante-deux pour cent des sujets ont participé aux essais sur la prise d’une seule dose, 20 % ont participé aux essais sur la prise de doses multiples (ayant tous duré 7 jours) et 28 % ont participé aux essais sur la prise du naproxène sodique au besoin. La majorité des sujets étaient de race blanche, et il y avait légèrement plus de femmes que d’hommes. La moyenne d’âge des sujets se situait entre 20 et 39 ans, sauf pour les 422 sujets des essais sur l’arthrite, chez qui elle était d’un peu plus de 60 ans. Il n’y a pas eu de différence entre le naproxène sodique et le placebo pour ce qui est de la fréquence de tous les effets indésirables au cours des essais sur la prise d’une dose unique, de doses multiples ou au besoin de naproxène sodique. Les effets indésirables d’intensité modérée ou grave avaient tendance à être moins fréquents chez les sujets prenant des doses multiples de naproxène sodique que chez ceux prenant un placebo, probablement en raison du traitement concomitant de céphalées survenant naturellement. Le tableau 2 présente les effets indésirables survenus chez plus de 1 % des sujets selon la méta-analyse. Une évaluation poussée des effets indésirables gastro-intestinaux n’a pas fait ressortir de différence entre le naproxène sodique et le placebo. Il n’y a pas eu d’effet indésirable gastro-intestinal grave (hémorragie ou perforation) ni de cas d’anaphylaxie.
Tableau 2 – Effets indésirables du naproxène sodique (faible dose, traitement de courte durée) survenus chez plus de 1 % des sujets au cours des essais cliniques
| Naproxène sodique | Placebo | |||||
| n = 4623 | n = 2659 | |||||
| (%) | (%) | |||||
Appareil digestif Dyspepsie Nausées Vomissements | 1,9 4,4 1,8 | 1,8 4,8 2,4 | ||||
Système nerveux Étourdissements Céphalées Somnolence | 2,0 4,9 2,4 | 2,1 6,8 1,5 | ||||
8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques
Appareil digestif (< 1 %) : constipation, diarrhée
Autres (< 1 %) : réactions allergiques, œdème, éruption cutanée/prurit
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Tableau 3 – Effets indésirables observés après la mise en marché du naproxène sodique en vente libre et/ou seulement du naproxène/naproxène sodique sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée)
| Troubles du | Très rares | Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes | ||||
| système | < 0,01 % et cas | |||||
| immunitaire | isolés | |||||
| Troubles sanguins et lymphatiques | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Troubles hématopoïétiques (leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, anémie hémolytique) | ||||
Troubles psychiatriques | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Troubles psychiatriques |
Troubles du système nerveux | Courants ≥ 1 % à < 10 % | Étourdissements, céphalées, sensation de tête légère |
| Peu courants ≥ 0,1 % à < 1 % | Endormissement, insomnie, somnolence | |
Très rares < 0,01 % et cas isolés | Méningite aseptique, dysfonctionnement cognitif, convulsions | |
| Troubles oculaires | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Trouble de la vue, opacité cornéenne, papillite, névrite optique rétrobulbaire, œdème papillaire |
| Troubles de l’oreille et du labyrinthe | Peu courants ≥ 0,1 % à < 1 % | Vertiges |
Très rares < 0,01 % et cas isolés | Trouble auditif, acouphène | |
| Troubles cardiaques | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Insuffisance cardiaque congestive, hypertension, œdème pulmonaire |
| Troubles vasculaires | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Vasculite |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Dyspnée, asthme, pneumonite à éosinophiles |
| Troubles digestifs | Courants ≥ 1 % à < 10 % | Dyspepsie, nausées, brûlures d’estomac, douleur abdominale |
| Peu courants ≥ 0,1 % à < 1 % | Diarrhée, constipation, vomissements | |
Rares ≥ 0,01 % à < 0,1 % | Ulcères gastroduodénaux avec ou sans hémorragie ou perforation, hémorragie digestive, hématémèse, méléna | |
Très rares < 0,01 % et cas isolés | Pancréatite, colite, ulcères aphteux, stomatite, œsophagite, ulcérations intestinales | |
Troubles hépatobiliaires | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Hépatite, ictère |
| Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés | Peu courants ≥ 0,1 % à < 1 % | Exanthème (éruption cutanée), prurit, urticaire |
Rares ≥ 0,01 % à < 0,1 % | Œdème de Quincke | |
Très rares < 0,01 % et cas isolés | Alopécie (habituellement réversible), photosensibilité, porphyrie, érythème polymorphe exsudatif, nécrolyse épidermique, érythème noueux, érythème pigmenté fixe, lichen plan, réaction pustulaire, éruptions cutanées, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Stevens-Johnson, réactions de photosensibilité, dont porphyrie cutanée tardive (« pseudoporphyrie ») et épidermolyse bulleuse | |
| Troubles rénaux et urinaires | Rares ≥ 0,01 % à < 0,1 % | Altération de la fonction rénale |
Très rares < 0,01 % et cas isolés | Néphrite interstitielle, nécrose médullaire rénale, syndrome néphrotique, insuffisance rénale, affection rénale | |
| Troubles liés à la grossesse | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Déclenchement du travail |
| Anomalies congénitales | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Fermeture du canal artériel, fentes orofaciales (cas isolés) |
Troubles des organes de reproduction et du sein | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Infertilité chez la femme |
| Troubles généraux | Rares ≥ 0,01 % à < 0,1 % | Œdème périphérique, particulièrement chez les patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance rénale, pyrexie |
Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire | Très rares < 0,01 % et cas isolés | Hausse de la créatinine sérique, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique |
Les réactions indésirables allergiques graves au médicament sont très rares et sont plus susceptibles de survenir chez les sujets qui ont déjà présenté des réactions allergiques. La prise à court terme de naproxène sodique peut dans de rares cas causer un ulcère, une hémorragie ou une perforation des voies digestives.
Les effets indésirables du naproxène sodique observés au cours de la prise à court terme sont normalement d’intensité légère et disparaissent après l’arrêt du médicament. Les effets indésirables les plus fréquents du naproxène sodique en vente libre et/ou à des doses disponibles sur ordonnance (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) sont des étourdissements, des céphalées, sensation de tête légère, une dyspepsie, des nausées, des brûlures d’estomac et une douleur abdominale. La somnolence, l’insomnie et les éruptions cutanées sont des effets indésirables peu courants. L’œdème périphérique est rare. Les autres effets indésirables du médicament sont très rares et/ou ne sont que des cas isolés. Les effets indésirables sont associés à tous les AINS en tant que classe; aucun effet indésirable n’est associé uniquement au naproxène.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Pendant la prise à court terme de naproxène sodique, il pourrait y avoir des interactions cliniquement significatives avec les médicaments ci-dessous.
9.4 Interactions médicament-médicament
La liste des médicaments énumérés au tableau 4 est fondée sur des rapports de cas ou des études d’interactions médicamenteuses.
Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| Dénomination commune | Effet | Commentaire clinique | ||||||
| Cyclosporine | Les concentrations de cyclosporine peuvent augmenter, ce qui pourrait provoquer une néphrotoxicité. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| Lithium | Chez certains patients, les concentrations de lithium peuvent augmenter, ce qui pourrait provoquer des nausées, de la polydipsie, de la polyurie, des tremblements et de la confusion. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| Méthotrexate | Si la dose hebdomadaire de méthotrexate dépasse 15 mg, les concentrations de méthotrexate peuvent augmenter, ce qui pourrait provoquer une dyscrasie sanguine, une néphrotoxicité et des ulcérations des muqueuses. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| AINS | Le risque d’hémorragie digestive pourrait augmenter. | Les AINS doivent être évités. Toutefois, on peut réduire les effets au minimum en utilisant la plus faible dose efficace le moins longtemps possible. | ||||||
| Faible dose d’AAS (81 à 325 mg par jour pour la protection cardiovasculaire, p. ex., ASPIRIN® à 81 mg) | Le risque d’hémorragie digestive pourrait augmenter et l’effet antiplaquettaire irréversible induit par l’acide acétylsalicylique pourrait être atténué. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| Anticoagulants | Le risque d’hémorragie digestive pourrait augmenter. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| Glucocorticoïdes | Le risque d’hémorragie digestive pourrait augmenter. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. | ||||||
| Dénomination commune | Effet | Commentaire clinique | ||||||
Diurétiques et antihypertenseurs, dont inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et bêta-bloquants | L’efficacité diurétique et antihypertensive peut être réduite, surtout en présence d’une néphropathie préexistante. | Une surveillance adéquate de ces patients s’impose. La prise concomitante d’un diurétique peut accroître le risque d’insuffisance cardiaque. | ||||||
9.5 Interactions médicament-aliment
Les concentrations maximales de naproxène ont été atteintes après 1,4 heure quand le médicament avait été pris à jeun et après 3,7 heures quand il avait été pris avec un repas.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire
Le naproxène sodique cause une augmentation modeste, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des stéroïdes 17-cétogènes et de l’acide 5-hydroxy-indoleacétique (5-HIAA).
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Comme tous les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le naproxène a un effet analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. Capsules de Naproxène à 200 mg exerce son effet tant au site de la douleur que sur le système nerveux central. Le principal mode d’action est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras naturels, qui sont largement distribuées dans les tissus et interviennent dans la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines en inhibant les enzymes cyclo-oxygénases. L’effet anti-inflammatoire et analgésique de ces médicaments est fondé sur la notion selon laquelle les prostaglandines sensibilisent les tissus aux médiateurs de la douleur et de l’inflammation. En outre, on suppose que leur effet antipyrétique vient de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines produite dans l’hypothalamus par des états infectieux comme le rhume.
10.2 Pharmacodynamie
Selon le système de classification ATC (pour Anatomical Therapeutic Chemical [anatomique, thérapeutique, chimique]), le naproxène fait partie du groupe pharmacothérapeutique système musculosquelettique, produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, dérivés de l’acide propionique, et est désigné par le code M01AE02.
Le naproxène appartient au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (autres que l’aspirine) qui, par une inhibition réversible de la synthèse des prostaglandines, exercent des effets analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Le naproxène est un inhibiteur non sélectif de cyclo-oxygénases (COX), et agit en inhibant les enzymes COX-1 et COX-2. Il inhibe la formation (par la thromboxane synthase) de thromboxane A2 (TXA2) dépendante de la COX-1, ce qui réduit l’agrégation plaquettaire, et de prostacycline (PGI2) dépendante de la COX-2, laquelle est un important médiateur de la vasodilatation. Le naproxène procure un soulagement de la douleur, fait baisser la fièvre et réduit la réponse inflammatoire.
10.3 Pharmacocinétique
La prise d’une faible dose, soit d’au plus 660 mg de naproxène sodique par jour, produit surtout un effet analgésique et antipyrétique, et il faut en général une plus forte dose pour que l’effet anti-inflammatoire soit maximal. Des concentrations plasmatiques significatives de naproxène et un début de soulagement de la douleur peuvent être obtenus dans un délai de 20 minutes après la prise.
Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du naproxène sodique chez des sujets en bonne santé
| Dose unique | Cmax (µg/ml) | t½ (heures) | ASC0-∞ (µg/ml•h) | Clairance (L/h) | Volume de distribution (L) |
| 220 mg | 35 | 18 | 546 | 0,4 | 10,0 |
| 440 mg | 66 | 18 | 1021 | 0,4 | 10,6 |
| 2 × 220 mg | 53 | 18,6 | 852 | 0,5 | 14,1 |
Absorption :
Le naproxène sodique est rapidement dissout dans le suc gastrique en sodium et en fines particules de naproxène. L’absorption du naproxène dans le tube digestif est rapide et totale. Une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 53 à 66 g/ml est atteinte dans un délai d’environ 1 heure à 1,5 heure après la prise de 440 mg de naproxène sodique. Les aliments ralentissent l’absorption du naproxène de Capsules de Naproxène à 200 mg. La cinétique est linéaire jusqu’à concurrence de 550 mg de naproxène sodique pris deux fois par jour. Des concentrations plasmatiques de naproxène circulant libre, le composant actif, d’environ 10 ng/ml produisent un effet analgésique et correspondent à une concentration plasmatique totale de naproxène de 15 µg/ml.
Distribution :
Le volume de distribution du naproxène est faible, soit d’environ 0,1 L/kg. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en deux jours, et on n’a pas observé d’accumulation significative. Plus de 99 % du naproxène circulant est lié à l’albumine.
Métabolisme :
Le naproxène est soit métabolisé (cytochrome P450) en 6-O-desméthylnaproxène (6-DMN) et transformé en glucuronides, soit non métabolisé. Le naproxène n’induit pas les enzymes du métabolisme.
Élimination :
Le naproxène et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins (> 95 %). La demi-vie d’élimination du naproxène est d’environ 14 heures. Il y a une étroite corrélation entre la vitesse d’élimination et la vitesse de disparition du médicament dans le plasma.
Populations et états pathologiques particuliers
- Personnes âgées : Rien ne donne à penser que le métabolisme et l’élimination soient différents chez les personnes âgées.
- Sexe : Rien ne donne à penser qu’il y ait des différences entre les sexes quant au métabolisme et à l’élimination.
- Insuffisance hépatique : En cas d’insuffisance hépatique grave, la concentration d’albumine circulante est réduite, ce qui augmente la fraction libre de naproxène.
- Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale grave réduit la liaison aux protéines, ce qui augmente la fraction libre de naproxène. Quand la filtration glomérulaire est très réduite, le taux d’élimination urinaire peut être réduit. Le naproxène, contrairement à son métabolite inactif, le 6-DMN, n’est pas éliminé par l’hémodialyse.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver entre 15 et 30 °C (59 et 86 °F).
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune exigence particulière.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : Naproxène
Nom chimique : Acide (S)-2-(6-méthoxy-napht-2-yl)propionique
Acide (2S)-2-(6-méthoxynaphtalène-2-yl)propanoïque
Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H14O3; 230,26
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le naproxène contient non moins de 98,5 % et pas plus de 101,5 % de C14H14O3, calculé en fonction de la matière sèche. Il est pratiquement insoluble dans l’eau, et est soluble dans l’alcool et le méthanol.
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : Naproxène sodique
Nom chimique : Acide 6-méthoxy-α-méthyl-2-naphtalèneacétique, sel de sodium, (−)
Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H13NaO3; 252,24
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le naproxène sodique est un solide cristallin blanc ou blanc crème, très soluble dans l’eau, et dont le point de fusion est d’environ 255 °C avec décomposition.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude
Quatre essais cliniques portant sur l’efficacité du naproxène sodique ont été publiés, soit trois essais sur l’extraction dentaire et un essai sur le traitement à court terme de la gonarthrose.
Tableau 6 – Résumé des données démographiques des essais cliniques publiés
| Référence de l’étude, indication | Plan de l’essai et indication | Durée | Dose (mg) ALEVE® et agent de comparaison | Nombre de sujets | Âge moyen (écart-type) | Sexe M/F |
| Kiersch 1993 | Double insu, répartition aléatoire, contrôlé par placebo, dose unique Extraction de 1 ou 2 molaires | 12 heures | ALEVE® à 220 mg, Advil à 200 mg, Placebo | 203 sujets en bonne santé | 25 (7) | 90/113 |
| Fricke 1993 | Double insu, répartition aléatoire, contrôlé par placebo, dose unique Extraction de 3 ou 4 molaires | 12 heures | ALEVE® à 440 mg, Advil à 400 mg, Placebo | 201 sujets en bonne santé | 24 (7) | 77/124 |
| Kiersch 1994 | Double insu, répartition aléatoire, contrôlé par placebo, dose unique Extraction de 3 ou 4 molaires | 12 heures | ALEVE® à 440 mg, Tylenol Extra fort à 1000 mg, Placebo | 226 sujets en bonne santé | 24 (5) | 102/124 |
| Schiff 2004 | Double insu, répartition aléatoire, contrôlé par placebo, doses multiples Douleur et raideur causées par la gonarthrose | 7 jours | ALEVE® à 440 mg par jour (220 mg matin et soir) Advil à 1200 mg par jour (400 mg 3 fois par jour) Placebo | 198 patients de 65 ans ou plus atteints de gonarthrose | 72 (5) | 75/123 |
Les sujets des essais sur l’extraction dentaire étaient jeunes et en bonne santé, et devaient se faire extraire entre une et quatre molaires. Les sujets de l’essai sur la gonarthrose étaient des hommes et femmes de toute race ayant un bon état général de santé et dont la moyenne d’âge était de 72 ans. Le diagnostic était confirmé par les critères radiographiques standards applicables aux stades I à III de la gonarthrose. Tous les patients présentaient des poussées épisodiques de gonarthrose et une douleur au moins modérée.
14.2 Résultats de l’étude
Tableau 7 – Aperçu des résultats des essais cliniques publiés
| Étude | Critères d’évaluation | Valeurs et signification statistique pour le naproxène sodique (N), l’agent de comparaison (AC) et le placebo (P) | |||||
| N | AC | P | N vs AC | N vs P | AC vs P | ||
Kiersch 1993 | Soulagement de la douleur jusqu’à 12 h durant (TOTPAR1) Début du soulagement de la douleur (médiane) Délai avant la prise d’une nouvelle dose (médiane) Prise d’une nouvelle dose | 21,3 1 h 9,4 h 51 % | 17,8 2 h 8,0 h 63 % | 6,0 > 12 h 2 h 90 % | NS NS NS NS | < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 | < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 |
| Fricke 1993 | Soulagement de la douleur jusqu’à 12 h durant (TOTPAR1) Début du soulagement de la douleur (médiane) Délai avant la prise d’une nouvelle dose (médiane) Prise d’une nouvelle dose | 19,6 0,7 h 7 h 64 % | 15,8 0,7 h 6 h 78 % | 3,5 > 12 h 1,1 h 95 % | NS NS NS (= 0,056) | < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 | < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 |
| Kiersch 1994 | Soulagement de la douleur jusqu’à 12 h durant (TOTPAR1) Début du soulagement de la douleur (médiane) Délai avant la prise d’une nouvelle dose (médiane) Prise d’une nouvelle dose | 19,1 2 h 9,9 h 56 % | 8,3 2 h 3,1 h 90 % | 5,7 > 12 h 2,0 h 90 % | < 0,001 NS < 0,001 < 0,001 | < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 | NS < 0,001 NS NS |
1 Le score du soulagement total de la douleur (TOTPAR) est un score intégré (sommaire), représenté sur une échelle de 5 points, que l’on obtient en mesurant le soulagement de la douleur toutes les heures et en résumant les résultats pour une période de 12 heures. Le score obtenu est de 0 (pas de soulagement de la douleur), 1 (léger soulagement), 2 (un certain soulagement), 3 (grand soulagement) et 4 (soulagement complet).
| Étude | Critères d’évaluation | Valeurs et signification statistique pour le naproxène sodique (N), l’agent de comparaison (AC) et le placebo (P) | |||||
| N | AC | P | N vs AC | N vs P | AC vs P | ||
| Schiff 2004 | Atténuation des symptômes au jour 7 : | ||||||
| 0,8 | 0,8 | 0,5 | NS | < 0,05 | NS | |
| 0,9 | 0,9 | 0,6 | NS | < 0,05 | NS | |
| 1,2 | 1,0 | 0,7 | NS | (= 0,064) | NS | |
| 0,9 | 0,9 | 0,4 | NS | < 0,05 | NS | |
| 1,0 | 1,0 | 0,4 | NS | < 0,01 | < 0,01 | |
| 1,0 | 0,8 | 0,5 | NS | < 0,05 | NS | |
| 2,3 s | 1,9 s | 1,0 s | NS | < 0,05 | NS | |
h = heure(s); NS = non significatif; s = seconde(s)
Le modèle de douleur dentaire, soit le modèle d’extraction dentaire, est reconnu comme le modèle de choix pour déterminer l’efficacité analgésique, et les résultats peuvent être extrapolés à d’autres états douloureux pertinents pour les médicaments en vente libre. Les essais démontrent que le naproxène sodique soulage rapidement et efficacement la douleur.
Le traitement à court terme par le naproxène sodique soulage nettement la douleur ou la raideur causée par des troubles rhumatismaux ou des troubles arthritiques bénins. Les essais cliniques ont démontré que le naproxène sodique soulage la douleur arthritique. La comparaison entre le naproxène sodique et un placebo et entre Advil® et un placebo a révélé que le naproxène sodique était supérieur pour ce qui est du soulagement de la douleur survenant la nuit et de la raideur après le repos.
Contre la dysménorrhée, le naproxène sodique a été significativement supérieur à un placebo pour ce qui est du soulagement total de la douleur pendant 12 heures.
Les données sur l’innocuité du naproxène sodique ont été obtenues au cours des essais cliniques et en postcommercialisation. Le naproxène sodique est aussi sûr pour l’estomac que Tylenol Extra fort à 500 mg et Advil à 200 mg si le patient ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée pour chaque produit. Au cours des essais cliniques, son profil d’innocuité a été comparable à celui d’Advil, de Tylenol Extra fort et d’un placebo. Les effets indésirables les plus courants ont été les dérangements gastro-intestinaux et les étourdissements, qui sont survenus chez un faible pourcentage des sujets, sans différence entre le placebo et les traitements actifs. Les effets indésirables graves, comme les hémorragies digestives ou le choc anaphylactique, ont été très rares (< 0,01 %) et leur fréquence a été la même avec le naproxène sodique, Advil et Tylenol Extra fort.
Dans l’ensemble, le naproxène sodique est un analgésique efficace qui convient à l’automédication de troubles courants. Le naproxène sodique soulage la douleur et la raideur quotidiennes associées à l’arthrite. Le naproxène sodique soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge, ainsi que la douleur arthritique survenant le jour ou la nuit. 14.3 Études de biodisponibilité comparatives
Une étude de biodisponibilité comparative à deux permutations portant sur une dose unique, soit 2 comprimés Aleve (naproxène sodique) à 220 mg et 2 gélules liquides Aleve et capsules Aleve Mal de dos et douleur corporelle (naproxène sodique) à 220 mg a été menée à jeun auprès de 26 volontaires en bonne santé des deux sexes. Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus.
Tableau 8 – 2 comprimés ALEVE® (naproxène sodique) à 220 mg vs 2 gélules liquides ALEVE® et capsules ALEVE® Mal de dos et douleur corporelle (naproxène sodique) à 220 mg
Naproxène (2 × 220 mg de naproxène sodique)a À partir des données mesurées Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV [%]) | ||||
| Paramètre | Gélules liquides ALEVE® et Capsules ALEVE® Mal de dos et douleur corporelle à 220 mg | Comprimés ALEVE® à 220 mg† | Rapport des moyennes géométriques (%) | Intervalle de confiance (90 %) |
ASCT† (ng•h/ml) | 789 789,9 800 415,7 (16,7) | 778 610,6 795 708,5 (21,4) | 101,4 | 97,9 à 105,1 |
ASCI (ng•h/ml) | 838 635,9 851 570,5 (18,0) | 835 610,5 854 934,0 (22,1) | 100,4 | 97,9 à 103,0 |
Cmax (ng/ml) | 52 342,3 53 378,26 (19,5) | 57 339,3 57 818,3 (12,6) | 91,3 | 86,3 à 96,5 |
| Tmax€ (h) | 1,62 (72,8) | 1,10 (55,0) | ||
| t½€ (h) | 18,60 (14,0) | 18,55 (17,9) | ||
* Gélules liquides Aleve (naproxène sodique) et capsules Aleve Mal de dos et douleur corporelle à 220 mg, capsules de gélatine molle remplies de liquide.
† Comprimés Aleve (naproxène sodique) à 220 mg.
€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV [%]) seulement.
Capsules de Naproxène à 200 mg
Deux études croisées à trois permutations, en mode ouvert, portant sur une dose unique et avec répartition aléatoire ont été effectuées pour comparer la bioéquivalence de Capsules de Naproxène à 200 mg à celle des gélules liquides ALEVE® (naproxène sodique à 220 mg) chez des sujets à jeun et non à jeun. Les gélules liquides ALEVE® commercialisées au Canada et celles commercialisées aux États-Unis ont été utilisées dans ces études. L’objectif principal des études était de comparer le profil pharmacocinétique de Capsules de Naproxène à 200 mg à celui du produit exclusif, les gélules liquides ALEVE® (Bayer Inc., Consumer Care) chez des sujets humains en bonne santé, administrées en dose unique à des sujets à jeun et non à jeun. L’objectif secondaire était d’évaluer l’innocuité de Capsules de Naproxène à 200 mg (naproxène et naproxène sodique équivalant à 200 mg de naproxène) chez des sujets en bonne santé. Au total, 23 sujets des deux sexes ont complété l’étude ACC101-01 (à jeun). Trente et un sujets des deux sexes ont été inscrits à l’étude ACC101-02 (non à jeun), 23 d’entre eux ont reçu les médicaments à l’étude, et 22 ont complété les 3 périodes de traitement.
La bioéquivalence entre Capsules de Naproxène à 200 mg et les gélules liquides ALEVE® commercialisées au Canada a été établie chez des sujets à jeun et non à jeun. En outre, Capsules de Naproxène à 200 mg a été bien toléré, et son profil d’innocuité pour une dose unique était semblable à celui des agents de comparaison.
Les résultats de la comparaison entre les sujets ayant pris les deux préparations (gélules liquides ALEVE® commercialisées au Canada et Capsules de Naproxène à 200 mg) sont présentés aux tableaux 9 et 10 ci-dessous.
Tableau 9 – Étude no ACC101-01 – Sujets à jeun
Description de l’étude : | Étude de biodisponibilité comparative ACC101-01 (gélules molles Accucaps vs gélules liquides Aleve® commercialisées au Canada) chez des sujets à jeun | ||
| Paramètre | Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) | Rapport des moyennes selon la méthode des moindres carrés (%) (intervalle de confiance à 90 %) | |
Produit à l’épreuve (gélules molles Accucaps) | Produit de référence canadien† (Aleve®) | ||
| ASC(0-t) (µg•h/ml) | 709,15/724,47 (21 %) | 687,84/707,70 (23 %) | 103,4 (97,4 à 109,9) |
| ASC(0-i) (µg•h/ml) | 768,32/786,75 (22 %) | 748,64/769,20 (23 %) | 103,0 (97,8 à 108,5) |
| Cmax (µg/ml) | 40,51/41,44 (22 %) | 44,14/45,14 (21 %) | 92,1 (84,3 à 100,7) |
| Tmax (h) | 2,48 (79 %) | 1,56 (61 %) | |
| t½ (h) | 18,77 (17 %) | 18,97 (19 %) | |
Remarques : La moyenne arithmétique (CV [%]) pour la t½ et le Tmax est présentée sous « Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) ». † Acheté au Canada.
Tableau 10 – Étude no ACC101-02 – Sujets non à jeun
Description de l’étude : | Étude de biodisponibilité comparative ACC101-02 (gélules molles Accucaps vs gélules liquides Aleve® commercialisées au Canada) chez des sujets non à jeun | ||
| Paramètre | Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) | Rapport des moyennes selon la méthode des moindres carrés (%) (intervalle de confiance à 90 %) | |
Produit à l’épreuve (gélules molles Accucaps) | Produit de référence canadien† (Aleve®) | ||
| ASC(0-t) (µg•h/ml) | 652,19/666,36 (20 %) | 663,96/674,30 (17 %) | 100,2 (97,8 à 102,7) |
| ASC(0-i) (µg•h/ml) | 713,30/729,80 (21 %) | 719,12/731,25 (18 %) | 101,2 (98,6 à 104,0) |
| Cmax (µg/ml) | 33,01/33,38 (15 %) | 37,16/37,65 (16 %) | 88,3 (82,1 à 94,9) |
| Tmax (h) | 4,19 (42 %) | 3,27 (54 %) | |
| t½ (h) | 18,63 (14 %) | 18,76 (15 %) | |
Remarques : La moyenne arithmétique (CV [%]) pour la t½ et le Tmax est présentée sous « Moyenne géométrique/moyenne arithmétique (CV [%]) ». † Acheté au Canada.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
La dose létale 50 % (DL50) par voie orale du médicament est de 543 mg/kg chez le rat, de 1234 mg/kg chez la souris, de 4110 mg/kg chez le hamster et de plus de 1000 mg/kg chez le chien. On n’a pas décelé de propriétés cancérigènes ou embryotoxiques et, depuis le lancement du naproxène au début des années 1970, aucune expérience ni information n’a donné à penser que le médicament puisse avoir de telles propriétés.
Études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale
Au cours d’études de toxicité subaiguë et chronique sur l’administration par voie orale de naproxène à des animaux de diverses espèces, le principal effet pathologique a été l’irritation et l’ulcération gastro-intestinales. Les lésions ont surtout été observées dans l’intestin grêle, allant de l’hyperémie à la perforation et à la péritonite. Des résultats semblables ont été obtenus avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l’ibuprofène, la phénylbutazone, l’AAS, l’indométacine et l’acide méfénamique.
Une néphropathie a parfois été observée au cours des études sur la toxicité aiguë et subaiguë chez des rats, des souris et des lapins qui avaient reçu de fortes doses de naproxène, mais pas chez des singes rhésus, des porcs miniatures ni des chiens. Chez les espèces touchées, les changements pathologiques sont survenus dans le cortex et la papille. Chez certains rats examinés 14 jours après avoir reçu par voie orale une dose unique de naproxène de 230 mg/kg ou plus, il y avait des signes de zones nécrosées dans le tissu cortical et papillaire. Une dilatation (ectasie) des tubules est survenue chez des lapins qui avaient reçu par voie orale 200 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant 14 jours. Un examen du tissu rénal non fixé des lapins ainsi traités a mis en évidence des motifs de diffraction semblables à ceux du naproxène cristallin, ce qui donne à penser que l’ectasie observée était une réponse physique au dépôt dans les tubules du naproxène éliminé.
Chez des souris ayant reçu par voie orale des doses de 120 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant six mois, les reins ont été caractérisés par une sclérose corticale et une nécrose de l’extrémité des papilles dont l’incidence a été faible, mais non liée à la dose. L’administration à long terme de fortes doses de naproxène à des souris semble être associée à une exacerbation de la néphropathie murine spontanée.
Des singes rhésus ont reçu pendant six mois une dose quotidienne de 7, 20 ou 60 mg/kg de naproxène. Cette étude n’a pas mis en évidence de troubles liés au médicament. Au cours d’une étude d’un an sur l’administration à des singes rhésus d’une dose quotidienne de 100, 140 ou 180 mg/kg, on a observé des lésions rénales conformes à celles décrites pour la néphropathie analgésique. La gravité des lésions a en général été liée à la dose.
Des réponses rénales semblables ont été signalées chez des animaux de laboratoire traités par divers anti-inflammatoires non stéroïdiens.
La susceptibilité aux lésions gastro-intestinales causées par l’administration de naproxène a beaucoup varié chez les diverses espèces étudiées. Par exemple, la dose de 30 mg/kg/jour a été bien tolérée par des rats pendant 90 jours, mais la même dose a été ulcérigène quand elle était administrée pendant six mois. Chez des singes rhésus et des porcs miniatures, l’administration de 45 mg/kg/jour de naproxène pendant 30 jours n’a pas causé de troubles importants. Chez des porcs miniatures ayant reçu cette dose tous les jours pendant un an, il n’y a pas eu de signes manifestes d’effets indésirables. Chez des singes rhésus, des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/jour (60 mg/kg, deux fois par jour) administrées pendant six mois n’ont pas produit de signes cliniques ni histopathologiques d’irritation gastro-intestinale, bien qu’on ait plus souvent retrouvé du sang occulte dans les fèces de ces animaux que dans celles des animaux témoins. L’administration quotidienne de naproxène à des singes rhésus pendant un an a été associée à une légère irritation gastrique chez quelques animaux recevant 100, 140 ou 180 mg/kg. Chez les lapins, les doses multiples maximales tolérées par voie orale ont été de 80 à 100 mg/kg/jour. Des souris ont survécu à l’administration par voie orale de doses quotidiennes de 240 mg/kg/jour pendant six mois. Toutefois, chez les chiens, la dose de 5,0 mg/kg/jour est très près de la dose maximale tolérée. Cette susceptibilité particulière des chiens aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a aussi été observée avec l’indométacine et l’ibuprofène.
Chez les chiens, la demi-vie plasmatique du naproxène est beaucoup plus longue que chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’humain. La demi-vie plasmatique de l’ibuprofène est aussi beaucoup plus longue chez les chiens que chez les rats et l’humain. De plus, parmi les espèces énumérées, seuls les chiens éliminent des quantités importantes de naproxène dans les fèces (50 %). Chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’humain, de 86 à 90 % du médicament administré est éliminé dans l’urine. La circulation entérohépatique suggérée du naproxène chez les chiens (déterminée par l’élimination fécale) est très probablement un facteur majeur expliquant la susceptibilité des chiens à l’irritation gastro-intestinale par le naproxène.
Au cours des études sur la toxicité subaiguë et chronique, d’autres changements pathologiques ont souvent été observés, lesquels étaient considérés comme découlant nettement des effets du naproxène sur les voies gastro-intestinales. Ces changements étaient les suivants : inflammation et adhésions péritonéales, lymphadénopathie mésentérique, réduction des taux d’hémoglobine et d’hématocrite, leucocytose, signe de stimulation de l’hématopoïèse et augmentation du taux plasmatique de transaminase glutamique oxalo-acétique.
Comme on l’a fait remarquer ci-dessus, tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens causent des troubles gastro-intestinaux chez les animaux de laboratoire.
Au cours d’une étude de deux ans chez des rats et d’une étude d’un an chez des singes, des examens ophtalmiques ont été effectués. Il n’y a pas eu de changements oculaires considérés comme étant liés au médicament, sauf pour une pâleur des iris chez les rats, attribuable à une anémie découlant des pertes de sang gastro-intestinales et non à un effet toxique du naproxène sur l’œil.
Les concentrations plasmatiques de naproxène ont été mesurées chez des singes ayant reçu pendant un an 100, 140 ou 180 mg/kg/jour de naproxène. Les concentrations plasmatiques après une semaine d’administration du médicament n’ont pas été significativement différentes de celles mesurées après 12 mois d’administration du médicament. Selon ces résultats, il n’y a pas eu de signes de tachyphylaxie ni d’accumulation pendant les 12 mois d’administration du médicament.
Une réduction modérée du poids des glandes sexuelles secondaires des mâles a été observée au cours de certaines études chez des rats et des chiens recevant le naproxène. L’examen histopathologique des glandes touchées a révélé que dans certains cas, il y avait une atrophie et/ou une hypoplasie caractérisées par une réduction de la quantité de matériel sécrétoire. Un éventuel effet œstrogénique du naproxène semble être un facteur causal très peu probable car selon les tests biologiques standards, le médicament n’exerce pas d’effet œstrogénique.
Des doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 30 mg/kg administrées pendant 60 jours avant l’accouplement n’ont pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la performance de reproduction de rats mâles. Ces résultats témoignent de l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur mâle après l’administration de naproxène et pendant tout le cycle de spermatogenèse.
Tératologie
Des études d’embryotoxicité ont révélé qu’il n’y avait pas d’anomalies du squelette ou des viscères ni de changements pathologiques dans les fœtus de rates et de lapines gravides ayant reçu pendant l’organogenèse des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène et de souris ayant reçu pendant l’organogenèse des doses orales quotidiennes de 30 à 50 mg/kg de naproxène. Au cours de ces études, il n’y a pas eu de différences significatives par rapport aux animaux témoins quant au nombre de fœtus vivants et de résorptions, au poids des fœtus et à la distance ano-génitale. Au cours d’une autre étude chez des souris, l’administration de 60 ou 120 mg/kg de naproxène n’a pas produit de malformations, mais il y a eu une légère réduction du nombre de fœtus vivants chez les animaux des deux groupes ainsi que du poids des fœtus dans le groupe recevant la plus forte dose.
Études sur la reproduction
L’administration quotidienne par voie orale de 15, 30 ou 60 mg/kg de naproxène à des lapines à compter de la 2e semaine avant l’accouplement jusqu’au 20e jour de la gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la gestation ni le nombre de fœtus vivants.
Au cours d’une étude péri- et postnatale chez des rates, des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 20 mg/kg de naproxène administrées pendant la dernière partie de la gestation et jusqu’à la fin du sevrage des petits n’ont pas nui à la viabilité des petits, à l’indice de lactation, à la proportion des sexes ni à la prise de poids des petits. Il y a toutefois eu une légère augmentation de la durée de la gestation aux doses de 10 et 20 mg/kg et, à la dose de 10 mg/kg, une augmentation significative de la mortinatalité.
Le mécanisme de ce phénomène chez les rates n’est pour le moment pas entièrement élucidé. Il se peut que les difficultés de mise bas chez les rates traitées par le naproxène soient le reflet d’une débilité sous-jacente générale des mères produite par une susceptibilité accrue des rates gravides aux ulcères gastro-intestinaux et par la péritonite subséquente. La même observation a été faite avec l’ibuprofène. Les femelles gravides ont été neuf fois plus sujettes aux effets ulcérigènes de l’ibuprofène que les femelles non gravides. De la même façon, chez des rates témoins appariées non gravides qui recevaient le médicament, les lésions gastro-intestinales ont été moins fréquentes et moins étendues que chez des rates gravides ayant reçu le médicament chaque jour du 15e jour de la gestation à la mise bas.
Des données plus récentes donnent toutefois à penser que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait être liée à la réduction de la contractilité utérine. Ainsi, le début du travail chez la rate peut être retardé par l’administration de naproxène sans augmenter la mortalité maternelle ou fœtale par rapport aux animaux témoins. Comme il a été démontré que le naproxène inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, il a été avancé que ce mécanisme assure la médiation des effets du naproxène sur la contractilité utérine.
Les mortalités maternelles et fœtales observées chez les rates recevant le naproxène étaient donc en apparence liées à une dystocie plutôt qu’à un effet toxique direct du composé. Le naproxène n’est pas le seul composé à avoir cet effet, car des résultats semblables ont été obtenus chez des rates avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens couramment administrés (AAS, indométacine, acide méfénamique et phénylbutazone). Il semble que des résultats similaires aient été obtenus au cours d’études sur l’ibuprofène menées chez des animaux.
Au cours d’une étude sur la fertilité et la reproduction chez des souris, les femelles ont reçu 12, 36 ou 108 mg/kg de naproxène par jour à compter du 14e jour avant l’accouplement jusqu’au sevrage des petits. À la plus forte dose, il y a eu une augmentation de la mortalité maternelle, dont témoignaient la baisse de la survie après 21 jours et des indices de lactation. Il n’y a pas eu d’autres changements des paramètres examinés. Au cours d’une étude semblable chez des rates, des doses quotidiennes de 2, 10 ou 20 mg/kg ont été administrées à compter du 14e jour avant l’accouplement jusqu’au sevrage des petits. À part une réduction de la survie jusqu’au sevrage qui semblait attribuable aux soins médiocres des petits par les mères ayant reçu la plus forte dose, il n’y a pas eu de différences entre le groupe témoin et les groupes traités. Une femelle recevant la dose moyenne et une femelle recevant la plus forte dose sont mortes pendant le travail en raison du retard de la mise bas.
La toxicité du naproxène chez des animaux juvéniles a été comparée à celle chez des animaux adultes. Des études de la DL50 sur l’administration par voie orale d’une dose unique à des rats et des souris en sevrage menées en même temps que des études chez des animaux adultes ont révélé qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les valeurs obtenues chez les animaux matures et immatures des deux espèces.
Une autre étude menée chez des souris juvéniles comportait deux parties. Des animaux à peine sevrés ont reçu chaque jour pendant un mois une préparation de naproxène pour enfant. À la fin de la période de traitement, on a examiné une partie des animaux pour déterminer si des changements pathologiques étaient survenus. On a laissé les autres animaux atteindre la maturité et se reproduire.
La gastro-entéropathie caractéristique des anti-inflammatoires non stéroïdiens a été observée chez certaines des souris recevant la plus forte dose (135 mg/kg). L’administration de naproxène pendant le premier mois après le sevrage n’a pas produit de réduction subséquente de la fertilité ni de la capacité de reproduction des souris.
Mutagénicité
Des tests du pouvoir mutagène du naproxène ont été effectués avec cinq souches de bactéries et une souche de levure, avec et sans activation par microsomes de mammifères. Le naproxène a aussi été évalué au moyen du test du lymphome de la souris. Le naproxène n’a pas eu d’effet mutagène.
Cancérogénicité
Pour évaluer le pouvoir cancérigène du naproxène, le composé a été ajouté à la nourriture de rats pendant une période allant jusqu’à 2 ans. Le naproxène n’a pas eu d’effet cancérigène chez les rats.
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