Teva-Flurbiprofen : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-FLURBIPROFEN (flurbiprofène) est indiqué pour :

• le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrose et de la spondylite ankylosante;
• le soulagement de la douleur associée à la dysménorrhée;

• le soulagement des douleurs légères ou modérées accompagnées d’inflammation (p. ex.

  bursite, tendinite, traumatisme des tissus mous).

Avant d’employer un AINS chez les patients qui présentent un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, envisager d’abord une stratégie de traitement qui exclut l’usage de ces composés (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).

Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, TEVA-FLURBIPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En tant qu’AINS, TEVA-FLURBIPROFEN ne permet ni de guérir la maladie clinique ni d’en prévenir la progression; il ne fait que soulager les symptômes et diminue l’inflammation tant et aussi longtemps que dure le traitement.

Sous-groupes de patients

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données recueillies durant les essais cliniques et l’expérience issue de la pharmacovigilance donnent à penser que l’innocuité du flurbiprofène varie avec l’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS).

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-FLURBIPROFEN est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Emploi périopératoire dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien. Bien que le flurbiprofène n’ait pas fait l’objet d’études dans cette population de patients, un inhibiteur sélectif de la COX-2, employé dans de telles circonstances, a entraîné une augmentation de la fréquence de manifestations cardiovasculaires et/ou thrombo-emboliques, d’infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications de la plaie sternale.
• Emploi durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• Emploi durant l’allaitement, en raison du risque de graves effets indésirables chez le nourrisson.
• Patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• Hypersensibilité connue au flurbiprofène, à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou à un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique consécutive à la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre type d’AINS (c.-à-d. syndrome d’intolérance partielle ou complète à l’AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels patients. De plus, les personnes atteintes tels problèmes médicaux sont davantage exposées au risque de réaction grave, même si la prise antérieure d’AINS n’a jamais produit d’effets indésirables. Il faut toujours garder à l’esprit la possibilité de réaction croisée entre les divers AINS (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS – Réactions d’hypersensibilité – Réactions anaphylactoïdes).
• Ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal, hémorragie gastro-intestinale active, antécédents d’ulcération ou de maladie inflammatoire active récurrente intéressant l’appareil digestif.
• Hémorragie cérébrovasculaire ou autres troubles hémorragiques.
• Entéropathies inflammatoires.
• Insuffisance hépatique grave ou hépatopathie évolutive.

• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou 0,5 ml/s) ou néphropathie en voie d’aggravation (l’administration d’AINS chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, aussi ces derniers doivent-ils être surveillés de près) (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS

  • Fonction rénale).

• Hyperkaliémie connue (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS – Fonction rénale

  • Équilibre hydro-électrolytique).
• Emploi chez les enfants de moins de 18 ans et les adolescents.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Risque d’effets indésirables cardiovasculaires : Cardiopathie ischémique, atteinte cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire).

TEVA-FLURBIPROFEN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables cardiovasculaires potentiellement mortels (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques). Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. Les patients qui présentent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ou qui souffrent de telles affections peuvent être davantage exposés.

TEVA-FLURBIPROFEN doit être prescrit avec prudence chez les patients qui souffrent de cardiopathie ischémique (comprenant, non exclusivement, l’infarctus aigu du myocarde ainsi que des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine), de maladie cérébrovasculaire (comprenant, non exclusivement, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires ou l’amaurose fugace) ou encore d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA).

Les AINS, tels que TEVA-FLURBIPROFEN, peuvent favoriser la rétention de sodium. Ce phénomène dose-dépendant, dont le mécanisme est d’origine rénale, peut se solder par une hausse de la tension artérielle ou une exacerbation de l’insuffisance cardiaque (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

Étant donné que les essais cliniques à répartition aléatoire sur TEVA-FLURBIPROFEN n’ont pas été conçus de manière à déceler s’il existe des différences entre les manifestations cardiovasculaires observées durant l’administration à court terme et celles observées à long terme, il faut demeurer prudent lorsque l’on prescrit ce médicament.

Risque d’effets indésirables gastro-intestinaux : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif.

L’emploi d’AINS, tels que TEVA-FLURBIPROFEN, est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables gastro-intestinaux (tels que l’ulcère duodénal ou gastroduodénal, la perforation, l’obstruction et l’hémorragie gastro-intestinales).

Généralités

Les personnes affaiblies ou dont la santé est précaire tolèrent parfois moins bien les effets indésirables des médicaments, aussi des précautions particulières doivent-elles être prises lorsqu’on traite ces patients. Afin de réduire le risque d’effets indésirable, le médecin doit utiliser la plus petite dose faisant preuve d’efficacité, et l’administrer pendant la plus courte période possible. Comme dans le cas des autres AINS, il faut être prudent lorsqu’on administre cet agent aux personnes âgées, car le risque que ces patients souffrent d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque est plus élevé dans cette population. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS.

En raison du risque d’effets indésirables additifs et de l’absence de preuves que des bienfaits synergiques puissent en découler, l’administration d’autres AINS en concomitance avec TEVA-FLURBIPROFEN n’est pas recommandée, exception faite cependant de l’AAS à faible dose dans la prévention des affections cardiovasculaires (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS). Comme les autres anti-inflammatoires, TEVA-FLURBIPROFEN peut masquer les signes habituels de l’infection.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

(Voir TOXICOLOGIE)

Appareil cardiovasculaire

TEVA-FLURBIPROFEN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables cardiovasculaires potentiellement mortels (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques). Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. Les patients qui présentent des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ou qui souffrent de telles affections peuvent être davantage exposés.

TEVA-FLURBIPROFEN doit être prescrit avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de néphropathie tels que (liste non exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie / hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min (ou 1 mL/s)

Avant d’employer un AINS chez les patients qui présentent un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires, envisager d’abord une stratégie de traitement qui exclut l’usage de ces composés. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, TEVA-FLURBIPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

Accidents thrombotiques cardiovasculaires

Même si le patient n’a pas d’antécédents de symptômes cardiovasculaires, son médecin et lui-même doivent demeurer vigilants quant au risque de complications cardiovasculaires thrombotiques. Les médecins doivent informer leurs patients des signes et symptômes de complications cardiovasculaires graves ainsi que des mesures à prendre le cas échéant.

Rien n’indique de manière sûre que l’administration d’AAS réduit l’augmentation du risque de manifestations cardiovasculaires thrombotiques graves associée à l’usage des AINS. Par contre, l’administration concomitante d’AAS et d’un AINS augmente le risque de complications gastro-intestinales graves (voir MISES EN GARDE – Appareil digestif).

Hypertension

TEVA-FLURBIPROFEN et les autres AINS peuvent provoquer une hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, ce qui peut accroître le risque de manifestations cardiovasculaires. Les patients qui prennent des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse peuvent répondre moins bien à ces médicaments s’ils prennent un AINS en concomitance. Les AINS, TEVA-FLURBIPROFEN compris, doivent être administrés avec prudence chez les patients hypertendus. La tension artérielle doit être surveillée de près au moment où commence le traitement par un AINS, puis périodiquement par la suite.

Insuffisance cardiaque et œdème

Des cas de rétention liquidienne et d’œdème ayant été observés chez certains patients sous flurbiprofène, on doit garder à l’esprit la possibilité que TEVA-FLURBIPROFEN — comme plusieurs autres AINS — précipite une insuffisance cardiaque chez les sujets âgés ou chez les patients dont la fonction cardiaque est compromise. TEVA-FLURBIPROFEN doit être utilisé avec prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle ou de toute affection prédisposant à la rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

Système endocrinien et métabolisme

L’administration d’AINS comporte un risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints d’affections telles que le diabète ou l’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui reçoivent des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains diurétiques en concomitance. On recommande de surveiller les électrolytes sériques périodiquement durant un traitement prolongé, en particulier chez les personnes exposées à un tel risque.

Corticostéroïdes

TEVA-FLURBIPROFEN (flurbiprofène) n’est pas un substitut aux corticostéroïdes et ne permet donc pas de traiter l’insuffisance corticosurrénalienne. L’interruption brusque de la corticothérapie peut entraîner une exacerbation de la maladie qui répondait à ce traitement. En cas d’interruption envisagée du traitement, réduire la posologie des corticostéroïdes graduellement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT – Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

L’administration d’AINS tels que TEVA-FLURBIPROFEN peut provoquer des effets toxiques GI graves (parfois mortels), comme l’ulcération, l’inflammation, la perforation, l’obstruction duodénales ou gastroduodénales ainsi que l’hémorragie gastro-intestinale. De tels effets peuvent survenir en tout temps sans être nécessairement précédés de symptômes avant-coureurs. Dyspepsie et autres problèmes GI mineurs peuvent également survenir à un moment ou à un autre. Les professionnels de la santé qui utilisent TEVA-FLURBIPROFEN doivent demeurer alertes aux signes d’ulcération et de saignements, même si le patient traité n’a jamais présenté de symptômes GI. La plupart des cas d’effets indésirables GI mortels signalés spontanément ont été observés chez des patients âgés ou des personnes affaiblies, aussi des précautions particulières doivent-elles être prises chez ce type de patients. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, TEVA-FLURBIPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Cas particuliers – Personnes âgées). Les patients doivent connaître les signes et symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et savoir qu’ils doivent interrompre le traitement et obtenir des soins médicaux d’urgence si de tels symptômes se présentent. L’utilité d’examens de laboratoire périodiques n’a ni été démontrée, ni été évaluée à fond. D’ailleurs, la plupart des patients chez qui les AINS causent des effets indésirables graves touchant les voies digestives hautes ne présentent aucun symptôme. Il semble qu’environ 1 % des patients présentent un ulcère GI, une hémorragie marquée ou une perforation après 3 à 6 mois de traitement, et qu’au bout d’un an, ce taux s’élève à 2 % – 4 %. Comme cette tendance se poursuit, la probabilité de subir un effet gastro-intestinal grave à un moment ou à un autre au cours du traitement va en augmentant, et même un traitement de courte durée n’est pas sans risque.

La fréquence de ces complications augmente avec la dose.

Il faut se montrer prudent si l’on prescrit TEVA-FLURBIPROFEN à un patient qui a des antécédents d’ulcère duodénal, d’ulcère gastroduodénal ou encore d’hémorragie gastro-intestinale, car le risque d’hémorragie gastro-intestinale consécutive à la prise d’AINS est 10 fois plus élevé chez ce type de personne que chez celles qui ne présentent aucun de ces facteurs de risque. En pareil cas, le médecin doit soupeser les bienfaits du traitement à la lumière des risques qu'il comporte. Les autres facteurs de risque d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcération gastro-intestinale sont entre autres : l’infection par Helicobacter pylori, le vieillissement, le traitement prolongé par un AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, l’appartenance au sexe féminin, un mauvais état de santé général ou l’administration concomitante d’un des agents suivants :

• anticoagulants (p. ex. warfarine);
• antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel);
• corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone);
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline).

TEVA-FLURBIPROFEN doit être administré sous étroite surveillance médicale chez les patients prédisposés à l’irritation des voies digestives, en particulier à ceux qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autres maladies inflammatoires gastro-intestinales, comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn. En pareil cas, le médecin doit mettre en balance les avantages potentiels du traitement et les risques possibles.

De même qu’en cas d’hémorragie gastro-intestinale, l’administration de TEVA-FLURBIPROFEN doit être interrompue immédiatement en cas d’ulcération présumée ou confirmée, et le patient doit recevoir un traitement approprié, puis être surveillé de près par la suite.

Jusqu’à présent, aucune étude n’a identifié de groupes de patients qui seraient à l’abri du risque d’ulcération ou d’hémorragie. Au contraire, les études menées jusqu’à présent indiquent que tous les AINS peuvent causer des effets indésirables gastro-intestinaux, les données dont on dispose à ce sujet ne permettant pas de statuer que le risque est différent selon que l’on utilise tel ou tel autre AINS.

Il n’existe pas de preuve concluante indiquant que l’administration concomitante d’antiacide ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine puisse prévenir l’apparition d’effets indésirables GI ou permettre de poursuivre le traitement par TEVA-FLURBIPROFEN dans le cas où de tels effets se manifesteraient.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur cystique, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n’importe quel moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés avec la poursuite du traitement. En cas de symptômes urinaires inexpliqués, il faut interrompre l’administration de TEVA-FLURBIPROFEN, afin de vérifier si ces derniers disparaissent. Cette mesure doit par ailleurs être prise avant tout examen urologique ou traitement symptomatique.

Fonction hématologique

L’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines produite par les AINS perturbe la fonction plaquettaire à divers degrés; par conséquent, les patients que ce type d’interaction pourrait affecter, comme ceux qui prennent des anticoagulants ou qui souffrent d’hémophilie ou de troubles plaquettaires, doivent être observés de près pendant le traitement par TEVA-FLURBIPROFEN.

Anticoagulants

De nombreuses études ont montré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragies. L’administration concomitante de TEVA-FLURBIPROFEN et de warfarine commande donc une étroite surveillance du rapport normalisé international (RNI), car même lorsque ce dernier se situe dans l’intervalle thérapeutique, le risque hémorragique peut être accru.

Effets antiplaquettaires

Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et prolongent le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS) toutefois, leur effet sur la fonction plaquettaire est nettement moins prononcé, dure moins longtemps et est réversible.

Aucune donnée ne prouve l’efficacité de TEVA-FLURBIPROFEN et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires, aussi ne doivent-ils pas être employés au lieu de l’AAS ou d’un autre agent antiplaquettaire dans la prévention des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires. Le traitement antiplaquettaire (p. ex. l’administration d’AAS), le cas échéant, ne doit pas être interrompu. Certaines données semblent indiquer que l’administration d’AINS en concomitance avec l’AAS peut sensiblement atténuer l’effet cardioprotecteur de l’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

L’administration concomitante de TEVA-FLURBIPROFEN et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération gastro-intestinale et de complications associées.

Dyscrasies sanguines

Il est rare que l’utilisation d’AINS soit associée à des dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique ou l’agranulocytose), mais de telles réactions ne sont pas impossibles et peuvent avoir des conséquences graves.

Des cas d’anémie sont parfois observés chez des patients sous flurbiprofène ou d’autres AINS. Pareil effet peut être dû à une rétention liquidienne, à une hémorragie gastro-intestinale, ou encore à un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas encore entièrement élucidé. Les patients qui reçoivent des AINS (y compris TEVA-FLURBIPROFEN) pendant de longues périodes doivent donc faire vérifier leur hémoglobinémie ou leur hématocrite en cas de signes ou symptômes d’anémie ou d’hémorragie.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme cela se produit avec les autres AINS, jusqu’à 15 % des patients sous flurbiprofène peuvent présenter une hausse limite des enzymes hépatiques (AST, ALT et phosphatase alcaline). Ces anomalies peuvent évoluer au cours du traitement, demeurer essentiellement stables ou encore être simplement passagères.

Tout patient présentant des signes ou symptômes évocateurs de dysfonctionnement hépatique ou dont les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique sont anormaux doit faire l’objet d’une évaluation visant à déceler l’émergence d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement par TEVA-FLURBIPROFEN. La mesure des taux d’ALT (SGPT) est probablement le test qui indique le mieux la présence d’une lésion hépatique. Or dans les études cliniques contrôlées, moins de 1 % des patients ont présenté une hausse significative (3 × LSN) de l’ALT (SGPT) ou de l’AST (SGOT).

De graves réactions hépatiques, comprenant la jaunisse et certains cas d’hépatite, de nécrose et d’insuffisance hépatiques mortels, ont été signalés avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, l’administration de TEVA-FLURBIPROFEN doit être interrompue si les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique demeurent anormaux ou empirent, si le patient présente des signes et symptômes cliniques d’hépatopathie (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques apparaissent (p. ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Des épreuves de la fonction hépatique doivent être effectuées périodiquement en cas de traitement au long cours. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’insuffisance hépatique, le patient doit être observé de très près.

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes

Comme dans le cas d’autres AINS en général, des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez certains patients qui n’avaient jamais pris TEVA-FLURBIPROFEN auparavant. De même, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, ainsi que d’œdème de Quincke ont été signalés durant la période de pharmacovigilance chez des patients ayant reçu du flurbiprofène. TEVA-FLURBIPROFEN ne doit pas être administré aux patients qui présentent la triade de l’AAS. Ce complexe de symptômes survient habituellement chez les asthmatiques qui, après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS, sont victimes de rhinite, avec ou sans polypose nasale, ou de bronchospasmes graves, potentiellement mortels (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’AAS

TEVA-FLURBIPROFEN ne doit pas être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhino-sinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’ anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipitées par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent le risque de subir une grave réaction, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable auparavant (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée

Les patients qui sont sensibles à un AINS en particulier peuvent également être sensibles à un autre AINS.

Réactions cutanées graves

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Peau)

Système immunitaire

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Infection – Méningite aseptique)

Infection

Comme d’autres AINS, TEVA-FLURBIPROFEN peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique

Des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation) ont été observés dans quelques rares cas chez des patients ayant reçu des AINS. Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc faire preuve de vigilance au cas où pareille complication surviendrait.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, un acouphène, une perte de l’ouïe, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme TEVA-FLURBIPROFEN. Somnolence, étourdissements, vertige, insomnie ou dépression ont affecté 1 % à 3 % des patients sous flurbiprofène dans les essais cliniques. Les patients qui éprouvent ces effets secondaires doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches qui nécessitent de la vigilance mentale.

Ophtalmologie

Des cas de vue brouillée ou réduite ont été signalés avec l’utilisation d’AINS, y compris le flurbiprofène. Si de tels symptômes surviennent, interrompre l’administration de TEVA-FLURBIPROFEN et effectuer un examen ophtalmologique. Tout patient traité par TEVA-FLURBIPROFEN pendant une période prolongée devrait passer régulièrement des examens ophtalmologiques.

Considérations périopératoires

(Voir CONTRE-INDICATIONS – Pontage aorto-coronarien)

Psychiatrie

Certains patients peuvent devenir dépressifs par suite de l’utilisation de flurbiprofène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Neurologie)

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS a provoqué une nécrose des papilles rénales ainsi que d’autres anomalies rénales pathologiques chez les animaux. Chez l’être humain, des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie mineure ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique ont été signalés.

L’insuffisance rénale due aux AINS se rencontre chez des patients atteints d’une affection prérénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ce contexte, les prostaglandines rénales exercent un rôle de soutien dans le maintien de l’irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Chez ces patients, l’AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui est fonction de la dose administrée et occasionner une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (TFG < 60 ml/min ou 1 ml/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique, les personnes qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore les personnes âgées. Une insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital consécutive à l’administration d’AINS pendant une courte période a été signalée chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ainsi que chez d’autres, dont cette fonction était altérée. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation causée par une gastro-entérite). Règle générale, l’interruption du traitement par AINS est suivie du retour à l’état précédant le traitement.

On doit faire preuve de prudence lorsque l’on amorce un traitement par un AINS, comme TEVA-FLURBIPROFEN, chez des patients très déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également de mise chez les patients qui présentent une néphropathie préexistante. Le flurbiprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par voie rénale, TEVA-FLURBIPROFEN doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale. Le médecin devrait d’ailleurs envisager l’emploi de doses plus faibles chez ces patients, et surveiller ces derniers de près.

Des examens périodiques de la fonction rénale sont conseillés en cas de traitement au long cours.

Néphropathie avancée : (Voir CONTRE-INDICATIONS)

Équilibre hydro-électrolytique

TEVA-FLURBIPROFEN, comme d’autres AINS, peut favoriser une rétention sodée dose-dépendante susceptible d’entraîner une rétention liquidienne et de l’œdème, et par conséquent une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. La prudence est donc de mise lorsque l’on prescrit TEVA-FLURBIPROFEN à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque, qui présentent une fonction cardiaque déficiente, qui font de l’hypertension, sont âgés ou présentent toute autre affection qui les prédispose à une rétention liquidienne (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil cardiovasculaire).

TEVA-FLURBIPROFEN, comme d’autres AINS, peut augmenter le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients traités concomitamment par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes doivent être surveillés périodiquement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction respiratoire

Peu courant mais plus fréquent chez les asthmatiques qui ont des polypes nasaux, l’asthme induit par l’AAS est un signe très important de sensibilité à l’AAS ou aux autres AINS.

Fonction sexuelle et reproductrice

Comme n’importe quel autre médicament inhibant la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, TEVA-FLURBIPROFEN peut perturber la fécondité et n’est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. On recommande donc d’envisager une interruption du traitement par TEVA-FLURBIPROFEN chez les femmes qui ont des difficultés à tomber enceintes ou chez qui l’on tente de déterminer la raison de l’infertilité.

Peau

De graves réactions cutanées (telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la dermatite exfoliative et l’érythème polymorphe) ont, dans de rares cas, été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est cependant faible et, comme la plupart des cas ont été signalés pendant la période de pharmacovigilance chez des patients qui prenaient d’autres médicaments associés eux aussi à l’apparition potentielle de ces réactions cutanées graves, le lien de cause à effet n’a pas été établi avec certitude. Bien que ces réactions puissent être mortelles, elles peuvent rétrocéder si on interrompt l’administration de l’agent en cause et qu’on amorce un traitement approprié. On doit donc informer les patients d’interrompre leur traitement en cas d’éruption cutanée, puis de communiquer avec leur médecin, afin de subir des examens et de recevoir des instructions appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations et cas particuliers

Grossesse

L’administration de TEVA-FLURBIPROFEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel ainsi que de prolongation de l’accouchement (voir Toxicologie).

Le médecin doit par ailleurs faire également preuve de prudence s’il prescrit TEVA-FLURBIPROFEN durant le premier ou le deuxième trimestre (voir TOXICOLOGIE).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement embryofœtal. En effet, d’après les études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraînerait une augmentation du risque de fausse-couche et de malformations cardiaques.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après implantation, de même qu’une létalité embryofœtale. De plus, on a signalé une augmentation de l’incidence de diverses malformations chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse, malformations qui touchaient entre autres l’appareil cardiovasculaire. Bien qu’aucun effet tératogène n’ait été observé dans les études menées chez les animaux, l’accouchement a non seulement été retardé, mais il a été également plus long, et le nombre de mort-nés, plus élevé. Le flurbiprofène traverse la barrière placentaire.

Allaitement

On n’a pas encore établi l’innocuité du flurbiprofène durant l’allaitement. Le flurbiprofène se retrouvant dans le lait maternel, l’utilisation de ce médicament durant l’allaitement n’est pas recommandé (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

(Voir CONTRE-INDICATIONS)

Personnes âgées (> 65 ans)

Comme les autres AINS, TEVA-FLURBIPROFEN (flurbiprofène) doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées, en particulier chez les femmes (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Les patients de plus de 65 ans (désignés sous les appellations de personnes âgées ou de patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter certains des divers effets indésirables provoqués par des AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins les ulcères et les hémorragies. D’ailleurs, la plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru de lésions de la portion inférieure de l’œsophage, entre autres d’ulcère ou d’hémorragie. On conseille donc d’envisager de réduire la dose de départ chez ces patients, d’ajuster la posologie selon les besoins de chacun et de surveiller de près l’état du malade. Pour d’autres recommandations, voir Système endocrinien et métabolisme ainsi que Fonction rénale dans la présente section. Voir également Glucocorticoïdes sous INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Fonction cardiovasculaire (hypertension) : La tension artérielle doit être mesurée régulièrement pendant le traitement par TEVA-FLURBIPROFEN (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire – Hypertension).

Fonction rénale : On recommande de surveiller la fonction rénale (créatinine, urée sériques, etc.) chez les patients à risque élevé, tels que les personnes âgées, les patients atteints d’une affection rénale avancée, les patients qui souffrent de maladie cardiovasculaire ou de diabète ainsi que ceux qui reçoivent des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA ou du méthotrexate en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS;

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• Antihypertenseurs et méthotrexate, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Équilibre hydro-électrolytique). L’administration de TEVA-FLURBIPROFEN doit être interrompue si les épreuves de la fonction rénale donnent des résultats anormaux ou indiquent une détérioration.

En cas de signes ou symptômes de néphropathie, les patients sous traitement prolongé par AINS, TEVA-FLURBIPROFEN compris, doivent faire vérifier leurs taux d’électrolytes (p. ex. potassium), périodiquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Équilibre hydro-électrolytique).

Fonction hépatique : On recommande de surveiller de près les signes d’aggravation d’une réaction hépatique grave chez les patients sous TEVA-FLURBIPROFEN qui présentent des signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique ou chez qui les résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques sont anormaux. Si ces résultats demeurent anormaux ou s’aggravent, interrompre l’administration de TEVA-FLURBIPROFEN (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Hématologie : Il arrive souvent que les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde soient anémiques, situation qui s’aggrave parfois lors de l’emploi d’AINS. Or comme ces agents peuvent être à l’origine d’une rétention liquidienne ou de légères pertes sanguines digestives chez certains patients, on doit évaluer périodiquement les taux d’hémoglobine chez ceux dont les concentrations initiales d’hémoglobine inférieures ou égales à 10 g/dL et qui doivent recevoir un traitement de longue durée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hématologie – Dyscrasies sanguines).

L’administration concomitante de TEVA-FLURBIPROFEN et de warfarine commande une surveillance étroite du rapport normalisé international (RNI) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Anticoagulants).

Lithium plasmatique : On recommande de réduire la dose de lithium et de surveiller les taux plasmatiques de cet élément en cas d’administration concomitante de flurbiprofène. Les concentrations plasmatiques de lithium doivent également être surveillées lorsque commence ou prend fin l’administration d’AINS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Lithium).

Altération de la vue : Des cas de diminution de la vue ou de vue brouillée ont été signalés avec TEVA-FLURBIPROFEN et d’autres AINS. Les patients qui subissent de tels désagréments doivent passer un examen ophtalmologique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Ophtalmologie).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus courants des AINS sont de nature gastro-intestinale, l’ulcère gastroduodénal, hémorragique ou non, étant le plus grave d’entre eux. Des décès ont été signalés, en particulier chez les personnes âgées.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

Les effets indésirables les plus courants ayant été observés dans les essais cliniques parrainés par les entreprises pharmaceutiques et menés auprès d’un total de 2820 patients étaient de nature gastro-intestinale, l’hémorragie et l’ulcération étant les plus graves d’entre eux.

Effets observés chez ≥ 1 % des patients sous flurbiprofène lors des essais cliniques

Système nerveux central

Céphalées 2,6 %

Asthénie 1,0 %

Appareil digestif

Douleurs abdominales 6,8 %

Dyspepsie 6,0 %

Diarrhée 5,7 %

Nausées 4,5 %

Constipation 2,6 %

Hémorragie digestive 1,7 %

Flatulence 1,4 %

Vomissements 1,2 %

Hausse des enzymes hépatiques 1,4 %

Dermatologie

Éruptions cutanées 1,9 %

Organisme entier

Œdème 2,6 %

Douleur 1,9 %

Syndrome grippal 2,0 %

Hématologie

Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite 4,6 %

Appareil respiratoire

Pharyngite 6,1 %

Infection 1,2 %

Rhinite 1,3 %

Sinusite 1,6 %

Sens

Étourdissements 1,5 %

Acouphène 1,2 %

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires 1,5 %

Effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés dans les essais cliniques

Fonction cardiovasculaire Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : hypertension, arythmie, problèmes inotropes, palpitations, vasodilatation, angine, phlébite, détresse vasculaire, extrasystoles, insuffisance cardiaque droite, infarctus du myocarde, vascularite

Fréquence < 0,1 % : tachycardie, syncope

Système nerveux Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : somnolence, hypertonie, insomnie, nervosité, paresthésie, dépression, altération de l’humeur, tremblements, anxiété, amnésie, migraine, ataxie, accident vasculaire cérébral, confusion, ischémie cérébrale, malaise, accroissement des réflexes

Fréquence < 0,1 % : anomalies de l’ÉEG, névralgie, convulsions, méningite, troubles de la parole, secousses musculaires, euphorie, baisse de la libido

Dermatologie Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : infections herpétiques, alopécie, sécheresse de la peau, eczéma, changement de la coloration des ongles, prurit, transpiration, ulcération cutanée, urticaire

Fréquence < 0,1 % : séborrhée, œdème de Quincke, exfoliation

Appareil digestif Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : augmentation de l’appétit, stomatite, malaises GI, gastrite, gastro-entérite, ulcère (gastroduodénal ou gastrique), méléna (y compris la rectorragie et la diarrhée sanglante), inflammation buccale, éructation, sécheresse de la bouche, œsophagite, hématémèse, colite, hépatite, gêne rectale, abcès périodontique, gingivite, glossite, anorexie, vomissements

Fréquence < 0,1 % : saignement des gencives, cholécystite

Organisme entier Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : fièvre, distension abdominale, frissons, infection, réaction allergique, mort

Fréquence < 0,1 % : blessure

Hématologie Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : anémie ferriprive, ecchymoses, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie

Fréquence < 0,1 % : anémie, leucocytose, pétéchies,

thrombocytopénie, anomalie de la formule leucocytaire

Métabolisme Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : variations pondérales,

hyperuricémie

Fréquence < 0,1 % : variations électrolytiques (Ca⁺², K⁺), augmentation des taux de créatinine-kinase, soif

Appareil locomoteur Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : arthrite, blessure, myalgie

Fréquence < 0,1 % : myasthénie, ténosynovite, affection articulaire

Appareil respiratoire Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : bronchite, épistaxis, toux plus intense, dyspnée, laryngite, troubles pulmonaires, asthme, altérations de la voix

Fréquence < 0,1 % : hyperventilation, détresse pleurale, infarctus pulmonaire, embolie pulmonaire, pneumonie

Sens Oreilles : vertiges : 0,6 %; douleur : 0,3 %; troubles auditifs :

0,2 %

Fréquence < 1 %: perturbations vestibulaires

Yeux : inflammation oculaire : 0,3 %; amblyopie : 0,6 %; perturbations visuelles : 0,4 %; blépharite : 0,1 %; conjonctivite : 0,5 %; kératoconjonctivite : 0,1 %; photophobie : 0,1 % Fréquence < 0,1 % : diplopie, altérations du champ visuel, opacité cornéenne, détresse lacrymale, glaucome, douleur, sclérite

Autres : dysgueusie : 0,2 %; parosmie : < 0,1 %

Appareil génito-urinaire Fréquence de 0,1 % à 1,0 % : anomalies urinaires, hématurie, cystite, pollakiurie, vaginite, douleur mammaire, anomalies de la fonction rénale

Fréquence < 0,1 % : dysurie, albuminurie, pyurie, douleur, calculs rénaux, insuffisance rénale, incontinence, anomalie éjaculatoire, leucorrhée, urétrite, rétention, dysménorrhée, douleurs menstruelles, impuissance

Effets indésirables signalés après la commercialisation

D’autres effets secondaires graves s’étant produits pendant la prise de flurbiprofène ont été signalés un peu partout dans le monde au cours de la période de pharmacovigilance et sont mentionnés ci-dessous. Toutefois, comme il s’agit d’effets signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude, ni d’établir s’il existe bel et bien un lien avec le médicament. Ces effets sont les suivants : méningite aseptique, ictère cholestatique ou non cholestatique, exacerbation de la maladie inflammatoire intestinale, inflammation du grêle avec perte de sang et de protéines, photosensibilité, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, néphrite interstitielle, anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson.

Anomalie des paramètres biochimiques et sanguins

Des cas de diminution de l’hémoglobinémie et de l’hématocrite ont été observés dans les essais cliniques, la fréquence de ceux-ci s’étant élevée à 4,6 %. Ont également été signalés, chez 0,1 % à 1,0 % des patients, des cas d’anémie ferriprive, d’ecchymoses, d’éosinophilie, de leucopénie, de lymphadénopathie et de neutropénie (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables observés durant les essais cliniques).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Divers facteurs — consommation excessive d’alcool, tabagisme, vieillissement, sexe féminin, prise concomitante d’AINS et de corticostéroïdes oraux ou d’anticoagulants — ont été associés à une augmentation du risque d’effets indésirables GI tels que l’hémorragie et l’ulcération.

Le flurbiprofène se lie abondamment (99 %) aux protéines sériques (albumine). On estime qu’aux concentrations thérapeutiques, moins de 10 % des sites de liaison primaires sont occupés par le médicament. Bien que des études in vitro donnent lieu de croire que le flurbiprofène se lie à l’albumine sur un autre site primaire (type II) que les anticoagulants, les sulfamides et la phénytoïne (type I), les patients qui reçoivent ces agents en combinaison doivent quand même être surveillés attentivement.

Métabolisé principalement par l’isoenzyme hépatique CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀, le flurbiprofène doit être administré avec prudence chez les patients qui, d'après leurs antécédents, sont ou risquent d'être des métaboliseurs lents des substrats de cette isoenzyme, car en raison de la réduction de la clairance métabolique, les taux plasmatiques pourraient être anormalement élevés chez ces personnes.

Interactions médicament-médicament

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

En raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques d’une telle association, et compte tenu du risque d’effets indésirables additionnels, l’utilisation concomitante de TEVA-FLURBIPROFEN et de tout autre AINS — y compris ceux en vente libre (p. ex. l’AAS et l’ibuprofène) — pour leurs effets analgésiques et/ou anti-inflammatoires n’est pas recommandée.

Fait exception à ce principe l’administration d’AAS à faible dose à des fins de cardioprotection lorsqu’un autre AINS est utilisé pour ses propriétés analgésiques ou anti-inflammatoires. Il ne faut cependant pas oublier que même en ce cas, l’administration de plusieurs AINS demeure associée à des effets indésirables additionnels.

L’administration concomitante de TEVA-FLURBIPROFEN et d’AAS peut entraîner une diminution significative des concentrations de flurbiprofène.

Certains AINS (p. ex. l’ibuprofène) peuvent perturber les effets anti-plaquettaires de l’AAS à faible dose, possiblement en lui disputant l’accès au site actif de la cyclooxygénase-1.

Antiacides

Chez les sujets âgés, l’administration d’antiacides en suspension a ralenti l’absorption du flurbiprofène mais n’a pas eu d’incidence sur la quantité absorbée.

Anticoagulants

De nombreuses études ont montré que l’administration concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’effets indésirables GI, tels que l’ulcération et l’hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hématologie – Anticoagulants).

Étant donné que les prostaglandines jouent un rôle important dans l’hémostase et que les AINS perturbent la fonction plaquettaire, il faut surveiller de près les patients qui reçoivent TEVA-FLURBIPROFEN et de la warfarine en concomitance, afin de voir s’il faut modifier la dose d’anticoagulant.

Antihypertenseurs

Les AINS peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA).

L’association d’IECA, d’antagonistes de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS peut augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie. La tension artérielle et la fonction rénale (y compris les électrolytes) doivent donc être étroitement surveillées en pareil cas, car il peut arriver que la tension artérielle augmente de façon marquée.

Agents antiplaquettaires (y compris l’AAS)

En raison de l’inhibition de la fonction plaquettaire, l’administration concomitante d’agents antiplaquettaires et d’AINS, comme TEVA-FLURBIPROFEN, fait augmenter le risque d’hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hématologie – Effets antiplaquettaires).

Bêtabloquants

L’administration de TEVA-FLURBIPROFEN en prétraitement atténue l’effet hypotenseur du propranolol mais ne semble pas avoir d’effet sur la réduction de la fréquence cardiaque causée par le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques.

Cimétidine/ranitidine

L’administration concomitante de l’un ou l’autre de ces agents peut entraîner une augmentation légère mais statistiquement significative des concentrations de flurbiprofène.

Cyclosporine/tacrolimus

Bien que l’interaction entre ces deux agents et le flurbiprofène n’ait pas été étudiée, compte tenu de l’effet des AINS sur les prostaglandines rénales, l’administration concomitante de cyclosporine ou de tacrolimus et de n’importe quel AINS peut entraîner une augmentation de la néphrotoxicité de la cyclosporine et du tacrolimus. On recommande donc de surveiller la fonction rénale des patients qui reçoivent du flurbiprofène en concomitance avec l’un ou l’autre de ces deux agents.

Digoxine

L’administration concomitante de digoxine et de flurbiprofène n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques à l’équilibre de l’un ou l’autre de ces deux agents.

Diurétiques

Études cliniques et observations postérieures à la commercialisation ont montré que les AINS peuvent réduire l’effet des diurétiques.

TEVA-FLURBIPROFEN peut perturber les effets du furosémide. Les AINS modifient l’action des diurétiques thiazidiques et des diurétiques d’épargne potassique.

Glucocorticoïdes

De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets indésirables intéressant l’appareil digestif, comme les ulcères et les hémorragies, risque qui concerne plus particulièrement les personnes de 65 ans ou plus.

Lithium

L’administration concomitante de lithium et de flurbiprofène entraîne une hausse significative de la C_min et de l’ASC plasmatiques du lithium. Par conséquent, l’administration concomitante de ces agents commande une réduction des doses de lithium. On suggère également de surveiller les concentrations plasmatiques de lithium au moment d’amorcer ou d’interrompre l’administration d’AINS.

Méthotrexate

Bien qu’on n’ait pas signalé d’interaction entre le flurbiprofène et le méthotrexate administré à faibles doses, on recommande de surveiller les signes et symptômes de toxicité de même que la fonction rénale chez les patients qui souffrent de polyarthrite rhumatoïde mais non d’insuffisance rénale. La dose de méthotrexate doit être réduite en cas de toxicité ou d’altération de la fonction rénale. L’interaction entre le flurbiprofène et le méthotrexate administré en doses modérées ou élevées n’a pas été étudiée, mais étant donné que des cas d’intoxication importante ont été signalés avec d’autres AINS, l’administration de flurbiprofène et de doses modérées ou élevées de méthotrexate est déconseillée.

Contraceptifs oraux

Il n’existe pas de données sur les interactions potentielles entre TEVA-FLURBIPROFEN et les contraceptifs oraux.

Hypoglycémiants oraux

L’administration concomitante de flurbiprofène et d’hypoglycémiants oraux s’est accompagnée d’une légère réduction du taux de sucre, mais n’a pas entraîné de signes ou de symptômes d’hypoglycémie.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

L’administration concomitante d’AINS et d’ISRS peut augmenter le risque d’ulcération gastro-intestinale et d’hémorragie gastro-intestinale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Substrats du CYP2C9

Métabolisé principalement par l’isoenzyme hépatique CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀, le flurbiprofène doit être administré avec prudence chez les patients qui, d'après leurs antécédents, sont ou risquent d'être des métaboliseurs lents des substrats de cette isoenzyme, car en raison de la réduction de la clairance métabolique, les taux plasmatiques pourraient être anormalement élevés chez ces personnes.

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

Interaction médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut évaluer s’il convient de réduire la dose initiale chez les personnes âgées.

Métabolisé principalement par l’isoenzyme hépatique CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀, le flurbiprofène doit être administré avec prudence chez les patients qui, d'après leurs antécédents, sont ou risquent d'être des métaboliseurs lents des substrats de cette isoenzyme, car en raison de la réduction de la clairance métabolique, les taux plasmatiques pourraient être anormalement élevés chez ces personnes.

Dose recommandée et ajustement posologique

Polyarthrite rhumatoïde, arthrose, spondylite ankylosante

La dose recommandée est de 200 mg par jour en doses fractionnées. Certains patients peuvent avoir besoin de prendre jusqu’à 300 mg par jour. La dose doit être ajustée de telle sorte que le patient reçoive la plus petite dose d’entretien faisant preuve d’efficacité. La dose quotidienne maximale de 300 mg ne doit être administrée qu’en cas d’exacerbation des symptômes durant le traitement, et non en tant que dose d’entretien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dysménorrhée

La dose recommandée est de 50 mg quatre fois par jour.

Douleur légère ou modérée

La dose recommandée habituellement est de 50 mg aux 4 à 6 h prn.

Dose oubliée

En cas d’oubli, le patient doit prendre sa dose dès qu’il y pense, sauf s’il reste moins de 2 heures avant la prochaine, auquel cas il ne doit prendre qu’une seule dose et laisser tomber la suivante.

Administration

TEVA-FLURBIPROFEN (flurbiprofène) doit être pris immédiatement après les repas ou avec des aliments ou du lait.

SURDOSAGE

Les renseignements que l’on possède sur le surdosage de flurbiprofène concernent 13 enfants et 12 adultes. Toutes les personnes ayant reçu une dose excessive de flurbiprofène seul se sont rétablies, de même, exception faite d’une d’entre elles, que celles qui ont reçu plus d’un médicament. Le surdosage de flurbiprofène a entraîné les manifestations suivantes : diminution de l’état de conscience, coma, diminution du tonus musculaire, céphalées, diplopie, hausse du taux d’enzymes hépatiques, dépression respiratoire, nausées et douleur épigastrique.

Comme il n’existe pas d’antidote spécifique des AINS, les victimes de surdosage doivent recevoir un traitement de soutien symptomatique. Il peut être indiqué de provoquer le vomissement ou d’administrer du charbon activé (de 60 à 100 g chez les adultes et de 1 à 2 g/kg chez les enfants) ou un cathartique osmotique dans le cas des patients symptomatiques qui consultent moins de 4 heures après l’ingestion ou qui ont pris une dose excessive importante (de 5 à 10 fois la dose habituelle). Étant donné que le flurbiprofène se lie abondamment aux protéines, il se peut que la diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion ne soient d’aucune utilité.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, consultez le Centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

On ne connaît pas plus le mode d’action du flurbiprofène que celui des autres AINS, mais on sait que son effet thérapeutique n’est pas dû à la stimulation de l’axe hypophyso-surrénalien. Le flurbiprofène est un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, propriété qui pourrait expliquer en partie ses effets anti-inflammatoires au niveau cellulaire.

Pharmacodynamie

Le flurbiprofène, un acide carboxylique de type phénylalcanyle, est un AINS doté de propriétés analgésiques et antipyrétiques.

Pharmacocinétique

Tableau I — Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (ÉT) du flurbiprofène.

* ASC_{0 – ∞} dans le cas de doses uniques, ASC_{0 – fin de l’intervalle posologique} dans le cas de doses multiples.

Absorption

Dans les études sur la biodisponibilité du flurbiprofène menées chez des volontaires en bonne santé, les concentrations sanguines maximales ont été observées environ deux heures (0,5 – 4 h) après l’administration du médicament. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité totale du médicament, mais ils en retardent l’absorption.

Distribution

Le flurbiprofène se lie abondamment (99 %) aux protéines plasmatiques (p. ex. à l’albumine), mais il semble que moins de 10 % des sites de liaison primaires soient occupés par le médicament. Le flurbiprofène se lie à l’albumine sur un autre site primaire que les anticoagulants, les sulfamides et la phénytoïne. Les concentrations sériques moyennes de pointe sont plus élevées chez les patientes âgées.

Métabolisme

Le flurbiprofène est métabolisé principalement par l’isoenzyme hépatique CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀. Le flurbiprofène est métabolisé rapidement, puis excrété dans l’urine tel quel (20 %) ainsi que sous forme de métabolites hydroxylés (50 %). Environ 90 % du flurbiprofène urinaire existe sous forme de conjugués. Les métabolites ont peu d’activité dans les modèles d’inflammation chez l’animal.

Excrétion

La demi-vie d’élimination du flurbiprofène est d’environ 7 heures (3 – 9 h). Au bout de 24 heures suivant la dernière dose, l’excrétion du flurbiprofène est pratiquement complète (88 %

• 98 %).

Populations et états particuliers

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du flurbiprofène observés après administration de doses unique ou multiples de 100 mg sont les mêmes chez les jeunes volontaires sains et les arthritiques âgés ou jeunes, mais non chez les femmes âgées. En effet, dans le cas de ces dernières, la C_max sérique moyenne est plus élevée, aussi un ajustement posologique peut-il s’avérer nécessaire chez ces patientes.

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Métabolisé principalement par l’isoenzyme hépatique CYP2C9 du cytochrome P₄₅₀, le flurbiprofène doit être administré avec prudence chez les patients qui, d'après leurs antécédents, sont ou risquent d'être des métaboliseurs lents des substrats de cette isoenzyme, car en raison de la réduction de la clairance métabolique, les taux plasmatiques pourraient être anormalement élevés chez ces personnes.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique est probablement à l’origine de > 90 % de l’élimination du flurbiprofène, aussi les patients atteints d’hépatopathie peuvent-ils avoir besoin de doses de TEVA-FLURBIPROFEN plus faibles que les personnes jouissant d’une fonction hépatique normale. Toutefois, la pharmacocinétique des isomères R et S du flurbiprofène est la même chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique (n = 8) et chez les jeunes volontaires sains (n = 8) après administration d’une dose unique de 200 mg. La liaison du flurbiprofène aux protéines plasmatiques peut être plus faible chez les patients souffrant d’hépatopathie dont les concentrations d’albumine sériques sont inférieures à 3,1 g/dL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale

La clairance rénale est une importante voie d’élimination des métabolites du flurbiprofène, mais non du flurbiprofène intact (= 3 % de la clairance totale). La clairance de la fraction non liée des isomères R et S observée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (n = 8, clairance de l’insuline : 11 – 43 mL/min, doses multiples de 50 mg) n’est pas tellement différente de celle observée chez les volontaires en bonne santé (n = 6, dose unique de 50 mg). La liaison du flurbiprofène aux protéines plasmatiques peut être plus faible chez les patients souffrant d’hépatopathie dont les concentrations d’albumine sériques sont inférieures à 3,9 g/dL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

L’épuration du sang par dialyse péritonéale ambulatoire est négligeable, car la quantité de flurbiprofène qui se retrouve dans le dialysat n’est que minime.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les flacons entre 15 ºC et 30 ºC et les doses unitaires entre 15 ºC et 25 ºC. Protéger de l’humidité.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-FLURBIPROFEN (flurbiprofène) est offert dans les teneurs suivantes :

50 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc de forme ovale, portant l’inscription N modifié sur 50 gravée d’un côté et uni de l’autre, contient 50 mg de flurbiprofène. Flacons de 100 et 500 comprimés et boîtes de 100 doses unitaires en plaquettes.

100 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu de forme ovale, portant l’inscription N modifié sur 100 gravée d’un côté et uni de l’autre, contient 100 mg de flurbiprofène. Flacons de 100 et 500 comprimés et boîtes de 100 doses unitaires en plaquettes.

Les ingrédients non médicinaux compris dans les deux teneurs de TEVA-FLURBIPROFEN sont les suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale et stéarate de magnésium. L’enrobage est constitué des substances suivantes: AD&C bleu nº 2 sur substrat d’aluminium, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose et polyéthylèneglycol.

______________________________________________________________________________

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Flurbiprofène

Dénomination systématique : Acide (±)-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₅H₁₃FO₂

Masse moléculaire : 244,25

Description : Poudre cristalline blanche ou presque blanche ayant un point de fusion de 114 ºC à 117 ºC. Pratiquement insoluble dans l’eau, le flurbiprofène est soluble dans 3 parties d’éthanol (à 96 %), dans 4 parties de chloroforme et dans 4,5 parties d’éther. Il est également soluble en solutions alcalines (hydroxydes et carbonates).

______________________________________________________________________________ ESSAIS CLINIQUES

Étude de bioéquivalence

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux préparations de flurbiprofène — comprimés TEVA-FLURBIPROFEN à 50 mg et à 100 mg et comprimés ANSAID à 50 mg et à 100 mg —, mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative bilatérale au cours de laquelle les sujets ont reçu une dose unique de 100 mg.

* Les paramètres t_max et t_½ sont présentés sous forme de moyenne arithmétique (ÉT). ** Les comprimés ANSAID^© sont fabriqués par Pharmacia & Upjohn Inc., Don Mills, Canada.

* Les paramètres t_max et t_½ sont présentés sous forme de moyenne arithmétique (ÉT). ** Les comprimés ANSAID^© sont fabriqués par Pharmacia & Upjohn Inc., Don Mills, Canada.

______________________________________________________________________________ Les études cliniques à répartition aléatoire sur les comprimés de flurbiprofène n’étaient pas conçues pour déceler des différences relativement aux effets indésirables cardiovasculaires dans le cadre d’une utilisation à long terme.

Polyarthrite rhumatoïde

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène (dose quotidienne moyenne : 50 mg qid) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte ont été mises en évidence dans huit études cliniques multicentriques contrôlées par placebo et/ou agents actifs (AAS : 3600 – 4000 mg par jour; Ibuprofène : 2400 – 3200 mg par jour). Ces deux études de longue durée (24 et 52 semaines) comprenaient en tout 884 patients, parmi lesquels 445 ont reçu l’ibuprofène.

Arthrose

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène (dose quotidienne moyenne : 50 mg bid ou tid) dans le traitement de l’arthrose ont été mises en évidence dans six études cliniques multicentriques contrôlées par placebo ou agents actifs — cinq à court terme et une à long terme —, ainsi que dans une étude ouverte à long terme (26 semaines). Dans l’ensemble, les analyses statistiques ont été réalisées à partir des données recueillies chez 496 patients souffrant d’arthrose ayant reçu le flurbiprofène. Les cinq études à court terme ont utilisé l’AAS (2000 – 4000 mg par jour), l’ibuprofène (1600 mg) ou un placebo comme agents de comparaison. L’étude à long terme (24 semaines) a comparé le flurbiprofène (n = 22) avec l’AAS (n = 23).

Spondylite ankylosante

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène dans le traitement de la spondylite ankylosante ont été mises en évidence dans cinq études cliniques multicentriques contrôlées par agents actifs, dont deux à long terme (de 26 semaines chacune) ayant comparé le flurbiprofène avec la phénylbutazone (200 – 500 mg par jour) et avec l’indométacine (25 mg tid – 150 mg od) respectivement. Les analyses statistiques ont été réalisées à partir des données recueillies chez 107 patients traités par le flurbiprofène, dont 73 faisaient partie des études à long terme. La dose quotidienne moyenne de flurbiprofène administrée dans ces études était de 50 mg trois ou quatre fois par jour.

Dysménorrhée

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène dans le traitement de la dysménorrhée ont été mises en évidence dans trois études croisées à double insu, dans le cadre desquelles le flurbiprofène (50 mg) a été comparé avec l’AAS (650 mg) et avec un placebo lors de trois cycles menstruels douloureux successifs. Les données évaluables provenaient de 133 femmes ayant terminé les trois cycles. Les critères d’évaluation comprenaient les scores attribués par les patientes, le degré de soulagement moyen et la nécessité d’utiliser d’autres médicaments.

Traitement des douleurs légères ou modérées

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène dans le traitement des symptômes de la bursite/tendinite aiguë ont été mises en évidence dans une étude ouverte visant à déterminer la posologie ainsi que dans une étude clinique à double insu contrôlée par placebo et agent actif comprenant au un total de 60 patients traités par le flurbiprofène.

______________________________________________________________________________ L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène (50 mg ou 25 mg) dans le traitement de la douleur faisant suite à une extraction dentaire ont été mises en évidence dans deux études cliniques à double insu avec témoins placebo et actif (AAS : 650 mg) dans lesquelles les patients ont reçu une dose unique, et comprenant au total 190 patients ayant reçu le flurbiprofène.

L’innocuité et l’efficacité du flurbiprofène (50 mg et 25 mg) dans le traitement des douleurs utérines du post-partum et des douleurs faisant suite à l’épisiotomie ont été mises en évidence dans deux études cliniques à double insu avec témoins placebo et actifs (Aspirin : 650 mg; codéine : 60 mg et codéine : 120 mg) dans lesquelles les patientes, au nombre de 289, ont reçu une dose unique, et comprenant au total 129 sujets ayant reçu le flurbiprofène.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le flurbiprofène a été évalué à l’aide de modèles animaux standard. Dans le modèle de l’inflammation induite par la carragénine, la DE₅₀ correspondant à l’effet anti-inflammatoire a été établie à 4 mg/kg.

Chez le rat, le flurbiprofène a mis fin à la polyarthrite en voie d’installation provoquée par un adjuvant et à l’arthrite établie. La dose efficace minimale de flurbiprofène chez le rat atteint d’inflammation aiguë et de polyarthrite en voie d’installation est inférieure à 0,1 mg/kg administrée par voie orale.

Dans le modèle de fièvre induite par la levure chez le rat, l’activité antipyrétique d’une dose orale de flurbiprofène de 0,4 mg/kg est équivalente à celle d’une dose d’AAS de 80,0 mg/kg.

L’activité analgésique du flurbiprofène a été évaluée dans un modèle expérimental de contorsions provoquées par l’acide acétique chez le rat, et elle a été comparée avec celle d’autres AINS. La dose de flurbiprofène entraînant une inhibition de 50 % des contorsions (DI₅₀) a été établie à 0,3 mg/kg.

______________________________________________________________________________ TOXICOLOGIE

Toxicité provoquée par l’administration d’une dose unique

* Intervalle représentant l’étendue des valeurs mesurées dans diverses études.

Les signes de toxicité comprenaient les manifestations suivantes :

Souris : convulsions, dépression et hypersensibilité aux stimuli, ataxie, prostration, difficulté respiratoire. Rat : respiration haletante, tremblements, abdomen atone et distendu, ulcération intestinale.

Une série d’études à dose unique ont été menées chez la souris (8 – 500 mg/kg) et le rat (50 – 320 mg/kg) afin d’évaluer la fréquence de nécrose des papilles rénales (NPR) produite par le flurbiprofène. Globalement, la fréquence a été de 7,9 % chez la souris et de 8,2 % chez le rat. Des cas de NPR ont également été observés aux doses de 12,5 à 320 mg/kg chez la souris et de 125 à 320 mg/kg chez le rat.

Toxicité provoquée par l’administration de doses répétées

Chez le chat, l’administration de doses orales de flurbiprofène de 0,25, 1,0 et 4,0 mg/kg/jour pendant 30 jours a produit des ulcérations gastro-intestinales à toutes les doses. Chez le chien, l’administration de doses orales de flurbiprofène de 0,04, 0,2 et 1,0 mg/kg/jour pendant 30 jours a produit des signes de lésions gastro-intestinales (ulcération, érosion, cicatrices) chez tous les animaux à toutes les doses. Des lésions gastro-intestinales graves et une dilatation de la rate ont été observées à la dose de 1,0 mg/kg/jour.

Des doses de flurbiprofène de 1, 5 et 25 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris (3 mois) et à des rats (6 mois).

Toutes les femelles ayant reçu la dose élevée sont décédées des suites d’ulcération intestinale et de péritonite au bout de 4 et 49 doses. Deux des 10 mâles ayant reçu la même posologie sont morts après avoir reçu respectivement 5 et 66 doses; l’un des deux avait du sang dans la portion inférieure de l’iléon, ce qui donne à penser que le décès a peut-être été causé par une hémorragie gastro-intestinale. L’hémoglobinémie a chuté considérablement chez les mâles ayant reçu 25 mg/kg/jour et légèrement chez ceux ayant reçu 5 mg/kg/jour. Chez le rat, des lésions gastro-intestinales ulcéreuses et un œdème des papilles rénales ont été observés chez respectivement 11 et 8 des12 femelles ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour.

______________________________________________________________________________ Des doses de flurbiprofène de 3, 10 et 30 mg/kg/jour ont été administrées à des singes pendant 22 mois sans qu’aucun effet indésirable attribuable au médicament n’ait été observé à l’une ou l’autre posologie.

L’administration de doses beaucoup plus élevées (50, 75, 100 et 150 mg/kg/jour) a cependant été très peu tolérée par le singe dans d’autres études. En effet, des lésions gastro-intestinales ont été observées chez les animaux ayant reçu des doses supérieures à 75 mg/kg/jour et une NPR a été constatée chez un singe ayant reçu 100 mg/kg/jour et chez un autre ayant reçu 50 mg/kg/jour. Du flurbiprofène a été administré par voie orale à des babouins en doses de 1, 5 et 25 mg/kg/jour pendant 1 mois. Chez les animaux ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour, les effets toxiques ont été une légère perte de poids ainsi que la présence de sang occulte dans les fèces. Au cours d’une autre étude, des babouins ont reçu des doses orales de flurbiprofène de 1, 5 et 25 mg/kg/jour pendant 6 mois. Des ulcérations gastriques ont été observées chez tous les animaux ayant reçu la dose intermédiaire ou élevée.

Pouvoir carcinogène

Dans le cadre d’une étude sur le pouvoir carcinogène, des rats ont reçu des doses orales de flurbiprofène de 0,5, 2,0 et 4,0 mg/kg/jour pendant 2 ans. D’après les résultats de cette étude, il ne semble pas que le flurbiprofène ait un pouvoir carcinogène quelconque, mais trois effets toxiques dose-dépendants non néoplasiques ont été observés, à savoir la nécrose des papilles rénales, la gastrite ulcéreuse (observée chez les femelles seulement) et la cholangiofibrose. Ces effets ont été observés chez les animaux ayant reçu les doses intermédiaire et élevée.

Dans d’autres études sur le pouvoir carcinogène, des souris ont reçu des doses de flurbiprofène de 2, 5 et 12 mg/kg/jour pendant 80 semaines, et des rats, des doses identiques (mais réduites à 5 mg/kg/jour à partir de la 32^e semaine) pendant 2 ans. En raison de signes de lésions gastro-intestinales, la dose élevée (12 mg/kg/jour) à été réduite à 5 mg/kg/jour. D’après les résultats de cette étude, il ne semble pas que le flurbiprofène ait un pouvoir carcinogène quelconque.

Reproduction et développement

Aucun signe d’effet indésirable sur l’accouplement, la fécondité ou la gestation n’a été observé lors d’études sur la reproduction au cours desquelles des rates ont reçu des doses de flurbiprofène de 0,5, 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour, mais ce traitement a eu des conséquences sur l’accouchement, comme en témoignent la prolongation du travail, l’expulsion de fœtus mort-nés et la présence de rétention fœtale à l’autopsie, principalement aux doses de 1,0 et 3,0 mg/kg/jour. De semblables résultats ont été observés avec l’administration de doses de 0,2 à 25 mg/kg/jour du premier jour de la grossesse chez la rate, jusqu’à l’accouchement. Dans les études périnatales et postnatales menées chez le rat, l’administration de doses de 0,2 mg/kg/jour du premier jour de la gestation et pendant l’allaitement a été bien tolérée et n’a pas eu d’effet négatif sur la tétée. Par contre, l’administration de doses de 0,4 à 10 mg/kg/jour du 16^e jour de la gestation jusqu’à l’accouchement a affecté le déroulement de l’accouchement de manière dose-dépendante, entraînant une détresse fœtale présentant une étroite corrélation avec la prolongation de l’accouchement et de la période de gestation dans son ensemble.

Le flurbiprofène n’a pas eu d’effet tératogène dans les études sur la tératologie menées chez la souris (2 à 12 mg/kg/jour), le rat (0,5 à 3,0 mg/kg/jour) et le lapin (0,675 à 7,5 mg/kg/jour). ______________________________________________________________________________ RÉFÉRENCES

1. 1. Bhasin RC, Bhuttani P, Krishnan CV, Sachdev S. Flurbiprofen and phenylbutazone in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. A double-blind study. J Assoc Physicians India 1979;27:379-83.
2. 2. Brewis IDL. A comparative study of flurbiprofen and indomethacin in rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 1977;5:48-52.
3. 3. Brogden RN, Heel RC, Spreight TM, Avery GS. Flurbiprofen: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic disease. Drugs 1979;18:417-38.
4. 4. Cardoe N, Daymond TJ, Risdall PC, Glass RC. Serum concentration of flurbiprofen in rheumatoid patients receiving large doses of flurbiprofen for long periods. Curr Med Res Opin 1975;3:15-19.
5. 5. Frank O. A double-blind comparative study of 150mg flurbiprofen daily in the treatment of osteoarthrosis of the hip joint. Curr Med Res Opin 1977;5:9l-98
6. 6. Glenn EM, Rohloff N, Bowman BJ, Lyster SC. The pharmacology of 2(2-fluoro-4-bephenylyl) propionic acid: A potent non-steroidal anti-inflammatory drug. Agents & Actions 1973;3:210-16.
7. 7. Good A, Mena H. Treatment of ankylosing spondylitis with flurbiprofen and indomethacin. CulT MedRes Opin 1977;5:117-21.
8. 8. Hamdy RC, Nasar A, James M, Hind ID, Marchant B. Pharmacokinetics of flurbiprofen in elderly subjects. Br J Clin Pract 1980;37(Suppl 9):6-9,
9. 9.

   Kieffer G. Flurbiprofen; preliminary results on 10,077 cases in ambulatory practice. Gaz

   Med Fr 1980;87:1630-32.

10. 10. .Kieffer G, Cluzan R. Flurbiprofen: results in 4,126 cases in out-patients in general practice. Gaz Med Fr 1980; 87:1624-29.
11. 11. Kowanko IC, Pownall R, Knapp MS, Swannell AJ, Mahoney PG. Circadian variations in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis and in the therapeutic effectiveness of flurbiprofen at different times of day. Br J Clin Pharmacol 1981; 11:477-84.
12. 12. Kozma C, Daffner R, Johnson KI, Hind ID. Pharmacokinetics of flurbiprofen taken while fasting or after food. Br J Clin Pract 1980;37(Suppl 9):15-19.

______________________________________________________________________________

1. 13. Marbet GA, Duckert F, Walter M, Six P. Interaction study between phenprocoumon and flurbiprofen. Curr Med Res Opin 1977;5:26-31.
2. 14. Mena HR, Willkens RF. Treatment of ankylosing spondylitis with flurbiprofen of phenylbutazone. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:263-66.
3. 15. Pitney WR, Nicol M, Dean S, Hickey A. Effect of flurbiprofen on bleeding time and platelet aggregation. Thromp Res 1978; 13:811-19.
4. 16.

   Rawles JM. Antagonism between non-steroidal anti-inflammatory drugs and diuretics.

   Scot Med J 1982;27:37-40.

5. 17.

   Rehin RW. Significant drugs not available in the US.-August 1980. Medical World

   News 1980;21 :34-48.

6. 18.

   Sheldrake FE, Webber JM, March DB. A long-term assessment of flurbiprofen. Curr

   Med Res Opin 1977;5:106-16.

7. 19. Stephens WH, El-Ghobarey AF, MacLeod MM, Buchanan WW. A double-blind crossover trial of mefenamic acid, sulindac and flurbiprofen in rheumatoid arthritis, Curr Med Res Opin 1979;5:754f-58.
8. 20. Information Letter, Health Protection Branch. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. DD-33, August 21, 1985.
9. 21. Cooper SA, Mardirossian G. Comparison of flurbiprofen and aspirin in the relief of post surgical pain using the dental pain model. Am J Med 1986;80 (Suppl 3A):36-40.
10. 22. Sunshine A, Olson NZ, Laska EM, et al. Analgesic effect of graded doses of flurbiprofen in post episiotomy pain. Pharmocotherapy 1983;3(3):77-81.
11. 23. Dionne RA. Suppression of dental pain by the preoperative administration of flurbiprofen. Am J Med 1986;80(3A):41-49.
12. 24. Muckle DS. Flurbiprofen for the treatment of soft tissue trauma. Am J Med 1986;80(3A):76-80.
13. 25. Lomen PL, Samal BA, Lamborn KR, et al. Flurbiprofen for the treatment of bone pain in patients with metastatic breast cancer. Am J Med 1986;80(3A):883-87.
14. 26. Lomen PL, Turner LF, Lamborn KR, et al. Flurbiprofen in the treatment of acute gout. Am J Med 1986;80(3A):134-39.
15. 27. Sunshine A. Control of acute and chronic pain with flurbiprofen. Am J Med 1986;80(3A): 153-57.

______________________________________________________________________________

1. 28. General Basic Guidelines, Product Monographs, Non-steroidal Anti-inflammatory group of drugs (NSAID’S) Division of Endocrinology, Metabolism and Allergy, Bureau of Pharm Assoc., Health Protection Branch, October 1988.
2. 31. Monographie de ANSAID® (flurbiprofène), Pfizer Canada Inc. Kirkland, Québec, Date de révision : 22 novembre 2007.