Infants' Ibuprofen Oral Suspension : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

S/O

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 4

3 ENCARÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ........................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique .............................................................................. 6

4.4 Administration .................................................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée ....................................................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ......................................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ..................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 9

7.1 Populations particulières .................................................................................................................. 17

7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................................................... 17

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................................. 18

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................................ 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................................................... 19

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................................................... 19

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants ........................................ 19

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ................................................................................................................................................................ 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..................................................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 25

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................................................. 25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................................... 25

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................................ 25

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................................... 29

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................................... 29

9.7 Interactions médicament-test de laboratoire .................................................................................. 29

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 29

10.1 Mode d’action ................................................................................................................................. 29

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................................................... 30

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................................................... 31

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ....................................................................... 33

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................... 33

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 34

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................... 34

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................. 34

14.1 Conception des essais et caractéristiques démographiques des études ....................................... 34

14.2 Résultats des études ....................................................................................................................... 34

14.3 Études comparatives de biodisponibilité ........................................................................................ 36

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................... 37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................ 37

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ...................................................................... 41

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 42

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons (suspension orale d’ibuprofène) est indiqué pour le soulagement temporaire des symptômes suivants :

• douleurs et endolorissements mineurs dans les muscles, les os et les articulations;
• maux de tête;
• fièvre;
• douleur et fièvre dues au rhume ou à la grippe, à la vaccination, ou aux maux de dents, de gorge ou d’oreille.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d'utilisation dans la population pédiatrique (< 12 ans). Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons discutée dans cette monographie est disponible pour traiter les enfants de moins de douze ans.

1.2 Gérontologie

Gérontologie (>65 ans) : Bien que la suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons soit spécifiquement étiquetée pour les enfants, les données tirées d'études cliniques et l'expérience avec d'ibuprofène suggèrent que l'utilisation chez la population gériatrique est associée à des différences de sécurité ou d'efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons ne doit pas être administré :

• aux patients présentant un ulcère gastroduodénal évolutif, une hémorragie gastrointestinale évolutive, des antécédents d’ulcération récurrente ou une maladie inflammatoire évolutive de l’appareil digestif.
• aux patients qui ont montré des signes d’hypersensibilité à l’ibuprofène ou à l’un des ingrédients de la préparation. Pour une liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Il importe de tenir compte du risque de réactivité croisée entre les divers anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• aux patients atteints d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, de même qu’aux personnes souffrant d’asthme, d’anaphylaxie, d’urticaire/d’œdème de Quincke, de rhinite ou d’autres manifestations allergiques déclenchées par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou par d’autres AINS. Des réactions mortelles de type anaphylactique se sont produites en présence de ces affections. En outre, les personnes aux prises avec les affections énumérées ci-dessus risquent une réaction grave, même si elles ont pris des AINS dans le passé sans qu’aucun effet indésirable ne se soit manifesté.
• aux femmes qui sont au troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de la prolongation de la parturition.
• aux patients présentant un lupus érythémateux disséminé, en raison du risque de réaction anaphylactoïde accompagnée de fièvre, en particulier si l’ibuprofène a été administré antérieurement. On a aussi signalé des cas de méningite aseptique.
• aux patients présentant une insuffisance hépatique importante ou une maladie hépatique évolutive.
• aux patients présentant une néphropathie, une insuffisance rénale grave ou une fonction rénale en voie de détérioration (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les personnes dont l’insuffisance rénale est moins marquée risquent de voir leur fonction rénale se détériorer davantage lorsqu’on leur prescrit des AINS. Il est donc important de les surveiller.
• aux patients présentant une hyperkaliémie avérée.
• aux patients qui prennent d’autres AINS en raison de l’absence de preuves d’avantages synergiques, ainsi que du risque d’effets indésirables cumulatifs (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• aux enfants déshydratés des suites d’une diarrhée aiguë, de vomissements ou d’un apport liquidien insuffisant.

• aux enfants qui vont subir ou ont récemment subi une intervention cardiaque (voir

  Considérations périopératoires).

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

3 ENCARÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions

• Administrer avec prudence aux patients atteints d’insuffisance cardiaque,

  d’hypertension ou d’autres affections les prédisposant à une rétention liquidienne (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et Équilibre hydrique et électrolytique; et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Antihypertenseurs).

• Ce médicament doit être utilisé avec prudence par les patients prédisposés à une irritation du tube digestif, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Anticoagulants coumariniques).
• Les personnes âgées et les patients ayant une atteinte rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, et ceux qui prennent des diurétiques sont exposés à un risque élevé de toxicité rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

• En présence de symptômes urinaires, d’hématurie et de cystite, arrêter

  immédiatement le traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire).

• Risque pendant la grossesse : Une prudence doit être exercée lors de la prescription d'Ibuprofène pour nourrissons en solution buvable si vous essayez de concevoir, pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse ou l'allaitement. L'utilisation d'AINS vers 20 semaines de gestation ou après peut provoquer un oligoamnios et une dysfonction rénale, y compris une insuffisance rénale (voir 7 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS). L'utilisation de suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons est CONTRE-INDIQUÉE pendant le troisième trimestre en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d'inertie utérine (accouchement prolongé) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Ne pas administrer ce médicament contre la fièvre pendant plus de 3 jours ou contre la douleur pendant plus de 5 jours, à moins d’avis contraire d’un médecin. Administrer la plus faible dose efficace pendant la période la plus brève possible. Si la zone douloureuse est rouge ou gonflée, si l’état empire ou si de nouveaux symptômes apparaissent, consulter un médecin.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Posologie et administration recommandées :

• Contre la fièvre : Pour combattre la fièvre chez les enfants jusqu’à 12 ans, la posologie doit

  être adaptée à la température initiale. La dose recommandée est de 5 mg/kg si la température initiale est inférieure à 39,1 °C (102,5 °F) et de 10 mg/kg si la température atteint ou dépasse 39,1 °C (102,5 °F). L’action antipyrétique du médicament dure habituellement de 6 à 8 heures. La dose maximale recommandée est de 40 mg/kg par jour.

• Contre la douleur : Pour soulager une douleur d’intensité légère ou modérée chez les enfants jusqu’à 12 ans, la posologie recommandée est de 10 mg/kg toutes les 6 à 8 heures. La dose maximale recommandée est de 40 mg/kg par jour. Prévoir l’horaire d’administration de manière à ne pas perturber le sommeil de l’enfant.
• Posologie et administration en automédication
• Contre la douleur ou la fièvre légère à modérée : La dose recommandée en automédication est basée sur une dose unitaire d’ibuprofène de 7,5 mg/kg environ contre la douleur ou contre la fièvre.
• Ne pas utiliser chez les adultes.

Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons

¹ On peut administrer une dose unitaire toutes les 6 à 8 heures au besoin, mais sans dépasser 4 doses par jour, à moins d’avis contraire d’un médecin.

* Seul Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons est destiné à être administré aux enfants de moins de 2 ans.

** L’étiquette de Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons à 40 mg/1 mL porte la mention « Consulter un médecin » pour les nourrissons de moins de 4 mois.

4.4 Administration

Administrer avec du lait ou de la nourriture en cas de légers maux d’estomac.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose, administrez la dose oubliée aussitôt que vous vous en souvenez. S’il est presque l’heure de la dose suivante, n’administrez pas la dose oubliée, mais administrez la suivante à l’heure prévue. N’administrez pas deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

La toxicité d’un surdosage d’ibuprofène dépend de la quantité de médicament ingérée et du temps écoulé depuis l’ingestion; la variation interindividuelle impose une évaluation au cas par cas. Bien que peu fréquents, des cas de toxicité grave et de décès ont été signalés à la suite d’un surdosage d’ibuprofène. Les symptômes les plus souvent signalés après une surdose d’ibuprofène comprennent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, léthargie et étourdissements. Parmi les autres symptômes reliés au SNC figurent les céphalées, les acouphènes, la dépression du SNC et les crises convulsives. Dans de rares cas, les symptômes suivants peuvent se produire : acidose métabolique, coma, acidose tubulaire rénale, insuffisance rénale aiguë et apnée (surtout chez les très jeunes enfants). Des cas de toxicité cardiovasculaire, incluant l’hypotension, la bradycardie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, ont également été signalés.

Traitement du surdosage

En cas de surdosage aigu, il faut vider l’estomac, soit en provoquant des vomissements (patients éveillés seulement), soit par lavage gastrique. Les vomissements donnent un meilleur résultat s’ils sont provoqués dans les 30 minutes suivant l’ingestion. Le charbon activé administré par voie orale peut aider à réduire l’absorption d’ibuprofène s’il est pris dans les 2 heures suivant l’ingestion. Selon certaines données, l’administration répétée de charbon activé permet une fixation des molécules du médicament qui ont diffusé de la circulation. Il peut être utile de provoquer une diurèse. Le surdosage aigu doit avant tout faire l’objet d’un traitement de soutien. Il peut être nécessaire de maîtriser l’hypotension, l’acidose et les saignements gastro-intestinaux.

Chez l’enfant, l’estimation du rapport ibuprofène ingéré/poids corporel peut aider à prévoir les risques de toxicité, bien que chaque cas doive faire l’objet d’une évaluation. L’ingestion de moins de 100 mg/kg est peu susceptible d’entraîner une toxicité. Les enfants ayant pris de 100 à 200 mg/kg peuvent être traités par vomissements provoqués, suivis d’une observation d’au moins quatre heures. Chez les enfants ayant ingéré de 200 à 400 mg/kg d’ibuprofène, il faut immédiatement vider l’estomac, tout en assurant une observation médicale d’au moins quatre heures. Les enfants ayant ingéré plus de 400 mg/kg d’ibuprofène doivent immédiatement être dirigés vers un médecin et recevoir un traitement de soutien sous surveillance attentive. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements dans le cas d’un surdosage supérieur à 400 mg/kg, en raison du risque de convulsions et d’aspiration du contenu gastrique.

Chez l’adulte, la dose ingérée ne semble pas prédire la toxicité. La nécessité de consulter un spécialiste et d’effectuer un suivi du patient doit être évaluée selon les circonstances prévalant au moment de l’ingestion du surdosage. Les adultes présentant des symptômes doivent être soigneusement évalués, observés et traités.

Exemples de surdosage d’ibuprofène

Un homme de 41 ans présentant de multiples problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de longue date, a présenté une insuffisance rénale aiguë presque fatale après ingestion d’une dose massive (36 g) d’ibuprofène. Il a nécessité plusieurs mois de dialyse, après quoi le fonctionnement de ses reins s’est amélioré.

Chez les enfants, les surdoses d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg sont peu susceptibles de provoquer une toxicité. Chez les adultes, la dose d’ibuprofène ingérée ne semble pas prédire le niveau de toxicité.

Un bébé de 21 mois, après remplacement électrolytique et autres traitements intensifs, s’est rétabli 5 jours après l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène. Un enfant de 2 ans qui avait absorbé environ 8 g d’ibuprofène a été traité au charbon activé et a présenté une acidose métabolique et une insuffisance rénale aiguë, dont il s’est remis en 72 heures. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après ingestion de 6 g d’ibuprofène. On l’a traité par lavage gastrique, charbon activé et traitement de soutien, et il s’est remis en 24 heures.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Plusieurs affections susceptibles de prédisposer les patients aux effets indésirables des AINS peuvent aussi les prédisposer aux effets indésirables de l’ibuprofène.

Les patients prenant de l'ibuprofène doivent être avertis de signaler à leur médecin tout signe ou symptôme inhabituel pouvant être une manifestation d'ulcération ou de saignement gastro-intestinal, de vision floue ou d'autres symptômes oculaires, d'éruptions cutanées, d'acouphènes, de vertiges, de prise de poids, d'œdèmes ou de difficultés respiratoires. L'ibuprofène doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale en raison de la possibilité d'aggraver des états préexistants de rétention de liquide ou d'œdème. Une altération légère de la fonction rénale (diminution du flux sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire) peut survenir aux doses maximales d'ibuprofène. Des cas de nécrose papillaire rénale ont été rapportés.

On a également observé, chez les patients présentant des anomalies sous-jacentes de l’hémostase (d’origine médicale ou médicamenteuse), un allongement supplémentaire du temps de saignement dû à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire qu’entraîne, à des degrés variables, cette classe de médicaments.

L'ingestion à long terme de combinaisons d'analgésiques a été associée à l'affection appelée néphropathie aux analgésiques. Il est donc approprié de déconseiller aux patients la consommation non surveillée à long terme d'analgésiques, en particulier en combinaison. Les patients doivent être incités à consulter un médecin si leur état sous-jacent nécessite l'administration de suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons pendant plus de 3 jours pour la fièvre ou 5 jours pour la douleur, et le suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons ne doit généralement pas être administré avec de l'acétaminophène ou de l'acide acétylsalicylique.

Une précaution générale semble appropriée pour les patients présentant toute affection médicale grave, afin de consulter un médecin avant d'utiliser Children's MOTRIN® comme analgésique ou antipyrétique.

Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si de nouveaux symptômes apparaissent, les patients doivent arrêter l'utilisation et consulter un médecin.

Tout comme les autres anti-inflammatoires, l’ibuprofène peut masquer les signes d’infection habituels.

Le suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons N'EST PAS recommandé en association avec d'autres AINS en raison de l'absence de preuves démontrant des bénéfices synergiques et du risque potentiel de réactions indésirables additives. (Voir 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• Interactions Médicamenteuses - Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS)

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE-

Système cardiovasculaire

Les affections telles que l’insuffisance cardiaque congestive et l’hypertension peuvent être aggravées par une rétention sodée et un œdème provoqués par l’ibuprofène.

L’utilisation continue à long terme peut augmenter le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral.

Les AINS peuvent accroître le risque d’accidents cardiovasculaires thrombotiques, d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux graves. Ce risque peut augmenter en fonction de la dose et de la durée d’utilisation. Les patients présentant une cardiopathie ou des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent présenter un risque accru.

Si suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons est pris en association avec une corticothérapie prolongée et qu'il est décidé d'interrompre cette thérapie, le corticostéroïde doit être réduit progressivement afin d'éviter une exacerbation de la maladie ou une insuffisance surrénalienne.

Dépendance/tolérance

Sans objet.

Fonction otorhinolaryngologique

Les patients atteints d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux ne doivent pas prendre de l’ibuprofène (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien et métabolisme

Sans objet.

Équilibre hydrique et électrolytique

On a observé une rétention liquidienne et un œdème chez des patients traités par l’ibuprofène. Comme pour d’autres AINS, il faut tenir compte du risque de précipiter une insuffisance cardiaque congestive chez les personnes âgées ou dont la fonction cardiaque est compromise. Le Suspension orale d'ibuprofène pour nourrisson doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypertension ou d'autres affections prédisposant à la rétention de liquides.

Les AINS posent un risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les personnes âgées et chez les patients qui prennent des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou certains diurétiques. Les électrolytes sériques doivent être dosés périodiquement pendant le traitement au long cours, notamment chez les patients à risque.

Gastrointestinal

Une toxicité importante touchant le tube digestif, telle qu’un ulcère gastroduodénal, une perforation ou des saignements gastro-intestinaux, parfois grave et dans certains cas mortelle, peut se produire à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients qui prennent un AINS, dont l’ibuprofène.

Les symptômes mineurs au niveau des voies digestives supérieures, tels que la dyspepsie, sont fréquents et se manifestent habituellement au début du traitement. Le médecin doit surveiller l’apparition d’ulcères ou de saignements chez les patients prenant un AINS, même en l’absence de symptômes digestifs avant le début du traitement.

Dans les essais cliniques portant sur les AINS, on a observé des ulcères symptomatiques des voies digestives supérieures, des saignements macroscopiques ou une perforation chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Ce risque persiste et peut même augmenter au-delà d’un an. La fréquence de telles complications s’accroît avec la dose.

La suspension buvable d'ibuprofène pour nourrissons doit être administrée sous surveillance médicale étroite aux patients susceptibles de présenter une irritation du tractus gastro-intestinal, en particulier ceux ayant des antécédents d'ulcère peptique, de diverticulose ou d'autres maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans ces cas, le médecin doit évaluer les bénéfices du traitement par rapport aux dangers possibles.

Le médecin doit informer ses patients des signes et symptômes de toxicité digestive grave et leur recommander de consulter un médecin dès l’apparition d’une dyspepsie persistante ou d’autres signes ou symptômes évoquant un ulcère ou des saignements gastro-intestinaux. Comme l’ulcération et les saignements graves du tube digestif peuvent se produire sans signes précurseurs, le médecin doit suivre les patients qui reçoivent un traitement prolongé en vérifiant régulièrement leur hémoglobine et en demeurant vigilant quant à l’apparition de signes et symptômes d’ulcération ou de saignements; il doit également expliquer aux patients l’importance d’un tel suivi.

Si une ulcération est suspectée ou confirmée, ou si des saignements gastro-intestinaux apparaissent, il faut arrêter immédiatement suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons, mettre en place un traitement approprié et surveiller attentivement le patient.

Jusqu’à présent, aucune étude n’a permis de cerner un groupe de patients à l’abri du risque d’ulcération ou de saignements. Les facteurs de risque les plus importants sont des antécédents de troubles gastro-intestinaux graves et l’âge avancé (personnes âgées). D’autres facteurs tels que l’infection à Helicobacter pylori, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, le sexe féminin ainsi que l’emploi concomitant de stéroïdes oraux, d’anticoagulants, d’agents antiplaquettaires (comme l’AAS) ou d’inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont été associés à une augmentation du risque. À ce jour, les études ont démontré que tous les AINS peuvent causer des effets indésirables gastro-intestinaux. Bien que les données actuelles ne mettent en lumière aucune différence claire entre les divers AINS quant au risque encouru, de telles différences pourraient être décelées à l’avenir.

Il n'existe pas de preuve définitive que l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine et/ou d'antiacides empêche les effets secondaires gastro-intestinaux ou permette de continuer le traitement suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons chez les nourrissons en cas d'apparition de ces réactions indésirables.

Appareil génito-urinaire

On sait que certains AINS causent des symptômes urinaires persistants (douleurs à la vessie, dysurie, miction fréquente), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître n’importe quand pendant le traitement. Certains cas se sont aggravés avec la poursuite du traitement. Si des symptômes urinaires se manifestent, il faut cesser immédiatement le traitement par ibuprofène afin de favoriser le rétablissement, et ce, avant de faire des examens urologiques ou d’entreprendre des traitements.

Hématologie

Comme tous les AINS, ibuprofène peut inhiber l’agrégation plaquettaire, mais cet effet est quantitativement inférieur à celui qu’on observe avec l’AAS. On a montré que l’ibuprofène prolongeait le temps de saignement (qui demeure cependant dans les limites de la normale) chez des sujets en bonne santé. Étant donné que la prolongation du temps de saignement peut être accentuée en cas d’anomalie hémostatique sous-jacente, on recommande que les personnes qui présentent des troubles de coagulation intrinsèque ou qui suivent un traitement anticoagulant évitent de prendre ibuprofène.

De nombreuses études ont montré que la prise concomitante d’un AINS et d’un anticoagulant augmente le risque d’hémorragie. La prise concomitante de ce médicament et de la warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). Même si on surveille le RIN, il y a quand même un risque d’hémorragie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares, mais peuvent avoir de graves conséquences.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme avec d’autres AINS, des élévations limites de certains tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], phosphatase alcaline) peuvent survenir chez 15 % des patients au plus. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou s’avérer transitoires avec la poursuite du traitement.

Si un patient présente des signes ou symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique ou un résultat anormal aux tests de la fonction hépatique, il faut l’évaluer afin de déceler des signes de réaction hépatique plus grave au cours du traitement. Des réactions hépatiques graves, dont l’ictère et des cas d’hépatite mortelle, ont été signalées pendant le traitement par des AINS. On a signalé de très rares cas de syndrome de disparition des voies biliaires causé par l’ibuprofène. Les patients doivent consulter un médecin en présence de douleurs abdominales d'apparition soudaine ou de douleurs abdominales chroniques associées à une perte d'appétit, à un ictère et/ou à des démangeaisons d'apparition récente.

Bien que de telles réactions soient rares, on doit cesser de prendre le médicament si les tests de la fonction hépatique demeurent anormaux ou se détériorent, en cas de signes ou symptômes de maladie hépatique (p. ex., ictère), ou si des manifestations générales se produisent (p. ex., éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Pendant un traitement prolongé, les tests de la fonction hépatique doivent être effectués périodiquement. S’il est nécessaire de prescrire le médicament en présence d’une atteinte hépatique, une surveillance étroite doit être exercée.

On a examiné la fréquence de lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes ayant reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles de 1987 à 1991. On avait prescrit de l’ibuprofène à 311 716 patients. La fréquence de lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000. Il s’agissait de la fréquence la plus faible parmi les 8 AINS étudiés, et elle était de loin inférieure à celle observée chez les patients recevant du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour l’ensemble des utilisateurs d’AINS, les seuls facteurs ayant eu un effet indépendant sur la fréquence des lésions hépatiques aiguës étaient l’usage simultané de médicaments hépatotoxiques ou la présence de polyarthrite rhumatoïde. À la lumière de ces données, l’usage à court terme d’ibuprofène comme analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude pour ce qui est du risque d’atteinte hépatique.

Système immunitaire

On a signalé des cas de réactions anaphylactoïdes (asthme, tuméfaction, état de choc, urticaire, rougeur de la peau, éruption ou ampoules) après l’administration d’ibuprofène à des personnes ayant une hypersensibilité connue à l’AAS ou à d’autres AINS. Si l’un de ces symptômes se manifeste, cesser l’emploi et obtenir immédiatement des soins médicaux.

Les patients atteints d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, de rhinite ou d’autres manifestations allergiques ne doivent pas prendre d’ibuprofène ou d’autres antiinflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients, même s’ils avaient reçu des AINS par le passé sans qu’aucun effet indésirable ne se soit manifesté (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Occasionnellement, on a observé avec certains AINS des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obscurcissement de la conscience). Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent y être prédisposées. Chez ces patients, le médecin doit faire preuve de vigilance et surveiller toute manifestation de telles complications.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour la surveillance et les épreuves de laboratoire associées à l’emploi de l’ibuprofène, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Équilibre hydrique et électrolytique, Appareil digestif, Hématologie, Fonction hépatique, Fonction rénale et Populations particulières : Personnes âgées.

Grossesse : Si suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons est administré entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, il est recommandé que les femmes enceintes utilisant le Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons soient étroitement surveillées pour le volume de liquide amniotique, car suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons peut réduire le volume de liquide amniotique et même provoquer un oligohydramnios (voir 7.1 Populations particulières). Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, des acouphènes ou une dépression lorsqu’ils prennent de l’ibuprofène. À l’apparition de tels effets indésirables, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Ophtalmologie

On a signalé des cas d’acouphènes, de vue trouble ou réduite, de scotome ou de changement dans la vision des couleurs. Cesser l’usage de ibuprofen si le patient se plaint de tells symptômes. En cas de trouble visuel, quel qu’il soit, le patient doit consulter un ophtalmologiste.

Considérations périopératoires

En règle générale, il faudra interrompre l’utilisation d’AINS avant une intervention chirurgicale afin de diminuer le risque de saignements postopératoires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales. Chez l’humain, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, parfois, syndrome néphrotique.

Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez les patients ayant des atteintes prérénales associées à une diminution du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, dans lesquelles les prostaglandines rénales exercent un rôle de soutien pour le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dépendante de la dose de la formation de prostaglandines, et peut précipiter une décompensation rénale patente. Ce risque est plus élevé chez les sujets qui présentent une atteinte de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques ainsi que les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS s’accompagne habituellement d’un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les reins; le médicament doit donc être employé avec une grande prudence chez les patients qui présentent une atteinte rénale. Les patients dont la fonction rénale est gravement atteinte ou en voie de détérioration (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sont à risque. Chez les personnes présentant une insuffisance rénale moins marquée, les AINS peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Il faut alors envisager d’administrer des doses plus faibles d’ibuprofène et surveiller étroitement les patients.

La fonction rénale doit être surveillée périodiquement lors d’un traitement au long cours.

Fonction respiratoire

L’asthme provoqué par l’AAS constitue une indication peu fréquente mais très importante relativement à l’hypersensibilité à l’AAS et aux AINS. Ce type d’asthme se produit plus fréquemment chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux. Les patients atteints d’asthme ou d’autres manifestations allergiques ne doivent pas prendre d’ibuprofène ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients, même s’ils avaient reçu des AINS par le passé sans qu’aucun effet indésirable ne se soit manifesté (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité/résistance

Les patients sensibles à un AINS, peu importe lequel, peuvent aussi être sensibles aux autres AINS.

Peau

L’ibuprofène peut entraîner une réaction allergique grave, notamment chez les patients allergiques à l’AAS. Les symptômes incluent : urticaire, enflure du visage, asthme (respiration sifflante), choc, rougeur cutanée, éruption cutanée et ampoules, accompagnés ou non de pyrexie ou d’érythème. Si l’un de ces symptômes se manifeste, cesser l’emploi et obtenir immédiatement des soins médicaux.

Dans de rares cas, de graves réactions cutanées, comme la dermatite exfoliatrice, l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, ont été signalées chez des patients prenant de l’ibuprofène. Ces réactions sont peu fréquentes, et on les note habituellement pendant la période de surveillance postcommercialisation chez des patients qui prennent des médicaments pouvant provoquer des réactions cutanées graves. Par conséquent, la causalité n’est PAS claire. Ces réactions peuvent mettre la vie du patient en danger, mais elles peuvent aussi être réversibles si la prise du médicament est arrêtée et si un traitement approprié est institué. On doit avertir les patients de cesser leur traitement par AINS si des éruptions cutanées se produisent et de consulter un médecin pour obtenir d’autres évaluations ainsi que des conseils sur les autres traitements qu’il faudrait abandonner. Ils doivent cesser l’emploi de l’AINS dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’ibuprofène est CONTRE-INDIQUÉ au troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de la prolongation de la parturition (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il faut faire attention lorsqu'on prescrit de suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons aux femmes qui essaient de concevoir, pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, ou si elles allaitent.

En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire du fœtus, l’usage d’ibuprofène en fin de grossesse doit être évité. Comme avec les autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, on a observé une augmentation de l’incidence de la dystocie et du retard de la parturition chez le rat. Il n’est pas recommandé de prendre de l’ibuprofène pendant la grossesse.

Oligoamnios/insuffisance rénale chez les nouveau-nés :

La prise d’AINS, y compris Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons, à partir de la 20^e semaine de grossesse environ peut causer une insuffisance rénale chez le fœtus, pouvant entraîner un oligoamnios et, dans les cas plus graves, des problèmes respiratoires, musculosquelettiques et rénaux chez le nouveau-né.

Des études publiées et des rapports de postcommercialisation indiquent que l’emploi d’AINS par les femmes enceintes à partir de la 20^e semaine de grossesse environ est associé, chez le fœtus, à une insuffisance rénale entraînant un oligoamnios, et, dans certains cas, à des troubles rénaux, voire une insuffisance rénale, chez le nouveau-né. Il a été démontré que les AINS causaient une réduction significative de la production d’urine chez le fœtus antérieure à la réduction du volume du liquide amniotique. Par ailleurs, chez les nouveau-nés de mères ayant pris un AINS, un nombre limité de rapports de cas ont également signalé une insuffisance rénale sans oligoamnios, qui a été irréversible dans certains cas, même après l’arrêt du traitement.

Ces résultats défavorables ont été remarqués, en moyenne, quelques jours à quelques semaines après le traitement, et l’oligoamnios a rarement été signalé dès 48 heures après le début du traitement par l’AINS. L’oligoamnios est souvent, mais pas toujours, réversible avec l’arrêt du traitement. Les complications associées à l’oligoamnios prolongé incluent entre autres la contracture de membres et le retard dans la maturation pulmonaire. Dans certains cas de troubles rénaux chez le nouveau-né identifiés en postcommercialisation, des procédures invasives ont été nécessaires, notamment l’exsanguinotransfusion ou la dialyse.

Si, après un examen approfondi des traitements analgésiques de rechange, le traitement par un AINS s’avère nécessaire entre le milieu (à partir de la 20^e semaine environ) et la fin du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de prendre la dose efficace la plus faible possible et pour la durée la plus courte possible.

Envisagez une surveillance échographique du bien-être fœtal, y compris l'évaluation du volume de liquide amniotique si le traitement oral à Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons dépasse 48 heures. Il est recommandé d'arrêter le traitement par AINS si une oligoamnios survient, puis d'assurer un suivi médical approprié.

Il faut aviser les femmes enceintes de ne pas prendre d’ibuprofène ni d’autres AINS à partir du troisième trimestre en raison du risque d'obturation prématurée du canal artériel (voir Contre-indications). Si le traitement par d’ibuprofène est nécessaire chez une femme enceinte à partir du milieu (environ la 20^e semaine de grossesse) et jusqu’à la fin du deuxième trimestre, il faut l’avertir de la nécessité de la surveiller pour la survenue d’un oligoamnios, si le traitement se prolonge au-delà de 48 heures.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut influencer de façon indésirable la grossesse et le développement embryo-fœtal. Les données des études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant les premiers mois de la grossesse.

Chez les animaux, il a été observé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une augmentation des pertes avant et après l'implantation et de la létalité embryo-foetale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations, dont des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d'organogénèse.

7.1.2 Allaitement

Femmes qui allaitent :

Lors des études de pharmacocinétique, on a constaté que la concentration d’ibuprofène dans le lait maternel après la prise orale de 400 mg du médicament n’atteignait pas le niveau de détection (1 μg/ml). La quantité d’ibuprofène à laquelle le nourrisson risque d’être exposé est jugée négligeable. Toutefois, en l’absence d’une preuve de l’innocuité absolue de l’ibuprofène ingéré dans de telles circonstances, il convient de recommander aux mères qui allaitent de consulter un médecin avant de prendre d’ibuprofène.

7.1.4 Personnes âgées

Bien que suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons soit spécifiquement étiqueté pour les enfants, Bien que d’ibuprofène soit destiné spécifiquement aux enfants, il convient d’être particulièrement prudent si on l’administre à des patients âgés qui, souvent, prennent d’autres médicaments ou présentent des pathologies susceptibles d’augmenter le risque de complications associées à l’ibuprofène. Les patients âgés semblent plus prédisposés aux réactions morbides du SNC. On a observé des troubles cognitifs (tendance à l’oubli, difficulté à se concentrer, sentiment d’isolement) chez ces patients.

Les patients de plus de 65 ans affaiblis ou en mauvaise santé sont le plus susceptibles de souffrir de divers effets indésirables causés par les AINS : la fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. En outre, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les saignements. Le risque de saignement gastrique est plus élevé si le patient : a 60 ans ou plus; a des antécédents d’ulcères ou de saignements gastriques; prend des anticoagulants ou des stéroïdes; prend d’autres médicaments contenant un AINS, comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène, le naproxène ou des anti-inflammatoires sur ordonnance; ou consomme 3 boissons alcoolisées ou plus par jour pendant qu’il prend ce produit. La plupart des manifestations gastro-intestinales mortelles ont été signalées dans cette population. Les patients âgés sont également exposés au risque d’ulcères et de saignements œsophagiens inférieurs.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données obtenues avec l’utilisation de l’ibuprofène sur ordonnance ont permis de répertorier les effets indésirables énumérés dans cette section. Remarque : Dans les pages qui suivent, les effets pour lesquels le lien de causalité est inconnu représentent les cas où le lien de cause à effet n’a pas pu être établi; toutefois, dans ces épisodes rares, on ne peut pas non plus exclure la possibilité d’un tel lien avec l’ibuprofène. Les effets indésirables le plus fréquemment observés d’un traitement par l’ibuprofène concernent l’appareil gastrointestinal.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Les études d’innocuité sur l’utilisation de l’ibuprofène en suspension chez les enfants comptent parmi les essais cliniques prospectifs les plus vastes jamais réalisés. Les études Children's Analgesic Medicine Project (CAMP) et Boston Fever Study ont porté sur des enfants de divers groupes d’âge, ce qui permet d’en généraliser les résultats. Ces études à grande échelle portaient sur l’examen du risque potentiel chez les enfants de plusieurs effets rares pouvant être liés à l’action pharmacologique des AINS : saignements gastro-intestinaux, insuffisance rénale aiguë et anaphylaxie. Le Children's Analgesic Medicine Project (CAMP) était une étude prospective multicentrique, ouverte à tous les participants, visant à comparer l’innocuité d’une suspension d’ibuprofène à celle d’une suspension d’acétaminophène chez des enfants souffrant de fièvre et/ou de douleur. Au total, 424 pédiatres ont recruté 41 810 enfants (âgés de 1 mois à 18 ans) dans 69 cliniques américaines. Les données sur l’innocuité, qui comprenaient des informations liées à l’utilisation des médicaments et les effets indésirables, étaient résumées selon leur gravité et analysées par groupe d’âge (moins de 2 ans et 2 ans et plus). Parmi les 30 238 enfants ayant pris au moins une dose d’ibuprofène ou d’acétaminophène, 14 281 étaient jeunes (< 2 ans) et 15 863, plus âgés (2 à < 12 ans).

Dans les deux groupes d’âge, la fréquence des EI spécifiques, y compris les douleurs abdominales, l’insomnie et l’hyperkinésie, était rare et généralement de 1 % (quel que soit le groupe de traitement). Chez les enfants plus âgés, les seuls EI dont la fréquence était supérieure à 1 % dans chacun des groupes étaient la rhinite, la pharyngite et l’otite moyenne. Les EI étaient généralement légers ou modérés pour les deux traitements dans les deux groupes d’âge. Il n’y a pas eu d’EI graves, notamment d’anaphylaxie, de syndrome de Reye, d’insuffisance rénale, de saignement digestif, de perforation gastro-intestinale ou de fasciite nécrosante. Dans l’ensemble, l’ibuprofène a présenté un profil d’EI similaire à celui de l’acétaminophène chez les enfants jeunes et plus âgés.

La Boston Fever Study était une vaste étude à répartition aléatoire et à double insu qui a évalué le risque d’effets indésirables rares mais graves à la suite de l’utilisation d’une suspension d’ibuprofène chez des enfants fébriles âgés de 6 mois à 12 ans. L’étude a évalué un total de 83 915 enfants inscrits par 1735 pédiatres, médecins de famille et omnipraticiens aux États-Unis. Les enfants ont été répartis au hasard pour recevoir une suspension d’ibuprofène à raison de 5 mg/kg (n = 27 948), une suspension d’ibuprofène à raison de 10 mg/kg (n = 27 837) ou une suspension d’acétaminophène à raison de 12 mg/kg (n = 28 130). Les médicaments ont été administrés toutes les 4 à 6 heures, au besoin, jusqu’à concurrence de cinq doses par jour. L’étude s’est concentrée sur les hospitalisations pour saignement gastro-intestinale aigu, insuffisance rénale aiguë et anaphylaxie, ainsi que sur la surveillance de l’apparition du syndrome de Reye. Dans l’ensemble de la population pédiatrique, les auteurs n’ont pas constaté de différence significative entre les enfants traités par l’ibuprofène et ceux traités par l’acétaminophène en ce qui concerne le risque observé de saignement gastro-intestinal, d’insuffisance rénale aiguë ou d’anaphylaxie. Aucun cas de syndrome de Reye n’a été observé chez les enfants fébriles.

Les résultats en matière d’innocuité de l’étude Boston Fever Study concordent avec ceux de l’étude Children's Analgesic Medicine Project : l’ibuprofène est bien toléré chez les enfants à des doses de 20 à 30 mg/kg/jour et plus. Au cours de ces essais, aucun symptôme ou syndrome n’est apparu qui n’était pas prévisible en raison de la pharmacologie du médicament ou qui ne pouvait être anticipé sur la base de l’utilisation importante de l’ibuprofène comme analgésique/antipyrétique chez l’adulte.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Appareil digestif : L’augmentation généralement modeste de l’activité des transaminases sériques qu’on observe est habituellement sans conséquence clinique. Toutefois, une hépatite toxique grave potentiellement fatale est possible.

Fonction rénale : On a noté une diminution du débit sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire chez des patients ayant une légère insuffisance rénale qui avaient pris 1200 mg d’ibuprofène par jour pendant 1 semaine. On a aussi signalé une nécrose papillaire rénale. Un certain nombre de facteurs semblent augmenter le risque de toxicité rénale.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités avec des doses prescrites (1200 mg ou plus par jour).

Remarque : Les réactions énumérées ci-dessous sous la rubrique « Relation de cause à effet inconnue » se sont produites sans qu’aucune relation de cause à effet ne puisse être prouvée. Cependant, la possibilité d’un lien avec l’ibuprofène ne peut être exclue.

Appareil digestif

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l’ibuprofène administré sur ordonnance concernent l’appareil digestif.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac

Fréquence de 1 à 3 % : diarrhée, malaise abdominal, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, plénitude gastro-intestinale (ballonnements ou flatulence)

Fréquence inférieure à 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie digestive, méléna, hépatite, ictère, tests de fonction hépatique anormaux (AST, bilirubine et phosphatase alcaline sériques), pancréatite, inconfort au niveau de la bouche (sensation de brûlure, irritation)

Système immunitaire

Fréquence inférieure à 1 % : anaphylaxie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Relation de cause à effet inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements

Fréquence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité

Fréquence inférieure à 1 % : dépression, insomnie

Relation de cause à effet inconnue : paresthésies, hallucinations, rêves anormaux

Des cas de méningite aseptique et de méningo-encéphalite, accompagnée dans un cas d’éosinophilie du liquide céphalorachidien, ont été signalés chez des patients qui avaient pris de l’ibuprofène de façon intermittente et ne présentaient pas de maladie des tissus conjonctifs; hyperactivité psychomotrice

Appareil tégumentaire

Fréquence de 3 à 9 % : éruptions cutanées (dont des éruptions maculopapuleuses)

Fréquence de 1 à 3 % : prurit

Fréquence inférieure à 1 % : éruptions vésiculobulleuses, urticaire, érythème, érythème polymorphe, éruption fixe

Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée

Système cardiovasculaire

Fréquence inférieure à 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez des patients dont la fonction cardiaque était très affaiblie, élévation de la tension artérielle (hypertension), œdème de Quincke, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral

Relation de cause à effet inconnue : arythmies (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale palpitations), hémorragies (autres que digestives), syndrome de Kounis

Organes des sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphènes

Fréquence inférieure à 1 % : amblyopie (vision embrouillée et/ou diminuée, scotome et/ou changement dans la vision des couleurs). Tout patient qui se plaint de problèmes oculaires alors qu’il prend de l’ibuprofène doit subir un examen ophtalmologique.

Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique

Hématologie

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite

Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombopénie, granulocytopénie, épisodes de saignements (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie)

Fonction rénale

Relation de cause à effet inconnue : réduction de la clairance de la créatinine, polyurie, azotémie, néphrite, syndrome néphrotique, insuffisance rénale

Comme d’autres AINS, l’ibuprofène inhibe la synthèse des prostaglandines rénales, ce qui peut compromettre la fonction rénale et causer une rétention sodique. Le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire ont diminué chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère ayant pris 1200 mg d’ibuprofène par jour pendant une semaine. On a aussi signalé une nécrose papillaire rénale. Divers facteurs semblent augmenter le risque de toxicité rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction hépatique

Fréquence inférieure à 1 % : hépatite, ictère, tests de fonction hépatique anormaux (hausses de l’AST, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline sériques), syndrome de disparition des voies biliaires

Système endocrinien

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique Un retard de règles allant jusqu’à 2 semaines et une ménométrorragie se sont manifestés chez neuf patientes prenant de l’ibuprofène à raison de 400 mg, 3 f.p.j., pendant 3 jours avant les règles.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne En règle générale, la rétention liquidienne répond rapidement à l’arrêt du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Généralités

Fréquence inférieure à 1 % : hypothermie

Appareil respiratoire

Fréquence inférieure à 1 % : asthme, bronchospasme

Médicament administré sans ordonnance : articles scientifiques (1992 à 1999) (doses ≤ 1200 mg/jour)

Un chercheur a effectué une analyse approfondie des données publiées concernant l’innocuité relative de doses sans ordonnance d’ibuprofène et d’acétaminophène. Sur un total de 96 études à l’insu et à répartition aléatoire, 10 essais d’une durée de 7 jours ou moins portaient sur une comparaison directe de l’innocuité des deux médicaments. Dans trois de ces essais, la fréquence des effets indésirables était plus élevée avec l’acétaminophène. Dans six essais, aucun effet indésirable n’a été signalé, et un essai a révélé une fréquence plus élevée avec l’ibuprofène. Dans ce sous-ensemble de 10 études, on a constaté que les effets indésirables gastro-intestinaux étaient le type de réaction le plus fréquemment rapporté, surtout sous forme de dyspepsie, de nausées ou de vomissements. Aucun effet gastro-intestinal n’ayant semblé nécessiter de suivi, l’auteur a présumé qu’aucun de ces effets n’était grave.

On a conclu que « Bien que les données susmentionnées soient très ponctuelles et proviennent d’une variété de types d’essais et de populations, elles présentent néanmoins l’intérêt d’indiquer une fréquence relativement faible de réactions indésirables graves, suivant la prise de l’un ou l’autre des deux médicaments conformément à leurs posologies respectives indiquées en vente libre » [traduction].

Un essai à double insu et contrôlé par placebo (n = 1246) a permis de comparer de manière prospective la tolérance gastro-intestinale à un placebo et à l’ibuprofène, administré à raison de 1200 mg/jour pendant 10 jours de suite (dose et durée maximales indiquées pour l’ibuprofène en vente libre). Les participants à l’essai étaient des sujets en bonne santé représentatifs de la population des utilisateurs d’analgésiques en vente libre. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient semblables dans les groupes placebo et ibuprofène (67 sur 413, soit 16 % avec le placebo, c. 161 sur 833, et 19 % avec l’ibuprofène). Il n’existait aucune différence entre les deux groupes dans la proportion des abandons pour troubles digestifs. Les effets indésirables gastro-intestinaux signalés par au moins 1 % des sujets étaient : dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, diarrhée, flatulence et constipation. Dix-sept sujets (1,4 %) ont présenté des tests positifs de sang occulte, et la fréquence de cette manifestation était comparable dans les deux groupes. Utilisé conformément aux directives pour traiter la douleur épisodique, l’ibuprofène pris à la dose maximale indiquée en vente libre (1200 mg/jour durant 10 jours) est bien toléré.

Dans deux analyses d’essais multiples, une méta-analyse et une synthèse de publications, on a observé que des doses uniques d’ibuprofène étaient associées à une faible fréquence de réactions gastro-intestinales au médicament, comparable à celles de l’acétaminophène et du placebo. Des rapports tirés de systèmes de pharmacovigilance au Royaume-Uni, en France et aux États-Unis, où les doses sans ordonnance d’ibuprofène vont jusqu’à 1200 mg par jour, confirment l’innocuité et l’acceptabilité gastro-intestinales du médicament. Récemment, un essai avec répartition aléatoire effectué à grande échelle, qui a comparé des doses en vente libre d’acide acétylsalicylique (AAS), d’acétaminophène et d’ibuprofène chez 8677 adultes, a révélé que le taux d’effets indésirables importants était de 18,7 % pour l’AAS, de 13,7 % pour l’ibuprofène et de 14,5 % pour l’acétaminophène.

La différence entre l’ibuprofène et l’acétaminophène n’était pas statistiquement significative. La fréquence de l’ensemble des effets gastro-intestinaux (incluant la dyspepsie) ainsi que des douleurs abdominales était moins élevée avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou l’AAS (7,1 % et 6,8 %) (p < 0,035 pour tous). On a donc conclu que « le taux global de tolérance de l’ibuprofène dans le cadre de cette étude à grande échelle était équivalent à celui du paracétamol (acétaminophène) et meilleur que celui de l’AAS » [traduction].

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation avec de l’acétaminophène peut accroître le risque d’effets indésirables rénaux.
• L’utilisation avec de l’AAS ou avec d’autres AINS pourrait produire des effets indésirables additifs (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• L’utilisation avec des anticoagulants peut accroître le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (p. ex., ulcères et saignements).
• Lorsqu’on utilise le produit avec des antihypertenseurs, les bienfaits et les risques doivent être soupesés dans chaque cas.
• L’utilisation avec de la digoxine peut accroître la concentration sérique de digoxine et le risque de toxicité liée à cet agent.
• L’utilisation avec des diurétiques peut réduire leur effet.
• L’utilisation avec des hypoglycémiants (agents oraux et insuline) peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• L’utilisation avec du lithium peut accroître la concentration plasmatique de lithium, diminuer sa clairance rénale et accroître le risque de toxicité liée à cet agent.
• L’utilisation avec du méthotrexate peut accroître le risque de toxicité liée à cet agent.

Voir les renseignements détaillés à la section 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il n’est pas recommandé d’administrer d’ibuprofène en même temps que d’autres AINS, quels qu’ils soient, y compris l’AAS.

Ibuprofène peut donner lieu à des interactions documentées ou possibles avec l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les antidiabétiques oraux et l’insuline, les antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium et d’autres médicaments se liant aux protéines.

À titre de précaution, il convient que les patients consultent un médecin pour s’assurer de la compatibilité de d’ibuprofène avec les autres médicaments qui leur ont été prescrits.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments sont listés à la suite de rapports de cas d’interaction, d’études, et les interactions possibles, en raison de l’ampleur et de la gravité de l’interaction éventuelle (c.-à-d. médicaments identifiés comme contre-indiqués).

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante d’acétaminophène et de d’ibuprofène n’est pas conseillée, puisqu’elle pourrait accroître le risque d’effets indésirables rénaux.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

L’utilisation simultanée de ibuprofène et de tout autre AINS, y compris l’AAS, n’est pas recommandée, vu le manque de données démontrant des avantages synergiques et le risque d’effets indésirables cumulatifs. Les études chez l’animal révèlent que l’administration d’AAS avec des AINS, dont l’ibuprofène, produit une diminution évidente de l’action antiinflammatoire et une baisse des concentrations de l’autre AINS. Les études de biodisponibilité après l’administration d’une dose unique à des volontaires en bonne santé n’ont révélé aucun effet de l’AAS sur les concentrations sanguines d’ibuprofène. Aucune étude de corrélation clinique n’a été menée.

Aucune diminution cliniquement significative de la cardioprotection n’a été observée lors de l’administration de 400 mg d’ibuprofène 3 f.p.j. à des patients prenant une faible dose d’AAS (81 mg). Il faut toutefois garder à l'esprit que l’association de plusieurs AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut nuire aux effets antiplaquettaires de l’AAS à faible dose (81 à 325 mg par jour). L’emploi quotidien prolongé de l’ibuprofène peut rendre l’AAS moins efficace pour la cardioprotection et la prévention des accidents vasculaires cérébraux. Afin de réduire au minimum le risque d’interactions, les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène et une faible dose d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins une heure après ou 11 heures avant la faible dose quotidienne d’AAS. Il n’est pas recommandé de prendre de l’AAS à libération retardée (p. ex., comprimés entérosolubles) lorsqu’on prend régulièrement de l’ibuprofène. Les professionnels de la santé doivent renseigner les consommateurs et les patients sur l’utilisation concomitante adéquate de l’ibuprofène et de l’AAS.

Antiacides

Une étude de biodisponibilité n’a révélé aucune modification de l’absorption de l’ibuprofène lorsqu’il est administré conjointement avec un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium.

Antihypertenseurs

Les associations d’IECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou de diurétiques et d’AINS peuvent augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. Il faut suivre de près la tension artérielle et la fonction rénale dans de tels cas, car des élévations importantes de la tension artérielle peuvent survenir.

Les prostaglandines jouent un rôle important dans l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition de leur synthèse par des AINS peut perturber l’équilibre circulatoire. Les AINS peuvent hausser la tension artérielle des patients traités par un antihypertenseur. Deux méta-analyses ont constaté cet effet de classe des AINS et l’ont confirmé pour certains AINS en particulier, mais l’ibuprofène n’avait pas notablement modifié la tension artérielle dans ces méta-analyses. De même, une étude de Davies et ses collaborateurs a montré que l’ibuprofène, administré à raison de 1600 mg/jour pendant 14 jours, n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants adrénergiques. Houston et ses collaborateurs ont constaté qu’un traitement de trois semaines par l’ibuprofène n’a exercé aucune action sur l’effet antihypertenseur du vérapamil; toutefois, on ignore si la même absence d’interaction s’applique à d’autres types de bloqueurs calciques.

En cas de réduction de la pression de perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II sont d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale. L’association d’un AINS et d’un IECA pourrait, en théorie, affaiblir la fonction rénale. Une étude a révélé une diminution cliniquement notable de la fonction rénale chez 4 patients sur 17 traités par l’hydrochlorothiazide et le fosinopril qui avaient reçu 2400 mg d’ibuprofène par jour pendant un mois. Par contre, Minuz n’a observé aucune influence sur l’effet antihypertenseur de l’énalapril ni sur les taux plasmatiques de rénine ou d’aldostérone, après avoir administré l’ibuprofène à raison de 1200 mg/jour pendant deux jours.

La relation entre l’ibuprofène et les antihypertenseurs n’est pas parfaitement élucidée. Avant d’associer ces médicaments, il faut évaluer les avantages escomptés et les risques. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement au long cours, il serait prudent de vérifier périodiquement la tension artérielle. Il n’est pas nécessaire d’effectuer un suivi de la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement analgésique à court terme.

Anticoagulants coumariniques

De nombreuses études ont révélé que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’effets indésirables digestifs tels que l’ulcération et les saignements. Étant donné que les prostaglandines jouent un rôle important dans l’hémostase et que les AINS modifient la fonction plaquettaire, il faut effectuer un suivi attentif du patient qui reçoit de l’ibuprofène en même temps que de la warfarine pour s’assurer qu’il n’est pas nécessaire de modifier la dose d’anticoagulant. Plusieurs études contrôlées de courte durée n’ont décelé aucune influence importante de l’ibuprofène sur le temps de prothrombine ni sur d’autres facteurs de coagulation, lorsque le médicament est administré à des patients qui suivent un traitement par des anticoagulants coumariniques. Toutefois, le médecin doit faire preuve de prudence lorsqu’il recommande l’ibuprofène à des patients traités par des anticoagulants.

Digoxine

On a observé que l’ibuprofène augmente la concentration sérique de digoxine. Une surveillance accrue et des ajustements de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires pendant et après un traitement concomitant à l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques et des observations de cas ont révélé que l’ibuprofène peut réduire la natriurie provoquée par le furosémide et les thiazidiques chez certains patients. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Pendant un traitement d’association avec l’ibuprofène, le patient doit être sous surveillance étroite afin que l’on puisse déceler tout signe d’insuffisance rénale et vérifier l’efficacité du diurétique.

Glucocorticoïdes

Certaines études ont démontré que l’emploi concomitant d’AINS et de glucocorticoïdes oraux majore le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux tels que les ulcères et les saignements. On observe ce fait tout particulièrement chez les personnes de plus de 65 ans.

Antagonistes des récepteurs H₂

Au cours d’études menées auprès de volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a eu aucun effet notable sur les concentrations sériques d’ibuprofène.

Hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants des antidiabétiques oraux et de l’insuline.

Lithium

Dans le cadre d’une étude auprès de 11 sujets normaux, l’ibuprofène a augmenté la concentration plasmatique de lithium et a réduit sa clairance rénale. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 % et sa clairance rénale a diminué de 19 % durant le traitement d’association par les deux médicaments. L’effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales par l’ibuprofène. Ainsi, il faut effectuer une surveillance étroite des patients chez qui l’ibuprofène et le lithium sont administrés en association, afin de déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate

On a rapporté que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des tranches de reins, chez le lapin. Cela pourrait indiquer que l’ibuprofène augmenterait la toxicité du méthotrexate. La prudence est donc de mise lorsque l’ibuprofène est administré en même temps que le méthotrexate.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Des études font état d’un risque accru d’hémorragie et d’ulcères gastro-intestinaux lorsque l’ibuprofène et d’autres AINS sont pris en association avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), par rapport à la prise isolée de l’une ou l’autre de ces classes de médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d'autres médicaments se fixant aux protéines sont rares. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante d’ibuprofène et d’autres médicaments présentant également une haute affinité pour les sites de fixation protéiques. Aucune interaction n’a été décelée lorsque l’ibuprofène a été administré en conjonction avec le probénécide, la thyroxine, des antibiotiques, la cyclosporine, la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été démontrée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base de plantes médicinales n’a été démontrée.

9.7 Interactions médicament-test de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n’a été démontrée.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mécanisme de base des actions pharmacologiques de l’ibuprofène, à l’instar des autres AINS, n'est pas totalement élucidé. On suppose qu’il fait intervenir l’inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Comme tous les autres AINS, l’ibuprofène a des propriétés analgésiques, antipyrétiques et antiinflammatoires. Des données solides étayent la notion que l’ibuprofène (comme les autres AINS) exerce son action en diminuant la biosynthèse des prostaglandines.

Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras d’origine naturelle, largement distribuées dans les tissus. On considère qu’elles représentent un facteur commun à la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. On croit que les prostaglandines sensibilisent les tissus aux médiateurs produisant de la douleur et de l’inflammation, comme l’histamine, la 5-hydroxytryptamine et les kinines. L’enzyme qui catalyse la biosynthèse des prostaglandines est la PGS (prostaglandine endoperoxyde synthase), plus connue sous le nom de cyclooxygénase. Il existe des preuves substantielles voulant que le principal mécanisme d’action analgésique/antipyrétique des AINS soit l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines. On a également observé d'autres effets pharmacologiques tels que la stabilisation des lysosomes et de la membrane cellulaire. Cependant, le lien entre ces effets et les propriétés analgésiques et antipyrétiques de l'ibuprofène n'est pas clairement démontré.

Une étude récente a confirmé que 400 mg d’ibuprofène procuraient un soulagement plus rapide que 1000 mg d’acétaminophène des épisodes de céphalée de tension (paramètres évalués : début perceptible du soulagement, soulagement significatif, pourcentage de soulagement complet et efficacité analgésique générale supérieure).

10.2 Pharmacodynamie

L’ibuprofène fait partie de la classe des AINS. À l’instar des autres membres de la classe, il est doté, à dose élevée, de propriétés anti-inflammatoires. Aux doses unitaires faibles pour adultes (200 à 400 mg), conformément aux recommandations visant l’emploi du médicament en vente libre à des fins analgésiques et antipyrétiques, l’ibuprofène soulage la douleur d’intensité légère ou modérée, et abaisse la fièvre. Des études cliniques ont également confirmé les propriétés antalgiques et antipyrétiques de l’ibuprofène chez les enfants. Comme pour l'AAS, le prototype de cette classe thérapeutique, les propriétés analgésiques/antipyrétiques de l’ibuprofène se manifestent à des doses inférieures à celles requises pour obtenir un effet anti-inflammatoire, lequel, semble-t-il, nécessite l’administration soutenue de doses élevées.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Plusieurs aspects de la pharmacocinétique de l’ibuprofène ont été étudiés in vivo chez le rat, le lapin, le chien et le babouin.

Les études menées chez le rat montrent que, même s’il se produit une absorption limitée de l’ibuprofène dans l’estomac, l’absorption est essentiellement intestinale. L’administration de doses uniques d’ibuprofène marqué au ¹⁴C à des rats, à des lapins et à des chiens a permis de constater que les vitesses d’absorption sont élevées.

On a étudié la distribution de l’ibuprofène dans les tissus chez le rat après l’administration d’une dose unique ou de doses répétées de 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C. Les études révèlent une large distribution dans les tissus, avec une accumulation de radioactivité dans la thyroïde, les glandes surrénales, les ovaires, les tissus adipeux et la peau. On a observé que l’ibuprofène traverse le placenta, atteignant des concentrations plasmatiques similaires chez les rates gravides et les fœtus.

L’étude de la liaison de l’ibuprofène aux protéines à la concentration plasmatique de 20 μg/ml révèle des taux de liaison de 96 % chez le rat, de 99 % chez le chien, de 95 % chez le babouin et de 99 % chez l’humain.

On a décelé dans le plasma quatre métabolites de l’ibuprofène chez le lapin, trois chez le rat, aucun chez le chien et deux chez le babouin et l’humain, le foie apparaissant comme l’organe principal de métabolisme. Ces métabolites sont excrétés à différents degrés par la voie urinaire et par la voie fécale, soulignant la variabilité entre espèces des taux d’excrétion biliaire et rénale.

Le mode d’action de l’ibuprofène n’est pas totalement élucidé, mais on admet en général qu’il fait intervenir l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Cette inhibition empêche la sensibilisation des tissus par les prostaglandines aux autres médiateurs de l’inflammation, de la douleur et de la thermorégulation, ce qui rend compte de l’effet de l’ibuprofène et des autres AINS sur la douleur, l’inflammation et la fièvre.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par l’ibuprofène a été mise en évidence dans plusieurs modèles expérimentaux : microsomes de vésicule séminale de taureau, estomac, duodénum, rein et cerveau de rat, préparations microsomales de cerveau et de substance médullaire du rein de lapin.

L’efficacité analgésique de l’ibuprofène a été démontrée dans plusieurs modèles animaux : convulsions douloureuses chez la souris sous l’effet de la phénylbenzoquinone ou de l’acétylcholine, modèles de la patte enflammée de Randall-Selitto chez le rat, de la plaque chaude chez la souris et de l’arthrite induite chez le rat.

L’activité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée dans l’expérience de la fièvre induite par la levure chez le rat.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L'ibuprofène par voie orale est bien absorbé et la concentration plasmatique atteint habituellement son maximum 1 à 2 heures après la prise du médicament. On estime qu’une dose orale d’ibuprofène est absorbée à 80 %. La prise concomitante d’aliments retarde la vitesse d’absorption de l’ibuprofène et réduit la concentration sérique maximum atteinte, mais modifie peu la biodisponibilité, c’est-à-dire l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

L’administration orale d’une dose unique de 200 mg à six hommes en bonne santé et à jeun a produit des concentrations plasmatiques maximales de 15,0 μg/ml après 45 minutes. Dans une autre étude, l’administration à des adultes d’une dose unique orale de 400 mg a donné lieu à des concentrations sériques maximales de 31,9 ± 8,8 μg/ml, 30 minutes après l’ingestion; ces concentrations n’étaient plus que de 1 μg/ml après 16 heures. Des valeurs comparables pour les concentrations sériques et les délais d’atteinte des concentrations maximales dans les deux premières heures suivant l’administration ont été confirmées par d’autres études portant sur l’administration de comprimés durs de 200 mg et de 400 mg. Une étude ayant porté sur des doses multiples de 200 mg d’ibuprofène en comprimés administrées trois fois par jour pendant deux semaines n’a mis en évidence aucune accumulation d’ibuprofène. Comme c’est le cas pour la plupart des préparations en suspension et en comprimés, Suspension orale d’ibuprofène pour nourrissons est absorbé plus rapidement que les comprimés, avec atteinte du maximum de concentration dans l’heure.

Distribution

Les études cliniques montrent que la durée d'action clinique de l'ibuprofène peut atteindre 8 heures. L’ibuprofène, comme la plupart des médicaments de sa classe, se lie fortement aux protéines (> 99 % à 20 μg/ml). D’après les données relatives à l’administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène varie en fonction de l’âge et de l’intensité de la fièvre. Chez l’enfant fiévreux de moins de 11 ans, le volume de distribution est voisin de 0,2 L/kg, alors qu’il se situe à 0,12 L/kg environ chez l’adulte. La signification clinique de cette observation reste toutefois inconnue. La distribution de l’ibuprofène est générale dans les tissus humains. Des études comparant les concentrations sériques et synoviales d’ibuprofène révèlent que ces concentrations se stabilisent en l’espace d’environ 3 à 5 heures après l’ingestion.

Métabolisme

L’ibuprofène est rapidement métabolisé par oxydation et glucuroconjugaison, l’excrétion urinaire des métabolites inactifs étant habituellement totale dans les 24 heures. L’ibuprofène est largement métabolisé chez l’humain, récupéré à 84 % dans l’urine, surtout sous la forme de métabolites conjugués de types hydroxy et carboxy; 1 % seulement du médicament est excrété inchangé. Moins de 10 % de l’ibuprofène est éliminé sous forme inchangée dans l’urine. Ses deux principaux métabolites chez l’humain se sont montrés inactifs lors du test de l’érythème aux ultraviolets chez le cobaye et du test de convulsions à l’acétylcholine chez la souris à des doses de 10 mg/kg et de 15 mg/kg, respectivement.

Élimination

L’ibuprofène est rapidement métabolisé et éliminé dans l’urine. L’excrétion est pratiquement totale 24 heures après la dernière dose. Sa courbe d’élimination du plasma en fonction du temps est biphasique, avec une demi-vie de 2,0 heures environ. On ne note aucune différence dans les vitesses d’élimination terminale et les demi-vies entre les enfants et les adultes. Cependant, la clairance totale varie en fonction de l’âge ou de la fièvre. Cette observation suggère que la différence de clairance pourrait être due à une différence de volume de distribution de l’ibuprofène, comme décrit plus haut. On ignore quelle peut être l’importance clinique de cette différence dans la clairance, bien que la vaste expérience clinique accumulée relativement à l’utilisation de l’ibuprofène chez les enfants dans l’intervalle de dose pertinent (5 à 10 mg/kg) indique que la marge de sécurité est large.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : The La pharmacocinétique de l’ibuprofène a été aussi étudiée chez l’humain. À la lumière des données actuelles, on ne peut pas conclure qu’il existe une variabilité en fonction de l’âge cliniquement notable de la cinétique de l’ibuprofène chez les enfants fébriles âgés de 3 mois à 12 ans, mais on a relevé certaines différences entre l’adulte et l’enfant dans les paramètres pharmacocinétiques comme le volume de distribution et la clairance. On a mené des études cliniques contrôlées pour comparer l’effet de doses de 5 et 10 mg/kg d’ibuprofène à celles de doses de 10 à 15 mg/kg d’acétaminophène chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans présentant une fièvre principalement due à une maladie virale. Ces études n’ont révélé que peu de différences entre les traitements en ce qui concerne la réduction de la fièvre au cours de la première heure et la réduction maximale de la fièvre qui s’est produite au bout de 2 à 4 heures. Cependant, il semble bien que la dose d’ibuprofène la plus forte (10 mg/kg) ait eu une durée d’action plus longue (de 6 à 8 heures) et qu’elle ait été plus efficace chez les enfants les plus fiévreux initialement (plus de 39,1 °C/102,5 °F). Toutefois, le nombre des patients n’était pas suffisant pour que l’on puisse tirer des conclusions fermes. Chez les enfants dont la fièvre initiale était de 39,1 °C (102,5 °F) ou moins, les deux doses d’ibuprofène et d’acétaminophène ont été d’une efficacité égale à leur effet maximum.

• Personnes âgées : Les études n’ont révélé aucune altération notable de la

  pharmacocinétique de l’ibuprofène chez les sujets âgés ni chez les enfants.

• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’ibuprofène a aussi fait l’objet d’études chez des patients atteints d’une maladie hépatique due à l’alcoolisme, dont la fonction hépatique était jugée moyenne à mauvaise. Ces études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène étaient peu modifiés, malgré le fait que ce médicament soit principalement métabolisé par le foie.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver dans un récipient bien fermé à température ambiante ; 15°C à 30°C (59°F à 86°F). Éviter l'humidité élevée et la chaleur excessive (40°C, 104°F).

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ibuprofène

Nom chimique : (+) acide α-méthyl-4-(2-méthylpropyle)-benzène acétique

(+) acide p-isobutyl hydratropique (+) acide 2-(p-isobutylphényle) propionique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₁₈O₂ et 206,28 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

• poudre cristalline fine de couleur blanche à blanc cassé avec une légère odeur caractéristique
• pratiquement insoluble dans l’eau, très soluble dans l’alcool, le méthanol, l’acétone et le chloroforme, légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle.
• pKa apparent de 5,3
• Point de fusion : 75 à 78 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception des essais et caractéristiques démographiques des études

L’efficacité analgésique et antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée par une variété d’études cliniques et de modèles de douleur.

14.2 Résultats des études

Douleurs dentaires

Chez l’adulte, on utilise comme modèle standard du soulagement des douleurs légères à modérées l’effet d’un médicament sur la douleur après l’extraction d’une dent. Des doses de 200 et de 400 mg d’ibuprofène se sont montrées nettement supérieures au placebo pour soulager la douleur. Lorsqu’on l’a comparé aux analgésiques « standard » sans ordonnance, l’ibuprofène à 200 mg s’est avéré similaire à l’AAS à 650 mg.

Maux de gorge ou d’oreille (modèles pédiatriques)

Chez des enfants de 6 à 12 ans, on a constaté, en utilisant le modèle du mal de gorge, qu’une dose de 10 mg/kg d’ibuprofène soulageait efficacement la douleur postopératoire (amygdalectomie) et la douleur d’une pharyngite due à une infection des voies respiratoires supérieures.

On a mené des études cliniques contrôlées comparant des doses de 5 et de 10 mg/kg d’ibuprofène à une dose de 12,5 mg/kg d’acétaminophène chez des enfants de 5 à 12 ans présentant un mal de gorge jugé d’origine infectieuse ou une otalgie probablement due à une otite moyenne aiguë. Chacun des trois traitements actifs a soulagé notablement la douleur par rapport au placebo dans l’heure ou les 2 heures après la prise du médicament par voie orale, avec une durée d’action atteignant 6 heures. On n’a noté aucune différence statistiquement significative entre les trois médicaments actifs en ce qui concerne le degré de soulagement maximum de la douleur, malgré des tendances favorisant la dose de 10 mg/kg d’ibuprofène. La dose de 5 mg/kg d’ibuprofène s’est montrée capable de soulager la douleur aussi efficacement qu’une dose de 12,5 mg/kg d’acétaminophène. Avec la dose de 10 mg/kg d’ibuprofène, le soulagement de la douleur était supérieur à celui obtenu avec la dose de 12,5 mg/kg d’acétaminophène 3 à 6 heures après la prise des médicaments. Un calendrier de dosage pédiatrique a été élaboré pour Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons sur la base d'une dose d'ibuprofène d'environ 7,5 mg/kg de poids corporel.

Dysménorrhée

Les AINS qui inhibent la synthèse des prostaglandines, tel l’ibuprofène, conviennent particulièrement au traitement de la dysménorrhée primaire. On pense maintenant que les douleurs menstruelles résultent d’une activité utérine anormale due à une augmentation de la production et de la libération de prostaglandines d’origine endométriale durant la menstruation.

Plusieurs essais cliniques adéquats et bien contrôlés ont fourni des données probantes quant à l’innocuité et à l’efficacité de l’ibuprofène administré à des doses de 200 à 400 mg dans le soulagement des douleurs associées aux crampes menstruelles.

Un résumé des études de l’ibuprofène dans le traitement de la dysménorrhée montre que la dose habituellement administrée est de 400 mg. Les quelques études ayant porté sur la dose de 200 mg indiquent que l’ibuprofène administré aux doses de 200 mg ou de 400 mg est supérieur à l’AAS à la dose de 650 mg.

Douleurs de l’arthrose

Plusieurs études cliniques contrôlées chez l’adulte ont fourni des données probantes confirmant l’innocuité et l’efficacité de l’ibuprofène administré à des doses quotidiennes de 1200 mg ou moins pour soulager la douleur associée à l’arthrose. Collectivement, ces études appuient l’indication de soulagement temporaire des douleurs mineures de l’arthrite et, en conjonction avec les études de l’activité analgésique de doses unitaires, appuient l’indication plus large de soulagement temporaire des douleurs bénignes.

Céphalées

L’ibuprofène donne également de bons résultats dans le traitement des céphalées. On a établi que l’efficacité de l’ibuprofène à 200 mg est significativement supérieure à celle du placebo et de l’AAS à 650 mg dans le traitement des céphalées par contraction musculaire. On n’a noté aucune différence dans la fréquence des effets secondaires entre les groupes de traitement. On a obtenu des résultats similaires dans une étude portant sur des patients présentant de fréquentes céphalées en casque adressés à une clinique de la migraine.

Lésions des tissus mous

Plusieurs études ont permis de confirmer l’efficacité de doses analgésiques d’ibuprofène dans le traitement des lésions des tissus mous telles que les douleurs musculaires et les blessures associées au sport.

Fièvre

Des études portant sur l’efficacité de l’ibuprofène dans le traitement de la fièvre chez les adultes et les enfants démontrent que l’ibuprofène est un antipyrétique efficace, avec une durée d’action pouvant atteindre 8 heures pour une dose de 7,5 mg/kg. Une étude clinique contrôlée comparant une dose unique de 7,5 mg/kg d’ibuprofène à une dose de 12,5 mg/kg d’acétaminophène a démontré la supériorité de l’ibuprofène au cours d’une période de huit heures.

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude en double aveugle, randomisée, à deux traitements, deux périodes, dose unique de 75 mg (1,875 mL x 40 mg/mL), en crossover, comparant la biodisponibilité de la suspension buvable pour nourrissons d'ibuprofène, 40 mg/mL (Taro Pharmaceuticals Inc.) et de la suspension buvable pour nourrissons MOTRIN® (ibuprofène), 40 mg/mL (McNeil Consumer Healthcare, division de Johnson & Johnson Inc.), a été réalisée chez des hommes adultes asiatiques en bonne santé à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité des 41 sujets ayant terminé l'étude est présenté dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Suspension orale d'ibuprofène pour nourrissons 40 mg/ ml (Taro Pharmaceuticals Inc.) ²MOTRIN® pour nourrissons (Suspension orale d'ibuprofène) 40 mg/mL(McNeil Consumer Healthcare (Division de Johnson & Johnson Inc., Canada)

³ Exprimé uniquement en médiane (étendue).⁴b Exprimé uniquement comme la moyenne arithmétique (CV%).

15 MICROBIOLOGIE

Ne s’applique pas. Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Ibuprofène

Des études de toxicité ont été menées chez diverses espèces animales, dont la souris, le rat, le lapin, le cobaye et le chien beagle.

Études de toxicité aiguë

Des études de la toxicité de doses uniques indiquent que l’administration d’ibuprofène à doses létales déprime le système nerveux central des rongeurs et que les fortes doses sont ulcérogènes chez les rongeurs et les non-rongeurs. L’ulcérogenèse peut se manifester que le produit soit administré par la voie orale ou par la voie parentérale, ce qui montre que le mécanisme pourrait avoir une composante générale et une composante topique.

Divers modèles ont servi à l’étude de la toxicité aiguë de l’ibuprofène chez les rongeurs.

Des doses uniques croissantes ont été administrées par intubation orale ou par injection intrapéritonéale ou sous-cutanée à des groupes de 10 souris ou rats albinos mâles. On a observé les réactions visibles et noté la mortalité sur une période de 14 jours. Les DL₅₀ déterminées par cette méthode étaient de 800 mg/kg par voie orale et de 320 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris et de 1600 mg/kg par voie orale et de 1300 mg/kg par voie sous-cutanée chez le rat. Les signes aigus d’intoxication étaient la prostration chez la souris et la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et une respiration laborieuse chez le rat. La mort est survenue en 3 jours ou moins à la suite d’ulcères gastriques perforés chez la souris et d’ulcérations intestinales chez le rat, peu importe la voie d’administration.

Le tableau ci-dessous résume des mesures similaires de DL₅₀ chez d’autres lignées de rats et de souris.

Toxicité aiguë chez les rongeurs (DL₅₀)

Lors d’une comparaison de plusieurs AINS, dont l’ibuprofène, des rats mâles ont été sacrifiés et leur estomac retiré et examiné à la recherche d’ulcères, 3 ou 24 heures après une administration orale unique d’ibuprofène à diverses doses. Au moyen d’une technique d’évaluation normalisée, on a calculé un score moyen pour chaque groupe de dose et exprimé le potentiel ulcérogène comme la dose ulcérogène minimum. On a calculé que la dose ulcérogène minimum de l’ibuprofène administré par voie orale chez le rat était comprise entre 6 et 13 mg/kg.

Dans une autre étude, on a étudié l’apparition de lésions gastro-intestinales chez le rat par comparaison de doses ulcérogènes d’ibuprofène et d’autres AINS après une administration orale ou intraveineuse. Toutes les expériences portaient sur des rats Long Evans, mâles et femelles. Les animaux ont été soumis à un jeûne de 8 heures avant l’administration du médicament. Ils ont été nourris normalement après le traitement et sacrifiés 17 heures plus tard. On a examiné les muqueuses gastriques et intestinales pour y déceler la présence d’ulcères. On a calculé la dose ulcérogène pour 50 % des animaux traités (DU₅₀). La DU₅₀ était de 70 mg/kg dans le cas de l’administration orale et de 210 mg/kg dans le cas de l’administration intraveineuse. Pour la muqueuse intestinale, les valeurs de la DU₅₀ étaient de 88 mg/kg (administration orale) et de 172 mg/kg (administration intraveineuse). À toutes les doses testées, l’« indice de gravité » calculé des lésions gastriques était plus élevé dans le cas de l’administration orale que dans celui de l’administration intraveineuse.

Le tableau ci-dessous résume les résultats d’études du potentiel ulcérogène de l’ibuprofène.

Études du potentiel ulcérogène de doses uniques chez les rongeurs

* DU₅₀ = dose ulcérogène chez 50 % des animaux traités

** DUM = dose ulcérogène minimum

La toxicité aiguë de l’ibuprofène a aussi été étudiée chez le chien.

Diverses doses orales uniques d’ibuprofène ont été administrées à des chiens qui ont par la suite subi des examens hématologiques et des analyses biochimiques du sang et de l’urine, ainsi qu’une recherche de sang occulte dans les selles. On a également procédé à l’examen visuel des principaux organes des animaux sacrifiés. On n’a noté aucun effet nuisible de l’administration d’une dose de 20 ou 50 mg/kg. Par contre, une dose orale de 125 mg/kg ou plus s’accompagnait de vomissements, de diarrhée, d’albuminurie, de perte de sang dans les fèces et d’érosion de l’antre du pylore et du pylore.

On a également étudié l’activité ulcérogène de doses multiples d’ibuprofène.

On a administré de l’ibuprofène à des rats par voie orale pendant un certain nombre de jours consécutifs. Les rats ont été sacrifiés à des fins d’examen. L’effet ulcérogène de l’ibuprofène administré par voie orale a été mesuré par diverses méthodes d’évaluation et exprimé en pourcentage des animaux chez lesquels des ulcères étaient apparus à une dose déterminée (DU₅₀).

Dans l’une de ces études, on a comparé des doses de différents AINS administrées par voie orale à des rats Long Evans une fois par jour pendant 5 jours. On a alors examiné les muqueuses de l’estomac et de l’intestin grêle pour déceler les ulcérations. On a calculé la DU₅₀, la DUM et le rapport de puissances des médicaments testés. La dose ulcérogène minimum de l’ibuprofène était de 25 mg/kg pour l’estomac et de 50 mg/kg pour l’intestin.

Le tableau ci-dessous résume les résultats d’études semblables réalisées sur le potentiel ulcérogène de doses multiples d’ibuprofène.

Études de toxicité de doses orales multiples

D’une manière générale, aucun autre appareil n’était notablement affecté lors de ces études d’administration chronique. Dans une étude de 30 jours, des rats Wistar recevant 157 mg/kg/jour d’ibuprofène avaient des taux sériques de transaminases environ deux fois plus élevés que ceux du groupe témoin, non traité. Les doses d’ibuprofène plus faibles utilisées dans la même étude n’ont pas eu d’effet notable sur l'activité de ces enzymes.

Dans des études sur la toxicité chronique chez le chien, on n’a relevé aucun signe manifeste ou clinique de toxicité aux doses de 4, 8 ou 16 mg/kg/jour administrées pendant 30 jours. Toutefois, l’autopsie a révélé des ulcères ou des érosions gastriques chez tous les chiens ayant reçu 8 ou 16 mg/kg/jour d’ibuprofène. Aucune lésion n’a été observée chez les chiens ayant reçu une dose de 4 mg/kg/jour.

Lors d’une évaluation plus poussée de la toxicité chronique de l’ibuprofène chez le chien, on a étudié les effets de l’administration orale du médicament aux doses de 0, 2, 4 ou 26 mg/kg/jour pendant 26 semaines. On a effectué des analyses régulières de sang, d’urine et de fèces. On a procédé à la fin de l’étude à l’examen histologique de certains organes et tissus. Au cours de la période de 26 semaines, on a noté des signes réversibles de troubles gastro-intestinaux, caractérisés par de fréquents vomissements, de la diarrhée, la perte occasionnelle de sang frais et une perte de poids chez les 2 femelles, mais non chez les mâles, recevant 16 mg/kg d’ibuprofène. On a constaté la présence irrégulière de sang occulte dans les fèces. En revanche, l’analyse des urines, les tests fonctionnels hépatiques et les autres variables hématologiques et biochimiques du sang n’ont montré aucune perturbation notable. À l’examen visuel, les organes se sont révélés normaux, à l’exception de lésions ulcéreuses observées au niveau du tractus gastro-intestinal de tous les chiens ayant reçu 16 mg/kg/jour d’ibuprofène. Chez les chiens ayant reçu 2 ou 4 mg/kg/jour, on n’a noté ni réaction indésirable, ni lésion gastro-intestinale.

Cancérogénicité : Le potentiel cancérogène de l’ibuprofène a été évalué dans le cadre d’études au cours desquelles on a administré un minimum de 100 mg/kg/jour d’ibuprofène à des souris pendant 80 semaines, et 60 mg/kg/jour à des rats pendant 2 ans. La proportion d’animaux du groupe traité présentant des tumeurs de tous les types examinés n’était pas différente de celle constatée dans le groupe placebo. Les études confirment que, chez le rat et la souris, l’ibuprofène ne provoque pas l'apparition de tumeurs du foie ni d’autres organes. De plus, malgré la durée prolongée du traitement, on n’a observé dans les deux espèces aucune autre lésion hépatique d’origine médicamenteuse.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études ont été menées chez le lapin et le rat afin d’évaluer la tératogénicité de l’ibuprofène. Les résultats des expériences montrent que l’ibuprofène n’est pas tératogène quand on l’administre à des doses toxiques à des lapins et qu’il n’a aucune activité embryotoxique ou tératogène chez les rates gestantes, même à doses ulcérogènes.

Les effets de l’ibuprofène sur des bandelettes circulaires de canal artériel de fœtus d’agneau indiquent que l’exposition à ce médicament peut provoquer une contraction de ce canal. Cette contraction peut être anticipée étant donné les propriétés bien connues d’inhibition des prostaglandines de l’ibuprofène.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. MOTRIN® pour enfants (suspension orale d'ibuprofène, 100 mg/5 ml), MOTRIN® pour nourrissons (suspension orale d'ibuprofène, 40 mg/1 ml), comprimés à croquer MOTRIN® pour enfants (comprimés d'ibuprofène, 50 mg , Junior Stength MOTRIN® Comprimés à Croquer (Comprimés d'Ibuprofène, 100 mg) numéro de contrôle de soumission 301659, Monographie du Produit, Kenvue Canada Inc., (Date d'Autorisation : 26 février 2026).