Ibuprofène En Gel Liquide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes et enfants de plus de 12 ans

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (ibuprofène) sont indiqués pour :

• les céphalées, y compris les céphalées de tension;
• les migraines légères ou modérées, y compris les symptômes qui y sont associés comme les nausées ainsi que la sensibilité à la lumière et au bruit;
• le soulagement des douleurs et courbatures légères d’origine musculaire, osseuse et articulaire, des douleurs en général, des maux de dos, des entorses et des foulures;

• la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles tels que :

  • l’arthrite,
  • le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses et foulures);
• les crampes menstruelles (dysménorrhée);
• les maux de dents;
• les douleurs et courbatures causées par le rhume ou la grippe;
• la réduction de la fièvre.

La littérature médicale publiée à l’échelle mondiale comprend de nombreuses données montrant l’efficacité des doses de 200 à 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée dans un vaste éventail de modèles de douleur. Dans les études portant sur des comprimés de 400 mg d’ibuprofène utilisés pour soulager la douleur causée par les inclusions dentaires, le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement perceptible confirmé de la douleur variait de 24 à 48 minutes après la prise du médicament, et le temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours allait de 5,7 à 10,1 heures.^{26-27, 122-129}.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge; un aperçu de ces différences est présenté dans les sections pertinentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Par conséquent, l’emploi d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE Douleurs arthritiques n’est pas recommandé dans cette population.

Enfants (< 12 ans) : IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (ibuprofène) ne sont pas indiqués chez les enfants de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Les contre-indications à l’utilisation d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (ibuprofène) comprennent :

• Ulcère peptique actif, antécédents d’ulcère récurrent ou maladie inflammatoire de l’intestin active.
• Hypersensibilité connue ou soupçonnée au médicament ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant. Voir la section Présentation, composition et conditionnement pour connaître la liste complète. Il faut tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS.
• IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, ni chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/l’oedème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets. Les patients qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent un risque de réaction grave, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable.
• Insuffisance hépatique importante ou maladie hépatique active.
• Patients atteints d’insuffisance rénale grave ou en voie de détérioration (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les personnes dont l’insuffisance rénale est moins marquée risquent de voir leur fonction rénale se détériorer davantage lorsqu’on leur prescrit des AINS. Il est donc important de les suivre étroitement.
• L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS n’est pas conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs.
• Les enfants qui souffrent de maladies rénales ou qui ont subi une perte liquidienne importante en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption insuffisante de liquides ne doivent pas prendre d’ibuprofène.
• L’ibuprofène ne doit pas être utilisé durant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• L’ibuprofène ne doit pas être administré juste avant ou après une intervention chirurgicale cardiaque.
• L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie avec de la fièvre peut survenir, notamment si de l’ibuprofène a déjà été administré.

• Hyperkaliémie connue (voir Mises en garde et précautions, Équilibre hydroélectrolytique et

  Fonction rénale).

• Enfants et adolescents (voir Indications Et Usage Clinique).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• Utiliser avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et Équilibre hydroélectrolytique, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Antihypertenseurs).
• Utiliser avec prudence chez les patients qui sont sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, y compris ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Anticoagulants coumariniques).
• Le risque de toxicité rénale est le plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, de l’insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ou qui prennent des diurétiques, ainsi que chez les personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).
• Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires, d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil génito-urinaire).

• Risques associés à la grossesse : Il faut prescrire les produits IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE /

  EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE avec prudence aux femmes qui en sont au premier ou au deuxième trimestre de leur grossesse ou qui allaitent. L’emploi d’AINS à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard pourrait causer un oligoamnios de même qu’un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale (voir Oligoamnios/insuffisance rénale néonatale, Femmes enceintes et Allaitement).

• L’emploi d’ibuprofène est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Comme c’est souvent le cas avec les médicaments anti-inflammatoires, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels d’infection.

L’utilisation concomitante d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE et de tout autre AINS n’est PAS conseillée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Système cardiovasculaire

L’utilisation d’ibuprofène peut déclencher de l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une fonction cardiaque inadéquate, de l’hypertension et des palpitations.

Selon les données issues d’études cliniques et épidémiologiques, il semble que l’ibuprofène, particulièrement à doses élevées (2 400 mg ou plus par jour) pour un traitement de longue durée, puisse être associé à une légère augmentation du risque de manifestations thrombotiques artérielles (comme un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral). Dans l’ensemble, les études épidémiologiques ne donnent pas à penser que l’ibuprofène à faibles doses (c’est-à-dire ≤ 1200 mg par jour) est associé à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde^134,135.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral¹³⁰.

Dépendance et tolérance

Sans objet

Oreilles, nez et gorge

Les patients atteints d’un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux ne doivent pas prendre d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien et métabolisme

Sans objet.

Équilibre hydroélectrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène. Comme c’est le cas avec bon nombre d’AINS, il faut donc considérer la possibilité que le traitement par l’ibuprofène déclenche une insuffisance cardiaque congestive chez le sujet âgé et le patient dont la fonction cardiaque est altérée IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE doivent être employés avec prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne.

Les traitements par les AINS peuvent accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients qui reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes doivent être mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée, notamment chez les patients à risque.

Appareil digestif

Des effets toxiques graves sur le tube digestif, tels que les suivants : ulcère peptique, perforation ou saignements gastro-intestinaux, parfois graves et dans certains cas mortels, peuvent survenir à n’importe quel moment, accompagnés ou non de symptômes, chez les patients qui prennent des AINS, dont l’ibuprofène.

Des troubles bénins touchant le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment la dyspepsie, sont courants et surviennent généralement au début du traitement. Le médecin doit surveiller le patient traité par des AINS afin de s’assurer qu’il ne présente pas d’ulcération ni de saignement, même en l’absence d’antécédents de symptômes digestifs.

Lors d’essais cliniques menés auprès de sujets à qui ces agents ont été administrés, on a observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an et pourrait augmenter. L’augmentation de la dose entraîne une hausse de la fréquence de ces complications.

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE devraient être administrés sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcère peptique, de diverticulose ou de maladies inflammatoires de l’intestin comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut informer les patients des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave tout en leur recommandant de consulter un médecin dès l’apparition d’une dyspepsie tenace ou en cas d’autres signes ou symptômes d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux. Étant donné qu’une ulcération ou des saignements gastro-intestinaux graves peuvent survenir sans symptômes avantcoureurs, le médecin doit effectuer un suivi du patient qui reçoit un traitement de longue durée en vérifiant périodiquement son hémoglobinémie et faire preuve de vigilance relativement aux signes et aux symptômes d’ulcération et de saignements. Le patient doit être informé de l’importance de ce suivi.

En cas d’ulcère soupçonné ou confirmé, ou saignements gastro-intestinaux, il faut cesser immédiatement de prendre IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE, instituer un traitement approprié et surveiller étroitement le patient.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont des antécédents de manifestations gastro-intestinales graves et l’âge. Parmi les autres facteurs pouvant accroître ce risque, mentionnons l’infection à Helicobacter pylori, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme ou l’usage concomitant d’anticoagulants, de stéroïdes oraux, d’antiplaquettaires (y compris l’AAS) ou d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Jusqu’à maintenant, les études ont montré que tous les AINS pouvaient causer des manifestations indésirables gastro-intestinales. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement avec IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE advenant de tels effets.

Appareil génito-urinaire

On sait que certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleurs à la vessie, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés lorsque le traitement n’a pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, il faut cesser immédiatement le traitement par IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE afin de favoriser le rétablissement. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

Hématologie

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex., ceux qui prennent des anticoagulants, qui souffrent d’hémophilie ou qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils prennent de l’ibuprofène. De nombreuses études ont démontré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalize (RIN). Il est possible qu’une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement (voir Interactions Médicamenteuses).

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais pourraient avoir des conséquences graves.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme les autres AINS, des élévations à la limite de la normale de certaines épreuves de la fonction hépatique peuvent se produire chez des patients pouvant aller jusqu’à 15 %. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent s’aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître. Si un patient présente des symptômes ou des signes de dysfonctionnement hépatique, ou un résultat anormal au bilan hépatique, il faut l’examiner afin d’évaluer la possibilité de réaction hépatique plus grave au cours du traitement. Des réactions hépatiques graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles manifestations soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si les anomalies fonctionnelles hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie hépatique apparaissent ou si des manifestations généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une altération de la fonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

La fréquence des lésions hépatiques aiguës a été évaluée chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 199173. De ce nombre, 311 716 personnes avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance. L’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë. D’après ces données, l’utilisation de courte durée d’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude en ce qui a trait à l’apparition d’une hépatopathie.

Système immunitaire

Les patients ayant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une rhinite ou toute autre manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents antiinflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir Contre-Indications).

Dans de rares cas, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints d’affections auto -immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent prédisposés. Par conséquent, le médecin doit surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, des acouphènes, une perte d’acuité auditive, de l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils ont à accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Fonction visuelle

Des cas de vision floue ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise d’ibuprofène ou d’autres AINS. Si de tels symptômes apparaissent, l’utilisation de ce produit doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être effectué. Des examens ophtalmiques doivent être effectués périodiquement chez les patients recevant ce médicament pendant une longue période.

Considérations périopératoires

Voir Contre-Indications. En général, la prise d’AINS doit être interrompue avant une intervention chirurgicale afin de réduire le risque de saignements postopératoires. [133]

Facultés mentales

Voir Mises En Garde Et Précautions, Système Nerveux.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale ainsi que d’autres lésions rénales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’une hématurie, d’une protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

On a observé une seconde forme de toxicité rénale chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou de la volémie, puisque les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la formation des prostaglandines proportionnelle à la, dose et provoquer une décompensation patente de la fonction rénale. Cet effet risque davantage de se manifester chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, les patients qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins; il faut donc utiliser ce médicament avec prudence en présence d’une altération de la fonction rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore rapidement (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sont à risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans un tel contexte, Dans de tels cas, il faut considérer l’administration de doses plus faibles d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE et surveiller étroitement le patient.

Une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose durant un traitement de longue durée.

Appareil respiratoire

Les réactions asthmatiques à l’AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux. Les patients qui souffrent d’asthme ou qui présentent d’autres manifestations allergiques ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir Contre-Indications).

Sensibilité et résistance

Les patients présentant une hypersensibilité à un AINS donné peuvent également être hypersensibles à tout autre AINS.

Fonction sexuelle et reproduction

Sans objet.

Peau et annexes cutanées

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (NET), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), la pustulose exanthématique aiguë généralisée et l’érythème polymorphe ont été associés à l’utilisation d’AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n’est donc PAS clair. Ces réactions risquent de menacer le pronostic vital, mais peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin en cas d’éruption cutanée. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryofoetal. Des données d’études épidémiologiques semblent indiquer que le risque de fausse couche et de malformation cardiaque est accru après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

L’emploi d’ibuprofène est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie uterine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE).

En raison des effets connus des AINS sur le système cardiovasculaire du foetus, l’utilisation d’ibuprofène tard durant la grossesse devrait être proscrite (voir Oligoamnios/insuffisance rénale néonatale).

Il faut prescrire ibuprofène avec prudence aux femmes qui tentent de concevoir, qui en sont au premier ou au deuxième trimestre de leur grossesse ou qui allaitent (voir TOXICOLOGIE).

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la létalité embryofoetale. Par ailleurs, une incidence accrue de diverses malformations, y compris de malformations cardiovasculaires, a été signalée chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse. Comme avec d’autres médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines, une incidence accrue de dystocie et de parturition tardive a été observée chez les rats.

Femmes qui allaitent : La forte liaison de l’ibuprofène aux protéines et le pH moins élevé du lait maternel par rapport à celui du plasma ont tendance à inhiber l’excrétion d’ibuprofène dans le lait maternel⁸. Dans le cadre d’une étude, la concentration d’ibuprofène 30 minutes après ingestion d’une dose de 400 mg a été de 13 ng/ml¹⁸. Un coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson est exposé à environ 0,0008 % de la dose maternelle. On ne sait pas si l’ibuprofène traverse la barrière placentaire chez l’humain ni dans quelle proportion, le cas échéant.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de l’ibuprofène chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies en ce qui concerne les produits visés par la présente monographie.

Oligoamnios/insuffisance rénale néonatale : L’emploi d’AINS, y compris de produits IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE, à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard pourrait causer chez le foetus un dysfonctionnement rénal entraînant un oligoamnios et, dans certains cas plus sévères, des problèmes respiratoires, musculosquelettiques et rénaux chez le nouveau-né (voir TOXICOLOGIE).

Des études publiées et des rapports de pharmacovigilance indiquent que l’emploi d’AINS à partir d’environ la 20^e semaine de grossesse est associé à un dysfonctionnement rénal foetal à l’origine d’un oligoamnios, et dans certains cas, d’une altération de la fonction rénale ou d’une insuffisance rénale néonatale. Il a été montré que les AINS causent une importante réduction de la production d’urine par le foetus avant de réduire le volume de liquide amniotique. Quelques rapports ont également décrit des cas de dysfonctionnement rénal néonatal sans oligoamnios associés à l’utilisation d’AINS par la mère, dont certains ont été irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

En moyenne, ces effets indésirables sont observés après des jours ou semaines de traitement, quoique de rares cas d’oligoamnios aient été signalés aussi peu que 48 heures après le début du traitement par un AINS. L’oligoamnios est souvent réversible après l’arrêt du traitement, mais ne l’est pas toujours. Les complications d’un oligoamnios prolongé sont, par exemple, des contractures des membres et un retard de la maturation pulmonaire. Dans certains cas de dysfonctionnement rénal néonatal signalés après la mise en marché, des interventions effractives telles qu’une exsanguino-transfusion ou une dialyse ont été nécessaires.

Si, après une évaluation attentive des options de prise en charge de la douleur, un traitement par un AINS est requis à tout moment entre le milieu (à partir de la 20^e semaine environ) et la fin du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de limiter l’emploi à la plus faible dose efficace possible et pendant la plus courte période possible.

Envisager de surveiller le bien-être du foetus par échographie, en vérifiant notamment le volume de liquide amniotique, si un produit IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE est utilisé pendant plus de 48 heures. En cas d’oligoamnios, il est recommandé de cesser le traitement par un AINS et d’assurer ensuite un suivi médical approprié.

Informer les femmes enceintes de ne pas utiliser de produits IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE ni d’autres AINS au troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel chez le foetus (voir CONTRE-INDICATIONS). Si une femme enceinte a besoin d’un produit IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE à un quelconque moment entre le milieu (à partir de la 20^e semaine environ) et la fin du deuxième trimestre de la grossesse, l’aviser qu’il faudra surveiller l’apparition d’un oligoamnios, si le traitement dure plus de 48 heures.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables causés par les AINS; la fréquence de ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. Le risque de saignements dans l’estomac est plus élevé chez les personnes de 60 ans et plus, celles qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles hémorragiques, celles qui prennent un anticoagulant, des corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un AINS comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène ou le naproxène, ou des anti-inflammatoires sur ordonnance, et celles qui consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour en même temps que ce produit. La plupart des complications mortelles touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcération ou de saignements de l’œsophage inférieur.

Chez ces patients, on devrait envisager une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, la régler au besoin et assurer une surveillance étroite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pour la surveillance et les épreuves de laboratoire associées à l’utilisation d’ibuprofène, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Équilibre hydroélectrolytique; Appareil digestif; Hématologie; Fonction hépatique; Fonction rénale et Populations particulières : Personnes âgées.

Grossesse : Si des produits IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE sont administrés entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement le volume de liquide amniotique chez les femmes enceintes, car ces produits pourraient entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même un oligoamnios (voir Populations particulières). L’emploi des produits IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit (délivré sur ordonnance)

Les effets secondaires suivants ont été observés chez les patients traités avec des doses prescrites (≥ 1 200 mg/jour).

Remarque : Les effets énumérés ci-dessous, sous la rubrique « Relation de cause à effet inconnue » sont ceux qui se sont produits dans des circonstances où il n’a pas été possible d’établir un lien causal. Toutefois, la possibilité d’un lien entre l’ibuprofène et ces cas d’effets rarement signalés ne peut être écartée.

Appareil digestif

Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant un traitement par l’ibuprofène sur ordonnance touchent l’appareil digestif.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac.

Fréquence de 1 à 3 % : diarrhée, trouble abdominal, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, gonflement gastro-intestinal (ballonnements ou flatulence).

Fréquence inférieure à 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation, hémorragie digestive, méléna, hépatite, ictère, bilan hépatique anormal (AST, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergies

Fréquence de moins de 1 % : anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS).

Relation de cause à effet non démontrée : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements

Fréquence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité

Fréquence inférieure à 1 % : dépression, insomnie

Relation de cause à effet non démontrée : paresthésies, hallucinations, rêves anormaux

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dont un cas accompagné d’éosinophilie dans le liquide céphalorachidien, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris de l’ibuprofène de façon intermittente et ne présentaient pas de maladie du tissu conjonctif

Peau

Fréquence de 3 à 9 % : éruptions cutanées (dont des éruptions maculopapulaire). Fréquence de 1 à 3 % : prurit.

Fréquence de moins de à 1 % : éruptions vésiculobulleuses, urticaire, érythème polymorphe.

Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Système cardiovasculaire

Fréquence inférieure à 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une fonction cardiaque aux limites de la normale, hypertension.

Relation de cause à effet inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphène.

Fréquence de moins de 1 % : amblyopie (vision embrouillée ou baisse de l’acuité visuelle, scotome et/ou modifications de la perception des couleurs). Tout patient qui se plaint de troubles visuels pendant un traitement par l’ibuprofène devrait subir un examen ophtalmologique.

Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologie

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite.

Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes de saignements (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Reins

Relation de cause à effet inconnue : diminution de la clairance de la créatine, polyurie, azotémie.

Comme les autres AINS, l’ibuprofène bloque la synthèse rénale des prostaglandines, ce qui peut compromettre la fonction rénale et causer une rétention sodique. Le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire ont diminué chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère qui avaient pris 1 200 mg d’ibuprofène par jour pendant une semaine. Des cas de nécrose papillaire rénale ont été signalés. Divers facteurs semblent augmenter le risque de néphrotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Foie

Fréquence de moins de 1 % : hépatite, ictère, bilan hépatique anormal (AST, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Système endocrinien

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Des retards de règles allant jusqu’à deux semaines et une ménométrorragie sont survenus chez neuf patientes ayant pris de l’ibuprofène à raison de 400 mg, 3 f.p.j., pendant trois jours avant les règles.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne. Généralement, la rétention liquidienne répond rapidement à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Produits en vente libre – données tirées de la littérature (publiées entre 1992 et 1999; doses ≤ 1 200 mg/jour)

Un chercheur a effectué une analyse approfondie des données publiées concernant l’innocuité relative de doses sans ordonnance d’ibuprofène et d’acétaminophène⁸⁷. Sur un total de 96 études randomisées à double insu, 10 essais d’une durée de 7 jours ou moins portaient sur une comparaison directe de l’innocuité des deux médicaments. Les manifestations indésirables étaient plus fréquentes avec l’acétaminophène dans trois de ces essais, elles étaient plus fréquentes avec l’ibuprofène dans un essai, et on n’a signalé aucune manifestation indésirable dans six essais. Dans ce sous-ensemble de 10 études de comparaison directe, on a constaté que les manifestations gastro-intestinales indésirables, surtout la dyspepsie, les nausées ou les vomissements, étaient le type de manifestations les plus fréquentes. Aucune des manifestations gastro-intestinales n’ayant semblé nécessiter de suivi, ce qui a porté l’auteur à conclure qu’aucune de ces réactions n’était grave.

Il a également été conclu que même si les données qui précèdent sont très sélectives et qu’elles sont fondées sur des renseignements provenant d’une variété de types d’études et de populations, elles indiquent néanmoins une fréquence relativement faible de réactions indésirables graves associées à la prise des deux médicaments lorsqu’ils sont pris aux posologies respectives indiquées en vente libre.

Une étude comparative avec placebo a été menée à double insu afin d’évaluer de manière prospective la tolérabilité gastro-intestinale de la dose et de la durée d’utilisation maximales indiquées pour l’ibuprofène en vente libre (1 200 mg/jour pendant 10 jours consécutifs) chez des sujets en santé (N = 1 246) représentatifs d’une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente libre⁸⁸. La fréquence des manifestations indésirables gastro-intestinales était semblable dans les groupes placebo et ibuprofène (placebo : 16 %, soit 67 sur 413; ibuprofène : 19 %, soit 161 sur 833). Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion d’abandons du traitement en raison de manifestations indésirables gastro -intestinales. Les manifestations indésirables gastro-intestinales signalées par ≥ 1 % des sujets étaient la dyspepsie, la douleur abdominale, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang occulte dans les selles; la fréquence était comparable entre les deux groupes. Lorsqu’il est utilisé selon les directives pour traiter la douleur épisodique, l’ibuprofène pris selon la dose maximale recommandée en vente libre de 1200 mg/jour pendant 10 jours est bien toléré.

Selon deux analyses à essais multiples^89,90 une méta-analyse⁹¹ et une revue de la littérature⁸⁷, des doses uniques d’ibuprofène étaient associées à une faible fréquence de réactions gastro-intestinales au médicament, qui était comparable à celles de l’acétaminophène et d’un placebo. Des rapports provenant de programmes de déclarations spontanées au Royaume-Uni⁹⁵, en France et aux États-Unis⁹⁶, où l’ibuprofène est vendu sans ordonnance (doses quotidiennes allant jusqu’à 1 200 mg), confirment l’innocuité et l’acceptabilité gastro-intestinales du médicament. Une vaste étude à répartition aléatoire récemment achevée97 comparant les doses indiquées en vente libre de l’acide acétylsalicylique, de l’acétaminophène et de l’ibuprofène auprès de 8677 adultes a révélé que les taux d’effets indésirables significatifs étaient les suivants : 18,7 % pour l’aspirine, 13,7 % pour l’ibuprofène et 14,5 % pour l’acétaminophène

On note que l’ibuprofène n’était pas statistiquement différent de l’acétaminophène. L’étude a révélé que, dans l’ensemble, les manifestations gastro-intestinales (y compris la dyspepsie) et la douleur abdominale étaient moins fréquentes avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou l’aspirine (7,1 % et 6,8 %) [toutes les valeurs p < 0,035]. On a conclu que, dans l’ensemble, la tolérabilité de l’ibuprofène dans le cadre de cette étude à grande échelle équivalait à celle du paracétamol et était supérieure à celle de l’AAS.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• Avec l’acétaminophène, peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux.

• Avec l’AAS ou d’autres AINS, peut causer des effets indésirables additifs (voir CONTRE-

  INDICATIONS).

• Avec des anticoagulants, peut augmenter le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (p. ex., saignements et ulcérations).
• Avec des antihypertenseurs, les avantages et les risques doivent être évalués individuellement.
• Avec la digoxine, peut augmenter la concentration sérique de digoxine et le risque de toxicité de la digoxine.
• Avec des diurétiques, peut réduire l’effet diurétique.
• Avec des hypoglycémiants (agents oraux et insuline), peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
• Avec le lithium, peut accroître le taux plasmatique de lithium, réduire la clairance rénale du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.
• Avec le méthotrexate, peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate

Aperçu

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE ne sont pas recommandés pour une utilisation concomitante avec un autre AINS, y compris l’AAS. Les médicaments qui interagissent ou qui pourraient interagir avec ibuprofène comprennent l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les agents antidiabétiques oraux, l’insuline, les antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium et d’autres médicaments qui se fixent aux protéines.

Interactions médicament-médicament

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante avec gélules d’ibuprofène n’est pas conseillée en raison du risque accru d’effets indésirables rénaux.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

L’utilisation concomitante d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE et de tout autre AINS, y compris l’AAS, n’est pas recommandée en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs. Des études chez les animaux ont montré que l’administration d’aspirine avec des AINS, dont l’ibuprofène, produit une diminution nette de l’action anti-inflammatoire et une baisse du taux sanguin de l’AINS. Les études de biodisponibilités après dose unique chez des volontaires sains n’ont montré aucun effet de l’AAS sur le taux sanguin d’ibuprofène. Aucune étude clinique de corrélation n’a été effectuée.

Aucune baisse d’importance clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez des patients prenant de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour¹¹³, néanmoins, il ne faut pas perdre de vue que la prise concomitante de différents AINS est associée à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (de 81 à 325 mg par jour). L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS administré à des fins de cardioprotection et pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral. Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et de faibles doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins une heure après ou 11 heures avant la prise de l’AAS. L’utilisation d’AAS à libération retardée (comme les préparations entérosolubles) n’est pas recommandée chez les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène. Les professionnels de la santé doivent informer les consommateurs et les patients de l’utilisation concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Antiacides⁸⁴

Une étude portant sur la biodisponibilité a révélé que l’administration d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ne nuisait pas à l’absorption de l’ibuprofène.

Antihypertenseurs

L’association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un diurétique avec un AINS peut accroître le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. Dans une telle situation, on doit surveiller plus étroitement la tension artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes), car il peut arriver que la tension artérielle s’accroisse de façon marquée.

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux méta-analyses^{77, 78} ont fait état de cette relation pour la classe des AINS et pour certains AINS en particulier, mais ni l’une ni l’autre des méta-analyses n’a permis de conclure à un effet significatif de l’ibuprofène sur la pression artérielle. Dans le même ordre d’idée, une étude de Davies et ses collaborateurs⁷⁹ a démontré que la prise de 1 600 mg d’ibuprofène par jour pendant 14 jours n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Dans le cadre d’une étude menée par Houston et ses collaborateurs⁸⁰, un traitement de trois semaines par l’ibuprofène n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ignore si cette absence d’interaction concerne aussi d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En présence de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale⁸¹. En tant que classe, l’association d’un AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait, en théorie, diminuer la fonction rénale. Une diminution significative de la fonction rénale a été observée chez 4 patients parmi les 17 qui prenaient de l’hydrochlorothiazide et du fosinopril et qui avaient reçu 2 400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois⁸². Par contre, dans le cadre d’une étude de Minuz⁸³, l’administration de 1 200 mg/jour d’ibuprofène pendant deux jours n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive de l’énalapril ni sur la rénine ou l’aldostérone plasmatiques.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie. Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les risques d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement de longue durée, une vérification périodique de la tension artérielle est de mise. Il n’est pas nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement analgésique de courte durée.

Anticoagulants coumariniques^{75, 76}

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmentait le risque de manifestations indésirables gastro-intestinales, telles que les ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, l’emploi concomitant d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun changement de la dose d’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses études comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière significative le temps de prothrombine ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était administré à des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin doit être prudent en ce qui a trait à l’administration d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE à des patients prenant des anticoagulants.

Digoxine⁷⁴

On a démontré que l’ibuprofène augmentait la concentration sérique de digoxine. Une surveillance accrue et des ajustements de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires pendant et après traitement concomitant à l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques et des observations de cas ont montré que l’ibuprofène peut réduire l’effet natriurétique du furosémide et des thiazidiques chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Au cours d’un traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe d’insuffisance rénale et s’assurer de l’efficacité du diurétique.

Glucocorticoïdes

Les résultats de certaines études ont montré que la prise simultanée d’un AINS et d’un glucocorticoïde par voie orale entraîne une augmentation du risque d’effets digestifs indésirables tels que l’ulcération et les saignements, surtout chez les personnes âgées de plus de 65 ans.

Antagonistes des récepteurs H-2

Lors d’études menées auprès de sujets humains volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a pas eu d’effet important sur la concentration sérique d’ibuprofène.

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des agents antidiabétiques administrés par voie orale.

Lithium⁸⁶

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 11 volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a entraîné l’augmentation de la concentration plasmatique de lithium et la réduction de la clairance rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 %, et la clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration concomitante des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés en association, il faut surveiller étroitement les patients pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate⁸⁵

Il a été rapporté que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des coupes rénales de lapins. Cela peut indiquer que l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc administrer l’ibuprofène avec prudence aux patients qui reçoivent du méthotrexate.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)^131,132

Des études font état d’une augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinales lorsque l’ibuprofène et d’autres AINS sont pris en concomitance avec des ISRS comparativement à l’emploi de l’un ou l’autre de ces agents en monothérapie (voir Mises En Garde Et Précautions, Appareil Digestif).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d’autres médicaments qui se lient aussi aux protéines sont rares. Néanmoins, il faut faire preuve de prudence lorsque d’autres médicaments, qui ont également une grande affinité avec des sites de liaison des protéines, sont utilisés en même temps. Aucune interaction n’a été signalée lorsque l’ibuprofène a été utilisé avec le probénécide, la thyroxine, des antibiotiques, la cyclosporine, la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbs médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si ibuprofène avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun paramètre concernant le style de vie n’est suggéré quant à l’utilisation d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ne pas utiliser ce produit plus de 3 jours pour traiter la fièvre ni plus de 5 jours pour traiter la douleur, sauf sur l’avis d’un médecin.

Au moment d’établir le schéma posologique d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE pour chaque patient, il faut tenir compte des aspects suivants relativement à l’innocuité :

• Chez les patients de plus de 65 ans qui sont fragiles ou affaiblis, on devrait songer à commencer par une dose plus faible que celle qui est habituellement recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Personnes âgées).

Posologie recommandée et réglage posologique

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE:

Adultes et enfants de plus de 12 ans : prendre 1 capsule toutes les 4 heures ou 2 capsules toutes les 6 à 8 heures, au besoin. Ne pas prendre plus de 6 capsules en 24 heures, sauf sur l’avis d’un médecin.

EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE :

Adultes et enfants de plus de 12 ans : prendre 1 capsule toutes les 6 à 8 heures, au besoin. Ne pas prendre plus de 3 capsules en 24 heures, sauf sur l’avis d’un médecin.

Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous y pensez. Si l’heure de votre prochaine dose approche, attendez jusqu’à ce moment pour prendre votre médicament et ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas deux doses en même temps.

Administration

Voir Posologie recommandée et réglage posologique.

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage^102-104

La toxicité d’une surdose d’ibuprofène dépend de la quantité de médicament ingérée et du temps écoulé depuis l’ingestion. Les réponses individuelles peuvent varier, ce qui nécessite une évaluation distincte de chaque cas. Bien que peu courants, des cas de toxicité graves et de décès ont été rapportés avec un surdosage d’ibuprofène. Les symptômes de surdose d’ibuprofène les plus souvent signalés comprennent la douleur abdominale, les nausées, les vomissements, la léthargie et la somnolence. D’autres symp tômes reliés au SNC incluent la céphalée, l’acouphène, la dépression du SNC et les convulsions. De rares cas d’acidose métabolique, de coma, d’insuffisance rénale aiguë et d’a pnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir. Des cas de toxicité cardiovasculaire, y compris l’hypotension, la bradycardie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire ont aussi été signalés.

Traitement du surdosage

En cas de surdose aiguë, il faut vider l’estomac, soit en provoquant des vomissements (patients éveillés seulement), soit par lavage gastrique. Les vomissements sont plus efficaces s’ils sont provoqués dans les 30 minutes suivant l’ingestion. L’administration de charbon activé par voie orale moins de 2 heures après l’ingestion peut aider à réduire l’absorption de l’ibuprofène. Il existe des données indiquant que l’administration répétée de charbon activé permet une fixation des molécules de médicament ayant diffusé de la circulation¹¹². Il peut être utile de provoquer une diurèse. Une surdose aiguë nécessite principalement un traitement de soutien. La prise en charge de l’hypotension, de l’acidose et des saignements gastro-intestinaux peut être nécessaire.

Chez les enfants, la quantité estimée d’ibuprofène ingérée par rapport au poids corporel peut aider à prévoir et à évaluer les risques de toxicité, bien que chaque cas doive faire l’objet d’une évaluation. L’ingestion de moins de 100 mg/kg est peu susceptible d’entraîner une toxicité. Les enfants ayant pris de 100 à 200 mg/kg peuvent être traités par vomissements provoqués et placés en observation durant au moins quatre heures. Pour ce qui est des enfants ayant ingéré de 200 à 400 mg/kg d’ibuprofène, il faut immédiatement procéder à la vidange gastrique, tout en assurant une observation médicale pendant au moins quatre heures. Les enfants ayant ingéré plus de 400 mg/kg d’ibuprofène doivent immédiatement être dirigés vers un médecin et recevoir un traitement de soutien sous surveillance attentive. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements dans le cas de surdoses supérieures à 400 mg/kg en raison du risque de convulsions et d’aspiration du contenu gastrique.

Chez l’adulte, la dose ingérée ne semble pas permettre de prédire la toxicité. La nécessité de voir un médecin et d’effectuer un suivi du patient doit être évaluée selon le cas, au moment de l’ingestion de la surdose. Les adultes présentant des symptômes doivent être soigneusement évalués, observés et traités.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans présentant de multiples problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de longue date, a présenté une insuffisance rénale aiguë quasi fatale après ingestion d’une dose massive (36 g) d’ibuprofène [¹]. Il a nécessité plusieurs mois de dialyse, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Chez les enfants, une surdose d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg est peu susceptible de provoquer une toxicité. Chez les adultes, la dose d’ibuprofène ingérée ne semble pas être un facteur prédictif de la toxicité.

Une équilibration électrolytique et d’autres mesures intensives ont permis à un enfant de 21 mois de récupérer dans les cinq jours suivant l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène [²]. Un enfant de 2 ans qui avait absorbé environ 8 g d’ibuprofène a été traité au charbon activé et a présenté une acidose métabolique et une insuffisance rénale aiguë, dont il s’est remis en 72 heures [³]. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après ingestion de 6 g d’ibuprofène [⁴]. On l’a traité par lavage gastrique, charbon activé et divers traitements de soutien, et il s’est remis en 24 heures.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’ibuprofène, comme tous les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est un médicament analgésique, antipyrétique et antiinflammatoire ¹. Des données probantes appuient le point de vue selon lequel le principal mode d’action de l’ibuprofène (et des autres AINS) est lié à l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines ².

Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras d’origine naturelle, largement distribués dans les tissus. On croit qu’elles représentent un élément commun à la production de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Il semble que les prostaglandines sensibilisent les tissus à des médiateurs produisant la douleur et l’inflammation, comme l’histamine, la sérotonine et les kinines. L’enzyme qui catalyse l’étape finale de la biosynthèse des prostaglandines est la PGS (prostaglandine endopéroxyde synthase), également connue sous le nom de cyclo-oxygénase. Des données probantes indiquent que le principal mode d’action analgésique/antipyrétique des AINS repose sur l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines ³. D’autres effets pharmacologiques comme la stabilisation du lysosome et de la membrane cytoplasmique ont été observés, mais le lien éventuel de ces effets avec l’action analgésique et antipyrétique de l’ibuprofène n’est pas clairement établi.

Une étude récente a confirmé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène fournissait un soulagement plus rapide tel que mesuré par le début du soulagement perceptible de la douleur, l’obtention d’un soulagement important et le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet, et avait une efficacité analgésique globale supérieure, comparativement à 1000 mg d’acétaminophène, pour soulager les céphalées de tension épisodiques ²².

Pharmacocinétique

Absorption :

L’ibuprofène est absorbé rapidement et presque complètement. Les concentrations sériques atteignent leur maximum en 1 à 2 heures chez les adultes⁴. Les capsules d’ibuprofène LIQUI-GELS contiennent de l’ibuprofène solubilisé dont les concentrations sériques atteignent leur maximum en 36 à 42 minutes. Chez des enfants fébriles âgés de 3 mois à moins de 12 ans, les concentrations sériques maximales ont été atteintes en 1,60 et en 1,54 heure pour l’ibuprofène à 5 mg/kg et à 10 mg/kg, respectivement⁵. Dans le cadre d’une étude menée par Nahata⁶, les concentrations sériques maximales ont été atteintes en 1,1 et en 1,2 heure à ces mêmes doses respectives. Lors d’une étude semblable menée par Walson⁷ chez des enfants fébriles, les concentrations sériques maximales de l’ibuprofène en suspension ont été atteintes en 1,3 et en 1,7 heure aux doses respectives de 5 mg/kg et de 10 mg/kg. Également d’après Walson, la concentration plasmatique moyenne de l’ibuprofène une heure après son administration a été de 21,7 ± 6,7 et de 28,4 ± 15,2 mcg/ml aux doses de 5 mg/kg et de 10 mg/kg, respectivement. Les aliments diminuent la vitesse d’absorption, mais pas le degré d’absorption⁴.

Distribution :

Après l’administration orale, le volume de distribution chez l’adulte est de 0,1 à 0,2 l/kg⁸. Chez les enfants fébriles, les volumes de distribution sont de 0,18 et de 0,22 l/kg, respectivement, aux doses d’ibuprofène de 5 mg/kg et de 10 mg/kg⁵.

À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène se lie fortement au plasma humain entier ainsi qu’au site II de l’albumine purifiée⁸. L’ibuprofène et ses métabolites ne s’accumulent pas de manière appréciable dans le plasma lors de l’administration de doses répétées ⁴.

L’excrétion de l’ibuprofène dans le lait maternel après l’ingestion d’un comprimé d’ibuprofène à 400 mg toutes les 6 heures, pour un total de cinq doses, a été inférieure au seuil de détection (c.-à-d. 1 mcg/ml)¹⁷. Toutefois, une étude ultérieure ayant eu recours à une méthode plus sensible a montré que l’ibuprofène était rapidement excrété dans le lait maternel et que 30 minutes après l’ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration dans le lait maternel était de 13 ng/ml. Le coefficient lait-plasma, établi à 1:126, signifie que le nourrisson allaité est exposé à environ 0,0008 % de la dose maternelle¹⁸. On ignore si l’ibuprofène traverse le placenta humain.

Métabolisme : L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(-) et d’ibuprofène S-(+). Chez l’humain, l’ibuprofène R-(-) subit une importante conversion éniantiomérique en ibuprofène S-(+), dans une proportion moyenne de de 53 % à 65 %⁹. L’énantiomère S-(+) semble être l’énantiomère le plus actif de l’ibuprofène. Deux principaux métabolites, l’acide propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phényl] et l’acide propionique 2 -[4-(2-hydroxy-2-méthylpropyl], ont été identifiés dans le plasma et dans l’urine ¹⁰. Les métabolites 1-hydroxyibuprofène et 3-hydroxyibuprofène ont également été repérés dans l’urine, en très petites concentrations ^{11, 12}. L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 constitue l’agent catalytique le plus important dans la formation de l’ensemble des métabolites oxydés de l’ibuprofène R-(-) et S-(+)¹³. Environ 80 % d’une dose est récupérée dans l’urine, principalement sous forme de dérivés carboxylés et de dérivés hydroxylés conjugés⁸. L’ibuprofène ne semble pas provoquer la formation d’enzymes de biotransformation des médicaments chez le rat¹⁰.

Excrétion : La demi-vie plasmique de l’ibuprofène chez l’adulte est de 1,5 à 2,0 heures¹⁴. Chez les enfants fébriles, la demi-vie plasmique est de 1,65 et 1,48 heure, respectivement, aux doses d’ibuprofène de 5 mg/kg et de 10 mg/kg⁵. La molécule mère et les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine; la bile et les matières fécales représentant des voies d’élimination relativement mineures. La récupération totale dans l’urine en l’espace de 24 heures correspond à 70 à 90 % de la dose administrée⁸.

Il n’y a pas de données indiquant un changement de la biotransformation ou de l’élimination de l’ibuprofène chez les personnes âgées. Une étude visant à comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez des sujets âgés (de 65 à 78 ans) et chez des jeunes adultes (de 22 à 35 ans) n’a révélé aucune différence d’importance clinique entre ces deux groupes d’âge ¹⁵. De plus, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux populations en ce qui concerne les schémas d’élimination urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

On a également évalué les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez les enfants, et la biotransformation du médicament chez ces derniers a été comparable à celle que l’on observe chez les adultes. D’après les observations de Walson, la concentration plasmatique maximale d’ibuprofène était atteinte en 1,5 heure lorsqu’on administrait la dose de 10 mg/kg à des enfants de moins de 12 ans; la concentration plasmatique diminuait par la suite, et la demi-vie plasmatique était de 1,8 heure ¹⁶. Ainsi, le profil pharmacocinétique de l’ibuprofène semble comparable chez tous les groupes d’âge étudiés.

STABILITÉ ET CONSERVATION

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE / EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE doivent être conservés à la température ambiante 15 °C - 25 °C, dans un contenant bien fermé.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Adultes :

IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (gélules d’ibuprofène à 200 mg) : solution transparente verte dans une gélule oblongue de gélatine transparente portant l’inscription « 200 » à l’encre blanche. IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE sont offertes en flacons de 16, 32, 45, 50, 72, 80, 100, 115, 118, 120, 144, 150, 180, 200, 250 et 500 gélules.

Composition

Chaque capsule d’IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE contient les ingrédients non médicinaux suivants : Eau purifiée, encre pharmaceutique, FD&C vert n° 3, gélatine, hydroxyde de potassium, polyéthylèneglycol, propylèneglycol, solution de sorbitol-sorbitan.

EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE (gélules d’ibuprofène à 400 mg) : solution transparente jaune clair dans une gélule ovale faite de gélatine molle transparente, portant l’inscription « 400 » à l’encre noire.

EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE sont offertes en flacons de 12, 16, 24, 50, 80, 100, 120, 144, 165 et 180 gélules.

Composition

Chaque capsule EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE contient les ingrédients non médicinaux suivants : Eau purifiée, encre pharmaceutique, gélatine, hydroxyde de potassium, polyéthylèneglycol, propylèneglycol, solution de sorbitol-sorbitan.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : ibuprofène

Nom chimique : (±) acide α-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque

Autres noms : (±) acide p-isobutylhydratropique

(±) acide 2-(p-isobutylphényl)propionique

Formule moléculaire et poids moléculaire : C₁₃H₁₈O₂; 206,28 daltons

Formule développée :

CH.COOH CH3

CH2

CH.

C

C

H3

H3

Propriétés physicochimiques :

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à dose unique, à double insu, et à deux permutations a été menée auprès de volontaires adultes en bonne santé et à jeun. Les résultats obtenus chez les 16 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés au tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption de l’ibuprofène ont été mesurés et comparés après la prise d’une dose unique par voie orale (1 capsule à 400 mg) d’EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE en capsules à 400 mg (Apotex inc.) et d’ADVIL^MD EXTRA FORT – LIQUI-GELS à 400 mg (distribués par Wyeth Consumer Health inc. Canada).

* EXTRA-FORT IBUPROFÈNE EN GEL LIQUIDE de 400 mg (Apotex inc.)

^† ADVIL^MD EXTRA FORT – LIQUI-GELS à 400 mg (distribué par Wyeth Consumer Health inc. Canada) a été acheté au Canada.

^§ Exprimé sous forme de médiane (intervalle).

^€ Exprimée sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Articles publiés

Les études publiées ont démontré l’efficacité des doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène pour le traitement de la douleur légère ou modérée, y compris le mal de gorge¹¹³, la céphalée^{114, 115} et les douleurs musculaires¹¹⁶ chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée pour des doses de 200 et de 400 mg chez les adultes^117-119.

Résultats des études

Maux de dents

Une étude à répartition aléatoire et à double insu a montré que l’ibuprofène à 400 mg procurait un soulagement des maux de dents supérieur à l’acétaminophène ou à un placebo à la suite de l’extraction de troisièmes molaires incluses²³. Plusieurs autres études dentaires comparatives ont révélé des résultats semblables^24-30.

Plusieurs études publiées ont démontré l’efficacité de l’ibuprofène à 400 mg par rapport à un placebo, à plusieurs inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) et à d’autres AINS dans la prise en charge de patients souffrant de douleur modérée ou intense après l’extraction de deux ou de plusieurs troisièmes molaires26-27, 122-129.

Dans le cadre des études, les principaux paramètres d’évaluation du soulagement de la douleur étaient les suivants : le soulagement total de la douleur après 8 heures^{122-124, 127, 128}, la variation d’intensité de la douleur^{26, 125}, et la somme des variations d’intensité de la douleur^{27, 126-127, 129}. La durée de l’effet a été évaluée en utilisant le temps médian ou moyen (en heures) écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours. L’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a également été utilisée chez des sujets à qui on avait demandé de rapporter le niveau de soulagement de la douleur après 8 heures.

La durée de l’effet a été de 8 heures (intervalle de 6 à 10 heures).

Dans quatre études similaires, randomisées, comparatives avec placebo et traitement actif, avec groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers inhibiteurs de la COX-2 à différentes doses^{122-124, 128} dans la prise en charge de la douleur dentaire postopératoire. Les études ont démontré que la durée médiane de l’effet de 400 mg d’ibuprofène était de 8,9, 10,0, 10,1 et 6,1 heures, respectivement, tandis que la durée médiane de l’effet du placebo était de 1,5, 1,6, 2,1 et 2,4 heures, respectivement. Dans les quatre études, la mesure du soulagement total de la douleur après 8 heures a révélé que l’ibuprofène à 400 mg était, d’un point de vue statistique, significativement supérieur au placebo (p < 0,001). Dans trois de ces études, l’évaluation globale du soulagement de la douleur après 8 heures a été rapportée, et 73 %, 74 % et 78 % des patients ayant reçu 400 mg d’ibuprofène ont signalé un soulagement de la douleur satisfaisant, très satisfaisant ou excellent après 8 heures, comparativement à 19 %, 7 % et 19 % des patients ayant reçu un placebo. Une différence statistiquement significative a également été observée quant au temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur (en minutes) entre les groupes placebo (> 240 minutes) et les groupes traités par 400 mg d’ibuprofène (24, 30 et 30 minutes, respectivement)^122-124.

Dans une autre étude comparative avec placebo et traitement actif, menée à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique du lumiracoxib à 100 mg (n = 51) et à 400 mg (n = 50) a été comparée à celles de l’ibuprofène à 400 mg (n = 51) et d’un placebo (n = 50). Le paramètre d’évaluation principal était la variation d’intensité de la douleur, et les paramètres secondaires comprenaient le temps écoulé avant le début de l’effet analgésique et la durée de l’effet. Les résultats ont montré que, lorsque l’ibuprofène était administré à raison de 400 mg, les scores de variation d’intensité de la douleur étaient statistiquement supérieurs à ceux observés lors de l’administration d’un placebo, et ce, à chaque évaluation effectuée au cours des 1 à 12 heures après l’administration du médicament¹²⁵. Le temps médian écoulé avant l’obtention d’un soulagement de la douleur était de 12 heures ou plus chez les sujets ayant reçu le placebo et de 41,5 minutes chez ceux ayant recru l’ibuprofène, et la différence entre ces deux groupes était statistiquement significative. La durée de l’effet du placebo était d’environ 2 heures, et celle de l’ibuprofène, d’environ 8 heures (p < 0,001 p/r au placebo)¹²⁵.

Dans le cadre de plusieurs autres études randomisées et comparatives avec placebo et traitement actif, menées à double insu, avec groupes parallèles et administration d’une dose unique, l’efficacité analgésique de 400 mg d’ibuprofène a été comparée à celles d’un placebo et de divers AINS. Ces études ont montré des durées de l’effet analgésique (selon les mesures du temps médian écoulé avant l’utilisation d’un médicament de secours) de 8,5, 5,7, 6,3, 6 et 5,8 heures chez les patients prenant 400 mg d’ibuprofène par rapport à 4,5, 2,8, 2,7, 1,1 et 1,4 heures chez ceux recevant le placebo, respectivement. Dans le cadre de ces études, on a utilisé soit la variation d’intensité de la douleur, la somme des variations d’intensité de la douleur ou le soulagement de la douleur combiné à la variation d’intensité de la douleur comme mesures de référence. Tous les résultats ont révélé une différence statistiquement significative après 8 heures entre les groupes ayant reçu 400 mg d’ibuprofène et le groupe ayant reçu le placebo (p < 0,05)^{26-27, 126-127, 129}.

Douleurs musculaires

Une étude à répartition aléatoire menée à double insu a révélé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène prise toutes les quatre heures pour un total de trois doses procurait un soulagement des douleurs musculaires après l’exercice supérieur à 1 000 mg d’acétaminophène ou à un placebo pris toutes les 4 heures³¹.

Céphalée

Une étude à répartition aléatoire et à double insu a démontré que 400 mg d’ibuprofène étaient nettement plus efficaces pour soulager la céphalée que 1000 mg d’acétaminophène ou qu’un placebo

1. 20. Une autre étude comparative avec placebo, à répartition aléatoire et à double insu a révélé que 400 mg d’ibuprofène commençaient à procurer un effet analgésique considérable sur la céphalée dans les 30 minutes suivant la prise du médicament ²¹. Une troisième étude à répartition aléatoire et à double insu a confirmé qu’une dose de 400 mg d’ibuprofène procurait un soulagement beaucoup plus rapide (selon les mesures du début du soulagement perceptible de la douleur et le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet de la douleur) et avait une efficacité analgésique globale supérieure, comparativement à d’une dose de 1 000 mg d’acétaminophène, pour soulager les céphalées de tension épisodiques²².

Dysménorrhée

Plusieurs études ont démontré que l’ibuprofène était significativement plus efficace qu’un placebo ou d’autres analgésiques actifs pour soulager les crampes et la douleur utérine^32-37.

Fièvre

L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée chez des adultes fébriles^38-40.

Douleur associée à l’arthrose

Des études cliniques comparatives menées auprès d’adultes ont fourni des preuves substantielles de l’innocuité et de l’efficacité de l’ibuprofène à des doses quotidiennes de 1 200 mg ou moins pour soulager la douleur associée à l’arthrose^120-121. Ces études appuient l’indication pour le soulagement de la douleur causée par l’inflammation associée à des troubles tels que :

• l’arthrite;
• le surmenage physique ou athlétique (p. ex., entorses et foulures).

Maux de gorge

Une étude à répartition aléatoire et à double insu a démontré que 400 mg d’ibuprofène étaient nettement plus efficaces qu’un placebo ou l’acétaminophène pour soulager les maux de gorge¹⁹. L’ibuprofène a également fait l’objet d’études dans d’autres modèles de la douleur, dont celui de la migraine^113-119, et s’est révélé également efficace sur le plan du soulagement de la douleur.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Après l’administration par voie orale de doses uniques de 20 à 150 mg/kg d’ibuprofène marqué au ¹⁴C à des rats, la concentration plasmatique maximale était atteinte dans le temps le plus court étudié ou avant (20 minutes dans le groupe 20 mg/kg et 45 minutes dans le groupe 150 mg/kg), et les concentrations maximales étaient atteintes 45 minutes après l’administration de la dose dans presque tous les tissus analysés. Les concentrations plasmatique et tissulaires devenaient très basses six heures après l’administration de la dose de 20 mg/kg et 17 heures après l’administration de la dose de 150 mg/kg. De 16 à 38 % de la dose quotidienne d’ibuprofène était excrétée dans l’urine ¹⁰⁵. Une dose comparable a été administrée à des chiens pendant des périodes allant jusqu’à six mois sans qu’aucun signe d’accumulation du médicament ou de ses métabolites ne soit mis en évidence¹⁰⁵.

Inhibition de l’agrégation plaquettaire chez l’animal

À l’instar de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, comme le démontre l’inhibition du dépôt de plaquettes sur des greffons artériels aortopulmonaires chez le chien¹⁰⁶. L’effet protecteur de l’ibuprofène contre l’embolie pulmonaire mortelle chez des lapins ayant reçu de l’acide arachidonique intraveineux pourrait également être relié à son effet antiplaquettaire^{107, 108}. Différentes prostaglandines et la thromboxane A2 (TXA2) interviennent dans le processus normal de l’agrégation plaquettaire. L’inhibition de la cyclo-oxygénase réduit la production et la libération de TXA₂, ce qui diminue l’agrégation plaquettaire¹⁰⁹. L’ibuprofène pourrait également diminuer la fluidité de la membrane plaquettaire, ce qui réduirait l’agrégation¹¹⁰, mais on ignore à quel point l’inhibition de la synthèse du TXA₂ joue un rôle dans cet effet.

Pharmacologie humaine

Deux métabolites de l’ibuprofène ont été isolés de l’urine de patients qui avaient reçu le médicament durant un mois. On a identifié ces métabolites comme étant un acide 2-[4-(2- hydroxy-2-méthylpropyl)phényl]propionique (métabolite A) et un acide 2-[4-(2- carboxpropyl)phényl] propionique (métabolite B). Environ un tiers de la dose était excrétée dans l’urine sous forme de métabolite B, un dixième sous forme d’ibuprofène inchangé et un dixième sous forme de métabolite A. Le reste de la dose n’a pas été retrouvé dans l’urine¹⁰⁵.

Effet de l’ibuprofène sur l’agrégation plaquettaire, le temps de saignement et le temps de coagulation chez des volontaires sains

Des études sur l’agrégation plaquettaire ont été mené es en utilisant la méthode Sekhar. Une diminution considérable de l’agrégation plaquettaire a été observée à une dose de 1800 mg d’ibuprofène par jour pendant 28 jours.

L’ibuprofène a eu moins d’effet sur l’agrégation provoquée par l’ADP que sur l’agrégation provoquée par le collagène. Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite par recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (réaction induite par la thrombine). De même, en contexte de recalcification, l’ibuprofène n’a eu d’incidence ni sur le temps de coagulation du sang complet ni sur le temps de prothrombine. On a observé une prolongation significative du temps de saignement, de façon proportionnelle à la dose, deux heures après administration d’ibuprofène.

D’après des données expérimentales, l’ibuprofène pourrait inhiber les effets de l’acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose (de 81 à 325 mg par jour) sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’il est administré de façon concomitante. Dans une étude, la prise d’une dose unique de 400 mg d’ibuprofène dans les 8 heures précédant ou dans les 30 minutes suivant la prise d’AAS à libération immédiate a entraîné une diminution de l’effet de l’AAS sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de ces données et les incertitudes entourant l’extrapolation de données ex vivo à la situation clinique signifient qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l’utilisation régulière d’ibuprofène. En outre, on considère qu’aucun effet cliniquement significatif n’est susceptible de survenir à la suite de l’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité d’une dose unique

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique ont été effectuées sur des rats, des souris et des chiens ¹⁰⁵.

Les valeurs DL₅₀ de l’ibuprofène, exprimées en mg/kg de poids corporel étaient de :

Souris : Voie orale 800 mg/kg

Voie intrapéritonéale 320 mg/kg

Rat : Voie orale

Voie sous-cutanée

1 600 mg/kg 1 300 mg/kg

La prostration chez les souris et la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et une respiration laborieuse chez les rats sont les signes aigus d’empoisonnement qui ont été observés. La mort est survenue dans les 3 jours suivant l’ulcé ration gastrique perforante chez les souris et l’ulcération intestinale chez les rats, sans égard à la voie d’administration.

Des doses uniques d’ibuprofène de 125 mg/kg et plus chez les chiens ont causé des vomissements, une albuminurie transitoire, du sang dans les selles et l’érosion de l’antre pylorique et du pylore ; des doses de 20 ou de 50 mg/kg n’ont causé aucun effet indésirable.

Études portant sur l’administration de doses multiples

Afin de déterminer la dose sans effet, des doses de 180, de 60, de 20 ou de 7,5 mg/kg d’ibuprofène dans une solution d’hydroxyéthylcellulose à 0,4 % ont été administrées par voie orale à des groupes de 10 rats mâles et de 10 femelles pendant 26 semaines. Le groupe témoin formé de 20 mâles et de 20 femelles n’a reçu que la solution d’hydroxyéthylcellulose à 0,4 %. Les rats ont été pesés trois fois par jour et, au cours de la dernière semaine d’administration, des échantillons de sang ont été prélevés. Les rats ont été sacrifiés le lendemain de l’administration de la dernière dose, et leurs organes internes ont été examinés.

La croissance était normale chez les rats qui avaient reçu l’ibuprofène pendant 26 semaines, sauf chez les mâles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour qui présentaient un gain de poids significativement moindre que celui du groupe témoin. Un rat mâle qui av ait reçu la dose de 180 mg/kg/jour est mort des suites de lésions intestinales; on a considéré que cette mort était liée au traitement. Les rats mâles et femelles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour étaient tous anémiques; de plus, la numération des leucocytes et l’activité plasmatique des transaminases glutamo-pyruviques n’ont pas été significativement modifiées. Le coefficient pondéral corpsorgane des mâles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour était généralement supérieur au coefficient normal. Pour certains organes, ce coefficient plus élevé s’expliquait par le fait que les mâles de ce groupe pesaient moins que les rats témoins. Les organes hypertrophiés étaient le foie, les reins et la rate. Ces mêmes organes étaient également hypertrophiés chez les femelles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour même si le poids de ces femelles était similaire à celui des rates du groupe témoin. En outre, le poids combiné des vésicules séminales et de la prostate était inférieur à la normale tandis que le poids de l’utérus était accru. Chez les mâles ayant reçu la dose de 180, de 60 ou de 20 mg/kg/jour, la glande thyroïde présentait un léger gain de poids, ce gain étant le même pour les trois doses; toutefois, une telle augmentation n’a pas été observée chez les femelles. Aucun changement significatif sur le plan histologique n’a été observé dans les tissus des rats, sauf la présence d’ulcères intestinaux chez 1 mâle et 3 femelles ayant reçu la dose de 180 mg/kg/jour.

L’expérience ci-dessus a été adaptée afin de déterminer si les effets du traitement par l’ibuprofène sur les rats étaient réversibles après la fin de l’administration des doses ¹⁰⁵. À cette fin, les rats ont reçu la dose de 180, de 60 ou de 20 mg/kg/jour d’ibuprofène pendant 13 semaines au lieu de 26 semaines. Après cette période, la moitié des animaux de chaque groupe a été sacrifiée. Les rats restants n’ont plus reçu de doses pendant trois autres semaines avant d’être également sacrifiés. Des examens hématologiques ont été réalisés après 4, 8 et 12 semaines de traitement.

Les résultats obtenus durant la période de traitement de 13 semaines reflétaient les résultats obtenus auparavant au cours de l’étude de 26 semaines. Les rats mâles recevant 180 mg/kg/jour présentaient une hypertrophie des reins, de la rate et des testicules, tandis que le poids de ces organes était normal chez les mâles ayant reçu des doses plus faibles. Les femelles recevant l’une ou l’autre des trois doses présentaient une hypertrophie des reins, dont l’importance était fonction de la dose. On a constaté une hypertrophie du foie et des ovaires chez les femelles ayant reçu 180 mg/kg/jour, ainsi que de la rate et des ovaires chez celles ayant reçu 60 mg/kg/jour. Les organes hypertrophiés étaient histologiquement normaux.

Après trois semaines sans ibuprofène, le ratio poids des organes/poids corporel était redevenu normal ou quasi normal. Les rats ayant reçu 180 mg/kg/jour devenaient anémiques à partir de la 4^e semaine et ils présentaient, lors de l’examen suivant la dernière dose, des lésions intestinales. Ces effets étaient absents aux doses plus faibles, ce qui confirme les résultats de la première étude.

Étant donné que la dose la plus élevée, celle de 180 mg/kg/jour, était seulement modérément toxique, on a administré une dose de 540 mg/kg/jour d’ibuprofène à un autre groupe de rats¹⁰⁵. Tous ces rats sont morts ou ont été sacrifiés in extremis après 4 jours. Tous présentaient des ulcères intestinaux avec péritonite, et certains présentaient une légère dilatation des tubules rénaux.

Les lésions intestinales constituent le principal effet toxique de l’ibuprofène chez les rats. L’ibuprofène entraîne la modification du coefficient pondéral corps -organe de certains organes, notamment le foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’on n’observe aucune anomalie histologique et que l’effet soit réversible. L’hypertrophie du foie et des reins peut être le signe du travail associé à la biotransformation et à l’excrétion du composé. L’importance de l’effet sur d’autres organes est inconnue. L’administration de doses mortelles d’ibuprofène cause des lésions rénales mineures en plus des lésions intestinales.

Pouvoir carcinogène

Chez 30 rats et 30 rates ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale était le seul effet pathologique spécifique observé. Aucun signe probant d’induction de tumeur n’a été noté, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats ¹¹¹.

Études tératologiques chez le lapin

Des lapines blanches de Nouvelle-Zélande ont reçu 0, 7,5, 20 ou 60 mg/kg/jour d’ibuprofène du 1^er au 29^e jour de gestation. Le poids fœtal moyen n’a pas été modifié; la taille des portées n’a pas changé aux doses faibles. Des malformations congénitales se sont produites dans les groupes recevant le médicament et dans le groupe témoin, sans régularité sauf dans le cas d’une portée de 4 lapereaux qui présentaient une cyclopie (œil unique). Les résultats de cette expérience indiquent que l’ibuprofène n’est pas tératogène à doses toxiques chez le lapin¹⁰⁵.

Études tératologiques chez le rat

Des rates albinos venant d’être accouplées ont reçu de l’ibuprofène aux doses de 0, 7,5, 20, 60 ou 180 mg/kg/jour du 1^er au 20^e jour de gestation. L’ibuprofène n’a produit aucun effet embryotoxique ni tératogène lorsqu’administré à des doses provoquant des ulcères¹⁰⁵.

Pénétration de l’ibuprofène dans les foetus de lapines et de rates

Des lapines et des rates en fin de gestation ont reçu des doses orales uniques de 60 et 20 mg/kg/jour, respectivement, d’ibuprofène radiomarqué au ¹⁴C. Les lapines ont été sacrifiées 3 heures après la prise du médicament et les rates, 1,5 heure après la prise. L’analyse du sang fœtal a révélé des taux d’ibuprofène similaires entre la mère et les fœtus, ce qui indique que le médicament et ses métabolites traversent librement la barrière placentaire et pénètrent la circulation fœtale¹⁰⁵.

RÉFÉRENCES

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