Waymade-Naproxen : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .................................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 7

4.4 Administration ................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 9

7.1 Populations particulières ................................................................................. 17

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 17

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 18

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 18

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 18

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 18

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 19

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 21

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 21

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 25

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 25

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 25

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 26

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 26

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 26

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 26

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 28

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 28

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 29

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 29

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 29

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 29

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

WAYMADE-Naproxen (comprimés de naproxène) est indiqué pour :

• Le traitement des signes et symptômes de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante.
• Le soulagement des douleurs mineures au niveau des muscles, des os et des articulations, ainsi que des douleurs légères à modérées accompagnées d’inflammation dans les lésions musculo-squelettiques (entorses et foulures) et dans la dysménorrhée primaire.

Les préparations à libération modifiée de naproxeèe (c.–à-d. comprimés entérosolubles) ne sont pas recommandées pour le traitement initial de la douleur aiguë parce que l’absorption du naproxène est retardée.

Pour les patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires et/ou gastro-intestinaux indésirables, d’autres stratégies de gestion qui n’incluent PAS l’utilisation des AINS doivent d’abord être considérées. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’utilisation de WAYMADE-Naproxen devrait se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée de traitement possible afin de minimiser le risque possible d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, ne traite PAS la maladie clinique et n’empêche pas sa progression.

L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, soulage les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de WAYMADE-Naproxen chez les enfants n’ont pas été démontrées; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage pédiatrique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données d’essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation indiquent que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique serait associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Contexte péri-opératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que WAYMADE-Naproxen n’ait PAS fait l’objet d’études parmi cette population de patients, un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 qui a été étudié dans un tel contexte a provoqué une incidence accrue d’événements cardiovasculaires/thromboemboliques, des infections chirurgicales profondes et des complications de plaie sternale.
• Troisième trimestre de la grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et d’une parturition prolongée.
• Femmes qui allaitent en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons.
• Insuffisance cardiaque grave non contrôlée.
• Patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS - rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il est important de se rappeler qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• Ulcère gastroduodénal /peptique active, une hémorragie gastro-intestinale active.
• Hémorragie cérébrovasculaire ou autre troubles hémorragiques.
• Maladie intestinale inflammatoire.
• Troubles hépatiques importants ou une maladie active du foie.
• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou maladie du rein qui empire (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• Hyperkaliémie connue. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• Enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car WAYMADE-Naproxen (en comprimés entérosolubles) n’a pas été étudié chez les sujets de moins de 18 ans.

3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• L’utilisation de WAYMADE-Naproxen doit être limitée à la plus faible dose efficace en écourtant le plus possible la durée du traitement. Voir 1 INDICATIONS.
• Pour toutes les indications, le traitement doit être amorcé à la plus faible dose. D’autres préparations de naproxène à 250 mg* sont offertes pour la dose initiale de 250 mg.
• La prudence est recommandée lors de la prescription de WAYMADE-Naproxen à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais de façon NON limitative, l’infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine), d’une maladie cérébrovasculaire (y compris mais de façon NON limitative, l’accident vasculaire cérébral, les accidents ischémiques transitoires et/ou l’amaurose fugace) et/ou d’insuffisance cardiaque congestive (classe II à IV de la NYHA). Voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
• Les préparations à libération modifiée de naproxène (c.-à-d. comprimés entérosolubles) ne sont pas recommandées pour le traitement initial de la douleur aiguë parce que l’absorption du naproxène est retardée.
• Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés.

* Waymade Plc ne commercialise pas les comprimés WAYMADE-Naproxen (entérosolubles) 250 mg au Canada.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes :

Arthrose, polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante

La posologie habituelle totale de naproxène dans les cas d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante est de 250 mg, deux fois par jour*. Elle peut être augmentée graduellement à 375 ou 500 mg deux fois par jour, selon la réponse du patient.

* Waymade Plc ne commercialise pas les comprimés WAYMADE-Naproxen (entérosolubles) 250 mg au Canada.

Les études n’ont pas montré d’avantage cliniquement significatif découlant de l’emploi de doses supérieures à 1 000 mg par jour. Chez les patients qui tolèrent bien des doses plus faibles de naproxène et qui ne répondent que partiellement à une dose de 1 000 mg par jour, la dose peut être augmentée à 1 500 mg par jour pour une période limitée.

L’expérience avec une dose de 1 500 mg par jour de naproxène se limite aux comprimés ordinaires.

Quand le médecin traite ces patients avec une dose de naproxène de 1 500 mg par jour, il doit observer une augmentation suffisante des avantages cliniques pour justifier une augmentation des risques. Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

En outre, les patients prenant 1 500 mg par jour de naproxène doivent être étroitement surveillés afin de déceler la survenue de tout événement indésirable.

Lors d’un traitement prolongé, la dose de WAYMADE-Naproxen peut être augmentée ou diminuée selon la réponse clinique du patient. Une dose plus faible peut suffire pour un traitement prolongé.

Analgésie/lésions musculo-squelettiques

La dose recommandée de naproxène est de 250 mg* trois fois par jour ou de 375 mg deux fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour au besoin. La plus petite dose efficace doit être utilisée.

* Waymade Plc ne commercialise pas les comprimés WAYMADE-Naproxen (entérosolubles) 250 mg au Canada.

Dysménorrhée

La dose initiale recommandée de naproxène est de deux comprimés à 250 mg (ou d’un comprimé à 500 mg), suivie d’un comprimé à 250 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 5 comprimés (1 250 mg)*. Un comprimé à 500 mg deux fois par jour peut aussi être utilisé à la place.

* Waymade Plc ne commercialise pas les comprimés WAYMADE-Naproxen (entérosolubles) 250 mg au Canada.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez ces patients. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, fragiles et affaiblies, la posologie doit être diminuée à la dose la plus faible assurant le contrôle des symptômes, et ajustée si nécessaire. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Insuffisance rénale : Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou maladie du rein qui empire (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées). Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Insuffisance hépatique : Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave ou d’une maladie active du foie. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

4.4 Administration

Les comprimés WAYMADE-NAPROXEN doivent être avalés avec de la nourriture ou du lait.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre le plus tôt possible. S’il est presque l’heure de la prochaine dose, il faut sauter la dose oubliée et reprendre l’horaire habituel pour la prise du médicament. Le patient doit être informé de ne pas prendre deux doses au même moment.

5 SURDOSAGE

Un surdosage important peut se caractériser par de la somnolence, des étourdissements, une désorientation, une indigestion, des douleurs épigastriques, une gêne abdominale, des nausées, des vomissements, des perturbations passagères de la fonction hépatique, une hypoprothrombinémie, une dysfonction rénale, une acidose métabolique et de l’apnée. Quelques patients ont eu des convulsions, mais il n’est pas clair que celles-ci soient reliées au naproxène.

Des hémorragies gastro-intestinales risquent de se produire. La prise d’un AINS peut également entraîner, quoique rarement, de l’hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une dépression respiratoire et le coma.

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées avec la prise d’un AINS à des doses thérapeutiques, ces réactions pouvant également se produire à la suite d’un surdosage.

Après la prise d’une dose excessive d’un AINS, le patient doit recevoir des soins symptomatiques et de soutien. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Chez les patients présentant des symptômes de surdosage dans les 4 heures suivant la prise du médicament ou dans les cas d’un surdosage important, la prévention de toute absorption supplémentaire (p. ex., à l’aide de charbon activé) pourrait être indiquée. En raison de la forte liaison du naproxène aux protéines, il se peut qu’une diurèse forcée, une alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion ne s’avèrent pas utiles.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

375 mg – Comprimé entérosoluble blanc, ovale et biconvexe, portant l’inscription NPR EC 375 en noir sur un côté. Disponible en flacons de 100 et de 500 comprimés.

500 mg – Comprimé entérosoluble blanc et oblong, portant l’inscription NPR EC 500 en noir sur un côté. Disponible en flacons de 100 et de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et, par conséquent, des soins particuliers sont recommandés pour le traitement de cette population. Afin de minimiser le risque possible d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés qui présentent de plus fortes probabilités de souffrir de dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à risque élevé, des traitements sans AINS devraient être envisagés.

WAYMADE-Naproxen n’est PAS recommandé pour un usage avec d’autres AINS, à l’exception d’AAS à faible dose pour une prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques et du risque de réactions indésirables additives. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

WAYMADE-Naproxen (naproxène) ne devrait pas être administré en concomitance avec le médicament apparenté Anaprox® (naproxène sodium), car tous deux circulent dans le plasma sous forme d’anion naproxène.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Cardiovasculaire

WAYMADE-Naproxen est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements cardiovasculaires indésirables (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut progresser avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire peuvent s’exposer à des risques plus importants.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit WAYMADE-Naproxen à un patient présentant des facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire, la maladie cérébrovasculaire ou la maladie rénale, comme les maladies suivantes (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (NYHA de classe I)
• Maladie coronarienne (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/sec

L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, peut déclencher de l’hypertension ou empirer une hypertension préexistante, pouvant l’une comme l’autre aggraver le risque d’événements cardiovasculaires, tel que décrit ci-dessus. La tension artérielle devrait donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par WAYMADE-Naproxen si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation de l’hypertension.

L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive par un mécanisme réglé par la fonction rénale.

Chez les patients qui présentent un risque élevé d’événements cardiovasculaires indésirables, il est recommandé d’envisager d’abord d’autres stratégies thérapeutiques qui ne font PAS appel aux AINS. Afin de réduire au minimum le risque d’événements cardiovasculaires indésirables, il faut administrer la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune des études effectuées ne visait à déterminer de façon particulière les effets du médicament sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines. Les patients qui présentent des troubles de la vue ou d’autres effets sur le système nerveux central pendant le traitement devraient s’abstenir de ce type d’activités.

Considérations péri-opératoires

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Endocrinien/métabolisme

Corticostéroïdes : WAYMADE-Naproxen (naproxène) n’est PAS un substitut de corticostéroïde. Il ne traite PAS l’insuffisance surrénalienne. L’interruption brusque du traitement par corticostéroïdes peut exacerber toute maladie qui répond à la corticothérapie. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement devrait être réduit progressivement si l’on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Gastro-intestinal

Une toxicité grave (parfois mortelle) pour l’appareil gastro-intestinal, telle que l’ulcération, l’hémorragie, l’inflammation, la perforation et l’obstruction des voies gastro-intestinales hautes et basses, peut se produire en tout temps, avec ou sans symptômes, chez les patients traités avec des AINS, comme WAYMADE-Naproxen. Des problèmes mineurs au niveau du tube digestif supérieur, tels que la dyspepsie, se produisent couramment. Les fournisseurs de soins de santé doivent surveiller les patients traités avec WAYMADE-Naproxen afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas de symptômes d’ulcère ou d’hémorragie au niveau de l’appareil gastro-intestinal, même s’ils n’en ont jamais eus auparavant. La plupart des notifications volontaires d’événements gastro-intestinaux mortels concernent des patients âgés ou affaiblis et il faut donc prendre des précautions lors du traitement de cette population. Afin de minimiser le risque possible d’un événement gastro-intestinal indésirable, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, des traitements de remplacement sans AINS devraient être envisagés. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Il faut mettre les patients au courant des signes et symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et leur recommander de cesser d’utiliser WAYMADE-Naproxen et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité de la surveillance régulière en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été suffisamment évaluée. La plupart des patients traités avec des AINS qui présentent un événement indésirable grave au niveau du tube digestif supérieur n’ont pas de symptômes. Des ulcères du tube digestif supérieur, d’abondantes hémorragies ou des perforations causées par les AINS semblent se produire chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant une année. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement gastro-intestinal grave à un moment quelconque du traitement. Même le traitement à court terme pose des risques.

La prudence est recommandée lors de la prescription de WAYMADE-Naproxen aux personnes qui présentent des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou d’hémorragie gastro-intestinale, car lorsqu’elles sont traitées avec des AINS, ces personnes ont un risque d’hémorragie gastro-intestinale plus de dix fois supérieur à celui que courent les personnes qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque possibles relatifs à l’ulcération et à l’hémorragie gastro-intestinale, notons :

L’infection à Helicobacter pylori, un âge avancé, un traitement prolongé avec des AINS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant avec n’importe laquelle des substances suivantes :

• Anticoagulant (p. ex., warfarine)
• Agent antiplaquettaire (p. ex., AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïde oral (p. ex., prednisone)
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à une hématurie ou à une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement avec un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et qu’aucune autre explication n’est possible, interrompre le traitement par WAYMADE-Naproxen afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Hématologique

Les AINS inhibant la biosynthèse de la prostaglandine entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet indésirable pourrait se produire, tels que les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie et de troubles plaquettaires, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent WAYMADE-Naproxen.

Anticoagulants : De nombreuses études ont démontré que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de WAYMADE-Naproxen et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Il est possible qu’une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été prouvé qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction des plaquettes est quantitativement moindre ou de plus courte durée et est réversible.

L’efficacité de WAYMADE-Naproxen et d’autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée et c’est pourquoi ils ne devraient PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Les traitements antiplaquettaires (p. ex., AAS) ne devraient PAS être interrompus.

Certaines données indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut significativement atténuer les effets de protection cardiovasculaire de l’AAS. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L’administration concomitante de WAYMADE-Naproxen et de faibles doses d’AAS augmente les risques d’ulcère du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplastique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de graves conséquences.

L’anémie peut parfois se présenter chez les patients recevant des AINS, y compris WAYMADE-Naproxen. Cela peut être attribuable à la rétention de fluides, à la perte de sang dans l’appareil gastro-intestinal ou à un effet sur l’érythropoïèse qui n’a pas été complètement décrit.

Les patients suivant un traitement à long terme avec des AINS, y compris par WAYMADE-Naproxen, devraient faire vérifier leur niveau d’hémoglobine ou d’hématocrite s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour tout autre AINS, une élévation mineure des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline) peut se produire chez jusqu’à 15 % des patients. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

La maladie hépatique chronique associée à l’alcoolisme et probablement d’autres formes de cirrhose diminuent la concentration plasmatique totale du naproxène, mais celle du naproxène non lié est accrue. La signification de cette observation pour l’ajustement posologique du naproxène est inconnue, mais il faut faire preuve de prudence lorsque des doses élevées sont requises. Il est prudent d’avoir recours à la plus faible dose efficace.

Si un patient présente des symptômes ou des signes de dysfonction hépatique, ou si son épreuve de la fonction hépatique révèle des résultats anormaux, il faudrait l’examiner afin de surveiller l’apparition d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement avec ce médicament. Des réactions hépatiques graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, parfois mortelles, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu si les résultats des épreuves hépatiques continuent d’être anormaux ou empirent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie du foie se manifestent (p. ex., ictère) ou si des manifestations systémiques apparaissent (p. ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une anomalie de la fonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

Immunitaire

WAYMADE-Naproxen, comme d’autres AINS, peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Dans certains cas rares, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation) ont été observés chez des patients traités avec des AINS. Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l’égard du développement d’une telle complication.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène ou une perte d’audition, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme WAYMADE-Naproxen. Si ces réactions indésirables se manifestent, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent une vigilance.

Ophtalmologique

Certains patients ont signalé une vision floue ou réduite après avoir utilisé des AINS. Si de tels symptômes se produisent, l’utilisation de WAYMADE-Naproxen devrait être interrompue et un examen ophtalmologique devrait être réalisé. L’examen ophtalmologique devrait être effectué régulièrement chez les patients recevant WAYMADE-Naproxen pendant une période de temps prolongée.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, tels que WAYMADE-Naproxen, a été associée à de rares cas post-commercialisation de réactions cutanées graves, mortelles ou potentiellement mortelles, notamment :

• Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS
• Syndrome de Stevens-Johnson (SJS)
• Nécrolyse épidermique toxique (NET)
• Dermatite exfoliatrice
• Érythème polymorphe.

Les patients semblent présenter un risque plus élevé de ces événements au début du traitement, l’apparition des cas se produisent généralement au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent causal est arrêté et qu’un traitement approprié est institué. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter leur AINS dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment sur les traitements à interrompre.

Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se manifeste généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage. D’autres manifestations cliniques peuvent inclure une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite. Parfois, les symptômes du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse peuvent ressembler à une infection virale aiguë et une éosinophilie est souvent présente. Puisque ce trouble est variable dans sa présentation, d’autres systèmes d’organes non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles que de la fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présentes même si l’éruption cutanée n’est pas évidente.

Psychiatrie

Certains patients peuvent souffrir de dépression avec l'utilisation d'AINS, tels que le naproxène.

Rénal

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a provoqué une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, l’apparition de néphrites interstitielles aiguës d’une hématurie, d’une protéinurie légère ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique ont été signalés.

Une insuffisance rénale due aux AINS a été observée chez des patients atteints d’affections prérénales menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Les prostaglandines du rein contribuent au maintien de l’irrigation rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines et provoquer une altération de la fonction rénale. Les patients qui ont le plus grand risque de ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/sec), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime faible en sel, les patients qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, les patients qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore, les personnes âgées. Des cas d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital ont été signalés chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou altérée après un traitement de courte durée avec des AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). L’interruption du traitement avec un AINS est habituellement suivie du retour à l’état précédant le traitement.

La prudence est de mise lorsque l’on amorce un traitement par AINS, notamment par WAYMADE-Naproxen, chez des patients considérablement déshydratés. Il est conseillé de réhydrater le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également recommandée chez les patients qui présentent une néphropathie existante.

Maladie rénale avancée : Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, qui peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et en conséquence, une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc recommandée lorsque de la prescription de WAYMADE-Naproxen à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, qui présentent une fonction cardiaque affaiblie, qui font de l’hypertension, qui sont âgés ou qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à une rétention aqueuse.

L’utilisation des AINS, comme WAYMADE-Naproxen, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, de la cyclosporine ou certains diurétiques dans le cadre d’un traitement concomitant.

Les électrolytes devraient être surveillés régulièrement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe très important, à défaut d’être courant, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  L’utilisation de WAYMADE-Naproxen, comme avec tout autre médicament qui inhibe la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, peut entraver la fertilité et n’est pas recommandée pour les femmes tentant de concevoir. Par conséquent, il est recommandé de considérer l’interruption du traitement par WAYMADE-Naproxen chez les femmes ayant des difficultés de conception ou qui font l’objet d’une investigation pour cause d’infertilité. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez certains patients n’ayant jamais été exposés à WAYMADE-Naproxen. Au cours de l’expérience de post-commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients recevant WAYMADE-Naproxen. WAYMADE-Naproxen ne devrait PAS être administré à des patients atteints de la triade AAS. Ce complexe symptomatique se rencontre typiquement chez des patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent des bronchospasmes graves et potentiellement mortels après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Intolérance à l’AAS : WAYMADE-Naproxen ne devrait PAS être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème de Quincke, la rhinite ou autres signes allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux susmentionnés ont un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles à un autre.

Surveillance et tests de laboratoire

Cardiovasculaire : Les patients sous traitement pendant une période prolongée avec WAYMADE-Naproxen doivent faire surveiller leur tension artérielle régulièrement et un des examens ophtalmiques doivent être effectué à des intervalles réguliers.

Hématologie : L’hémoglobine, l’hématocrite, la numération érythrocytaire, la leucocytémie et la numération plaquettaire doivent être vérifiés chez tout patient suivant un traitement prolongé par WAYMADE-Naproxen. En outre, l’administration concomitante de WAYMADE-Naproxen et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Hépatique : Il faut vérifier régulièrement les taux sériques de transaminases et de bilirubine pendant le traitement par WAYMADE-Naproxen.

Rénal : Pendant que le patient suit un traitement par WAYMADE-Naproxen, il est conseillé de vérifier le taux de créatinine sérique, la clairance de la créatine et l’urémie. Il faut aussi surveiller régulièrement les électrolytes, y compris la kaliémie.

Grossesse : Si WAYMADE-Naproxen est administré entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, il est recommandé que les femmes enceintes sous WAYMADE-Naproxen soient étroitement surveillées pour le volume de liquide amniotique puisque WAYMADE-Naproxen peut entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même un oligohydramnios. Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué pour une utilisation pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et du risque d’entraîner une parturition prolongée. Voir 2 CONTRE-INDICATION et 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE. La prudence est recommandée lors de la prescription de WAYMADE-Naproxen pendant les premiers et deuxièmes trimestres de la grossesse, en particulier du milieu à la fin du deuxième trimestre de la grossesse (début à environ 20 semaines) en raison d’un éventuel dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une insuffisance rénale ou un dysfonctionnement rénal néonatal.

Des études publiées et des rapports post-commercialisation décrivent que l’utilisation maternelle d’AINS à environ 20 semaines de gestation ou plus tard durant la grossesse est associée à un dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une insuffisance rénale ou un dysfonctionnement rénal néonatal. Il a été démontré que les AINS provoquent une réduction significative de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume de liquide amniotique. Il y a également eu un nombre limité de rapports de cas d’utilisation maternelle d’AINS et de dysfonctionnement rénal néonatal et d’insuffisance rénale sans oligohydramnios, donc certains étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces événements indésirables sont observés, en moyenne, après des jours à des semaines de traitement, bien que l’oligohydramnios ait été rarement signalé dès 48 heures après le début des AINS. Les complications d’un oligohydramnios prolongé peuvent, par exemple, inclure des contractures des membres et un retard de la maturité pulmonaire. Dans certains cas post-commercialisation d’insuffisance rénale néonatale, des procédures invasives telles que l’exsanguinotransfusion ou la dialyse ont été nécessaires.

Si, après un examen attentif du rapport bénéfice/risque, il est jugé nécessaire d’administrer un traitement par AINS n’importe où entre le milieu (début à environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de la grossesse, l’utilisation doit être limitée à la dose efficace la plus faible et la durée la plus courte possible. Il est également recommandé d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par WAYMADE-Naproxen se prolonge au-delà de 48 heures et que le traitement par AINS soit interrompu en cas d’oligohydramnios, suivi d’un suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut influencer de façon indésirable la grossesse et le développement embryo-fœtal. Les données des études épidémiologiques indiquent la possibilité d’un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant les premiers mois de la grossesse.

Chez les animaux, il a été observé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une augmentation des pertes avant et après l’implantation et de la létalité embryo-fœtale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations, notamment des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse.

L’utilisation de WAYMADE-Naproxen est déconseillée au moment du travail et de l’accouchement en raison de leur effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, qui pourrait nuire à la circulation sanguine fœtale et inhiber les contractions utérines. Il pourrait en résulter un risque accru d’hémorragie utérine.

7.1.2 Allaitement

WAYMADE-Naproxen est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de WAYMADE-Naproxen dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (appelés personnes âgées ou patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter une variété de réactions indésirables provoquées par des AINS. La fréquence de ces réactions indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins les ulcères et les hémorragies. La plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcère ou d’hémorragie de l’œsophage inférieur. Chez ces patients, une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée devrait être envisagée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment observées avec les AINS sont de nature gastro-intestinale, la plus grave d’entre elles étant l’ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie. Des décès sont survenus, en particulier chez les personnes âgées.

Comme pour tous les médicaments de cette classe, la fréquence et la sévérité des manifestations indésirables dépend de plusieurs facteurs : la dose administrée et la durée du traitement; l’âge, le sexe et l’état physique du patient; toute pathologie coexistante ou tout autre facteur de risque particulier.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Une étude clinique a montré que les réactions gastro-intestinales étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant des doses quotidiennes de 1 500 mg de naproxène, comparativement aux patients prenant 750 mg de naproxène.

Les réactions indésirables notées dans des essais cliniques portant sur 960 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrose, et recevant des comprimés standard de WAYMADE-Naproxen (naproxène), sont énumérées ci-dessous.

Tableau 2 : Réactions indésirables les plus courantes déterminées au cours des essais cliniques (de 3 % à 9 % et de 1 % à 3 %)

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Tableau 3 : Réactions indésirables peu courantes déterminées au cours des essais cliniques (< 1 %)

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Des événements indésirables graves supplémentaires associés à WAYMADE-Naproxen rapportés post-commercialisation dans le monde sont inclus ci-dessous. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir clairement une relation causale avec l’exposition à WAYMADE-Naproxen.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune des études effectuées ne visait à déterminer de façon particulière les effets du médicament sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines. Les patients qui présentent des troubles de la vue ou d’autres effets sur le système nerveux central pendant le traitement devraient s’abstenir de ce type d’activités.

L’usage concomitant d’alcool avec un AINS peut augmenter le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux, comme l’ulcération et l’hémorragie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments répertoriés dans ce tableau sont basés soit sur des rapports de cas ou des études d’interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. celles identifiées comme contre-indiquées).

Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; GI = gastro-intestinal; CV= cardiovasculaire; RIN= rapport international normalisé; PD = pharmacodynamie; AAS = acide acétylsalicylique ; AINS= anti-inflammatoire non stéroïdien ; ECA= enzyme de conversion de l’angiotensine ; ARA= antagonistes des récepteurs de l’angiotensine; IR = insuffisance rénale

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration concomitante d’aliments peut retarder l’absorption du naproxène, mais ne modifie pas l’étendue de l’absorption du naproxène.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions du médicament avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Temps d’hémorragie : Le naproxène peut diminuer l’agrégation plaquettaire et prolonger le temps d’hémorragie. Cet effet doit être pris en compte lors de la détermination du temps d’hémorragie.

Test de Porter-Silber : L’administration de naproxène peut entraîner une augmentation des valeurs urinaires des stéroïdes 17-cétogènes en raison d’une interaction entre le médicament et/ou ses métabolites avec le m-dinitrobenzène utilisé dans ce test. Bien que les dosages de 17-hydroxy-corticostéroides (test de Porter-Silber) ne semblent être pas modifiés de manière artificielle, il est suggéré d’interrompre le traitement par naproxène 72 heures avant la réalisation des tests de la fonction surrénalienne si le test de Porter-Silber doit être utilisé.

Dosages urinaires de l’acide 5-hydroxy indoleacétique (5HIAA) : Le naproxène peut interférer avec certains dosages urinaires de l’acide 5-hydroxy indoleacétique (5HIAA). Cet effet doit être gardé à l’esprit lors de la détermination de l’acide 5-hydroxy indoleacétique urinaire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

WAYMADE-Naproxen contient du naproxène, qui fait partie du groupe des acides arylacétiques dans la classe thérapeutique des AINS.

Le naproxène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doté de propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Comme c’est le cas avec d’autres AINS, le mode d’action exact du naproxène est inconnu, mais il pourrait être lié à l’inhibition de la prostaglandine-synthétase.

10.2 Pharmacodynamie

Dans une étude sur des volontaires sains, 10 jours d’administration concomitante de naproxène 220 mg une fois par jour avec de l’aspirine à libération immédiate à faible dose (81 mg) ont montré une interaction avec l’activité antiplaquettaire de l’aspirine mesurée par le pourcentage d’inhibition sérique du throboxane B2 24 heures suivant la dose du jour 10 [98,7 % (aspirine seule) contre 93,1 % (naproxène et aspirine)]. L’interaction a aussi été observée après l’arrêt du naproxène au jour 11 (alors que la dose d’aspirine était poursuivie), mais s’est normalisée au jour 13. Dans la même étude, l’interaction était plus importante lorsque le naproxène était administré 30 minutes avant l’aspirine [98,7 % contre 87,7 %] et minime lorsque l’aspirine a été administrée 30 minutes avant le naproxène [98,7 % contre 95,4 %].

Après l’administration de 220 mg de naproxène deux fois par jour avec l’aspirine à libération immédiate à faible dose (première dose de naproxène administré 30 minutes avant l’aspirine), l’interaction était minime 24 heures suivant la dose du jour 10 [98,7 % contre 95,7 %]. Cependant, l’interaction était plus importante après l’arrêt du naproxène (élimination) au jour 11 [98,7 % contre 84,3 %] et ne s’est pas complètement normalisé au jour 13 [98,5 % contre 90,7 %]. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le naproxène est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif. Après l’administration orale de naproxène, les concentrations plasmatiques maximales de l’anion naproxène sont obtenues en 2 à 4 heures et l’état d’équilibre est atteint normalement après 4 ou 5 doses. Les concentrations plasmatiques de naproxène et les aires sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) se sont accrues linéairement avec des augmentations de la dose par paliers jusqu’à 500 mg deux fois par jour, mais des doses plus importantes ont produit un plateau.

Le naproxène entérosoluble est conçu en vue d’une dispersion et d’une dissolution dans l’intestin grêle plutôt que l’estomac. Ainsi, l’absorption est retardée jusqu’à ce que l’estomac soit vidé. Les comprimés de naproxène entérosolubles se sont révélés bioéquivalents comparativement aux comprimés standard à 375 mg et à 500 mg, à l’exception d’une augmentation considérable du temps nécessaire pour obtenir la concentration plasmatique maximale (T_max). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) obtenues après l’administration des comprimés entérosolubles à 375 mg, 2 x 250 mg et 500 mg étaient respectivement de 47,9, de 58,2 et de 60,7 µg/mL, alors que la C_max atteinte après l’administration des comprimés standard à 375 mg et à 500 mg, à libération immédiate, étaient respectivement de 46,6 et de 63,1 µg/mL. Les T_max étaient de 4,5, de 4,2 et de 4,2 heures pour les préparations entérosolubles respectives par rapport à 2,3 et 2,6 heures pour les comprimés de naproxène standard. À l’état d’équilibre (doses multiples), la préparation de naproxène entérosoluble et la préparation de naproxène standard étaient équivalentes en termes de C_max, C_moy, C_max/C_moy, l’ASC pour 0-12 heures et la demi-vie. Par ailleurs, les fluctuations des taux plasmatiques par rapport à la C_moy étaient considérablement moindres avec le naproxène entérosoluble qu’avec le naproxène standard (49,3 % par rapport à 85,3 %). L’administration des comprimés de naproxène entérosolubles à 500 mg avec de la nourriture et un antiacide n’a pas modifié le degré d’absorption de naproxène par rapport à l’administration à jeun. Cependant, le traitement par antiacide a donné une C_max plus élevée (70,7 µg/mL comparativement à 58,5 µg/mL pour la prise à jeun) et un T_max plus bref (5,2 h comparativement à 8,7 h pour la prise à jeun). Toujours par rapport à la prise à jeun, le T_max moyen a été prolongé après un repas riche en matières grasses (à jeun : 5,6 à 8,7 h; après un repas : 9,2 à 10,8 h) alors que la C_max et l’ASC moyennes étaient bioéquivalentes.

Distribution

Le naproxène a un volume de distribution de 0,16 L/kg. Aux concentrations thérapeutiques, il se lie à l’albumine à plus de 99%. À des doses de naproxène supérieures à 500 mg/jour, il y a une augmentation moins que proportionnelle des concentrations plasmatiques en raison d’une augmentation de la clairance causée par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques à des doses plus élevées.

L’anion naproxène a été trouvé dans le lait des femmes allaitantes à une concentration équivalente à environ 1 % de la concentration maximale de naproxène dans le plasma. Voir 7.1.2 Allaitement.

Métabolisme

Le naproxène est largement métabolisé dans le foie en 6-0-déméthylnaproxène, et le parent et les métabolites n’induisent pas d’enzymes métabolisantes. Le naproxène et le 6-0-déméthylnaproxène sont ensuite métabolisés en leurs métabolites respectifs conjugués à l’acylglucuronide.

Élimination

La demi-vie biologique moyenne de l’anion chez l’humain est d’environ 13 heures.

La clairance du naproxène est de 0,13 mL/min/kg. Environ 95% de la dose est excrétée dans l’urine, principalement sous forme de naproxène, de 6-0-déméthylnaproxène ou de leurs conjugués. Le taux d’excrétion correspond étroitement au taux de disparition du médicament dans le plasma. De petites quantités, 3 % ou moins de la dose administrée, sont excrétées dans les fèces. Chez les patients avec une insuffisance rénale, les métabolites peuvent s’accumuler.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : Le profil pharmacocinétique du naproxène chez les enfants âgés de 5 à 16 ans souffrant d’arthrite est similaire à celui des adultes, bien que la clairance soit généralement plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Aucune étude pharmacocinétique du naproxène n’a été réalisée chez les enfants de moins de 5 ans. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage chez ces patients. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées : Des études indiquent que bien que la concentration plasmatique totale de naproxène soit inchangée, la fraction plasmatique non liée du naproxène est augmentée chez les personnes âgées, malgré que la fraction non liée soit inférieure à 1 % de la concentration totale de naproxène. Il a été rapporté que les concentrations résiduelles de naproxène non lié chez les sujets âgés variaient de 0,12 % à 0,19 % de la concentration totale de naproxène, contre 0,05 % à 0,075 % chez les sujets plus jeunes.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du naproxène n’a pas été déterminée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

La maladie hépatique chronique associée à l’alcoolisme et probablement d’autres formes de cirrhose diminuent la concentration plasmatique totale du naproxène, mais celle du naproxène non lié est accrue.

Insuffisance rénale : Étant donné que le naproxène et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins, il existe un potentiel d’accumulation en présence d’insuffisance rénale.

L’élimination du naproxène est diminuée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

WAYMADE-Naproxen (comprimés entérosolubles) : Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C).

Garder hors de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

N/A

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Naproxène

Nom chimique : acide (+)-6-méthoxy-alpha-méthyl-2-naphtalèneacétique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₄O₃; 230,27

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le naproxène est une poudre cristalline blanche inodore, ayant un point de fusion de 152 à 158 °C. Il est très liposoluble, peu soluble dans l’eau à faible pH et très soluble dans l’eau à pH élevé.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquels l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë chez les animaux

Les DL₅₀ orales pour le naproxène sont les suivantes :

Toxicité orale subaiguë et chronique

Au cours d’études de toxicité subaiguë et chronique du naproxène chez plusieurs espèces, les principaux effets pathologiques ont été l’irritation et l’ulcération gastro-intestinales. Les lésions ont été notées surtout dans l’intestin grêle et ont varié de l’hyperémie à la perforation et à la péritonite.

Une néphropathie a été notée à l’occasion chez les rats, les souris et les lapins à des doses élevées de naproxène, mais ni chez les singes rhésus ni chez les porcs miniatures. Chez les espèces atteintes, les changements pathologiques se sont produits dans le cortex et les papilles. Quelques rats, examinés 14 jours après des doses orales uniques de 230 mg/kg ou plus de naproxène, ont montré des zones nécrotiques du tissu cortical et médullaire. Une dilatation tubulaire (ectasie) s’est produite chez les lapins recevant pendant 14 jours 200 mg/kg/jour ou plus de naproxène par voie orale. Un examen du tissu rénal non fixé de lapins ainsi traités a révélé la présence de caractéristiques de diffraction semblables à celles du naproxène cristallisé. Cela laisse supposer que l’ectasie observée est une réponse physique au dépôt de naproxène excrété dans les tubules.

Chez les souris recevant par voie orale 120 mg/kg/jour ou plus de naproxène pendant 6 mois, les reins ont été caractérisés par une faible incidence, sans relation avec les doses, de sclérose corticale et de nécrose de l’extrémité papillaire. L’administration prolongée de fortes doses de naproxène à des souris semble être associée à une exacerbation d’une néphropathie spontanée.

Une grande variation dans la prédisposition aux lésions gastro-intestinales, suite à l’administration de naproxène, a été mise en évidence au cours des essais chez plusieurs espèces animales. Ainsi, 30 mg/kg/jour ont été bien tolérés par des rats pendant 90 jours, mais la même dose a été ulcérogène lorsqu’elle a été administrée durant 6 mois. Les singes rhésus et les porcs miniatures n’ont montré aucune pathologie significative lorsque le naproxène a été donné à raison de 45 mg/kg/jour pendant 30 jours. Cette dose de naproxène, administrée tous les jours pendant un an, a été aussi tolérée par les porcs miniatures sans signe évident d’effets nocifs. Chez les singes rhésus, des doses aussi élevées que 120 mg/kg/jour administrées deux fois par jour pendant 6 mois n’ont produit aucun signe clinique ou histopathologique d’irritation gastro-intestinale bien que la présence de sang occulte dans les selles ait été remarquée plus fréquemment chez ces animaux que chez le groupe témoin. Chez les lapins, la dose orale maximale répétée qui a été tolérée est de 200 mg/kg/jour. Les souris ont toléré des doses orales de 240 mg/kg/jour pendant 6 mois. Chez les lapins et les souris, une toxicité gastro-intestinale et rénale a été signalée à ces doses. D’autre part, chez les chiens, une dose de 5,0 mg/kg/jour approche la dose maximale tolérée. Cette susceptibilité particulière du chien aux effets gastro-intestinaux des AINS a aussi été démontrée avec l’indométacine et l’ibuprofène.

Chez les chiens, le naproxène montre une demi-vie plasmatique considérablement plus longue que chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’homme. La même observation a été faite avec l’ibuprofène chez les chiens par rapport aux rats et à l’homme. De plus, chez les espèces mentionnées, seulement le chien excrète des quantités significatives de naproxène dans les selles (50 %). Chez le rat, le cobaye, le porc miniature, le singe et l’homme, 86 à 94 % du médicament administré est excrété dans l’urine. Cette circulation entérohépatique suggérée du naproxène chez le chien (déduite par l’excrétion fécale) pourrait être un facteur majeur dans la prédisposition du chien à l’irritation gastro-intestinale par ce composé.

Des changements pathologiques dans la rate et dans les ganglions mésentériques, ainsi que des adhérences et de l’inflammation péritonéales ont été considérés comme étant clairement secondaires aux effets des fortes doses de naproxène sur le tube digestif. Une perte pondérale modérée des glandes sexuelles secondaires mâles s’est produite au cours de certaines études chez des rats et des chiens traités par naproxène. Dans certains cas, les glandes atteintes ont montré

histopathologiquement des changements atrophiques et/ou hypoplasiques caractérisés par une diminution des sécrétions. Une action œstrogénique possible du naproxène comme facteur causal est peu probable puisque dans les tests biologiques habituels, le médicament n’a montré aucune activité œstrogénique. De plus, des doses quotidiennes de naproxène, aussi élevées que 30 mg/kg administrées pendant 60 jours avant l’accouplement, n’ont eu aucun effet sur la fertilité et la performance reproductive des rats mâles. Ces résultats reflètent l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur mâle après l’administration de naproxène durant le cycle de la spermatogenèse.

Effets sur les infections provoquées chez le lapin : Afin de déterminer si un traitement par naproxène modifie la capacité des animaux de répondre à l’infection bactérienne, des lapins ont été inoculés par voie sous-cutanée avec Diplococcus pneumoniae. Ces animaux ont été gavés quotidiennement avec 2, 10 ou 20 mg/kg de naproxène pendant les 21 jours avant et les 2 semaines après la provocation bactérienne. L’état clinique, la morbidité, la mortalité et les changements macroscopiques et histopathologiques ont été évalués. Il n’y a eu aucun effet apparent du naproxène sur la réponse des animaux à la provocation bactérienne.

Cancérogénicité :

WAYMADE-Naproxen a été administré à des rats Sprague-Dawley, dans leurs aliments, pendant 24 mois, à raison de 8, 16 ou 24 mg/kg/jour. WAYMADE-Naproxen n’était pas cancérogène chez le rat.

Génotoxicité :

Un pouvoir mutagène n’a pas été mis en évidence dans des cellules Salmonella typhimurium (5 lignées cellulaires) et Saccharomyces cerevisiae (1 lignée cellulaire) ni dans le test du lymphome de la souris.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

L’administration orale quotidienne de 15, 30 ou 60 mg/kg de naproxène à des lapines, à partir de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’au 20^e jour de la gestation, n’a pas influencé la fertilité, la gestation ni le nombre de fœtus vivants.

Dans des études portant sur les périodes périnatale et post-natale chez le rat, des doses orales de naproxène allant jusqu’à 20 mg/kg/jour durant la dernière partie de la gestation jusqu’au sevrage, n’ont produit aucun effet nocif sur la viabilité des petits, l’indice de lactation, la proportion des sexes ou les gains pondéraux de la progéniture. Toutefois, il y a eu une légère augmentation de la durée de gestation aux doses de 10 et 20 mg/kg; à la dose de 10 mg/kg, il y a eu une augmentation significative du taux de mortinatalité.

Le naproxène administré à des doses orales quotidiennes de 12, 36 ou 108 mg/kg à des souris femelles à partir de 2 semaines avant l’accouplement jusqu’au sevrage des petits n’a pas modifié la durée de gestation, le nombre de souriceaux vivants à la naissance, le poids moyen des souriceaux à 0, 4, 7, 14 ou 21 jours ni la proportion des sexes. L’indice de fertilité, l’indice de gestation et l’indice de viabilité à 4 jours ont été similaires pour les souris traitées et les souris témoins. La survie à 21 jours et les indices de lactation ont été diminués chez les souris recevant 108 mg/kg/jour de naproxène, mais non chez celles recevant 12 ou 36 mg/kg/jour. La plupart de ces changements étaient dus à la mortalité maternelle dans le groupe recevant les doses les plus élevées.

Des données récentes indiquent que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS pourrait être reliée à la diminution de la contractilité utérine. Par conséquent, le début du travail chez la rate peut être retardé par l’administration du naproxène sans produire davantage de mortalité maternelle ou fœtale que chez les témoins. Puisqu’il a été démontré que le naproxène inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, on pense que les effets du naproxène sur la contractilité utérine dérivent de ce mécanisme.

La mortalité maternelle et fœtale observée chez les rats traités par le naproxène aurait donc été reliée à une dystocie plutôt qu’à un effet toxique direct du composé. Le naproxène n’est pas unique à cet égard car des résultats comparables ont été obtenus chez le rat avec d’autres AINS courants.

Dans les études de tératologie, aucune anomalie squelettique ou viscérale ni aucune modification pathologique n’a été décelée chez les fœtus des rates et des lapines traitées durant l’organogenèse avec des doses quotidiennes orales de naproxène allant jusqu’à 20 mg/kg. Dans ces études, il n’y a eu aucune différence significative par rapport aux animaux témoins dans le nombre des fœtus vivants, des résorptions, des poids fœtaux et des distances ano-génitales.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. NAPROSYN [Comprimés entérosolubles (E) à 375 et 500 mg, par voie orale – Comprimés à libération prolongée (SR) à 750 mg, par voie orale], numéro de contrôle de la présentation #255330, Monographie de Produit, Atnahs Pharma UK Limited. [10 Jan. 2022]