Apo-Ibuprofen Tab 600mg : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................... 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 7

4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................ 8

4.4 Administration .............................................................................................................. 8

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 9

5 SURDOSAGE ...................................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 10

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 19

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 19

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 20

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 20

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 20

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 21

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 21 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................................. 21

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .............................................. 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................. 22

9.4 Interactions médicament-médicament....................................................................... 22

9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................. 27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .............................................................. 27

9.7 Interactions médicament- tests de laboratoire .......................................................... 27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................... 28

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 28

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 28

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 28

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ..................................................................... 29

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................................ 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 30

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 30

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................... 30

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................. 31

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE ......................................................................................... 31

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................... 35

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-IBUPROFEN (comprimés d’ibuprofène) est indiqué pour :

• le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde;
• le soulagement des signes et symptômes de l’arthrose.

Sauf indications contraires, l’emploi du terme AINS dans ce document désigne les inhibiteurs sélectifs ainsi que les inhibiteurs non sélectifs de la COX-2.

Les comprimés d’ibuprofène, en particulier s’ils sont utilisés à des doses élevées (2400 mg/jour), sont associés à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves comparable à celle observée avec les inhibiteurs de la COX-2. L’ibuprofène ne devrait pas être administré en doses de 2400 mg/jour, en particulier dans le cas des patients qui souffrent d’ischémie cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance cardiaque (classe II à IV de la NYHA) ou qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Dans le cas des patients qui présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire, envisager d’abord une stratégie de traitement QUI EXCLUT L’USAGE DES AINS, et plus particulièrement des inhibiteurs de la COX-2, du diclofénac et de l’ibuprofène (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cas des patients qui courent un risque accru d’événements indésirables gastro- intestinaux, on recommande d’envisager d’abord une stratégie de traitement QUI EXCLUT L’USAGE DES AINS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, APO-IBUPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En tant qu’AINS, APO-IBUPROFEN ne permet ni de guérir la maladie clinique ni d’en prévenir la progression.

APO-IBUPROFEN ne fait que soulager les symptômes et diminue l’inflammation tant et aussi longtemps que dure le traitement.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité d’ibuprofène n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : D’après les études et l’expérience cliniques, l’innocuité et l’efficacité de l’ibuprofène seraient différentes chez les personnes âgées et chez le reste de la population. Une brève discussion sur ce phénomène figure plus loin (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-IBUPROFEN est contre-indiqué dans les cas suivants :

• emploi périopératoire dans le carde d’un pontage aorto-coronarien. Bien qu’APO-

  IBUPROFEN n’ait pas fait l’objet d’études dans cette population de patients, un inhibiteur sélectif de la COX-2, employé dans de telles circonstances, a entraîné une augmentation de la fréquence de manifestations cardiovasculaires et/ou thrombo-emboliques, d’infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications de la plaie sternale.

• emploi durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• emploi durant l’allaitement, en raison du risque de graves effets indésirables chez le nourrisson.
• patients atteints d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• hypersensibilité au médicament ou à tout ingrédient, médicinal ou non, entrant dans sa composition, ainsi qu’aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique consécutive à la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre type d’AINS (c.-à-d. syndrome d’intolérance partielle ou complète à l’AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels patients. Les personnes atteintes tels problèmes médicaux sont davantage exposées au risque de réaction grave, même si la prise antérieure d’AINS n’a jamais produit d’effets indésirables. Il faut toujours garder à l’esprit la possibilité de réaction croisée entre les divers AINS. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal, hémorragie gastro-intestinale active.
• hémorragie cérébrovasculaire ou autres troubles hémorragiques.
• entéropathies inflammatoires.
• insuffisance hépatique grave ou hépatopathie évolutive.
• insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou 0,5 ml/s) ou néphropathie en voie d’aggravation (l’administration d’AINS chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, aussi ces derniers doivent-ils être surveillés de près). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• hyperkaliémie connue. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.
• emploi chez les enfants de moins de 12 ans et les adolescents.
• les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction de type anaphylaxie accompagnée de fièvre peut se produire, en particulier si de l'ibuprofène a été administré auparavant.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Risque d’effets indésirables cardiovasculaires : Cardiopathie ischémique, atteinte cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA)

  APO-IBUPROFEN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’ibuprofène, en particulier s’il est utilisé à des doses élevées (2400 mg/jour), est associé à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves potentiellement mortels (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques) semblable, comme en témoignent des méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire, à celle observée avec les inhibiteurs de le COX-2. Cette association est également étayée par de vastes études observationnelles menées dans la population générale. Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. Les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire ou qui souffrent de ce type d’affection peuvent être davantage exposés. L’ibuprofène ne devrait pas être administré en doses de 2400 mg/jour, en particulier dans le cas des patients qui souffrent d’ischémie cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance cardiaque (classe II à IV de la NYHA) ou qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Dans le cas des patients qui présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire, envisager d’abord une stratégie de traitement QUI EXCLUT L’USAGE DES AINS, et plus particulièrement des inhibiteurs de la COX-2, du diclofénac et de l’ibuprofène. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, le médicament doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

  APO-IBUPROFEN doit être prescrit avec prudence chez les patients qui souffrent de cardiopathie ischémique (comprenant, non exclusivement, l’infarctus aigu du myocarde ainsi que des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine), de maladie cérébrovasculaire (comprenant, non exclusivement, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires ou l’amaurose fugace) ou encore d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA).

  Les AINS, tels qu’APO-IBUPROFEN, peuvent favoriser la rétention de sodium. Ce phénomène dose-dépendant, dont le mécanisme est d’origine rénale, peut se solder par une hausse de la tension artérielle ou une exacerbation de l’insuffisance cardiaque.

  Étant donné que les essais cliniques à répartition aléatoire sur d’Ibuprofène n’ont pas été conçus de manière à déceler s’il existe des différences entre les manifestations cardiovasculaires observées durant l’administration à court terme et celles observées à long terme, il faut demeurer prudent lorsque l’on prescrit ce médicament. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• Risque d’effets indésirables gastro-intestinaux

  L’emploi d’AINS, tels qu’APO-IBUPROFEN, est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables gastro-intestinaux (tels que l’ulcère duodénal ou gastroduodénal, la perforation, l’obstruction et l’hémorragie gastro-intestinales). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• Risque durant la grossesse

  Il faut se montrer prudent si l’on prescrit APO-IBUPROFEN au cours du premier et du deuxième trimestres de la grossesse. En effet, l’emploi d’AINS vers la vingtième semaine de la gestation ou plus tard peut causer un dysfonctionnement rénal chez le foetus et mener à un oligoamnios ainsi qu’à une insuffisance rénale ou à un dysfonctionnement des reins chez le nouveau-né. Voir 7.1.1 Grossesse.

  L’utilisation d’APO-IBUPROFEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement). Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• APO-IBUPROFEN doit être utilisé pendant la plus courte durée de traitement possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Voir 1 INDICATIONS.
• Les personnes de plus de 65 ans qui ont une constitution fragile ou qui sont affaiblies doivent recevoir une dose de départ plus faible que celle recommandée normalement, la posologie devant par ailleurs être ajustée au besoin.
• Envisager l’utilisation d’une dose plus faible chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes :

Polyarthrite rhumatoïde et arthrose :

Dose initiale : 600 mg deux fois par jour, portée à 600 mg trois fois par jour au besoin. Ne pas administrer plus de 1800 mg par jour.

Dose d’entretien : 600 à 1200 mg par jour.

Enfants (< 12 ans) : Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les personnes âgées, les patients de constitution fragile ou les personnes affaiblies, il faut réduire posologie à la dose la plus faible permettant de soulager les symptômes, puis l’ajuster au besoin. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Insuffisance rénale : On recommande d’envisager l’emploi d’une dose réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. APO-IBUPROFEN est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou de néphropathie en voie d’aggravation (chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale moins avancée, l’utilisation d’AINS entraîne un risque de détérioration de la fonction rénale, aussi ces patients doivent-ils être surveillés). Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Insuffisance hépatique : On recommande d’envisager l’emploi d’une dose réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. APO-IBUPROFEN est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie active. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

4.4 Administration

On recommande d’administrer l’ibuprofène avec des aliments ou du lait, car la prise de cet agent entraîne parfois des brûlures d’estomac, des douleurs stomacales ou une gêne gastrique.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, le patient doit prendre la dose omise dès qu’il s’aperçoit qu’il ne l’a pas prise, sauf si l’heure de la prochaine approche. Si tel est le cas, il doit laisser tomber la dose omise et prendre la suivante à l’heure habituelle. Le patient doit être informé de ne pas prendre 2 doses en même temps.

5 SURDOSAGE

Aucun tableau clinique précis associé à un surdosage massif accidentel ou volontaire d’ibuprofène n’a été établi. Dans plusieurs des cas de surdosage signalés, les patients avaient pris d’autres médicaments ou avaient eu des gestes suicidaires. Les divers signes observés comprennent des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la somnolence, le nystagmus, la diplopie, des céphalées, l’acouphène, des troubles de la fonction rénale, le coma et l’hypotension. L’examen des quatre cas de décès liés à un surdosage d’ibuprofène a été à ce point compliqué par la présence de facteurs concomitant, qu’il n’a pas été possible d’établir si la toxicité de l’ibuprofène était réellement en cause.

Les concentrations sanguines mesurées après l’ingestion peuvent servir à confirmer le diagnostic de surdosage et à évaluer quantitativement la dose ingérée, mais elles ne peuvent être utilisées pour établir un pronostic. En règle générale, l’administration d’un traitement symptomatique approprié permet au patient de se rétablir complètement.

Les cas de surdosage suivants ont été signalés. Une heure et demie après avoir ingéré 7 à 10 comprimés d’ibuprofène à 400 mg, un enfant de 19 mois a présenté des signes d’apnée et de cyanose, et ne répondait qu’à des stimuli douloureux. Douze heures après avoir reçu de l’oxygène, du bicarbonate de sodium et une perfusion de dextrose et de soluté salin, l’enfant semblait s’être complètement rétabli. Huit heures et demie après cet accident, les taux sériques d’ibuprofène étaient de 102,9 mcg/mL. Deux autres enfants, d’environ 10 kg, ont ingéré chacun l’équivalent de 120 mg/kg sans signe d’intoxication aiguë ni séquelles ultérieures. Chez l’un d’eux, les taux sériques atteignaient 700 mcg/mL 90 minutes après l’ingestion du médicament. Étourdissements et nystagmus ont été signalés par un jeune homme de 19 ans qui avait pris 8000 mg d’ibuprofène et qui s’est rétabli sans séquelles après une hydratation parentérale et trois jours de repos au lit.

À titre informatif, 45 minutes après l’administration d’une dose unique de 200 mg d’ibuprofène par voie orale, les concentrations sériques maximales atteignaient 15,0 Fg/mL chez 6 adultes à jeun en bonne santé. Dans une autre étude, les concentrations sériques maximales d’ibuprofène s’élevaient à 31,9 ± 8,8 Fg/mL une demi-heure après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg, et après 16 heures, elles n’étaient plus que de 1 Fg/mL. Voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE.

L’utilisation de mesures appropriées pour décontaminer les voies digestives peut être utile dans les quatre heures suivant l’ingestion, après quoi on recommande d’administrer un traitement symptomatique de soutien habituel. Pour obtenir des renseignements complémentaires sur le traitement du surdosage d’ibuprofène, communiquez avec le Centre antipoison de votre région.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

APO-IBUPROFEN à 600 mg est offert sous forme de comprimés pelliculés orange pâle, ovale et biconvexe et de forme ovale, portant l’inscription « APO-600 » d’un côté, l’autre côté plain., Offert en dans des bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez vous reporter à la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Les patients fragiles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et doivent donc faire l'objet d'une attention particulière. Pour minimiser le risque potentiel d'effets indésirables, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Comme pour les autres AINS, il convient d'être prudent dans le traitement des patients âgés qui sont plus susceptibles de souffrir d'une altération de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à haut risque, il convient d'envisager d'autres thérapies n'impliquant pas d'AINS.

APO-IBUPROFEN n'est PAS recommandé en association avec d'autres AINS, à l'exception de l'AAS à faible dose pour la prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l'absence de preuves démontrant des bénéfices synergiques et du risque d'effets indésirables additifs.Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE.

Système cardiovasculaire

APO-IBUPROFEN est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’ibuprofène, en particulier s’il est utilisé à des doses élevées (2400 mg/jour), est associé à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires graves (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC ou des accidents thrombotiques, affections pouvant être mortelles) semblable à celle observée avec les inhibiteurs de le COX-2. Les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire ou qui souffrent de ce type d’affection peuvent être davantage exposés. Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement. L’ibuprofène ne devrait pas être administré en doses de 2400 mg/jour, en particulier dans le cas des patients qui souffrent d’ischémie cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance cardiaque (classe II à IV de la NYHA) ou qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). D’après les données épidémiologiques, le risque cardiovasculaire serait légèrement accru lorsque les doses d’ibuprofène vont de > 1800 mg/jour à ≤ 2399 mg/jour. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, le médicament doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Dans le cas des patients qui présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire, envisager d’abord une stratégie de traitement QUI EXCLUT L’USAGE DES AINS, et plus particulièrement des inhibiteurs de la COX-2, du diclofénac et de l’ibuprofène.

APO-IBUPROFEN doit être prescrit avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de néphropathie tels que (liste non exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie / hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 ml/min (ou 1 ml/s)

L’emploi d’AINS tels qu’APO-IBUPROFEN peut aggraver une hypertension préexistante ou en causer une, deux effets qui peuvent augmenter le risque de manifestations cardiovasculaires indésirables, comme on l’a mentionné ci-dessus. Par conséquent, la tension artérielle doit être mesurée régulièrement, et si une hypertension apparaît ou s’aggrave durant l’emploi d’APO-IBUPROFEN, on doit songer à interrompre le traitement.

L’emploi d’AINS tels qu’APO-IBUPROFEN peut provoquer une rétention liquidienne à médiation rénale avec œdème et une aggravation l’insuffisance cardiaque.

Avant d’employer un AINS chez les patients qui présentent un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires, envisager d’abord une stratégie de traitement qui exclut l’usage de ces composés. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, APO-IBUPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité.

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes : APO-IBUPROFEN (comprimés d’Ibuprofène) n’est pas un substitut aux corticostéroïdes et ne permet donc pas de traiter l’insuffisance corticosurrénalienne. L’interruption brusque de la corticothérapie peut entraîner une exacerbation de la maladie qui répondait à ce traitement. En cas d’interruption envisagée du traitement, réduire la posologie des corticostéroïdes graduellement. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Appareil digestif

L’administration d’AINS tels qu’APO-IBUPROFEN peut provoquer des effets toxiques GI graves (parfois mortels), comme l’ulcération, l’inflammation, la perforation, l’obstruction duodénales ou gastro-duodénales ainsi que l’hémorragie gastro-intestinale. De tels effets peuvent survenir en tout temps sans être nécessairement précédés de symptômes avant-coureurs. Dyspepsie et autres problèmes GI mineurs peuvent également survenir à un moment ou à un autre. Les professionnels de la santé qui utilisent APO-IBUPROFEN doivent demeurer alertes aux signes d’ulcération et de saignements, même si le patient traité n’a jamais présenté de symptômes GI. La plupart des cas d’effets indésirables GI mortels signalés spontanément ont été observés chez des patients âgés ou des personnes affaiblies, aussi des précautions particulières doivent-elles être prises chez ce type de patients. Afin de limiter le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, APO-IBUPROFEN doit être administré le moins longtemps possible et à la plus faible dose faisant preuve d’efficacité. Chez les patients fortement exposés, on choisira de préférence un traitement qui ne comprend pas l’emploi d’AINS. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

Les patients doivent connaître les signes et symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et savoir qu’ils doivent interrompre le traitement et obtenir des soins médicaux d’urgence si de tels symptômes se présentent. L’utilité d’examens de laboratoire périodiques n’a ni été démontrée, ni été évaluée à fond. D’ailleurs, la plupart des patients chez qui les AINS causent des effets indésirables graves touchant les voies digestives hautes ne présentent aucun symptôme. Il semble qu’environ 1 % des patients présentent un ulcère GI, une hémorragie marquée ou une perforation après 3 à 6 mois de traitement, et qu’au bout d’un an, ce taux s’élève à 2 % à 4 %. Comme cette tendance se poursuit, la probabilité de subir un effet gastro-intestinal graves à un moment ou à un autre au cours du traitement va en augmentant, et même un traitement de courte durée n’est pas sans risque.

Les patients doivent être informés de consulter un médecin s’ils éprouvent constamment des symptômes gastro-intestinaux, si ces derniers sont persistants ou semblent devenir plus graves.

Il faut se montrer prudent si l’on prescrit APO-IBUPROFEN à un patient qui a des antécédents d’ulcère duodénal, d’ulcère gastroduodénal ou encore d’hémorragie gastro-intestinale, car le risque d’hémorragie gastro-intestinale consécutive à la prise d’AINS est 10 fois plus élevé chez ce type de personne que chez celles qui ne présentent aucun de ces facteurs de risque. Les autres facteurs de risque d’hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinales sont entre autres : l’infection par Helicobacter pylori, l’âge avancé, l’utilisation prolongée d’AINS, la consommation excessive d’alcool, l’usage du tabac, un mauvais état de santé général ou l’administration concomitante d’un des agents suivants :

• anticoagulants (p. ex. warfarine);
• antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel);
• corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone);
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur cystique, dysurie, pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n’importe quel moment après le début du traitement par un AINS. En cas de symptômes urinaires inexpliqués, il faut interrompre l’administration d’ibuprofène, afin de vérifier si ces derniers disparaissent. Cette mesure doit par ailleurs être prise avant tout examen urologique ou traitement symptomatique.

Fonction hématologique

L’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines produite par les AINS perturbe la fonction plaquettaire à divers degrés; par conséquent, les patients que ce type d’interaction pourrait affecter, comme ceux qui prennent des anticoagulants ou qui souffrent d’hémophilie ou de troubles plaquettaires, doivent être observés de près pendant le traitement par les comprimés d’ibuprofène.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragies. L’administration concomitante d’APO-IBUPROFEN et de warfarine commande donc une étroite surveillance du rapport normalisé international (RNI), car même lorsque ce dernier ce situe dans l’intervalle thérapeutique, le risque hémorragique peut être accru. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et prolongent le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS) toutefois, leur effet sur la fonction plaquettaire est nettement moins prononcé, dure moins longtemps et est réversible.

Aucune donnée ne prouve l’efficacité d’APO-IBUPROFEN et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires, aussi ne doivent-ils pas être employés au lieu de l’AAS ou d’un autre agent antiplaquettaire dans la prévention des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires. Le traitement antiplaquettaire (p. ex. l’administration d’AAS), le cas échéant, ne doit pas être interrompu. Certaines données semblent indiquer que l’administration d’AINS en concomitance avec l’AAS peut sensiblement atténuer l’effet cardioprotecteur de l’AAS. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L’administration concomitante d’APO-IBUPROFEN et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération gastro-intestinale et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : Il est rare que l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens soit associée à des dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique ou l’agranulocytose), mais de telles réactions ne sont pas impossibles et peuvent avoir des conséquences graves.

Des cas d’anémie sont parfois observés chez des patients sous APO-IBUPROFEN ou d’autres AINS. Pareil effet peut être dû à une rétention liquidienne, à une hémorragie gastro-intestinale, ou encore à un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas encore entièrement élucidé. Les patients qui reçoivent des AINS (y compris APO-IBUPROFEN) pendant de longues périodes doivent donc faire vérifier leur hémoglobinémie ou leur hématocrite en cas de signes ou symptômes d’anémie ou d’hémorragie.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme cela se produit avec les autres AINS, jusqu’à 15 % des patients sous APO-IBUPROFEN peuvent présenter une hausse limite des enzymes hépatiques (AST, ALT et phosphatase alcaline). Ces anomalies peuvent évoluer au cours du traitement, demeurer essentiellement stables ou encore être simplement passagères.

Tout patient présentant des signes ou symptômes évocateurs de dysfonctionnement hépatique ou dont les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique sont anormaux doit faire l’objet d’une évaluation visant à déceler l’émergence d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement par APO-IBUPROFEN. De graves réactions hépatiques, comprenant la jaunisse et certains cas d’hépatite, de nécrose et d’insuffisance hépatiques mortels, ont été signalés avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, l’administration d’APO-IBUPROFEN doit être interrompue si les résultats de l’exploration fonctionnelle hépatique demeurent anormaux ou empirent, si le patient présente des signes et symptômes cliniques d’hépatopathie (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques apparaissent (p. ex. éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.).

Si ce médicament doit être prescrit en présence d’insuffisance rénale, le patient qui le reçoit doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse.

Système immunitaire

Comme d’autres AINS, APO-IBUPROFEN peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation) ont été observés dans quelques rares cas chez des patients ayant reçu des AINS. Les personnes atteintes de maladies auto- immunes (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc faire preuve de vigilance au cas où pareille complication surviendrait.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Fonction cardiovasculaire : Les patients qui suivent un traitement au long cours par APO-IBUPROFEN doivent faire mesurer leur tension artérielle régulièrement et subir des examens ophtalmologiques à intervalles périodiques.

Hématologie : Hémoglobinémie, hématocrite et numérations érythrocytaire, leucocytaire et plaquettaire doivent être surveillés chez les patients qui suivent un traitement au long cours par APO-IBUPROFEN. Le rapport normalisé international (RNI) doit également être surveillé de près si le patient reçoit de la warfarine en concomitance.

Fonction hépatique : Les transaminases et la bilirubine sériques doivent être surveillées régulièrement durant le traitement par APO-IBUPROFEN.

Fonction rénale : La créatinine sérique, la clairance de la créatinine et l’urée sérique doivent être surveillées durant le traitement par APO-IBUPROFEN. Les électrolytes sériques, dont le potassium, doivent être surveillés périodiquement.

Grossesse : On recommande de surveiller le volume du liquide amniotique de près chez les femmes qui reçoivent APO-IBUPROFEN entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre, car APO-IBUPROFEN peut réduire le volume du liquide amniotique, voire entraîner un oligoamnios. Voir 7.1.1 Grossesse.

L’utilisation d’APO-IBUPROFEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, un acouphène, une perte de l’ouïe, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme APO-IBUPROFEN. Si tel est le cas, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent de la vigilance mentale.

Ophtalmologie

Des cas de vue brouillée ou réduite ont été signalés avec l’utilisation d’AINS. Si de tels symptômes surviennent, interrompre l’administration d’APO-IBUPROFEN et effectuer un examen ophtalmologique. Tout patient traité par APO-IBUPROFEN pendant une période prolongée devrait passer régulièrement des examens ophtalmologiques.

Considérations périopératoires

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

L’utilisation d’AINS, tels qu’APO-IBUPROFEN, peut causer de la dépression chez certains patients.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS a provoqué une nécrose papillaire rénale et d’autres anomalies rénales pathologiques chez les animaux. Chez l’être humain, des cas de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique ont été signalés.

L’insuffisance rénale due aux AINS se rencontre chez des patients atteints d’une affection prérénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. En effet, dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale et du taux de filtration glomérulaire (TFG). Or chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines, provoquant ainsi une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (TFG < 60 ml/min ou 1 ml/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique, les personnes qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore les personnes âgées. Une insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital consécutive à l’administration d’AINS pendant une courte période a été signalée chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ainsi que chez d’autres, dont cette fonction était altérée. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation causée par une gastro-entérite). En règle générale, l’interruption du traitement par AINS est suivie du retour à l’état précédant le traitement.

On doit user de prudence lorsque l’on amorce un traitement par un AINS, comme APO-IBUPROFEN, chez des patients très déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également de mise chez les patients qui présentent une néphropathie préexistante.

Néphropathie avancée : Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydro-électrolytique : APO-IBUPROFEN, comme d’autres AINS, peut favoriser une rétention sodée dose-dépendante susceptible d’entraîner une rétention liquidienne et de l’œdème, et par conséquent une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. La prudence est donc de mise lorsque l’on prescrit APO-IBUPROFEN à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque, qui présentent une fonction cardiaque déficiente, qui font de l’hypertension, sont âgés ou présentent toute autre affection qui les prédispose à une rétention liquidienne.

APO-IBUPROFEN, comme d’autres AINS, peut augmenter le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients traités concomitamment par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes doivent être surveillés périodiquement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Santé reproductive: Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

Comme n’importe quel autre médicament inhibant la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, APO-IBUPROFEN peut perturber la fécondité et n’est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. On recommande donc d’envisager une interruption du traitement par APO-IBUPROFEN chez les femmes qui ont des difficultés à tomber enceintes ou chez qui l’on tente de déterminer la raison de l’infertilité. Voir 7.1.1 Grossesse.

Fonction respiratoire

Peu courant mais plus fréquent chez les asthmatiques qui ont des polypes nasaux, l’asthme induit par l’AAS est un signe très important de sensibilité à l’AAS ou aux autres AINS.

Sensibilité/Résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme dans le cas d’autres AINS en général, des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez certains patients qui n’avaient jamais pris APO-IBUPROFEN auparavant. De même, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, ainsi que d’œdème de Quincke ont été signalés durant la période de pharmacovigilance chez des patients ayant reçu APO-IBUPROFEN. APO-IBUPROFEN ne doit pas être administré aux patients qui présentent la triade de l’AAS. Ce complexe de symptômes survient habituellement chez les asthmatiques qui, après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS, sont victimes de rhinite, avec ou sans polypose nasale, ou de bronchospasmes graves, potentiellement mortels. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Intolérance à l’AAS : APO-IBUPROFEN ne doit pas être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhino-sinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipitées par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus courent le risque de subir une grave réaction, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable auparavant. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS en particulier peuvent également être sensibles à un autre AINS.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, comme les comprimés d’ibuprofène, a été associée, après leur commercialisation, à de rares cas de réactions cutanées graves, mortelles ou menaçant d’une manière ou une autre le pronostic vital, dont :

• le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
• le syndrome de Stevens-Johnson,
• l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse,
• la dermatite exfoliative et
• l’érythème polymorphe.

Le risque que l’un de ces événements se produise semble être plus élevé au début du traitement, les cas survenant généralement au cours du premier mois. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent causal est supprimé et qu’un traitement approprié est amorcé. On doit donc informer les patients d’interrompre leur traitement dès qu’une éruption cutanée, une lésion des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité se manifeste, puis de communiquer immédiatement avec leur médecin, afin de subir des examens et de recevoir des instructions appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et/ou œdème du visage constituent les symptômes typiques du syndrome DRESS, mais ils ne sont pas exclusifs, car d’autres manifestations cliniques — telles qu’hépatite, néphrite, anomalies hématologiques, myocardite ou myosite — peuvent également être observées. Les symptômes du DRESS peuvent parfois ressembler à une infection virale aiguë, et une éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la présentation de ce trouble est variable, d’autres organes non mentionnés ici peuvent être touchés. Il est important de savoir que même si le patient ne présente aucun signe d’éruption cutanée, des manifestations précoces d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’administration d’APO-IBUPROFEN est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel ainsi que de prolongation de l’accouchement. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE. Compte tenu du risque de dysfonctionnement rénal fœtal pouvant mener à un oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale, on recommande de faire preuve de prudence si l’on prescrit APO-IBUPROFEN au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse et plus particulièrement entre le milieu (vers la vingtième semaine) et la fin du deuxième trimestre.

Des études publiées et des comptes rendus de pharmacovigilance font état d’une association entre l’utilisation d’AINS vers la vingtième semaine de la grossesse ou plus tard et un dysfonctionnement rénal fœtal menant à l’oligoamnios et, dans certains cas, à l’altération ou l’insuffisance rénale néonatale. Les AINS, a-t-on montré, causent une réduction importante de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume du liquide amniotique. Un nombre limité de comptes rendus font également état de cas de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale néonatals sans oligoaminios, dont certains n’ont pas rétrocédé, même après que la mère eut cessé de prendre des AINS.

Bien que ces effets indésirables soient généralement observés dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement par les AINS, de rares cas d’oligoamnios ont été signalés au bout de 48 heures à peine. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent comprendre, par exemple, la rétraction des membres et un retard de la maturation pulmonaire. Certains cas d’insuffisance rénale signalés durant la période de pharmacovigilance ont nécessité une intervention vulnérante, comme l’exsanguino-transfusion ou la dialyse.

Si l’on juge, après évaluation minutieuse du rapport entre les risques et les bienfaits, qu’un traitement par AINS doit être administré entre le milieu (c.-à-d. après environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, on doit s’en tenir à la plus faible dose efficace et l’administrer pendant la plus courte période possible. On recommande également d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si l’administration d’APO-IBUPROFEN dépasse 48 heures et, en cas d’oligoamnios, d’interrompre l’administration des AINS et d’amorcer un traitement médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et/ou le développement embryofœtal. En effet, d’après les études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraînerait une augmentation du risque de fausse-couche et de malformations cardiaques.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après implantation, de même qu’une létalité embryofœtale. De plus, on a signalé une augmentation de l’incidence de diverses malformations chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse, malformations qui touchaient entre autres le système cardiovasculaire.

7.1.2 Allaitement

APO-IBUPROFEN est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Voir 2 CONTRE- INDICATIONS.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité d’Ibuprofène n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2 CONTRE- INDICATIONS.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (désignés sous les appellations de personnes âgées ou de patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter certains des divers effets indésirables provoqués par des AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins les ulcères et les hémorragies. D’ailleurs, la plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population, et plus particulièrement ceux d’entre eux qui ont une maladie cardiovasculaire. Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcère ou d’hémorragie de la portion inférieure de l’œsophage.

On conseille donc d’envisager de réduire la dose de départ chez ces patients, d’ajuster la posologie selon les besoins de chacun et de surveiller de près l’état du malade. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus courants des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont de nature gastro-intestinale, l’ulcère gastroduodénal, hémorragique ou non, étant le plus grave d’entre eux. Des décès ont été signalés, en particulier chez les personnes âgées.

Comme dans le cas de tous le médicaments de cette classe, la fréquence et la gravité de ces événements dépendent de plusieurs facteurs : la dose de médicament et la durée du traitement; l’âge, le sexe et la condition physique du patient; la présence concomitante d’autres affections médicales ou de facteurs de risque personnels.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en en évaluer les taux approximatifs.

Aucune donnée disponible.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Ci-dessous figurent les effets indésirables additionnels graves temporellement associés à d’ibuprofène dont font état les comptes rendus de pharmacovigilance internationale. Comme ces événements sont signalés de façon volontaire par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec exactitude, ni d’établir clairement de relation causale avec l’exposition à d’ibuprofène.

Appareil digestif : Nausées, douleur épigastrique, brûlures d’estomac, diarrhée, détresse abdominale, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes et douleur abdominales, sensation de plénitude gastro-intestinale (ballonnement ou flatulence), ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie et/ou perforation, hémorragie gastro-intestinale, méléna Infections : Méningite aseptique, méningo-encéphalite Hématologie : Leucopénie et diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes hémorragiques (p. ex. purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie), anémie hémolytique auto-immune, anémie aplasique fatale Troubles du système immunitaire : Anaphylaxie, syndrome lupique, fièvre, maladie du serum

Troubles métaboliques et

nutritionnels :

Diminution de l’appétit, œdème, retention liquidienne, réaction hypoglycémique

Troubles du système nerveux : Étourdissements, céphalées, nervosité, dépression, insomnie, paresthésies, hallucinations, anomalies oniriques, dysfonctionnement cognitif

Troubles oculaires : Amblyopie, conjonctivite, diplopie, névrite optique Troubles otiques et labyrinthiques : Acouphène

Troubles cardiaques : Insuffisance cardiaque congestive chez les patients dont la fonction cardiaque est limite, hausse de la tension artérielle, événements thrombotiques artériels, arythmies

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés :

Éruptions cutanées, prurit, éruptions vésiculo-bulleuses, urticaire, érythème polymorphe, alopécie, syndrome de Stevens-Johnson

Troubles rénaux et urinaires : Diminution de la clairance de la créatinine, polyurie, hyperazotémie, nécrose papillaire rénale

Troubles de l’appareil reproducteur

et troubles mammaires :

Retard des règles, gynécomastie

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : La consommation d’alcool en concomitance avec la prise d’ibuprofène peut faire augmenter le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, entre autres d’ulcération et d’hémorragie.

Aucune étude spécifique ne s’est penchée sur la question de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des troubles de la vue, des étourdissements ou d’autres perturbations du système nerveux central doivent éviter de s’engager dans ce type d’activité.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 2 — Interactions médicamenteuses potentielles ou établies

Légende : AAS : acide acétylsalicylique; AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien; ARA : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; EC : essai clinique; ÉC : étude de cas; GI : gastro- intestinal; IECA : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; IR : insuffisance rénale; ISRS : inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine; RNI : rapport normalisé international; T : interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

La consommation concomitante d’aliments peut retarder l’absorption de l’ibuprofène, mais elle n’en affecte par l’étendue.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament- tests de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’ibuprofène fait partie de cette classe de médicaments que l’on désigne habituellement sous le nom d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Comme tous les AINS, l’ibuprofène est un médicament qui possède des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.

Il est généralement reconnu que le mécanisme de base de l’action pharmacologique de l’ibuprofène, de même que des autres AINS, est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines.

10.2 Pharmacodynamie

Les AINS non sélectifs (comme l’ibuprofène) et l’AAS agissent en inhibant les isoenzymes périphériques et centrales de la prostaglandine G/H synthétase, appelées également cyclooxygénase-1 (COX-1) et cyclooxygénase-2 (COX-2), deux enzymes qui transforment l’acide arachidonique en prostaglandines et thromboxanes spécifiques des divers tissus. Exprimée constitutivement dans tous les tissus, la COX-1 permet la synthèse des prostaglandines qui maintiennent la fonction des organes et protègent l’intégrité de la muqueuse gastrique, ainsi que celle du thromboxane plaquettaire, responsable de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Au cours du processus inflammatoire, l’induction de la COX-2 entraîne la production de prostaglandines qui assurent la médiation de la douleur et de l’inflammation. La COX-2 est elle aussi constitutivement présente dans les reins et l’endothélium vasculaire. Les effets indésirables de l’AAS et des autres AINS peuvent être expliqués par ce mécanisme d’action.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : L’ibuprofène est rapidement absorbé après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques culminant généralement au bout d’une à deux heures. On estime que 80 % de la dose administrée par voie orale est absorbée. La vitesse de l’absorption et la C_max plasmatique sont toutes deux plus faibles lorsque le produit est administré avec des aliments, mais la biodisponibilité, estimée d’après l’ASC, n’est que peu modifiée.

Distribution : Comme la plupart des médicaments de sa classe, l’ibuprofène se lie abondamment aux protéines plasmatiques (> 99 % à 20 mcg/ml). La distribution tissulaire est également élevée chez l’être humain. D’après les résultats d’études ayant comparé les concentrations synoviales avec les concentrations plasmatiques, il faut attendre environ 3 à 5 heures après l’ingestion pour que l’équilibre soit atteint.

Métabolisme : L’ibuprofène subit d’abord un métabolisme oxydatif rapide dans le foie, après quoi s’ensuit une glucuronoconjugaison, et enfin le médicament est excrété dans les urines.

Élimination : L’ibuprofène est rapidement métabolisé, puis il est éliminé ensuite dans les urines. Moins de 10 % du produit est excrété tel quel dans l’urine. Essentiellement complète 24 heures après l’administration de la dernière dose, l’excrétion de l’ibuprofène procède d’une élimination plasmatique biphasique, laquelle entraîne une demi-vie d’environ deux heures.

Populations et cas particuliers

Enfants (< 12 ans) : Certaines différences ont été observées entre les adultes et les enfants eu égard aux paramètres pharmacocinétiques que sont le volume de distribution et la clairance. En effet, chez les enfants fébriles de < 11 ans, le volume de distribution est d’environ 0,2 L/kg, tandis qu’il se chiffre à environ 0,12 L/kg chez les adultes. Il n’y a pas de différence entre la vitesse d’élimination terminale et la demi-vie observées chez les enfants et celles observées chez les adultes, mais la clairance totale varie en fonction de l’âge ou du fait que le patient soit fébrile ou non. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études ne révèlent aucune modification cliniquement significative apparente de la pharmacocinétique de l’ibuprofène chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’ibuprofène a également été étudiée chez des personnes atteints d’hépatopathie alcoolique dont l’état de la fonction hépatique allait de moyenne à piètre. D’après les résultats de ces études, bien que le foie soit le principal organe responsable du métabolisme de l’ibuprofène, ce type d’atteinte n’a pas d’incidence substantielle sur les paramètres pharmacocinétiques du médicament.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer à la température ambiante de 15°C à 30°C.

Garder hors de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Ibuprofène

Dénomination systématique : 1) acide 2-(4-isobutylphényl) propionique

1. 2) acide a-méthyl-4- (2-méthylpropyl)-benzène acétique

Formule et masse moléculaires : C₁₃H₁₈O₂; 206,28 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L'ibuprofène est un solide cristallin blanc. Il est non hygroscopique et relativement insoluble dans l'eau. Le composé est facilement soluble dans les solvants organiques et les alcalis aqueux (le sel de sodium est très soluble dans l'eau). (Le pKa apparent de l'ibuprofène est de 5, 2. Le point de fusion est d'environ 75 °C.

Point de fusion : ~75 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques en vertu desquelles l’indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

Les conclusions de vastes méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire indiquent que lorsqu’on le compare avec le placebo, l’ibuprofène est associé à une augmentation du risque d’AVC, de décès cardiovasculaire et de décès toutes causes confondues en cas d’administration de doses élevées (≥ 2400 mg/jour).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

La toxicité de l’ibuprofène a été évaluée chez plusieurs espèces animales, dont la souris, le rat, le lapin, le cochon d’Inde et le chien beagle.

Toxicologie générale

Études sur la toxicité aiguë

Les études sur la toxicité aiguë de doses uniques indiquent qu’en doses létales, l’ibuprofène déprime le système nerveux central chez les rongeurs, et qu’en fortes doses, il entraîne la formation d’ulcères chez les rongeurs et chez d’autres animaux. L’ibuprofène est ulcérogène autant par voie orale que parentérale, ce qui indique que le mécanisme possède une composante à la fois systémique et à la fois topique.

La toxicité aiguë de l’ibuprofène chez le rongeur a été étudiée dans de nombreux modèles.

Des doses croissantes uniques d’ibuprofène ont été administrées par intubation orale ou par injection intrapéritonéale ou sous-cutanée à des groupes de 10 souris albinos mâles et 10 rats albinos mâles. Les animaux ont été observés pendant une période de 14 jours, au cours desquels on a pris note des effets manifestes d’emblée et des décès. La DL₅₀ évaluée par cette méthode s’élève, dans le cas de la souris, à 800 mg/kg (voie orale) et 320 mg/kg (voie intrapéritonéale), et dans le cas du rat, à 1600 mg/kg (voie orale) et 1300 mg/kg (voie sous- cutanée). Les signes d’intoxication aiguë ont été les suivants : prostration chez la souris et sédation, prostration, abolition du réflexe de redressement et respiration pénible chez le rat. Ulcères gastriques perforants chez la souris et ulcères intestinaux chez le rat ont été à l’origine de décès moins de 3 jours après l’administration du produit par l’une ou l’autre des voies mentionnées ci-dessus.

Le tableau 3 présente les valeurs de la DL₅₀ déterminées de manière semblable chez d’autres souches de rats et de souris.

Tableau 3 — Toxicité aiguë de l’ibuprofène (DL₅₀) chez les rongeurs

Après avoir reçu diverses doses d’ibuprofène par voie orale dans le cadre d’une étude comparative portant sur plusieurs AINS (dont l’ibuprofène), des rats mâles ont été sacrifiés, et leurs estomacs, prélevés, ont été examinés 3 à 24 heures plus tard, afin de vérifier la présence d’ulcération. Pour chaque groupe posologique, une cote moyenne a été calculée selon une technique standard, qui a permis d’établir un potentiel ulcérogène exprimé sous forme de dose ulcérogène minimale. Dans le cas des rats, cette dose ulcérogène minimale a été établie à 6 - 13 mg/kg par voie orale.

Un autre groupe de chercheurs a comparé les effets de doses ulcérogènes d’ibuprofène et d’autres AINS administrés par voie orale ou intraveineuse dans la production de lésions gastro- intestinales chez des rats Long Evans mâles et femelles. Privés de nourriture 8 heures avant l’administration du médicament, les animaux ont ensuite été nourris normalement, puis sacrifiés après 17 heures. Un examen de la muqueuse gastrique et de la muqueuse intestinale a été pratiqué par la suite, afin de déceler la présence d’ulcères, ce qui a permis de calculer la DU₅₀ (dose ayant causé des ulcères chez 50 % des animaux) de l’ibuprofène. La DU₅₀ ainsi calculée s’élève à 70 mg/kg dans le cas de la voie orale et à 210 mg/kg dans le cas de la voie intraveineuse. Après administration par voies orale et intraveineuse, la DU₅₀ intestinale s’est élevée à 88 mg/kg et 172 mg/kg respectivement. Quelle qu’ait été la dose administrée, l’« indice de gravité » calculé des lésions gastrique était plus élevé dans le cas de l’administration par voie orale que dans celui de l’administration par voie intraveineuse.

Le tableau 4 résume les résultats des études sur le pouvoir ulcérogène de l’ibuprofène.

Tableau 4 — Études sur le pouvoir ulcérogène de doses uniques d’ibuprofène chez les rongeurs

*DU₅₀ : Dose ulcérogène chez 50 % des animaux traités.

**DUM : Dose ulcérogène minimale.

La toxicité aiguë de l’ibuprofène a également été étudiée chez le chien. Des chiens ont reçu diverses doses orales uniques d’ibuprofène, après quoi on a procédé à des examens hématologiques ainsi qu’à des analyses biochimiques du sang et de l’urine, puis à la recherche de sang occulte dans les fèces. Un examen macroscopique des principaux organes a été effectué après le sacrifice des animaux. Aucun effet délétère n’a été observé chez les animaux ayant reçu les doses de 20 ou 50 mg/kg. Par contre, l’administration de doses de 125 mg/kg ou plus a entraîné des vomissements, un décapage, de l’albuminurie, des selles sanguinolentes ainsi qu’une érosion de l’antre gastrique et du pylore.

Études sur la toxicité de doses multiples

Le pouvoir ulcérogène de doses multiples d’ibuprofène a également fait l’objet de diverses études.

Des rats ont reçu de l’ibuprofène par voie orale pendant un nombre spécifique de jours consécutifs, après quoi ils ont été sacrifiés à des fins d’examen. Divers systèmes ont ensuite été utilisés pour établir une gradation du pouvoir ulcérogène de l’ibuprofène administré par voie orale, par exemple le pourcentage d’animaux chez lesquels une dose particulière a produit un ulcère, ou encore la DU₅₀.

Au cours d’une étude comparative typique, des rats Long Evans ont reçu divers AINS par voie orale pendant cinq jours, à la suite de quoi on a examiné la muqueuse de l’estomac et de l’intestin grêle afin de vérifier s’il y avait ulcération ou non. La DU₅₀, la DUM et la puissance relative des médicaments testés ont été calculées. Dans le cas de l’ibuprofène, la DUM s’est établi à 25 mg/kg pour l’estomac et à 50 mg/kg pour l’intestin.

Le tableau 5 présente les résultats d’études semblables sur le potentiel ulcérogène de doses multiples d’ibuprofène.

Tableau 5 — Études sur la toxicité de doses multiples d’ibuprofène

En règle générale, aucune de ces études n’a noté d’effets délétères significatifs sur les autres organes par suite de l’administration chronique d’ibuprofène. L’administration de 157 mg/kg/j d’ibuprofène à des rats Wistar au cours d’une étude de 30 jours a entraîné une hausse des transaminases sériques, celles-ci étant deux fois plus élevées chez ces animaux que chez les témoins, non traités. L’administration de doses plus faibles, dans la même étude, n’a pas eu d’effet significatif sur l’activité de ces enzymes.

Aucun signe macroscopique ou clinique de toxicité n’a été observé aux doses de 4, 8 ou 16 mg/kg/j, administrées pendant 30 jours dans les études sur la toxicité chronique menées chez le chien. Toutefois, tous les chiens ayant reçu la dose de 8 ou de 16 mg/kg/j présentaient un ulcère ou une érosion gastriques à l’examen post-mortem. Aucune lésion n’a été observée chez les chiens ayant reçu 4 mg/kg/j.

Une étude plus exhaustive a examiné les effets toxiques de l’administration chronique d’ibuprofène par voie orale aux doses de 0, 2, 4 et 26 mg/kg/j pendant 26 semaines chez le chien. Des analyses périodiques du sang, de l’urine et des fèces ont été effectuées. Un examen histologique de certains organes et de tissus choisis a été réalisé à la fin de l’étude. Certains signes de perturbations gastro-intestinales réversibles ont été observés au cours des 26 semaines, lesquels se caractérisaient par des vomissements fréquents, de la diarrhée, une perte de poids et la présence occasionnelle de sang frais dans les selles chez les deux femelles ayant reçu la dose de 16 mg/kg (sic), mais non chez les mâles. Du sang occulte a été détecté à quelques occasions dans les échantillons fécaux, mais les résultats des analyses d’urine, des épreuves de la fonction hépatique et des autres épreuves hématologiques et biochimiques n’ont pas été affectés grandement. L’examen macroscopique des organes n’a révélé aucune anomalie, si ce n’est la présence de lésions ulcératives dans le tractus gastro-intestinal de tous les chiens ayant reçu la dose de 16 mg/kg/j (sic). Aucune réaction secondaire ni lésion gastro- intestinale n’ont été observées chez les chiens ayant reçu les doses de 2 et 4 mg/kg/j.

Pouvoir carcinogène

Au cours d’une étude visant à évaluer l’activité carcinogène potentielle de l’ibuprofène, des souris et des rats ont reçu pendant 80 semaines et deux ans respectivement, les unes, 100 mg/kg/j ou plus, les autres, 60 mg/kg/j au minimum. Le pourcentage d’animaux présentant une tumeur quelconque dans le groupe de traitement n’était pas différent de celui dans le groupe témoin. Les études confirment que l’ibuprofène n’induit pas de tumeurs dans le foie ou les autres organes chez le rat et la souris. De plus, aucune autre lésion hépatique médicamenteuse n’a été observée chez l’une ou l’autre espèce, malgré l’administration prolongée du médicament.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Des études sur le pouvoir tératogène de l’ibuprofène ont été menées chez le lapin et le rat. Les résultats des expériences indiquent que l’ibuprofène n’est pas tératogène en doses toxiques chez le lapin, et que même en doses ulcérogènes, il ne possède ni activité embryotoxique, ni activité tératogène chez les rates gravides.

Les effets de l’ibuprofène sur une préparation (bandes circulaires) de canal artériel de fœtus d’agneaux indiquent que l’exposition des animaux à ce médicament peut produire une contraction dudit canal, effet prévisible à la lumière des propriétés inhibitrices de cet agent sur la synthèse des prostaglandines.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. TEVA-PROFEN (comprimés d’Ibuprofène, 600 mg), numéro de contrôle de la présentation 255829, Monographie de produit, Teva Canada Limitée. (20 janvier 2022)