Cold + Sinus Daytime : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés Rhume + Sinus formule-jour sont indiqués pour :

• le soulagement temporaire des symptômes associés au rhume, notamment la congestion nasale, le mal de tête, la fièvre et les douleurs légères et courbatures.

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour (ibuprofène 20 mg et chlorhydrate de pseudoéphédrine 30 mg) sont des préparations sans ordonnance d’analgésique et de décongestionnant nasal.

Gériatrie (> 65 ans) :

Certaines études cliniques et l’expérience clinique suggèrent que l’usage de ce médicament par la population gériatrique est associé à des différences sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité. L’usage de Rhume + Sinus formule-jour chez ces personnes n’est pas recommandé (consultez Mises en garde et précautions et Posologie et administration).

Pédiatrie ou (< 12 ans) :

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour ne sont pas indiqués pour les enfants âgés de moins de douze ans.

CONTRE-INDICATIONS

Ulcère gastroduodénal actif, antécédents d’ulcération récurrente ou de maladie inflammatoire évolutive du système gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

• Hypersensibilité connue ou présumée à l’ibuprofène ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les patients qui ont une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, consultez la section Formes pharmaceutiques, composition et emballage de la monographie du produit. Il est important de garder en tête le potentiel d’activité hétérospécifique entre différents AINS.

• Les caplets Rhume + Sinus formule-jour ne doivent pas être administrés à des patients souffrant du symptôme complet ou partiel des polypes nasaux ou pour qui l’œdème de Quincke, l’asthme, l’anaphylaxie, la réactivité bronchospastique, l’urticaire, la rhinite ou autres manifestations allergiques sont précipités par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles ont été recensées chez ces personnes. Aussi, les personnes qui souffrent des problèmes de santé énumérés ci-dessus pourraient éprouver une

  grave réaction, même si elles ont utilisé des AINS par le passé sans éprouver d’effets indésirables.

• Déficience hépatique importante ou maladie hépatique évolutive.

• Fonction rénale souffrant d’une déficience ou détérioration grave (clairance de

  créatinine < 30 ml/min) Les personnes qui souffrent de déficiences rénales à des degrés moindres risquent d’éprouver une détérioration de leurs fonctions rénales si des AINS leurs sont prescrits et doivent donc être surveillées.

• L’usage de l’ibuprofène avec d’autres AINS n’est pas recommandé, étant donné l’absence de données démontrant des avantages coopératifs et les risques potentiels d’effets secondaires additionnels (consultez la section Interaction médicamenteuse).

• L’ibuprofène ne doit pas être administré à des enfants (c.-à-d. les personnes de 18 ans ou moins)

  souffrant d’une maladie du rein et à des enfants qui ont subi des pertes importantes de liquides organiques dues aux vomissements, à la diarrhée ou à l’absence d’apport de liquides.

• Les caplets Rhume + Sinus formule-jour ne doivent pas être administrés à des patients qui souffrent d’une hypersensibilité connue ou présumée à la pseudoéphédrine ou à d’autres amines sympathomimétiques, qui font ou qui ont fait usage d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) au cours des 14 derniers jours, qui ont reçu un diagnostic d’hypertension grave, ou qui souffrent d’une maladie coronarienne grave [63] (consultez la section Interaction médicamenteuse.)
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ne devraient pas prendre de l’ibuprofène.
• L’ibuprofène est contre-indiquée chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, car une réaction anaphylactique accompagnée de fièvre peut survenir, en particulier lorsque l’ibuprofène a été administré auparavant.
• Immédiatement avant ou après une chirurgie cardiaque.
• Chez les patients souffrant de maladie thyroïdienne.
• Chez les patients atteints de la maladie de Raynaud.

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde sérieuses et précautions

• Les patients qui souffrent du glaucome à angle fermé, ou qui éprouvent des difficultés à uriner due

  à une hypertrophie de la prostate ne doivent pas faire usage de ce médicament, sauf si recommandé par un médecin [64] (consultez la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Faites preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, d’hypertension ou autres conditions qui prédisposent à la rétention hydrique (consultez la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Équilibre cardiovasculaire, de liquides organiques et d’électrolytes et la section INTERACTION MÉDICAMENTEUSE, Antihypertenseurs).
• Faites preuve de prudence chez les patients présentant un risque d’irritation du tractus gastro-intestinal, en particulier ceux avec antécédents de diverticulose, ou autres maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal comme recto-colite hémorragique et la maladie de Crohn (consultez la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal et la section INTERACTION MÉDICAMENTEUSE, Anticoagulants de type coumarine).
• Faites preuve de prudence chez les patients présentant un risque élevé de toxicité rénale, comme ceux présentant une détérioration de la fonction rénale, d’insuffisance cardiaque, de trouble hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées (consultez la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Rénal).
• Si des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, fréquence urinaire), une hématurie et une cystite se produisent, la prise du médicament doit être immédiatement interrompue (consultez la section AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, Génito-urinaire).

Généralités

À l’instar de tout autre anti-inflammatoire, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels d’une infection.

Si des signes de nervosisme, des vertiges ou de l’insomnie se produisent, l’utilisation Rhume + Sinus formule-jour doit être immédiatement interrompue et un médecin doit être consulté. Rhume + Sinus formule-jour ne devrait pas être utilisé pendant plus de 3 jours pour la fièvre ou 5 jours pour des symptômes ou des douleurs causés par le rhume.

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Cardiovasculaire

L’utilisation de l’ibuprofène peut provoquer de l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients souffrant d’une fonction cardiaque marginale, d’une pression artérielle élevée et de palpitations.

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d’hypertension, étant donné l’effet vasopresseur possible de la pseudoéphédrine. Il a été démontré que la pseudoéphédrine peut augmenter la pression artérielle chez les adultes normotensifs et chez les patients souffrant d’hypertension.

Le traitement à la pseudoéphédrine peut augmenter la fréquence cardiaque et peut causer de l’arythmie. Des extrasystoles ventriculaires (ESV) multifocales asymptomatiques ont été signalées suite à l’usage d’Actifed^MD (une combinaison de pseudoéphédrine avec antihistaminique et triprolidine), deux comprimés toutes les 4 heures en continu, pendant plusieurs jours pour traiter la congestion nasale [67]. Les ESV ont disparu en quelques jours après interruption de la prise du médicament.

Dépendance/tolérance

La pseudoéphédrine peut potentiellement entraîner la dépendance au médicament et des effets de sevrage. On rapporte qu’une femme avec antécédents de dépression a éprouvé des effets stimulants après ingestion quotidienne de 50 à 300 ml d’Actifed^MD (pseudoéphédrine et triprolidine) (la dose recommandée est de 30 ml par jour) [75]. Une femme de 37 ans a admis avoir pris 100 à 150 comprimés de 30 mg de pseudoéphédrine quotidiennement [76]. Elle a augmenté graduellement la dose quotidienne au cours de 5 années précédentes pour contrecarrer la fatigue chronique, l’apathie et la dépression. Une tentative précédente de discontinuer l’usage du médicament a entraîné des hallucinations, une grave fatigue et une dépression. Une diminution lente de 200 à 300 mg/jour a occasionné le retour des symptômes de dépression; par la suite, la dose a été réduite plus lentement, de 90 mg/jour. Le patient a reçu par la suite un diagnostic de trouble du caractère mixte et de dépression réactionnelle.

Otorhinolaryngologie

Consultez la section Contre-indications.

Endocrine et métabolisme

Les patients souffrant d’une maladie thyroïdienne ne devraient pas prendre ce médicament. Consultez la section Contre-indications.

Équilibre électrolytique des humeurs

La rétention hydrique et l’œdème ont été observés chez les patients traités avec l’ibuprofène. Par conséquent, à l’instar de tout autre anti-inflammatoire non stéroïdien, la possibilité de causer une insuffisance cardiaque chez un patient âgé ou chez un patient dont les fonctions cardiaques sont affaiblies doit être gardée à l’esprit. Les caplets Rhume + Sinus formule-jour doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou d’autres conditions favorisant la rétention hydrique.

Avec le traitement anti-inflammatoire non stéroïdien, il existe un risque d’hyperkaliémie, en particulier en présence de patients souffrant de troubles médicaux comme le diabète sucré ou l’insuffisance rénale; de personnes âgées; ou de patients recevant des traitements concomitants avec bloqueurs adrénolytiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou autres substances diurétiques. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés périodiquement durant les traitements de longue durée, spécialement chez les patients qui sont à risque.

Gastro-intestinal

Consultez la section Contre-indications. Une grave toxicité gastro-intestinale, comme l’ulcère gastroduodénal, la perforation et l’hémorragie digestive, parfois grave et à l’occasion mortelle, peut se produire à tout moment, avec ou sans symptôme, chez les patients traités avec des AINS, notamment l’ibuprofène.

Des problèmes mineurs au tractus gastro-intestinal supérieur, comme la dyspepsie, sont courants et se manifestent très tôt dans le traitement. Le médecin doit demeurer en alerte face aux risques d’ulcère ou d’hémorragie chez les patients traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, même si aucun symptôme du tractus gastro-intestinal n’a préalablement été observé.

Chez les patients observés lors d’études cliniques sur de telles substances, des ulcères symptomatiques au tractus gastro-intestinal supérieur, une hémorragie massive ou une perforation semblent se produire chez approximativement 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se poursuit après une année et la probabilité augmente de plus belle. L’incidence de ces complications augmente en même temps que la dose.

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour devraient être administrés sous supervision médicale étroite chez les patients enclins à une irritation du tractus gastro-intestinal, en particulier chez ceux qui ont un antécédent d’ulcère gastroduodénal, diverticulose ou autres maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans ces cas la médecin doit soupeser les bénéfices du traitement par rapport aux risques possibles.

Le médecin doit informer le patient à propos des signes ou des symptômes d’une grave toxicité gastro-intestinale et lui indiquer de communiquer immédiatement avec un médecin s’il éprouve une dyspepsie persistante ou d’autres symptômes ou signes suggérant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. Étant donné la probabilité de graves ulcères ou hémorragies sans symptômes précurseurs, le médecin doit suivre le patient traité de façon chronique, en contrôlant périodiquement son hémoglobine, en restant vigilant face à l’apparition de signes ou de symptômes d’ulcération et d’hémorragie et doit informer les patients de l’importance de ce suivi.

Si un ulcère est soupçonné ou confirmé, ou si une hémorragie gastro-intestinale survient, la prise de caplets Rhume + Sinus formule-jour doit être immédiatement interrompue, un traitement approprié doit être entrepris et le patient doit être suivi étroitement.

Aucune étude, à ce jour, n’a identifié de groupe de patients qui ne risque pas de développer des ulcères ou d’être victime d’hémorragies. Des risques accrus ont été associés à la présence d’antécédents d’événements gastro-intestinaux graves et à d’autres facteurs comme l’excès d’alcool, le tabagisme, l’âge, la sexe féminin, et l’usage de stéroïdes oraux concomitants et d’anticoagulants. Les études, à ce jour, démontrent que tous les AINS peuvent produire des événements indésirables au tractus gastro-intestinal. Même si les données actuelles ne reconnaissent pas clairement de différences entre les risques associés aux différents AINS, elles pourraient éventuellement le faire.

Il n’existe pas de preuve définitive que l’administration concomitante d’histamine antagoniste des récepteurs H2 ou d’antiacides préviendra l’apparition d’effets secondaires gastro-intestinaux ou

permettra la poursuite du traitement aux Rhume + Sinus formule-jour lorsque ou si ces effets indésirables se présentent.

Des colites ischémiques ont été signalées suite à l’ingestion de pseudoéphédrine. Dans quatre cas distincts, des femmes en période de périménopause ont ingéré différentes quantités de pseudoéphédrine (60 mg ou plus quotidiennement) pour le traitement de troubles des voies respiratoires supérieures [65]. Toutes les patientes ont ingéré de la pseudoéphédrine dans les semaines précédant l’apparition des symptômes et elles se sont toutes présentées en se plaignant de douleurs abdominales aiguës associées à la présence de sang frais dans les selles. Dans chaque cas, une coloscopie a révélé une colite segmentaire caractérisée par une muqueuse du côlon hyperhémique œdémateuse, le plus souvent dans la région de l’angle gauche du côlon, se prolongeant néanmoins plus haut pour affecter le côlon transverse. Plusieurs occurrences d’hémorragie franche de la muqueuse ont été observées. Des échantillons de biopsie de la muqueuse ont révélé des changements inflammatoires aigus cohérents avec une colite ischémique. Dans chaque cas, le patient a pu guérir sans afficher d’autres incidents ou récurrence des symptômes après l’interruption de la prise de pseudoéphédrine.

Génito-urinaire

Certains AINS sont connus pour causer des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, pollakiurie), hématurie ou cystite. L’apparition de ces symptômes peut se produire à tout moment après le début du traitement aux AINS. Certains cas se sont aggravés si le traitement s’est poursuivi. Si des symptômes urinaires surviennent, le traitement aux Rhume + Sinus formule-jour doit être interrompu immédiatement afin de parvenir à la guérison. Cette mesure doit être entreprise avant que toute investigation ou traitement des voies urinaires ne soit réalisé.

Hématologique

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines interfèrent plus ou moins avec la fonction plaquettaire; donc, les patients qui peuvent être atteints défavorablement par une telle action, comme ceux prenant des anticoagulants ou souffrant d’hémophilie ou d’une dysfonction plaquettaire, devraient être observés attentivement lorsqu’on administre de l’ibuprofène.

La dyscrasie sanguine (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplastique et l’agranulocytose) associée à la prise d’anti-inflammatoire non stéroïdien sont rares, mais peuvent survenir avec de graves conséquences.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme c’est le cas pour d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, des élévations près de la limite de l’une ou plusieurs épreuves (AST, ALT, phosphatase alcaline) de fonction hépatique peuvent se produire chez un certain pourcentage des patients pouvant atteindre 15 %. Ces anomalies peuvent progresser, rester essentiellement inchangées ou demeurer transitoires dans le cadre d’un traitement continu. Tout patient qui subit un traitement avec ce médicament et qui présente des symptômes ou signes suggérant un trouble hépatique, ou chez qui un essai hépatique anormal est intervenu, doit être évalué afin de déceler des indices de développement de réactions hépatiques plus graves. Des réactions hépatiques graves, qui incluent notamment l’ictère et des cas d’hépatite fatale, ont été signalées suite à la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Bien que de telles réactions soient rares, si les résultats anormaux d’essais hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes cliniques et symptômes cohérents avec une maladie hépatique se développent, ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.), la prise de ce médicament doit être interrompue.

Durant un traitement de longue durée, les fonctions hépatiques doivent être contrôlées de façon périodique par voie d’épreuves. Si besoin est de prescrire ce médicament en présence de fonctions hépatiques altérées, ce doit l’être sous étroite supervision.

La fréquence de l’atteinte hépatique chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991, a été examinée [73]. On a prescrit de l’ibuprofène chez 311 716 de ces patients. L’incidence d’atteinte hépatique chez les personnes qui ont fait usage d’ibuprofène était de 1,6/100 000; c’était la plus faible incidence parmi les 8 AINS à l’étude et l’incidence était significativement plus basse que celle chez les usagers de kétoprofène, piroxicam, fenbufène ou sulindac. Pour le groupe d’usagers des AINS, les seuls facteurs qui ont des effets indépendants sur l’occurrence de l’atteinte hépatique aiguë furent l’usage simultané de médicaments hépatotoxiques ou la présence d’une polyarthrite rhumatoïde. Selon les données, l’usage à court terme de l’ibuprofène comme analgésique ou antipyrétique ne devrait pas causer de problème concernant le développement des maladies hépatiques.

Immunitaire

Les patients qui souffrent de polypose nasale complète ou partielle, de rhinite ou d’autres manifestations allergiques ne doivent pas faire usage d’AAS ou d’autres anti-inflammatoires. Des réactions anaphylactoïde sont survenues chez de telles personnes même si elles avaient ingéré des AINS par le passé sans éprouver d’effets indésirables (consultez la section Contre-indications).

Occasionnellement, avec certains AINS, les symptômes de la méningite à liquide clair (cou raide, maux de tête graves, nausées et vomissements, fièvre ou facultés troubles) ont été observés. Les patients souffrant de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, connectivité mixte des tissus, etc.) semblent y être prédisposés. Par conséquent, chez de tels patients, le médecin doit rester vigilant face au développement de cette complication.

Neurologique

Certains patients qui font usage de l’ibuprofène peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou une dépression. Les patients qui éprouvent ces effets secondaires doivent être prudents lorsqu’ils effectuent des activités qui exigent de la vigilance. Des concentrations élevées de plasma de phénylalanine chez les personnes souffrant de phénylcétonurie peuvent exacerber les effets de la pseudoéphédrine sur le SNC.

Ophtalmologique

Une vision brouillée ou diminuée a été signalée suite à la prise d’ibuprofène et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Si de tels symptômes se manifestent, la prise de ce médicament doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être réalisé; un examen ophtalmologique doit être prévu à intervalles réguliers pendant une période prolongée pour tout patient à qui ce médicament est

administré.

Les patients qui souffrent du glaucome doivent faire l’objet d’un suivi étroit.

Considérations péri-opératoires

Consultez la section Contre-indications. De façon générale, la prise d’AINS doit être interrompue avant toute chirurgie afin de diminuer le risque d’hémorragie post-opératoire [161].

Psychiatrique

Consultez la section Avertissement et précautions, neurologique.

Rénal

L’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant une longue période chez certains animaux a entraîné une nécrose médullaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, la néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et autres syndromes néphrotiques occasionnels ont été signalés.

Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez les patients avec conditions prérénales menant à la réduction du débit ou du volume sanguin, où les prostaglandines rénales jouent un rôle de soutien dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut entraîner une réduction de dose dépendant de la formation de la prostaglandine et peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients chez qui le risque d’éprouver cette réaction est le plus grand sont ceux qui souffrent d’une déficience des fonctions rénales, d’insuffisance cardiaque, de trouble hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’interruption du traitement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens est généralement suivie d’un retour à la condition de santé préalable au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins; par conséquent, le médicament doit être utilisé avec beaucoup de vigilance chez les patients souffrant d’une fonction rénale affaiblie. Dans ces cas-là, l’administration de doses plus faibles de caplets Rhume + Sinus formule-jour doit être envisagée et les patients surveillés de près.

Durant un traitement de longue durée, les fonctions hépatiques doivent être contrôlées de façon périodique.

La pseudoéphédrine et son métabolite actif sont principalement excrétés par les reins [33]. Conséquemment, le dosage devrait être ajusté pour les patients souffrant d’une fonction rénale affaiblie. Des mouvements spasmodiques myocloniques et un comportement bizarre ont été signalés chez un patient sous hémodialyse avec insuffisance rénale au stade ultime après ingestion de 60 mg de pseudoéphédrine quatre fois par jour pendant 12 jours pour traiter la congestion nasale [70].

Respiratoire

Les patients souffrant d’asthme ne doivent pas prendre d’ASA non plus que d’aucun autre agent anti-inflammatoire non-stéroïdien. Des réactions anaphylactoïdes sont survenues chez de telles personnes

même si elles avaient ingéré des AINS par le passé sans éprouver d’effets indésirables (consultez la section CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité/résistance

Les patients sensibles à l’un ou l’autre des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens pourraient également être sensibles à l’un ou l’autre des AINS.

Fonction sexuelle/reproduction

Sans objet.

Peau

La pseudoéphédrine peut provoquer des éruptions cutanées non pigmentantes de type fixe, généralement indurées, érythémateuses, pruritiques, douloureuses et oedomateuses. La réaction a tendance à survenir 24 heures après l’administration de pseudoéphédrine pour se résorber de 2 à 3 jours après l’interruption.

Populations particulières

Femmes enceintes : Rhume + Sinus formule-jour est contre-indiqué durant la grossesse.

Femmes allaitant : Rhume + Sinus formule-jour est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Clientèle pédiatrique : Rhume + Sinus formule-jour est contre-indiqué chez les enfants de moins de 12 ans.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les patients de plus de 65 ans qui sont frêles ou affaiblis sont plus susceptibles de souffrir d’un éventail d’effets indésirables suite à l’ingestion de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’incidence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients sont moins tolérants à l’ulcération et aux saignements. La plupart des rapports d’événements gastro-intestinaux fatals surviennent dans cette population. Les patients plus âgés courent également le risque de souffrir d’ulcération et de saignement de la partie inférieure de l’œsophage. Il existe également une susceptibilité accrue aux effets des amines sympathomimétiques observée chez les personnes âgées.

Rhume + Sinus formule-jour est contre-indiqué chez les patients de plus de 65 ans.

Surveillance et tests de laboratoire

Pour les Mises en garde et précautions liées à l’usage de Rhume + Sinus formule-jour et à la surveillance et tests de laboratoire, consultez la section Équilibre électrolytique des humeurs, tractus gastro-intestinal, hématologiques, hépatiques, rénales et sous-populations : Personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament lors d’études cliniques

Comme les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, le taux d’effets indésirables observé lors de ces essais pourrait ne pas être un reflet précis de celui qui est observé dans la pratique et ne doit pas être comparé à celui d’études cliniques sur des médicaments différents. L’information qu’offrent les études cliniques à propos des effets indésirables est utile à l’identification de ces événements en liaison avec le médicament et à leur taux approximatif d’apparition.

Études d’innocuité sur la combinaison ibuprofène et pseudoéphédrine

Chez les patients souffrant d’infection des voies respiratoires supérieures et traités avec soit 200 mg d’ibuprofène plus 30 mg de pseudoéphédrine (n = 294), 500 mg d’acétaminophène (n = 296) ou d’un placebo (n = 146), la fréquence des effets indésirables (touchant principalement le tractus gastro-intestinal et le SNC) 83].

Dans une étude clinique contrôlée à double insu sur 58 sujets souffrant d’une infection rhinovirus, la pseudoéphédrine seule ou combinée à l’ibuprofène a été bien tolérée [84]. La tendance démontrait que les symptômes associés à la stimulation sympathique revenaient plus fréquemment chez les sujets traités à la pseudoéphédrine (60 mg, soit seule, soit avec 200 mg d’ibuprofène) que chez ceux qui avaient reçu un placebo. Les trois groupes de traitement étaient similaires au niveau du rythme cardiaque moyen et de la tension artérielle moyenne.

Études d’innocuité sur l’ibuprofène :

Les résultats d’une étude contrôlée à double insu sur des sujets en santé (N = 1 246) représentatifs d’une population utilisant des analgésiques en vente libre indique que l’ibuprofène à un dosage de 1 200 mg/jour pendant 10 jours consécutifs est bien toléré [85]. La fréquence des effets indésirables était similaire dans le groupe qui prenait le placebo et dans celui qui prenait l’ibuprofène (16 % avec le placebo par rapport à 19 % avec l’ibuprofène). Les effets indésirables les plus fréquents au niveau gastro-intestinal (ceux signalés par 1 % des sujets) étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes dans la proportion d’interruption du traitement à cause d’effets indésirables gastro-intestinaux. Dix-sept sujets (1,4 %) présentaient des tests sanguins occultes positifs : la fréquence était comparable pour les deux traitements.

Dans deux analyses multi études [86,87], une méta-analyse [88] et une analyse documentaire [89], l’ibuprofène n’a démontré qu’une faible incidence de réaction gastro-intestinale au médicament, comparable à celle de l’acétaminophène et du placebo. Lors d’études épidémiologiques, l’ibuprofène a exhibé avec constance le risque relatif le plus bas de complications gastro-intestinales graves comparativement à d’autres AINS et à l’acide acétylsalicylique [90,91,92]. Ni symptôme ni syndrome non prévu par la pharmacologie du médicament n’a émergé dans les études ou n’aurait pu être anticipé sur la base d’un usage extensif de l’ibuprofène comme analgésique/antipyrétique chez les adultes.

Garcia-Rodriguez a produit un rapport sur la fréquence de l’atteinte hépatique aigüe chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991, parmi

lesquelles 311 716 ont reçu de l’ibuprofène sous prescription [73]. L’incidence d’atteinte hépatique aiguë parmi les utilisateurs d’ibuprofène est de 1,6/100 000. C’est la plus faible incidence parmi les 8 AINS à l’étude et l’incidence était significativement plus basse que celle chez les usagers du kétoprofène, piroxicam, fenbufène ou sulindac. Pour le groupe d’usagers des AINS, les seuls facteurs qui ont des effets indépendants sur l’occurrence de l’atteinte hépatique aiguë furent l’usage simultané de médicaments hépatotoxiques ou la présence d’une polyarthrite rhumatoïde.

Deux études d’innocuité à grande échelle sur l’ibuprofène ont examiné le risque potentiel de nombreux effets rares liés à l’action pharmacologique des AINS chez les enfants : saignement gastro-intestinal, insuffisance rénale aiguë et anaphylaxie.

Le projet Children’s Analgesic Medicine Project (CAMP) était une étude prospective ouverte non randomisée, multicentrique, à tout venant, comparant l’innocuité de la suspension d’ibuprofène combinée à une suspension d’acétaminophène chez les enfants souffrant de fièvre et/ou de douleurs [94]. Un total de 424 pédiatres ont inscrit des enfants dans 69 cliniques aux É.-U.; 14 281 étaient âgés de moins de 2 ans, tandis que 15 863 avaient entre 2 et 12 ans. Parmi les enfants de moins de 2 ans, la fièvre, les vomissements, la diarrhée, la rhinite, l’éruption cutanée et l’otite étaient les seuls effets indésirables présentant une fréquence de > 1 % dans l’un ou l’autre groupe de traitement (ibuprofène ou acétaminophène). Parmi les enfants de 2 ans, les seuls effets indésirables présentant une fréquence de >1 % dans l’un ou l’autre groupe de traitement étaient la rhinite, la pharyngite et l’otite. Les effets indésirables étaient généralement légers à modérés dans le cas des deux traitements et dans les deux groupes d’âge. Il n’y a eu aucun effet indésirable grave (pas d’anaphylaxie, de syndrome de Reye, d’insuffisance rénale ou de saignement/perforation du tractus (GI). Le pourcentage d’enfants plus jeunes présentant des effets négatifs était légèrement plus élevé dans le groupe auquel était administré de l’ibuprofène (17,6 % par rapport à 15,0 %); des résultats similaires ont été notés chez les enfants plus âgés (11,9 % par rapport à 10,7 %). La différence pourrait être due à la préférence des médecins pour le traitement des enfants plus malades à l’ibuprofène. En gros, l’ibuprofène a démontré un profil d’effets indésirables similaire à celui de l’acétaminophène.

L’étude Boston Fever était une étude randomisée à double insu évaluant le risque d’événements indésirables rares, mais graves après utilisation d’une suspension d’ibuprofène chez les enfants fébriles âgés de 6 mois à 12 ans [95,96,97]. L’étude évaluait un total de 83 915 enfants inscrits par 1 735 pédiatres, médecins de famille et omnipraticiens aux États-Unis. Les enfants ont été sélectionnés au hasard pour recevoir une suspension de 5 mg/kg d’ibuprofène (N = 27,948), une suspension de 10 mg/kg d’ibuprofène (N = 27,837), ou une suspension de 12 mg/kg d’acétaminophène (N = 28,130). Les médicaments furent administrés toutes les 4 à 6 heures au besoin, pour un total allant jusqu’à cinq doses par jour. L’étude a enregistré des hospitalisations pour saignement GI aigu, insuffisance rénale aiguë et réaction anaphylactique, et une surveillance de l’apparition du syndrome de Reye a été exercée. Dans la population entière, les auteurs n’ont trouvé aucune différence importante au niveau du saignement GI, de l’insuffisance rénale aiguë ou de l’anaphylaxie entre les enfants traités à l’ibuprofène ou à l’acétaminophène. Aucun cas de syndrome de Reye ne fut observé.

Événements indésirables avec doses d’ibuprofène de ≥ 1 200 mg/jour :

Gastro-intestinal

Lors d’études cliniques sur les AINS, des ulcères symptomatiques au tractus gastro-intestinal supérieur, une hémorragie massive ou une perforation se sont produites chez approximativement 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se poursuit après un an. L’incidence de ces complications GI augmente en même temps que la dose. Incidence 3 à 9 % : nausée, douleurs épigastriques, aigreurs d’estomac. Incidence 1 à 3 % : diarrhée, détresse abdominale, nausées et vomissements, indigestion, constipation, crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tractus gastro-intestinal (ballonnements ou flatulence). Incidence < 1 % : ulcère duodénal ou gastrique avec saignement et/ou perforation, hémorragie gastro-intestinale, mélaena, hépatite, jaunisse, fonction hépatique anormale (SGOT, phosphatase alcaline et bilirubine dans le sérum).

Allergique

Incidence < 1 % : anaphylaxie (consultez la section Contre-indications). Relation de cause à effet inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Incidence 3 à 9 % : vertiges. Incidence 1 à 3 % : maux de tête, nervosisme. Incidence < 1 % : dépression, insomnie Relation de cause à effet inconnue : paresthésie, hallucinations, rêves anormaux.

La méningite aseptique et la méningo-encéphalite, dans un cas avec accompagnement d’éosinophilie dans le liquide céphalorachidien, ont été signalées chez les patients qui prennent de façon intermittente de l’ibuprofène et n’ont aucune maladie des tissus conjonctifs.

Dermatologique

Incidence 3 à 9 % : éruption cutanée (incluant le type maculopapulaire). Incidence 1 à 3 % : prurit. Incidence <1 % : éruptions vésicobulleuses, urticaire, érythème polyforme. Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Cardiovasculaire

Incidence < 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients avec fonction cardiaque marginale, pression artérielle élevée et palpitations. Relation de cause à effet inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Affectant les sens

Incidence 1 à 3 % : acouphènes. Incidence < 1 % : amblyopie (vision embrouillée et/ou diminuée, scotome et/ou changements dans la vision des couleurs). Relation de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologique

Incidence < 1 % : leucopénie, diminution des taux d’hémoglobine et hématocrite. Relation de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombocytopénie, granulocytopénie, épisodes de saignement (p. ex. purpura, épistaxis, hématurie, ménorrhagie).

Hépatique

Une augmentation des enzymes du foie peut se produire jusqu’à chez 15 % des patients traités à l’ibuprofène.

Rénal

La néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et autres syndromes néphrotiques occasionnels ont été signalés. La nécrose papillaire rénale a été signalée. Relation de cause à effet inconnue : libération ralentie de la créatinine, polyurie, azotémie.

Endocrine

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Retard menstruel pouvant atteindre 2 semaines et saignement utérin dysfonctionnel sont survenus chez neuf patients prenant de l’ibuprofène, à une dose de 400 mg trois fois par jour, pendant trois jours avant les menstruations.

Métabolique

Incidence 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention d’eau.

Réactions indésirables au médicament après mise sur le marché

Réactions indésirables signalées spontanément sur les produits ibuprofène/pseudoéphédrine

Depuis les débuts de la mise en marché d’une combinaison de produits d’ibuprofène/pseudoéphédrine, plus de 3 milliards de doses ont été distribuées aux États-Unis seulement. Durant la période couvrant 1989 à 2000, 411 rapports ont été reçus décrivant 699 effets indésirables sur le médicament à travers le monde pour tous les produits mis en marché contenant une combinaison d’ibuprofène et de pseudoéphédrine. Cinquante-trois des rapports étaient associés à des résultats sérieux, entraînant généralement l’hospitalisation. Un décès fut signalé; d’après le rapporteur, la mort était liée à une septicémie à staphylocoque et non à l’ibuprofène/pseudoéphédrine. Le tableau 1 répertorie les événements qui furent spontanément signalés trois fois ou plus, par systèmes et appareils de l’organisme et termes privilégiés provenant d’un dictionnaire de codage (COSTART dans la plupart des cas, mais également MedDRA).

Réactions indésirables signalées spontanément trois fois ou plus suite à l’usage Tableau 1 des produits contenant de l’ibuprofène/pseudoéphédrine

(août 1989 au 31 décembre 2000)

Le corps comme un tout

Données d’innocuité sur la pseudoéphédrine à partir de rapports de cas

Hyperthermie

Un homme de 21 ans qui prenait de la pseudoéphédrine dans le but de perdre du poids est mort subitement après avoir reçu un vaccin inactivé par la chaleur et le phénol contre la fièvre typhoïde et l’encéphalite japonaise [98]. Sur un parcours de 4 km où il courait 75 minutes après l’inoculation, il s’est effrondré et a été découvert sans pouls et apnéique. Il était en état d’asystolie, avec une température rectale de 42,2ºC. Tous les efforts de réanimation et de refroidissement se sont avérés infructueux. Il n’y avait aucune évidence d’urticaire, d’angioedème, d’insuffisance cardiaque, de thrombose, d’œdème cérébral ou d’hémorragie pétéchiale. Les effets sympathomimétiques de la pseudoéphédrine pourraient avoir diminué la capacité de refroidissement de son organisme et avoir accru sa sensibilité aux effets négatifs liés à la chaleur. Les effets pyrogéniques combinés des vaccins, de l’exercice, d’une légère obésité et d’un système thermorégulatoire affaibli pourraient avoir contribué à la mort du patient.

Effets cardiovasculaires indésirables

L’hypertension et la perte de conscience ont été signalées chez un homme de 17 ans, 30 minutes après l’ingestion d’un comprimé de pseudoéphédrine de 60 mg [99]. Lors de son admission, le patient présentait une tension artérielle de 170/110 mmHg, son pouls battait à 124 battements à la minute et il était réfractaire au stimulus à la douleur. Environ 1 heure après l’ingestion de la pseudoéphédrine, le patient s’est réveillé spontanément. Sa tension artérielle était revenue à 124/80 mmHg; sont pouls battait à 96 battements à la minute. La pseudoéphédrine pourrait avoir induit un état d’ischémie cérébrale relative causée par la vasoconstriction carotidienne.

L’hypotension posturale a été signalée chez un pilote d’avion de 28 ans après administration de 60 mg de pseudoéphédrine trois fois par jour pendant 2 jours. Un examen physique a révélé une tension artérielle de 115/74 mmHg en supination, qui est passée à 96/60 lors du relèvement; elle était associée à des vertiges d’une durée de 10 à 15 secondes. Les symptômes ont disparu après interruption de la prise de pseudoéphédrine et sont réapparus après une reprise du médicament [100].

Il a été signalé que la pseudoéphédrine avait causé un spasme de l’artère coronaire et un infarcissement myocardique chez l’homme de 28 ans [101]. Le patient souffrant d’une rhinite a pris 30 mg de pseudoéphédrine et a éprouvé une pression thoracique. Le lendemain soir, il a pris 60 mg de plus du médicament et a éprouvé une écrasante pression thoracique. Un électrocardiogramme a démontré une élévation du segment ST conséquente à l’infarcissement myocardique et un taux élevé d’enzymes cardiaques. La douleur et les changements électrocardiographiques sont disparus après administration de nitroglycérine par voie sublinguale.

Effets dermatologiques indésirables

Brownstein a signalé deux cas d’éruptions cutanées de type fixe après usage d’Actifed^MD, une combinaison de pseudoéphédrine avec un antihistaminique, la triprolidine [102]. L’éruption a subsisté pendant quelques jours une fois l’administration du médicament interrompue, mais elle est réapparue après reprise de l’Actifed. L’un des deux patients a tenté trois fois de prendre de la pseudoéphédrine à des doses de 50 mg. Chaque fois, l’éruption cutanée est réapparue aux mêmes endroits. Une éruption causée par un médicament déterminé a été décrite chez une femme de 48 ans en deux occasions après administration de pseudoéphédrine [103]. Des plaques érythémateuses indurées sont apparues sur la

paupière supérieure droite, les coudes, la région cubitale antérieure, les aisselles et la partie inférieure des jambes. Les lésions étaient légèrement pruritiques. L’interruption de l’administration de pseudoéphédrine et une thérapie corticostéroïde ont effacé l’éruption en deux occasions. Deux cas similaires d’éruptions causées par un médicament déterminé à base de pseudoéphédrine ont également été signalés [104].

Dans de multiples épisodes séparés survenus sur une période de 19 ans, un homme a développé un prurit intense des doigts environ 12 heures après avoir ingéré un produit à base de pseudoéphédrine [105]. Ce prurit a été suivi de rougeurs intenses, d’enflure, de sensation de chaleur et de papules blanches sur les doigts. L’enflure a subsisté pendant 7 jours et a été suivie d’une desquamation qui a duré environ 2 semaines.

Après avoir ingéré un médicament contenant de la triprolidine plus 60 mg de pseudoéphédrine, un garçon de 10 ans a développé une plaque œdémateuse érythémateuse [106]. La lésion est disparue dans les 2 semaines et est réapparue au même endroit après reprise de 30 mg de pseudoéphédrine.

La pseudoéphédrine a été associée à la pseudo-scarlatine chez une femme de 32 ans [107]. La réaction est réapparue lors d’une reprise de pseudoéphédrine.

Autres types d’effets indésirables

Une agitation grave, des cris et de la confusion se sont manifestés chez un bébé de 10 mois souffrant de phénylcétonurie après administration de 15 mg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures pour le traitement d’une otite aiguë. Les symptômes ont été notés une heure après la première dose et sont réapparus après chacune des deux doses subséquentes. Après interruption de l’administration de pseudoéphédrine, aucun autre épisode ne s’est produit. la concentration de phénylanine dans le plasma du patient, qui variait auparavant de 2 à 7 mg/dL, est passée à 12 mg/dL durant la maladie [108].

Une femme de 18 ans a développé des symptômes présentant un syndrome de choc toxique récurrent après avoir ingéré une préparation contre le rhume contenant de la pseudoéphédrine et l’administration de 60 mg de pseudoéphédrine [109]. Aucun symptôme n’est réapparu pendant 1 an, période durant laquelle elle a évité tout médicament contenant de la pseudoéphédrine. Lorsqu’elle a utilisé par inadvertance un sirop pour la toux contenant de la pseudoéphédrine, les symptômes de choc toxique sont réapparus.

INTERACTIONS AVEC LES MÉDICAMENTS

Interactions graves avec les médicaments

• Avec l’acétaminophène, le risque d’effet indésirable rénal pourrait augmenter.
• Avec l’acide acétylsalicylique (ASA), d’autres AINS comprenant de l’ibuprofène pourraient entraîner de possibles effets secondaires supplémentaires (consultez la section Contre-indications).
• Avec les anticoagulants, un accroissement des risques d’effets indésirables pourrait se déclencher pour le tractus gastro-intestinal (p.ex. ulcération et saignement).
• Avec les antihypertenseurs, les avantages et les risques doivent être pesés séparément.
• Avec la digoxine, la concentration de digoxine dans le sérum pourrait accroître ainsi que le risque de toxicité associée à la digoxine.
• Avec les diurétiques, pourrait réduire l’effet diurétique.
• Avec les agents hypoglycémiques (insuline et agents oraux), pourrait accroître le risque d’hypoglycémie.
• Avec le lithium pourrait augmenter le taux de lithium dans le plasma, réduire l’élimination de lithium par les reins et accroître le risque de toxicité associée au lithium.
• Avec le méthotrexate, pourrait augmenter le risque de toxicité associée au méthotrexate.
• Avec les inhibiteurs de monoamine - oxydase, une crise d’hypertension et d’autres effets indésirables graves pourrait être entraînés(consultez la section Contre-indications).

Vue d’ensemble

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour ne sont pas recommandés pour usage concomitant avec d’autres AINS, entre autres l’AS et d’autres types d’ibuprofène. Les interactions du médicament documentées ou possibles avec les caplets d’ibuprofène et de chlorhydrate de pseudoéphédrine comprennent l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les agents antidiabétiques oraux et l’insuline, les antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium et autres médicaments protidiques.

Interactions médicament à médicament

Les médicaments répertoriés dans cette section sont basés sur des rapports de cas d’interaction avec le médicament ou sur des études ou interactions potentielles dues à la magnitude prévue et à la gravité de l’interaction (c.-à-d. ceux qui sont identifiés comme contre-indiqués).

Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’usage conjoint avec des caplets d’ibuprofène et de chlorhydrate de pseudoéphédrine n’est pas recommandé : il pourrait accroître le risque d’effet rénal indésirable.

Acide acétylsalicylique (ASA) ou autres AINS

À cause de la possibilité d’effets secondaires supplémentaires, l’utilisation des Rhume + Sinus formule-jour en sus de tout autre AINS, y compris l’ASA, n’est pas recommandée. Les études animales démontrent que de l’acide acétylsalicyliques administré en combinaison avec les AINS, incluant

l’ibuprofène, entraîne une diminution marquée de l’activité anti-inflammatoire avec un niveau sanguin abaissé par rapport au médicament qui ne contient pas d’acide acétylsalicylique. Des études de biodisponibilité de dose simple sur des volontaires normaux n’ont démontré aucun effet de l’acide acétylsalicylique combiné à l’ibuprofène sur le niveau sanguin. Aucune étude clinique corrélative n’a été menée (consultez la section Contre-indications).

Antiacides [82]

Une étude de biodisponibilité a démontré qu’il n’y avait aucune interférence avec l’absorption d’ibuprofène lorsqu’il est administré en conjonction avec un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium.

Anticoagulants [77,78]

De nombreuses études ont démontré que l’emploi concomitant des AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’effets gastro-intestinaux indésirables comme les ulcères et les saignements. Comme les prostaglandines jouent un rôle important dans l’hémostase, et que les AINS affectent la fonction plaquettaire, le traitement concomitant d’ibuprofène avec la warfarine nécessite une surveillance étroite pour s’assurer qu’aucun changement du dosage d’anticoagulant n’est nécessaire. Plusieurs études contrôlées de courte durée n’ont pas réussi à démontrer que l’ibuprofène influait sur le temps de Quick ou sur une variété d’autres facteurs de coagulation lorsqu’il est administré aux personnes sous traitement avec anticoagulants de type coumarine. Néanmoins, le médecin devrait faire preuve de prudence lorsqu’il administre Rhume + sinus formule-jour à des patients traités avec des anticoagulants.

Antihypertenseurs

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostase cardiovasculaire et l’inhibition de leur synthèse par les AINS pourrait avoir un effet sur le contrôle circulatoire. Les AINS peuvent élever la tension artérielle chez les patients recevant un médicament antihypertenseur. Deux méta-analyses [157,158] ont observé cette relation avec les AINS en tant que classe et avec certains AINS en particulier, mais l’ibuprofène n’a pas affecté de façon significative la tension artérielle dans l’une ou l’autre des méta-analyses. Conséquemment à cette absence d’effet, une étude effectuée par Davies et al.[159] a démontré que 1 600 mg/jour d’ibuprofène pendant 14 jours n’avait pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bloquants β-adrénergiques. L’étude de Houston et coll.[160] n’a démontré aucun effet suite à une thérapie de trois semaines à l’ibuprofène sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ne sait pas si cette absence d’interaction s’étend aux autres classes de bloquants de canal calcique.

Lorsque la pression de perfusion rénale est réduite, à la fois les prostaglandines et les angiotensiones II sont d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale.[153] Comme classe, la combinaison des AINS et de l’angiotensione convertissant l’inhibiteur d’enzyme pourrait en théorie présenter le potentiel de diminuer la fonction rénale. Une étude a découvert une diminution cliniquement significative de la fonction rénale chez 4 des 17 patients traités à l’hydrochlorothioazide et au fosinopril ayant reçu 2 400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois.[154] Par contraste, l’étude Minuz[155] n’a découvert aucun effet antihypertenseur de l’énalapril ou de la rénine dans le plasma ou de l’aldostérone après deux jours de traitement d’ibuprofène à 1 200 mg/jour.

Il est clair que la relation entre l’ibuprofène et les antihypertenseurs n’est pas très bien définie. Les avantages d’une médication concomitante devraient être analysés et comparés aux risques potentiels

avant qu’elle ne soit prescrite. Si l’ibuprofène est recommandé pour un usage à long terme, alors un contrôle de la tension artérielle périodique pourrait être utile. Le contrôle de la tension artérielle n’est pas nécessaire si l’ibuprofène est recommandé comme analgésique à court terme.

Médicaments contre la toux et le rhume/les allergies

L’usage d’autres décongestionnants, de médicaments contre la toux et le rhume, les allergies ou contenant de la pseudoéphédrine ou de l’ibuprofène devrait être évité, car ils peuvent accroître le risque d’effets secondaires graves et de surdosage.

Digoxine [156]

L’ibuprofène a démontré une augmentation de la concentration de digoxine. Un contrôle accru et des ajustements de dosage supplémentaires de glucoside digitalis pourraient être nécessaires durant et après la thérapie à l’ibuprofène administrée conjointement.

Diurétiques

Des études cliniques, de même que des observations aléatoires, ont démontré que l’ibuprofène peut réduire le facteur natriurétique du furosémide et des thiazides chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse rénale de la prostaglandine. Durant une thérapie concomitante à l’ibuprofène, le patient doit être surveillé de près pour déceler tout signe d’insuffisance rénale aussi bien que pour s’assurer de l’efficacité diurétique.

Antagonistes H2

Lors d’études sur des volontaires humains, la coadministration de cimétidine ou de ranitidine avec de l’ibuprofène n’a présenté aucun effet substantif sur les concentrations de sérum d’ibuprofène.

Agents hypoglycémiques

L’ibuprofène pourrait augmenter les effets hypoglycémiques des agents antidiabétiques oraux et de l’insuline.

Lithium [80]

L’ibuprofène a produit une augmentation du taux de lithium dans le plasma et une réduction de la libération rénale de lithium dans une étude sur onze volontaires en santé. La concentration moyenne de lithium minimum a augmenté de 15 % et la libération rénale de lithium a diminué de 19 % durant cette période d’administration concomitante de médicaments. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse rénale de la prostaglandine par l’ibuprofène. En conséquence, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés conjointement, les sujets doivent être observés avec soin pour déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate [79]

On a signalé que l’ibuprofène, tout aussi bien que d’autres AINS, inhibe concurrentiellement l’accumulation de méthotrexate dans les tranches de reins de lapins. C’est une indication possible que l’ibuprofène pourrait augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut être vigilant lorsque l’ibuprofène est administré conjointement avec le méthotrexate.

Inhibiteurs de monoamine – oxydase

Rhume + Sinus formule-jour ne devrait pas être pris en même temps que des inhibiteurs MAO ni dans les 14 jours suivant la prise d’un IMAO. Les inhibiteurs MAO sont prescrits pour le traitement de la dépression, des problèmes psychiatriques ou émotionnels ou de la maladie de Parkinson. Une crise d’hypertension et d’autres effets indésirables graves ont été signalés chez les patients prenant de la pseudoéphédrine ou tout autre médicament sympathomimétique – tel que l’éphédrine – en combinaison avec un inhibiteur MAO ou peu après l’interruption de ce médicament [141, 142] (consultez la section Contre-indications).

Autres médicaments

Faites preuve de prudence lorsque Rhume + Sinus formule-jour est utilisé en même temps que d’autres médicaments qui ont aussi une affinité pour les sites de fixation de protéines. Bien que l’ibuprofène se fixe pleinement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d’autres médicaments qui se fixent aux protéines sont rares. Faites preuve de prudence lorsque Rhume + Sinus formule-jour est pris en même temps que de la probénécide, la thyroxine, la cyclosporine, des antibiotiques (p. ex., la lévofloxacine), la phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

Interactions médicaments-aliments

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicaments-herbes médicinales

Aucune interaction avec les herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicaments-laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n’a été établie.

Interactions médicaments-style de vie

Évitez de consommer de l’alcool pendant la prise de Rhume + Sinus formule-jour, car l’alcool peut augmenter le risque de saignements gastriques prononcés. Évitez de fumer pendant la prise de Rhume + Sinus formule-jour ou autres AINS.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ne prenez pas pendant plus de 3 jours pour de la fièvre ou plus de 5 jours pour des douleurs ou autres symptômes dus au rhume.

Les patients de plus de 65 ans ne devraient pas faire usage de Rhume + Sinus formule-jour.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Adultes de moins de 65 ans et enfants de plus de 12 ans : Prenez 1 ou 2 caplets toutes les quatre à six heures au besoin. Ne dépassez pas six caplets en 24 heures, à moins qu’un médecin n’ait indiqué une autre posologie.

Dose manquée

Prenez la dose manquée aussitôt que vous réalisez que vous êtes passé tout droit. Si c’est presque le moment de la dose suivante, attendez l’heure de prendre le médicament et sautez la dose manquée. Ne prenez pas deux doses en même temps.

Administration

Voir Dose recommandée et ajustement de la posologie

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage :

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour contiennent de l’ibuprofène et du chlorhydrate de pseudoéphédrine. La toxicité de la surdose dépend de la quantité de produit ingérée et du temps écoulé depuis l’ingestion; les réactions individuelles peuvent varier, rendant nécessaire une évaluation séparée de chaque cas. Les symptômes les plus fréquemment signalés se rapportant aux deux médicaments combinés dans une situation de surdose sont les suivants : douleur abdominale, nausées, vomissements, léthargie et somnolence, maux de tête, acouphène, dépression du SNC, anxiété, excitabilité, irritation, délire, convulsions, pupilles dilatées, tachycardie, bradycardie, hypertension ou hypotension, fibrillation auriculaire, discours anormal, hallucinations visuelles et tactiles, ataxie et surréflectivité. Acidose métabolique, perturbation de l’équilibre électrolytique, coma, insuffisance rénale aiguë et apnée (principalement chez les très jeunes enfants) pourraient se produire en de rares cas.

Traitement du surdosage : En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par induction de vomissement (chez les patients alertes seulement) ou lavage gastrique. À cause de l’absorption rapide de la pseudoéphédrine et de l’ibuprofène par le tube gastrique, le vomissement est plus efficace s’il est initié dans les 30 minutes de l’ingestion. Du charbon actif administré oralement pourrait aider à réduire l’absorption de médicament lorsqu’il est donné moins de 2 heures après l’ingestion. Certaines évidences prouvent que l’administration répétée de charbon actif pourrait lier le médicament diffusé depuis la circulation [152]. L’induction de la diurèse pourrait être utile. Le traitement d’une surdose aiguë est principalement un soutien. L’état cardiaque doit être contrôlé et les électrolytes du sérum mesurés. En cas de signe de toxicité cardiaque, on peut administrer du propranolol par voie intraveineuse. Une infusion lente de solution diluée de chlorure de potassium doit être initiée en cas de chute du taux de potassium dans le sérum. En dépit de l’hypokaliémie, le patient n’est pas susceptible de manquer de potassium; par conséquent, il faut éviter toute surcharge. La surveillance du potassium dans le sérum est recommandée pendant plusieurs heures après l’administration de sel. Pour le délire ou les convulsions, une administration de diazépam par voie intraveineuse est indiquée.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Exemples de surdose d’ibuprofène : un homme de 41 ans souffrant de multiples problèmes médicaux, notamment d’une insuffisance rénale à long terme, a développé une insuffisance rénale aiguë presque fatale après ingestion d’une dose massive (36 g) d’ibuprofène [110]. Il a dû être traité à la dialyse pendant plusieurs mois, après quoi une amélioration de sa fonction rénale est survenue.

Chez les enfants, il est peu probable qu’une surdose d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg entraîne la toxicité. Chez les adultes, la dose ingérée ne semble pas être une prédiction de la toxicité.

Avec remplacement des électrolytes et autres mesures intensives, un enfant de 21 mois a retrouvé la

santé 5 jours après ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène [111]. Un enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité au charbon activé; il a développé une acidose métabolique et une insuffisance rénale aiguë et a récupéré dans les 72 heures [112]. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g d’ibuprofène [113]. Il fut traité par lavage gastrique, charbon et diverses mesures de soutien et récupéra dans les 24 heures.

Exemples de surdose de pseudoéphédrine

Une crise d’hypertension (tension artérielle de 200/160 mmHg) a été signalée chez un homme de 23 ans après ingestion de 840 mg de pseudoéphédrine (en comprimés Trinalin^MD; contenant également de l’azatadine). Le patient présentait un mal de tête sévère, des étourdissements, une diaphorèse et des douleurs épigastriques. Son hypertension a été traitée efficacement par une administration intraveineuse de labétalol [114].

Dans une étude visant à déterminer la toxicité de la pseudoéphédrine chez les enfants de 2 à 6 ans, 22 % des 101 expositions à des doses variant de 30 à 180 mg furent associées à la somnolence, tandis que 7 % des enfants présentèrent une hyperactivité légère [115]. Les symptômes étaient légers et les enfants, qui furent traités avec des fluides, restèrent en observation. Des 39 expositions à des doses supérieures à 180 mg, 15 % furent associées à la somnolence, tandis que 13 % des enfants présentèrent une hyperactivité légère.

Un bébé de 8 semaines a souffert d’hypertension après administration de 7,5 mg de pseudoéphédrine quatre fois par jour par voie orale et de phényléphrine 1/4 % par voie intranasale quatre fois par jour pendant 7 jours. La tension artérielle du nourrisson s’est normalisée après interruption des décongestionnants et est demeurée normale au suivi [116].

Un garçon de 2 ans a subi une surdose après administration d’une préparation pour le rhume et la toux en vente libre contenant 7,5 mg de dextrométhorphane et 15 mg de pseudoéphédrine par 5 ml [117]. Après avoir ingéré trois doses de 1,5 cuillerée à café à intervalles de 6 heures, ses symptômes se manifestèrent sous forme d’hyperexcitabilité, d’hyperirritabilité, d’agitation, de babillage incohérent et de difficultés à conserver son équilibre. Les symptômes remarqués lors de l’examen étaient l’hyperactivité, l’ataxie, les pupilles dilatées et la tachycardie (180 battements à la minute). Son état redevint normal après une période de 4 heures.

Une fille de 3 ans fit l’expérience d’hallucinations visuelles après administration d’un décongestionnant en vente libre contenant de la pseudoéphédrine [118]. On avait accidentellement donné à l’enfant une dose de 20 mg/kg de pseudoéphédrine administrée en deux doses sur les 12 heures précédentes. Un enfant de 5 ans a souffert d’hallucinations graves 5 heures après avoir ingéré 60 ml d’un sirop contenant de la pseudoéphédrine et de la triprolidine (Actifed^MD) [119].

La surdose de pseudoéphédrine peut précipiter la psychose chez les individus souffrant de troubles psychiatriques sous-jacents.

Un homme de 27 ans aux antécédents de troubles affectifs bipolaires a éprouvé un épisode de psychose paranoïde aiguë après abus chronique du sirop Actifed^MD (pseudoéphédrine et triprolidine) [120]. Le patient avait abusé de l’Actifed^MD pendant plusieurs années, ingurgitant d’une à deux bouteilles par

weekend. Environ 4 jours avant l’apparition des hallucinations visuelles et auditives et de la paranoïa, il était passé à deux bouteilles par jour. Ses hallucinations disparurent dès la journée suivant l’interruption de l’Actifed^MD.

Un trouble psychotique bipolaire mixte fut précipité par une dose importante de pseudoéphédrine chez une fille de 13 ans avec prédisposition familiale aux troubles psychotiques [121]. La patiente ingurgita 8 comprimés de 60 mg de pseudoéphédrine dans un après-midi. Elle fut hospitalisée pour traitement psychiatrique et reçut son congé après 2 semaines. Elle présenta un autre épisode psychotique 7 mois plus tard, sans exposition à la pseudoéphédrine.

Une fille de 19 mois ayant ingéré environ 600 mg de pseudoéphédrine présenta une crise clonique tonique généralisée [122].

Exemples de surdose de combinaison ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dans sept des huit cas de surdose d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine, les patients ont récupéré sans hospitalisation. Une femme de 17 ans a ingéré huit comprimés d’une combinaison d’ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine plus 24 à 30 comprimés de Tylenol extra fort. Elle fut traitée au Mucomyst et au charbon et reçut son congé de l’hôpital après un séjour de 2 jours [124].

Chez les patients pédiatriques, la quantité estimée d’ibuprofène ingéré par poids corporel pourrait faciliter la prévision du potentiel de développement d’une toxicité bien que chaque cas doit être évalué séparément. L’ingestion de moins de 100 mg/kg ne produira probablement pas de toxicité. Les patients pédiatriques ayant ingéré 100 à 200 mg/kg peuvent être traités par induction de vomissement et durée minimale d’observation d’au moins quatre heures. Une vidange gastrique devrait être effectuée immédiatement sur les patients pédiatriques ayant ingéré de 200 à 400 mg/kg d’ibuprofène, suivie d’une observation d’au moins quatre heures. Les patients pédiatriques ayant ingéré plus de 400 mg/kg doivent recevoir des soins médicaux immédiats, suivis d’une observation rapprochée et d’une thérapie de soutien appropriée. L’induction du vomissement n’est pas recommandée dans le cas de surdose supérieure à 400 mg/kg à cause du risque de convulsions et du potentiel d’aspiration du contenu gastrique.

Chez les patients adultes, la dose ingérée ne semble pas être une prédiction de la toxicité. La nécessité d’un renvoi et d’un suivi doit être jugée selon les circonstances en cours au moment de l’ingestion de la surdose. Les adultes symptomatiques doivent être soigneusement évalués, observés et supportés.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Ibuprofène

Tout comme les autres médicaments anti-inflammatoires (AINS), l’ibuprofène est un médicament analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire [1]. Le principal mécanisme d’action et des autres AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines [2,3]. Les prostaglandines contribuent à la fièvre, aux douleurs et à l’inflammation en sensibilisant les tissus aux médiateurs produisant la douleur

et l’inflammation comme l’histamine, la sérotonine et les kinines. L’étape réalisée dans la biosynthèse des prostaglandines est catalysée par la synthase de l’endoperoxyde, également connue sous le nom de cyclo-oxygénase [4]. Les AINS diminuent la biosynthèse des prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase.

Une récente étude a confirmé que 400 mg d’ibuprofène offraient un soulagement beaucoup plus rapide tel que mesuré par le premier soulagement perceptible, le soulagement perceptible, le soulagement complet et une efficacité analgésique globale supérieure comparée à 1 000 mg d’acétaminophène pour le soulagement d’un mal de tête épisodique de type provoqué par la tension [151].

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha et – à un degré moindre – sur les récepteurs béta-adrénergiques [16]. On croit que les effets alpha-adrénergiques résultent de l’inhibition de la production d’adénosine-3’,5’-monophosphate par l’inhibition de l’enzyme adénylcyclase, tandis que les effets béta-adrénergiques résultent de la stimulation de l’activité adénylcyclase. Tout comme l’éphédrine, la pseudoéphédrine agit aussi indirectement en libérant de la norépinéphrine de ses sites de stockage [16].

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha-adrénergiques de la muqueuse des voies respiratoires, produisant une vasoconstriction qui résulte en une rétraction des membranes muqueuses nasales enflées, une réduction de l’hyperémie des tissus, de l’œdème et de la congestion nasale et, en conséquence, par une augmentation de l’ouverture des voies inhalatoires [16]. Le drainage des sécrétions des sinus augmente et l’ouverture des osties d’Eustache obstruées peut se produire [16].

Pharmacocinétique

Absorption :

Ibuprofène

L’ibuprofène est un mélange racémique de R-(-) ibuprofène et de ibuprofène S-(+). Le R-(-) ibuprofène subit une conversion énantiomérique extensive (53 % à 65 %) vers le ibuprofène S-(+) chez l’humain [5]. le ibuprofène S-(+) est l’isomère optique actif pharmacologiquement.

L’ibuprofène est rapidement absorbé suite à une administration par voie orale. Les concentrations de sérum atteignent leur intensité maximale dans les 1 à 2 heures chez les adultes [4] et chez les enfants [6,7,8]. La nourriture diminue ce taux, mais pas l’étendue de l’absorption d’ibuprofène [4].

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Après administration orale, la pseudoéphédrine est facilement et entièrement absorbée depuis le tractus gastro-intestinal, sans évidence de métabolisme de premier passage. [16,17]. Après administration orale de sirop contenant 60 mg ou 120 mg de pseudoéphédrine, des concentrations maximales de pseudoéphédrine de 180 ng/ml à 422 ng/ml dans le plasma, respectivement, furent obtenues en 1 à 2 heures [18,19,20,21].

Dans une étude sur cinq enfants âgés de 6 à 12 ans et recevant 2 mg/kg de pseudoéphédrine jusqu’à

une dose maximale de 60 mg, la concentration maximale (Cmax) était de 338 ng/ml, Tmax était de 1,86 heure et T1/2 était de 4,61 heures [22]. Plus récemment, Simons et al. ont caractérisé la pharmacocinétique de la pseudoéphédrine chez les enfants souffrant de rhinite allergique saisonnière [23]. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 Pharmacocinétique de la pseudoéphédrine chez les enfants souffrant de rhinite allergique saisonnière (âge moyen 8,8 ans).

Pharmacocinétique Pseudoéphédrine 30 mg Pseudoéphédrine 60 mg

(N = 7)

Paramètre (N = 7)

Cmax (ng/ml) 244 ±21 492 ±72

TMAX (H) 2,1 ±0,3 2,4 ±0,2

t1/2 (h) 3,1 ±0,5 3,1 ±0,4

AUC (ng/ml/h) 1260 ±126 2414 ±336

Cl (ml/min/kg) 10,3 ±1,2 9,2 ±0,7

Vdss (l/kg) 2,6 ±0,3 2,4 ±0,4

Remarque : Les valeurs sont des moyennes de l’erreur-type de la moyenne (SEM). AUC = zone sous concentration de plasma par rapport à courbe de temps, Cl = élimination, Vdss = volume stationnaire de distribution.

Dans une étude menée sur 25 enfants de 6 à 11 ans, l’absorption de pseudoéphédrine à partir de comprimés de 30 mg de pseudoéphédrine/200 mg d’ibuprofène s’est révélée équivalente à l’absorption de pseudoéphédrine à partir de comprimés de 30 mg de pseudoéphédrine (Tableau 3) [24].

Tableau 3 Pharmacocinétique de 30 mg de pseudoéphédrine administrée à 25 enfants, seule ou en combinaison avec 200 mg d’ibuprofène

Traitement AUCL

(ng•h/mL)

AUCI

(ng•h/mL)

Cmax (ng•mL)

Tmax

(h)

t½

(h)

200 mg

d’ibuprofène/comprimés

de 30 mg de

pseudoéphédrine

1 565,7

530,5

1 859,0 (611,3) 265,8 (86,8) 2,2 (1,0) 4,6 (1,0)

Comprimé de 30 mg de

pseudoéphédrine

1510,5 1791,9 (526,2) 236,0 (72,5) 2,3 (0,9) 4,7 (0,6)

(561,1)

Remarque : Les valeurs sont des moyennes (SEM). AUCL = AUC à la dernière concentration mesurable, AUCI = AUC extrapolé à l’infini.

Le taux d’absorption de la pseudoéphédrine, tel que mesuré par son taux d’excrétion urinaire, est augmenté de façon importante par l’administration concomitante de gel d’hydroxyde d’aluminium, est diminué par le kaolin, et reste inaffecté par le bicarbonate de sodium [25]. La nourriture semble retarder l’absorption de la pseudoéphédrine à partir de formulations de sirop et de capsules à libération contrôlée, mais n’a aucun effet sur l’absorption à partir d’une suspension [19, 21].

Distribution :

Ibuprofène

Après administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène était de 0,1–0,2 l/kg chez les

adultes [9] et de 0,18–0,22 l/kg chez les enfants fébriles [6]. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène se lie de façon extensive au plasma humain complet et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée [9].

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Le volume de distribution de la pseudoéphédrine présente une plage de 2,64 l/kg à 3,51 l/kg dans les études simples et multiples doses [26,27]. Les données de concentration-temps de la pseudoéphédrine après administration orale sont bien décrites à l’aide de l’emploi d’un modèle de partie du corps avec absorption et élimination de premier ordre [26,27]. La libération approximative de la pseudoéphédrine dans le plasma est de 0,44 l/h/kg [26].

Métabolisme :

Ibuprofène

La demi-vie (t½) de l’ibuprofène dans le plasma, autant chez les adultes que chez les enfants, est de 1,5 à 2,0 heures [6,10]. Il n’y a pas d’accumulation importante d’ibuprofène dans le plasma ou ses métabolites suite à des doses répétées [4]. Deux métabolites majeurs, l’acide propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phenyl] et l’acide propionique 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl], ont été identifié dans le plasma et dans l’urine [11,12]. Les médicaments et métabolites parents sont principalement excrétés dans l’urine. La bile et les fèces sont des voies d’élimination relativement mineures. Environ 80 % d’une dose d’ibuprofène se retrouve dans l’urine dans les 24 heures, principalement sous forme de carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites, tous deux conjugués et non conjugués [9].

Le cytochrome P450 (CYP) 2C9 a été identifié comme enzyme le plus important dans le métabolisme oxydant de l’ibuprofène R-(-) et S-(+) [13]. L’ibuprofène ne semble pas induire la formation d’enzymes métabolisant le médicament chez les rats [12].

Il n’y a pas d’évidence de changements dans le métabolisme ou d’élimination de l’ibuprofène avec l’âge. Une évaluation pharmacocinétique d’ibuprofène chez des sujets de 65 à 78 ans comparés à de jeunes sujets adultes (22 à 35 ans) n’a démontré aucune différence significative dans les profils pharmacocinétiques de l’ibuprofène pour les deux groupes d’âge [14]. Qui plus est, il n’y a aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge dans le modèle d’excrétion urinaire du médicament et de ses métabolites majeurs. Les résultats pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez les enfants sont similaires aux résultats rencontrés chez les adultes.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Moins de 1 % de pseudoéphédrine est éliminé par le métabolisme hépatique. La principale biotransformation de la pseudoéphédrine est la N-déméthylation en norpseudoéphédrine, un métabolite actif [17].

Comme la pseudoéphédrine est une base faible, avec un pKa de 9,2, sa demi-vie dépend du pH urinaire. La demi-vie du sérum augmente à mesure que le pH urinaire augmente, variant de 1,9 heure à pH 5,6 à 21 heures à pH 7,8 [33,34]. À un pH urinaire supérieur à 7,0, la pseudoéphédrine est extensivement réabsorbée dans les tubules rénaux et, par conséquent, son taux d’excrétion varie selon le débit urinaire. Un débit plus élevé diminue la concentration intratubulaire du médicament et le temps de réabsorption, entraînant une élimination rénale accrue. Lorsque le pH urinaire est acide, la réabsorption rénale est

négligeable et le débit urinaire n’a aucune influence sur l’élimination du médicament.

Dans une étude sur des enfants dont le pH urinaire était de 6,5, la pseudoéphédrine présentait une demi-vie plus courte (3,1 heures) et une élimination plus rapide (9,2 à 10,3 ml/min/kg) que dans des études similaires sur des adultes dont le pH urinaire n’était pas contrôlé ou signalé [23]. Cinquante-six pour cent de la dose de pseudoéphédrine se retrouvait dans l’urine dans les 12 heures et 10 % de plus était récupéré sur une période de 12 à 24 heures.

La demi-vie d’élimination terminale de la pseudoéphédrine plus courte chez les enfants pourrait être le reflet d’une sécrétion tubulaire rénale ou d’une réabsorption plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Le taux d’élimination plus rapide et le volume de distribution inférieur chez les enfants que chez les adultes sont probablement dûs à la masse maigre relativement plus faible chez les enfants [23]. Lorsque la plage de dose est supérieure à 30 mg - 60 mg, la cinétique de la pseudoéphédrine chez les enfants n’est pas dépendante de la dose [35].

Excrétion :

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. Trente minutes après ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration dans le lait maternel était de 13 ng/ml [15]. Le lait : le rapport avec le plasma était de 1:126, tandis que le calcul de l’exposition à l’ibuprofène d’un nourrisson à l’allaitement a révélé qu’il était d’environ 0,0008 % de la dose maternelle [15]. Des études animales indiquent que l’ibuprofène est transporté dans le placenta.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine est excrétée largement inchangée dans l’urine, avec 43 % à 96 % de récupération sur 24 heures [25,28,28,29,30,31,32). La récupération de norpseudoéphédrine de l’urine commence à moins de 1 % pour atteindre 6,2 % [28,21,33].

Il est présumé que la pseudoéphédrine traverse le placenta et pénètre dans le liquide céphalorachidien [36]. Environ 0,4 % à 0,7 % d’une dose orale est excrétée dans le lait maternel sur une période de 24 heures [37]. Des taux de pseudoéphédrine de deux à trois fois plus élevés dans le lait que dans le plasma ont été signalés [37]. Des effets indésirables (irritabilité, pleurs excessifs, sommeil dérangé) ont été signalés chez les nourrissons allaités dont la mère avait ingéré de la pseudoéphédrine [38]. Les symptômes sont disparus 12 heures après l’interruption de la pseudoéphédrine.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour doivent être entreposés dans des contenants hermétiquement fermés à la température de la pièce (15 à 30 ˚C).

Autres :

Garder dans un endroit sûr hors de la portée des enfants.

INSTRUCTIONS SPÉCIFIQUES DE MANUTENTION

Sans objet.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Rhume + Sinus formule-jour sont offerts sous forme de caplets bruns, de forme ovale, pelliculés biconvexes, dont l’un des côtés est dégaufré à « 271 » et l’autre est plat. Ils contiennent 200 mg d’ibuprofène et 30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine. Les caplets Rhume + Sinus formule-jour sont offerts en bouteilles de 24, 40, 50, 72, 96 et de 100 ou en emballage-coque de 10 et 20.

Les caplets Rhume + Sinus formule-jour contiennent les ingrédients non médicamenteux suivants : amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, polyvidone, acide stéarique, sulfate sodique de lauryl, croscarmellose sodique, silice sublimée et opadry brun AMB (contient alcool polyvinylique, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, lécithine, gomme xanthane.)

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Ibuprofène :

Appellation : Ibuprofène

Nom chimique : acide alpha-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque

Autres noms : (±) acide p-isobutylhydratropique

(±) acide propionique - 2-(4-phényle isobutyle)

Formule et masse moléculaire : C13H18O2; 206,28 g/mol

Formule développée :

Caractéristiques physiques : Poudre ou cristaux blancs ou presque blancs à odeur caractéristique

Solubilité : Faible solubilité à l’eau (<0,1 mg/ml), soluble 1 dans 1,5 d’alcool, 1 dans

1 de chloroforme, 1 dans 2 d’éther et 1 dans 1,5 d’acétone. L’ibuprofène est également soluble dans une solution aqueuse d’hydroxydes alcalins et de carbonates.

Valeur pKa : pKa = 4,43

Point de fusion : 75−77 °C

Chlorhydrate de pseudoéphédrine :

Appellation : Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Nom chimique : S-(R*, R*)-α-{1-(Méthylamino)éthyl]benzène-méthanol

Chlorhydrate

Autres noms : (+)-Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Formule développée :

Formule et masse moléculaire : C10H15NO^.HCl; 201,70 g/mol

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques physiques : Poudre ou cristaux blancs

Solubilité : Soluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme

Valeurs pKa et pH : pKa = 9,2, pH = 5,9 dans une solution aqueuse de 1 dans 200

Point de fusion : 182−186°C

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Un essai ouvert de bioéquivalence, randomisé, à dose simple, à croisement double, a été mené sur 24 sujets mâles adultes asiatiques en santé dans des conditions de jeûne comparant les caplets Rhume + Sinus formule-jour (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Vita Health Products Inc.) aux caplets Advil Rhume et Sinus (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Wyeth Consumer Healthcare Inc.)

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE DE

L’IBUPROFÈNE

* Caplets Rhume + Sinus formule-jour (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Vita Health Products Inc. MB, Canada)

^† Caplets Advil Rhume + Sinus formule-jour (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Wyeth Consumer Healthcare Inc.) achetés au Canada.

§ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE DU

CHLORHYDRATE DE PSEUDOÉPHÉDRINE

* Caplets Rhume + Sinus formule-jour (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Vita Health Products Inc. MB, Canada)

^† Caplets Advil Rhume + Sinus formule-jour (200 mg d’ibuprofène/30 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine) (Wyeth Consumer Healthcare Inc.) achetés au Canada.

§ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Résultats de l’étude

Les études publiées ont documenté l’efficacité de doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène utilisé dans le traitement de douleurs légères à modérées, notamment pour le mal de gorge [39], les maux de tête [40,41] et les douleurs musculaires [42] chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été démontrée chez les adultes à des doses de 200 et de 400 mg [43,44,45] et chez les enfants à des doses de 5 à 10 mg/kg [46,47,48,49,50,51,52]. L’ibuprofène est efficace dans le traitement de la douleur associée au mal de gorge chez les enfants [53,54,55].

Une étude contrôlée par placebo, à double insu et randomisée sur 179 patients souffrant de congestion nasale provoquée par une infection des voies respiratoires supérieures a démontré une augmentation importante du débit d’air inhalatoire 2 heures après avoir absorbé une dose simple de 60 mg de pseudoéphédrine ou de 400 mg d’ibuprofène plus 60 mg de pseudoéphédrine [56]. Les sommes pondérées dans le temps des changements dans le débit inhalatoire relativement à la ligne de base étaient supérieures avec les deux traitements actifs qu’avec un placebo (tableau 4).

Moyenne du débit inhalatoire (déviation standard) après des doses simples de Tableau 4 60 mg pseudoéphédrine ou 400 mg ibuprofène plus 60 mg pseudoéphédrine chez les patients souffrant d’une infection des voies respiratoires supérieures

^a Comparaisons par paires. Les comparaisons additionnelles par paires n’ont démontré aucune différence significative entre les deux traitements actifs (p= 0,524 pour les 4 premières heures après l’administration de la dose, 0,653 pour la période entière de 6 heures après l’administration de la dose).

La pseudoéphédrine à dose de 60 mg augmente le débit inhalatoire maximal [57] et produit une amélioration objective de la résistance des voies respiratoires nasales [58]. Une dose orale simple de 60 mg de pseudoéphédrine a engendré un effet décongestionnant marqué des voies nasales dans les 30 minutes suivant l’administration du médicament, qui a duré au moins 4 heures [59]. Sur 40 patients souffrant de congestion nasale associée à un rhume commun, deux doses de 60 mg de pseudoéphédrine à 4 heures d’intervalle n’ont produit aucune différence digne de mention dans le débit d’air inhalatoire unilatéral maximum ou dans le débit d’air inhalatoire total sur une période de 7 heures; cependant, le débit d’air inhalatoire unilatéral minimum s’est accru de façon importante [60]. Une dose simple de 60 mg de pseudoéphédrine administrée aux patients souffrant de congestion nasale due à un rhume commun a augmenté de façon marquée la zone nasale transversale minimum et le volume nasal mesuré par rhinométrie acoustique [61]. Aucun changement important de la zone nasale tel que mesuré par rhinomanométrie postérieure [61].

Dans une étude randomisée à double insu [62], l’activité décongestionnante de la pseudoéphédrine était proportionnelle à la dose sur la plage de 30 à 60 mg, comme mesurée par le débit d’air inhalatoire total (somme des RNAE de gauche et de droite) chez 112 patients souffrant de congestion nasale associée à la rhinite allergique (Figure 1). La plupart des points de relève suivant l’administration de la dose ont indiqué que l’effet combiné de 200 mg d’ibuprofène plus 30 mg de pseudoéphédrine était de moitié celui constaté lors de l’administration de 45 mg et 60 mg de pseudoéphédrine et supérieur à l’effet décongestionnant de 30 mg de pseudoéphédrine (tableau 5).

Figure 1 Changement moyen du débit d’air inhalatoire après des doses orales simples de pseudoéphédrine chez les patients souffrant de rhinite allergique [62]

Moyenne du débit inhalatoire (déviation standard) après des doses simples de

Tableau 5 30, 45 ou 60 mg pseudoéphédrine ou 200 mg ibuprofène plus 30 mg

pseudoéphédrine chez les patients souffrant d’une rhinite allergique

Remarque : Heure 0 = heure d’administration du médicament à l’étude. Min = minutes.

Heure (minutes) Pseudoéphédrine 30 mg Pseudoéphédrine 45 mg Pseudoéphédrine 60 mg

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Pharmacologie animale

Les inhibiteurs de cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et d’autres AINS réduisent la production et la libération de thromboxane A2 , diminuant ainsi l’agrégation plaquettaire [124]. Comme de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, tel que démontré in vivo par la prévention de la disposition plaquettaire lors de greffes de pontage artériel aortopulmonaire chez les chiens [125]. L’action protectrice contre l’embolie pulmonaire chez les lapins auxquels de l’acide arachidonique a été injecté par intraveineuse pourrait aussi être apparentée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire [126,127]. La diminution de l’agrégation plaquettaire pourrait être due en partie à une réduction de la fluidité de la membrane [128].

La pénétration de l’ibuprofène chez les fœtus de rats et de lapins a aussi été examinée. Les lapins et les rats dont la gestation était avancée ont reçu des doses simples de 60 et de 20 mg/kg respectivement d’ibuprofène marqué C14 [11]. Les lapins ont été tués 3 heures après l’administration et les rats 1,5 heure après l’administration. Des échantillons sanguins ont été recueillis des mères et des fœtus. Les concentrations de matière radioactivement marquée étaient similaires dans le sang maternel et dans le sang des fœtus, indiquant que l’ibuprofène et ses métabolites avaient rapidement traversé le placenta et pénétré dans la circulation fœtale.

Chez des volontaires en santé, l’agrégation plaquettaire a diminué de façon importante pour une posologie de 1 800 mg par jour d’ibuprofène administré sur une période de 28 jours. L’ibuprofène a influencé l’agrégation induite par l’ADP à un niveau moindre que l’agrégation induite par le collagène. L’agrégation plaquettaire induite par la recalcification du plasma citré riche en plaquettes (une réaction induite par la thrombine) n’était pas influencée par le traitement à l’ibuprofène. De la même façon, l’ibuprofène n’a pas affecté le temps de coagulation sanguine sur recalcification non plus que le temps de prothrombine. Le temps de saignement mesuré 2 heures après l’administration de l’ibuprofène a démontré une augmentation significative liée à la dose.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Pharmacologie animale

Chez les chiens, la pseudoéphédrine agit comme vasopresseur et vasoconstricteur avec effets inotropiques et chronotropiques. Dans tous ces effets, la pseudoéphédrine est moins puissante que l’éphédrine [129]. Les puissances bronchodilatatoires de la pseudoéphédrine et de l’éphédrine chez des chiens anesthésiés sont à peu près égales [130], mais la pseudoéphédrine produit un degré de décongestion nasale supérieur avec implication cardiovasculaire inférieure à l’éphédrine [131]. La pseudoéphédrine augmente les niveaux de corticostérone dans le plasma et entraîne l’hyperglycémie chez les souris [132].

Pharmacologie humaine

La puissance de la pseudoéphédrine à des doses jusqu’à 180 mg est d’environ le quart de celle de l’éphédrine dans la production de tachycardie et de tension artérielle systolique accrue, la tension artérielle diastolique demeurant inchangée [133]. Après une dose simple de 180 mg de pseudoéphédrine à libération immédiate, de trois doses divisées de 60 mg ou d’une dose de 180 mg à libération soutenue,

une augmentation du rythme cardiaque et de la tension artérielle diastolique ont été notées [29]. À des doses variant de 60 mg à 240 mg, on a noté peu de changements dans le rythme du pouls et aucune anomalie ou extrasystole n’a été notée sur un électrocardiogramme; à des doses de 210 mg, des changements dans la tension artérielle diastolique ont été notés [134].

Des doses simples de 180 mg de pseudoéphédrine ont produit une augmentation mineure de la tension artérielle systolique (environ 7 mmHg), une augmentation du rythme cardiaque (environ 9 battements à la minute) et aucun changement de la tension artérielle diastolique chez les sujets en santé [135]. Des doses simples de 60 mg n’ont eu que des effets minimes.

Les études cliniques sur les effets cardiovasculaires de la pseudoéphédrine chez les patients atteints d’hypertension contrôlée ont donné des résultats différents. Une dose simple de 60 mg de pseudoéphédrine comparée au placebo a entraîné une augmentation importante de la tension artérielle systolique moyenne et du rythme cardiaque chez 20 sujets hypertendus [136]. La tension artérielle diastolique moyenne et la tension artérielle moyenne ont également augmenté, mais pas de façon significative. Beck et al. ont découvert des augmentations minimes de la tension artérielle et du rythme cardiaque chez les patients souffrant d’hypertension médicalement contrôlée traitée avec 120 mg de pseudoéphédrine à libération soutenue deux fois par jour [137]. Dans d’autres études, la pseudoéphédrine à dose standard n’a eu aucun effet important sur la tension artérielle diastolique ou systolique [138,139]. Chez les patients atteints de phéochromocytome, la pseudoéphédrine a augmenté la tension artérielle et la concentration de noradrénaline dans le plasma [140].

Chez les enfants de 6 à 12 ans ayant reçu des doses de 30 mg et de 60 mg de pseudoéphédrine lors d’une étude pharmacocinétique, le rythme cardiaque a augmenté de façon importante 4 heures après l’administration de la dose, en particulier après administration d’une dose de 60 mg [23, 35]. Aucun effet secondaire cliniquement important sur la tension artérielle ou le système nerveux central n’a été noté.

Une augmentation de la fréquence des arythmies sinusales liée à la dose a été observée après exercice sur tapis roulant de sujets en santé ayant reçu de la pseudoéphédrine [141]. Le nombre moyen d’épisodes d’arythmie à survenir durant la récupération suite à l’exercice était de 0,17, 2,17 et 4,33 chez les sujets préalablement traités respectivement avec placebo, à la pseudoéphédrine à 60 mg et à la pseudoéphédrine à 120 mg. Deux des patients ont éprouvé des contractions ventriculaires unifocales prématurées de courte durée.

Lors d’une investigation sur les effets de la pseudoéphédrine sur le débit sanguin utérin et fœtal, 12 femmes enceintes en bonne santé à 26 à 40 semaines de gestation ont ingéré une dose de 60 mg de pseudoéphédrine [142]. Des mesures du débit sanguin Doppler prises durant les 3 premières heures suivant l’ingestion du médicament n’ont démontré aucune modification importante de la circulation maternelle ou fœtale.

La pseudoéphédrine à une dose de 180 mg n’a démontré aucune altération ou modification de

l’appréciation subjective de l’état mental [29, 134]. Dans une étude sur les effets de la pseudoéphédrine sur l’activité – diurne et nocturne – du système nerveux central, aucune évidence de détérioration de l’activité diurne telle que mesurée par des tests objectifs (fréquence critique de fusion, temps de réaction sélective, test d’identification des wagons simulés et test de balayage de mémoire de Sternberg) ou par des tests subjectifs (échelles d’évaluation analogiques) n’a été démontrée [143]. Des améliorations ont été constatées dans la fonction psychomotrice (temps de réaction de choix) et le traitement de l’information (fréquence critique de fusion). Lors de l’administration de doses de 60 mg et de 120 mg de pseudoéphédrine, des effets négatifs sur l’activité nocturne du système nerveux central indiquant des dérangements du sommeil (électroencéphalogramme, questionnaire d’évaluation du sommeil Leeds) furent notés [144].

La pseudoéphédrine administrée à simple dose de 60 mg [142, 144] ou de 120 mg [142,145] ou administrée à doses de 1 à 2 mg/kg [146] n’a présenté aucun effet significatif sur la performance de l’exercice. La pseudoéphédrine à des doses de 60 mg et de 120 mg n’a eu aucun effet sur la période requise pour atteindre un rythme cardiaque prévu maximal de 85 % sur un tapis roulant ou pour revenir à un rythme cardiaque de base; aucun effet non plus sur la tension artérielle au repos, durant l’exercice ou lors de la période de récupération; pas plus que sur les niveaux d’insuline et de glycémie une fois l’exercice terminé [142].

L’effet de la pseudoéphédrine comme bronchodilatateur est faible à dose de 210 mg et représente environ la moitié de celui de l’éphédrine [135]. Dans une étude sur des sujets atteints d’obstruction réversible des voies respiratoires, la pseudoéphédrine à des doses de 60 mg et de 180 mg n’a eu aucun effet important sur la bronchodilatation [147].

MICROBIOLOGIE

Non applicable

TOXICOLOGIE

Ibuprofène

Des études de toxicité de dose simple ont été menées sur des souris, des rats et des chiens [11]. Les valeurs LD₅₀ de l’ibuprofène chez les souris et les rats, exprimées sous la forme de mg/kg de poids corporel, sont les suivants :

Souris Oral

intrapéritonéal

800 mg/kg 320 mg/kg

Rats

Oral sous-cutané

1 600 mg/kg 1 300 mg/kg

Les signes aigus d’empoisonnement chez les souris se sont manifestés par la prostration, tandis que chez les rats, on notait la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et la respiration laborieuse. La mort est survenue dans les 3 jours suite à la perforation d’ulcères gastriques chez les souris et à l’ulcération intestinale chez les rats, peu importe la voie d’administration. Des doses simples

de 125 mg d’ibuprofème et plus administrées à des chiens ont causé des vomissements, la protéunirie provisoire, la perte de sang dans les fèces et des érosions dans le pylore et l’antre pylorique. On n’a noté aucune conséquence de maladie lorsque les doses étaient de 20 ou de 50 mg/kg.

Les principaux effets toxiques de l’ibuprofène à doses répétées chez les rats sont les dommages intestinaux [11]. Pour une posologie de 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines, l’ibuprofène modifie le rapport organe-poids corporel de certains organes, par exemple au niveau du foie, des reins, des gonades et des organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Le grossissement du foie et des reins pourrait être un reflet de l’hypertrophie du travail associée au métabolisme et à l’excrétion du composé, alors que la signification des effets sur d’autres organes est inconnue. Lorsque les doses administrées sont mortelles (540 mg/kg/jour), l’ibuprofène produit de légères lésions aux reins en sus des dommages intestinaux.

Chez les rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, le seul effet pathologique observé était l’ulcération intestinale [148]. Il n’y avait aucune évidence d’induction d’une tumeur, indiquant que l’ibuprofène n’est pas cancérogène chez les rats. L’ibuprofène n’est pas tératogénique lorsqu’il administré à doses toxiques (60 mg/kg/jour) aux lapins ou à doses ulcérogéniques (180 mg/kg/jour aux rats [11].

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Les souris auxquelles des doses toxiques de pseudoéphédrine ont été administrées ont manifesté une augmentation de l’activité motrice, de l’horripilation et de la mydriase et elles sont mortes d’épuisement respiratoire. La valeur LD₅₀ intraveineuse chez les souris est d’environ 90 mg/kg [130]. Les valeurs LD₅₀ orales approximatives sont de 726 mg/kg (souris), 2 206 mg/kg (rats), 1 117 mg/kg (lapins), 105 mg/kg (beagles) et de 307 mg/kg (bâtards). Les effets toxiques de la pseudoéphédrine comportaient une augmentation de l’activité respiratoire, de la salivation et du larmoiement; la perte du réflexe pupillaire en réaction à la lumière; les tremblements, les convulsions et les arythmies cardiaques [149].

Les valeurs DL₅₀ pour la pseudoéphédrine, exprimées en mg/kg du poids corporel sont les suivantes :

Souris par voie orale

intraveineuse

726 90

Rats par voie orale 2 206

Lapins par voie orale 1 117

Chiens, beagle par voie orale 105

Chiens, corniaud par voie orale 307

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