Anoro Ellipta : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ..................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ........................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 5

4.4 Administration .......................................................................................................... 6

4.5 Dose omise ................................................................................................................ 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .................. 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 7

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 12

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................... 12

7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................ 12

7.1.3 Enfants .................................................................................................................. 12

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 13

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques .......................................... 13

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %) 14

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses............................................................ 15

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 16

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 17

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 17

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 18

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 18

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 18

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 18

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 20

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .............................................................. 23

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................................... 23

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ........................................................................... 24

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 24

14 ÉTUDES CLINIQUES ....................................................................................................... 25

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................ 25

MPOC ................................................................................................................................ 25

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................... 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 30

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ................................................................................... 32

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ......................................................................... 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ANORO ELLIPTA (uméclidinium et vilantérol), une association d’un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA) et d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action (BALA), est indiqué pour le traitement bronchodilatateur d’entretien uniquotidien et prolongé de l’obstruction des voies aériennes chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l’emphysème.

ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le soulagement d’une détérioration aiguë de la MPOC.

ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement de l’asthme. L’innocuité et l’efficacité d’ANORO ELLIPTA dans le traitement de l’asthme n’ont pas été établies (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : ANORO ELLIPTA ne doit pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

• ANORO ELLIPTA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit,

  à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• ANORO ELLIPTA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité sévère aux protéines du lait (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).
• Tous les BALA sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques en l’absence d’un traitement médicamenteux au long cours visant à maîtriser l’asthme (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

DÉCÈS LIÉS À L’ASTHME

Les bêta₂-agonistes à longue durée d’action (BALA) accroissent le risque de décès lié à l’asthme. Les données d’une vaste étude contrôlée par placebo menée aux États-Unis afin de comparer l’innocuité du salmétérol (SEREVENT en aérosol pour inhalation) à celle d’un placebo, pris en plus du traitement antiasthmatique habituel, révèlent que les décès liés à l’asthme ont été plus nombreux chez les patients qui avaient utilisé le salmétérol. Cette observation est considérée comme un effet de la classe des BALA, dont fait partie le vilantérol, un des ingrédients actifs d’ANORO ELLIPTA.

ANORO ELLIPTA est indiqué pour le traitement de la MPOC uniquement. L’innocuité et l’efficacité d’ANORO ELLIPTA n’ont pas été établies chez les patients asthmatiques. ANORO ELLIPTA n’est donc pas indiqué pour le traitement de l’asthme.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La première étape du traitement de la MPOC chez les patients qui fument doit être les conseils du médecin sur l’abandon du tabac, peu importe le tableau clinique, c’est-à-dire bronchite chronique (avec ou sans limitation du débit de l’air) ou emphysème. L’arrêt du tabagisme procure une diminution considérable des symptômes et il a été démontré comme conférant un avantage sur le plan de la survie.
• À l’instar des autres médicaments pour inhalation contenant un bêta_2-agoniste, ANORO ELLIPTA ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées, ni en concomitance avec d’autres médicaments renfermant un bêta₂-agoniste à longue durée d’action ou un antagoniste muscarinique à longue durée d’action, car un surdosage pourrait en résulter.
• Au moment d’amorcer un traitement par ANORO ELLIPTA chez un patient qui prend un bêta₂-agoniste à courte durée d’action par voie orale ou en inhalation régulièrement (p. ex., 4 fois par jour), on doit lui expliquer que dorénavant, il devra cesser l’emploi régulier de ce médicament et l’utiliser uniquement pour soulager les symptômes respiratoires aigus.

• On doit aviser le patient que, pour tirer pleinement parti du traitement, il doit prendre

  ANORO ELLIPTA régulièrement, même s’il ne présente aucun symptôme.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée et maximale d’ANORO ELLIPTA est de 62,5 µg/25 µg à raison de 1 inhalation, 1 fois par jour.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées de 65 ans et plus (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

Enfants

ANORO ELLIPTA ne doit pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. ANORO ELLIPTA n’a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

4.4 Administration

ANORO ELLIPTA ne doit être administré que par inhalation orale.

ANORO ELLIPTA se prend 1 fois par jour, à la même heure chaque jour.

4.5 Dose omise

On doit dire aux patients que s’ils oublient de prendre une dose, il leur suffit de prendre la prochaine dose à l’heure habituelle. Il n’y a pas lieu de leur recommander de prendre une dose de plus.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études cliniques sur le surdosage d’ANORO ELLIPTA.

Il est probable qu’un surdosage d’ANORO ELLIPTA cause des signes et des symptômes attribuables à l’action de chaque ingrédient actif de la préparation, soit les effets indésirables connus des antagonistes muscariniques pris par inhalation (p. ex., sécheresse buccale, troubles de l’accommodation visuelle et tachycardie) et les effets indésirables qui ont été observés lors du surdosage d’autres bêta₂-agonistes (p. ex., ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tremblements, céphalées, tachycardie, allongement de l’intervalle QTc, arythmie, palpitations, étourdissements, nervosité, insomnie, anxiété, spasmes musculaires, nausées, fatigue, convulsions, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique). Comme c’est le cas avec tous les autres sympathomimétiques pour inhalation, une surdose de vilantérol peut provoquer un arrêt cardiaque, voire la mort.

En cas de surdosage, il convient de cesser le traitement par ANORO ELLIPTA et d’instaurer un traitement symptomatique et/ou de soutien approprié. Il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque, notamment au moyen d’examens électrocardiographiques.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

ANORO ELLIPTA est offert dans un inhalateur en plastique jetable gris et rouge contenant 2 bandes d’aluminium. Chacune des coques de la première bande renferme une poudre blanche composée de bromure d’uméclidinium micronisé (74,2 µg équivalant à 62,5 µg d’uméclidinium) et chacune des coques de la deuxième bande renferme une poudre blanche composée de trifénatate de vilantérol micronisé (40 µg équivalant à 25 µg de vilantérol).

L’inhalateur se présente dans un plateau doublé d’aluminium à l’épreuve de l’humidité contenant un sachet renfermant un agent dessiccatif et scellé au moyen d’un opercule d’aluminium pelable. ANORO ELLIPTA est offert dans des emballages contenant des bandes d’aluminium de 30 ou de 7 coques chacune.

La quantité réelle de médicament qui parvient aux poumons dépend de facteurs propres au patient, comme le débit d’air inspiré et le temps inspiratoire.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

• Ne pas employer pour le traitement de l’asthme

  ANORO ELLIPTA est indiqué pour le traitement de la MPOC uniquement. L’emploi d’ANORO ELLIPTA n’a pas été étudié chez les patients asthmatiques et est contre-indiqué dans cette population.

  Il a été démontré que les bêta₂-agonistes à longue durée d’action accroissent le risque de décès lié à l’asthme. Les données d’une vaste étude de 28 semaines contrôlée par placebo menée aux États-Unis afin de comparer l’innocuité d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action pris 2 fois par jour (le salmétérol) à celle d’un placebo, tous deux pris en plus du traitement antiasthmatique habituel, révèlent que les décès liés à l’asthme ont été plus nombreux chez les patients qui avaient utilisé le salmétérol (13 des 13 176 patients traités par le salmétérol contre 3 des 13 179 patients ayant reçu le placebo; risque relatif [RR] de 4,37; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 1,25 à 15,34). Le risque accru de décès lié à l’asthme pourrait représenter un effet de la classe des

bêta₂-agonistes à longue durée d’action, dont fait partie le vilantérol, un des ingrédients actifs d’ANORO ELLIPTA.

• Épisodes aigus de bronchospasme

  ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c.-à-d. comme médicament de secours. Le traitement par ANORO ELLIPTA ne doit pas être amorcé durant un épisode de MPOC s’aggravant rapidement ou mettant la vie du patient en danger. L’instauration d’un traitement par ANORO ELLIPTA dans un tel contexte n’est pas appropriée. Il convient de recourir à un bêta₂-agoniste en inhalation à courte durée d’action pour soulager les symptômes aigus tels que l’essoufflement. Le médecin qui prescrit ANORO ELLIPTA doit aussi prescrire un bêta₂-agoniste en inhalation à courte durée d’action pour le traitement des symptômes aigus. On doit conseiller au patient de garder ce médicament de secours à portée de la main en tout temps.

  Au moment d’amorcer un traitement par ANORO ELLIPTA chez un patient qui prenait régulièrement (p. ex., 4 fois par jour) un bêta₂-agoniste à courte durée d’action par voie orale ou par inhalation, on doit lui expliquer que dorénavant, il devra cesser l’emploi régulier de ce médicament et l’utiliser uniquement pour soulager les symptômes respiratoires aigus.

  La MPOC peut s’aggraver rapidement en quelques heures ou le faire plus lentement, sur une période de plusieurs jours ou davantage. Si ANORO ELLIPTA ne maîtrise plus les symptômes de bronchoconstriction ou si le bêta₂-agoniste en inhalation à courte durée d’action perd de son efficacité, ou encore si le patient doit recourir à son bêta₂-agoniste en inhalation à courte durée d’action plus souvent que d’habitude, cela pourrait indiquer une aggravation de la maladie. En pareil contexte, on doit procéder sans tarder à une réévaluation du patient et de son traitement contre la MPOC. Il ne serait pas approprié d’augmenter la dose quotidienne d’ANORO ELLIPTA au-delà de la dose recommandée.

  Les patients peuvent connaître des exacerbations de leurs symptômes durant le traitement par ANORO ELLIPTA. On doit recommander aux patients de continuer de prendre leur médicament et de consulter un médecin si leurs symptômes de MPOC ne s’atténuent pas ou s’intensifient après le début du traitement par ANORO ELLIPTA.

• Emploi excessif et emploi avec d’autres bêta₂-agonistes à longue durée d’action et antagonistes muscariniques à longue durée d’action

  À l’instar des autres bronchodilatateurs en inhalation, ANORO ELLIPTA ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées.

  Pour éviter tout risque de surdosage, ANORO ELLIPTA ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments renfermant un bêta₂-agoniste à longue durée d’action ou un antagoniste muscarinique à courte ou à longue durée d’action (p. ex., ipratropium, tiotropium, glycopyrronium, aclidinium). Des effets cliniquement importants sur le système cardiovasculaire et des décès ont été signalés à la suite de l’usage excessif de sympathomimétiques en inhalation.

  Aucune étude n’a été menée pour étudier les effets d’ANORO ELLIPTA sur la capacité de réaliser des tâches qui nécessitent du jugement ou des habiletés motrices ou cognitives. La capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines peut être altérée par une céphalée ou une vision trouble.

• Effets anticholinergiques

  En raison de ses effets antimuscariniques, ANORO ELLIPTA doit être utilisé avec prudence en présence de glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.

  Aggravation du glaucome à angle fermé

  ANORO ELLIPTA, comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, doit être administré avec prudence chez les patients qui sont atteints de glaucome à angle fermé. Les prescripteurs et les patients doivent demeurer à l’affût de signes et de symptômes de glaucome à angle fermé (p. ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halo visuel ou images colorées s’accompagnant d’une rougeur oculaire causée par une congestion de la conjonctive et un œdème de la cornée). On doit demander aux patients de consulter un médecin immédiatement si l’un ou l’autre de ces signes et symptômes se manifeste.

  Aggravation de la rétention urinaire

  ANORO ELLIPTA, comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, doit être administré avec prudence chez les patients qui font de la rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent demeurer à l’affût de signes et de symptômes de rétention urinaire (p. ex., difficulté à uriner ou miction douloureuse), particulièrement en présence d’une hyperplasie de la prostate ou d’une obstruction du col vésical. On doit demander aux patients de consulter un médecin immédiatement si l’un ou l’autre de ces signes et symptômes se manifeste.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les seules données existantes proviennent d’études chez l’animal (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Cardiovasculaire

ANORO ELLIPTA est une association d’un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (uméclidinium) et d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action (vilantérol). Des effets cardiovasculaires, comme des arythmies cardiaques (p. ex., fibrillation auriculaire ou tachycardie), peuvent être observés après l’administration d’agents sympathomimétiques ou d’antagonistes des récepteurs muscariniques, y compris ANORO ELLIPTA. Si de tels effets se manifestent, il peut devenir nécessaire de cesser le traitement.

Des effets cliniquement importants sur le système cardiovasculaire et des décès ont été signalés à la suite de l’usage excessif de sympathomimétiques en inhalation. L’emploi d’agonistes bêta-adrénergiques a été associé à des effets cardiovasculaires, entre autres la tachycardie, l’arythmie, les palpitations, l’ischémie myocardique, l’angine de poitrine, l’hypertension ou l’hypotension. En outre, les bêta-agonistes modifieraient le tracé électrocardiographique (ECG), par exemple en aplatissant l’onde T, en allongeant l’intervalle QTc et en provoquant un sous-décalage du segment ST. C’est pourquoi ANORO ELLIPTA, comme tous les médicaments contenant un agoniste bêta-adrénergique, doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’un trouble cardiovasculaire, surtout s’il s’agit d’insuffisance coronarienne, d’un infarctus aigu du myocarde, d’arythmie ou d’hypertension.

• Fréquence cardiaque

  À l’instar des autres bêta₂-agonistes, le vilantérol peut exercer chez certains patients des effets cliniquement importants sur le système cardiovasculaire se manifestant par une accélération du pouls, par une hausse de la tension artérielle systolique ou de la tension artérielle diastolique, ou

  encore par des arythmies cardiaques telles qu’une fibrillation auriculaire, une tachycardie supraventriculaire et des extrasystoles. Le cas échéant, il peut devenir nécessaire d’abandonner le traitement par ANORO ELLIPTA.

  ANORO ELLIPTA a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose administrée chez des sujets sains recevant un traitement stable (état d’équilibre atteint; voir la section 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie).

• Intervalle QTc

  Comme avec d’autres bêta₂-agonistes, la prudence s’impose lorsque ANORO ELLIPTA est administré à des patients présentant des antécédents confirmés d’allongement de l’intervalle QTc ou des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex., l’hypokaliémie), ou encore à des patients qui prennent des médicaments réputés allonger l’intervalle QTc (voir la section 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments réputés allonger l’intervalle QTc).

  L’association d’uméclidinium et de vilantérol, administrée par inhalation à des sujets sains dans le cadre d’un traitement stable (état d’équilibre atteint), a été reliée à un allongement de l’intervalle QTcF (corrigé selon la méthode de Fridericia) proportionnel à la dose. À la dose de 125 µg d’uméclidinium et de 25 µg de vilantérol, la différence moyenne la plus marquée enregistrée à l’état d’équilibre pour l’intervalle QTcF entre ce médicament et le placebo a été inférieure à 5 ms (voir la section 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Endocrinien/métabolisme

• Affections concomitantes

  ANORO ELLIPTA, comme les autres médicaments contenant des amines sympathomimétiques, doit être administré avec prudence chez les patients qui souffrent de troubles convulsifs ou de thyréotoxicose et chez ceux qui répondent de façon inhabituelle à ces substances. Il a été rapporté que le salbutamol, agoniste des récepteurs bêta₂-adrénergiques apparenté, aggravait le diabète et l’acidocétose lorsqu’il était administré par voie intraveineuse.

• Hypokaliémie et hyperglycémie

  Les bêta-agonistes peuvent entraîner une hypokaliémie marquée chez certains patients, ce qui risque de provoquer des effets indésirables de nature cardiovasculaire. La réduction de la kaliémie est généralement passagère et ne commande pas l’administration d’un supplément. L’emploi d’ANORO ELLIPTA chez les patients prédisposés à l’hypokaliémie exige la prudence. Chez les patients atteints d’une MPOC sévère, l’hypokaliémie peut être aggravée par l’hypoxie et un traitement concomitant (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament), ce qui peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque.

  L’inhalation de fortes doses d’un bêta₂-agoniste peut entraîner une hausse de la glycémie. Par conséquent, l’instauration d’un traitement par ANORO ELLIPTA nécessite une surveillance plus étroite de la glycémie chez les patients diabétiques. L’emploi d’ANORO ELLIPTA n’a pas été étudié chez les patients dont le diabète sucré n’est pas maîtrisé.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Aucune augmentation pertinente de l’exposition générale à l’uméclidinium ou au vilantérol (concentration plasmatique maximale [C_max] et aire sous la courbe [ASC]) n’a été constatée chez les sujets présentant une atteinte hépatique modérée (score de 7 à 9 selon la classification de Child-Pugh); la différence entre ces sujets et des volontaires en bonne santé quant à la liaison des protéines n’était pas pertinente elle non plus. ANORO ELLIPTA n’a pas été évalué chez des sujets présentant une atteinte hépatique sévère.

Immunitaire

• Réactions d’hypersensibilité immédiate

  Comme tout médicament, ANORO ELLIPTA peut provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiate. Si des signes d’une réaction allergique se manifestent (en particulier une difficulté à respirer ou à avaler, une enflure de la langue, des lèvres ou du visage, une urticaire ou une éruption cutanée), on doit cesser immédiatement l’emploi d’ANORO ELLIPTA et instaurer un autre traitement. Le patient ne doit PAS être soumis à une nouvelle tentative de traitement par ANORO ELLIPTA (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

  Des cas de réaction anaphylactique ont été signalés chez des patients présentant une allergie sévère aux protéines du lait après qu’ils ont inhalé d’autres produits en poudre renfermant du lactose. Par conséquent, les patients qui ont une allergie sévère à ces protéines ne doivent pas utiliser ANORO ELLIPTA (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Surveillance et tests de laboratoire

Une hypokaliémie possiblement grave, et donc susceptible d’augmenter le risque d’arythmies cardiaques, a été observée avec d’autres bêta-agonistes. Par conséquent, la surveillance des taux sériques de potassium est recommandée chez les patients prédisposés à l’hypokaliémie.

Étant donné que des effets hyperglycémiques ont été observés avec d’autres bêta-agonistes, il convient de vérifier plus fréquemment la glycémie des patients diabétiques.

Ophtalmologique

Aggravation du glaucome à angle fermé (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Effets anticholinergiques).

Rénal

Aucune augmentation pertinente de l’exposition générale à l’uméclidinium ou au vilantérol (C_max et ASC) n’a été constatée chez les sujets présentant une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min); la différence entre ces sujets et des volontaires en bonne santé quant à la liaison des protéines n’était pas pertinente elle non plus.

Respiratoire

• Bronchospasme paradoxal

  Comme d’autres traitements en inhalation, ANORO ELLIPTA peut causer un bronchospasme paradoxal susceptible de mettre la vie en danger. Le cas échéant, il convient de cesser l’administration d’ANORO ELLIPTA et, au besoin, d’instaurer un autre traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée sur l’emploi d’ANORO ELLIPTA ni de chacun de ses ingrédients actifs (uméclidinium et vilantérol) chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont montré une toxicité reproductive après l’administration de vilantérol par inhalation. Les bêta_2-agonistes se sont révélés tératogènes chez des animaux de laboratoire ayant reçu des doses relativement faibles de ces médicaments par voie générale. ANORO ELLIPTA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère justifient les risques possibles auxquels le fœtus est exposé. On doit recommander aux patientes de communiquer avec leur médecin si elles tombent enceintes durant le traitement par ANORO ELLIPTA.

Travail et accouchement : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée sur l’emploi de l’uméclidinium ou du vilantérol, en monothérapie ou en association, chez la parturiente. Comme les bêta-agonistes peuvent perturber la contractilité utérine, ANORO ELLIPTA ne doit être utilisé durant le travail que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si l’uméclidinium et le vilantérol sont excrétés dans le lait maternel humain. Cependant, d’autres bêta₂-agonistes y ont été détectés. En outre, d’autres antagonistes muscariniques (et leurs métabolites) sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ne peut donc pas exclure la possibilité d’un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons. Par conséquent, l’emploi d’ANORO ELLIPTA par une femme qui allaite doit être envisagé uniquement si les bienfaits escomptés pour la mère surpassent tout risque éventuel pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué chez les enfants et ne doit donc pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Parmi les participants à 4 essais bien contrôlés de 24 semaines au cours desquels ANORO ELLIPTA a été administré, 2 143 sujets étaient âgés de 65 ans et plus et 478 sujets, de 75 ans et plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’est ressortie quant à l’innocuité de ce médicament entre ces sujets et les sujets plus jeunes, même si l’on ne peut écarter que certaines personnes âgées soient plus sensibles aux effets de ce médicament.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les bêta₂-agonistes à longue durée d’action comme le vilantérol, un des ingrédients actifs d’ANORO ELLIPTA, accroissent le risque de décès lié à l’asthme. ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement de l’asthme (voir les sections 1 INDICATIONS et 3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

ANORO ELLIPTA est une association d’un antagoniste muscarinique à longue durée d’action et d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action. Les effets indésirables d’ANORO ELLIPTA devraient être de nature semblable à ceux des autres antagonistes muscariniques et bêta₂-agonistes. Les effets indésirables associés aux autres antagonistes muscariniques sont, entre autres, les suivants : effets cardiovasculaires (arythmies auriculaires et tachycardie), troubles oculaires (vision trouble), rétention urinaire, troubles gastro-intestinaux, sécheresse de la bouche et toux. Quant aux effets indésirables associés aux autres bêta₂-agonistes, ils comprennent : réactions d’hypersensibilité immédiate (urticaire, éruption cutanée, bronchospasme, œdème, œdème de Quincke et choc anaphylactique ou réaction anaphylactique), effets cardiovasculaires (tachycardie, arythmie, palpitations, ischémie myocardique, angine de poitrine, hypertension ou hypotension), hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique, céphalées, nervosité, insomnie, étourdissements, nausées, spasmes musculaires, fatigue, malaise et tremblements.

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le profil d’innocuité d’ANORO ELLIPTA a été établi lors d’essais cliniques où 2 454 patients atteints de MPOC ont reçu des doses de 62,5 µg/25 µg ou plus de l’association formée d’uméclidinium et de vilantérol pendant au maximum une année; 1 124 patients ont reçu la dose de 62,5 µg/25 µg et 1 330 patients la dose de 125 µg/25 µg, 1 fois par jour dans tous les cas. Étaient exclus de ces études cliniques les patients qui présentaient des anomalies cardiovasculaires non maîtrisées et importantes sur le plan clinique et ceux dont l’ECG à 12 dérivations effectué au début de l’étude avait révélé des anomalies majeures.

Études de 24 semaines

Au total, 1 674 patients (518 femmes et 1 156 hommes) atteints de MPOC ont reçu ANORO ELLIPTA ou l’association formée de 125 µg d’uméclidinium et de 25 µg de vilantérol 1 fois par jour. Les autres traitements comprenaient les ingrédients actifs pris individuellement (uméclidinium ou vilantérol), un placebo et l’agent de comparaison actif (bromure de tiotropium).

Le Tableau 2 montre tous les effets indésirables qui se sont produits à une fréquence d’au moins 1 % chez les patients traités par ANORO ELLIPTA au cours des 4 études bien contrôlées de 24 semaines, où la fréquence dépassait celle qui a été observée dans le groupe placebo.

Tableau 2 Effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les sujets atteints de

MPOC qui prenaient ANORO ELLIPTA et dépassant celle enregistrée dans le groupe placebo

Études DB2113361, DB2113373, DB2113360 et DB2113374

Les limites de fréquence sont appliquées avant l’arrondissement des pourcentages présentés dans le tableau.

Étude de 12 mois

Dans le cadre d’une étude d’innocuité de longue durée, 335 sujets ont reçu une association d’uméclidinium et de vilantérol à 125 µg/25 µg ou un placebo pendant une période pouvant atteindre 12 mois. Les caractéristiques initiales et démographiques des sujets de l’étude d’innocuité de longue durée étaient semblables à celles des sujets des études d’efficacité contrôlées par placebo. Les patients qui ont eu un résultat anormal ou significatif à l’ECG ou lors d’une surveillance de 24 heures au moyen d’un moniteur Holter pendant l’étude ont été retirés de l’étude.

Les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % dans le groupe ayant reçu la dose de 125 µg/25 µg, et dépassant la fréquence enregistrée dans le groupe placebo, étaient les suivants : céphalées, dorsalgie, sinusite, toux, infection des voies urinaires, arthralgie, nausées, vertiges, douleur abdominale, douleur pleurétique, infection des voies respiratoires d’origine virale, mal de dents et diabète sucré.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, allongement de l’intervalle PR à l’ECG, accélération de la fréquence cardiaque, palpitations, tachycardie, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie supraventriculaire, rythme supraventriculaire avec extrasystoles et ischémie cardiaque

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse de la bouche

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables pertinents suivants ont été signalés au cours de la période d’utilisation qui a suivi l’approbation d’ANORO ELLIPTA. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire dans une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles immunitaires : réactions d’hypersensibilité, y compris éruptions cutanées (peu courant), anaphylaxie (rare), œdème de Quincke (rare) et urticaire (rare)

Troubles psychiatriques : anxiété (peu courant)

Troubles du système nerveux : tremblements (peu courant), dysgueusie (peu courant)

Troubles oculaires : vision trouble (rare), glaucome (rare), augmentation de la pression intraoculaire (rare), douleur oculaire (rare)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme paradoxal (rare), dysphonie (rare)

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire (rare), dysurie (rare)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les renseignements sur ANORO ELLIPTA sont fondés sur la possibilité d’interactions avec chacun de ses 2 ingrédients actifs ainsi que sur les résultats de 2 essais cliniques sur les interactions médicamenteuses.

Médicaments réputés allonger l’intervalle QTc

À l’instar des autres bêta₂-agonistes, ANORO ELLIPTA doit être administré avec prudence aux patients traités à l’aide d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase, d’antidépresseurs tricycliques ou de médicaments reconnus pour allonger l’intervalle QT, puisque le moindre effet exercé par ces médicaments sur cet intervalle pourrait être accentué. Les médicaments réputés allonger l’intervalle QT peuvent amplifier le risque d’arythmie ventriculaire (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Intervalle QTc et 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie).

Agents sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres agents sympathomimétiques (en monothérapie ou sous forme d’associations médicamenteuses) pourrait amplifier les effets indésirables d’ANORO ELLIPTA (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Traitements entraînant une hypokaliémie

On a fait un rapprochement entre l’utilisation de bêta-agonistes et une baisse de la kaliémie. Il est donc possible qu’un traitement concomitant à l’aide de dérivés de la xanthine, de corticostéroïdes administrés par voie orale (p. ex., la prednisone) ou de diurétiques n’épargnant pas le potassium accentue les effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Hypokaliémie et hyperglycémie).

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou neutraliser l’effet d’ANORO ELLIPTA. C’est pourquoi ANORO ELLIPTA ne doit pas être administré de façon concomitante avec des bêtabloquants (y compris les gouttes ophtalmiques), sauf en cas de nécessité absolue. Dans de telles circonstances, le recours à des bêtabloquants cardiosélectifs est envisageable, mais leur utilisation commande la prudence.

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

Le vilantérol est un substrat de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Après l’administration par inhalation d’une dose de vilantérol à 25 µg seule avec du kétoconazole (un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A4) à 400 mg, l’exposition générale au vilantérol a été multipliée par 1,9, comme en témoignait l’ASC, mais la C_max est demeurée inchangée. L’administration concomitante d’une association de vilantérol et d’un corticostéroïde en inhalation avec le kétoconazole (400 mg) s’est accompagnée d’une augmentation moyenne de l’ASC et de la C_max du vilantérol de 65 % et de 22 %, respectivement. L’augmentation de l’exposition au vilantérol ne s’est pas traduite par une augmentation des effets généraux des bêta-agonistes sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l’intervalle QTcF.

L’uméclidinium est un substrat de l’isoenzyme CYP2D6; cela dit, les caractéristiques pharmacocinétiques de l’uméclidinium n’ont pas été modifiées de manière notable dans une population de patients métabolisant lentement les substrats de l’isoenzyme CYP2D6 (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

L’uméclidinium et le vilantérol sont tous deux des substrats de la glycoprotéine P. Les effets du vérapamil (240 mg 1 fois par jour), un inhibiteur modéré du transporteur de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’uméclidinium et du vilantérol administrés ensemble et de l’uméclidinium administré seul ont été évalués chez des volontaires en bonne santé. L’ASC de l’uméclidinium a été multipliée par un facteur d’environ 1,4, tandis que l’ASC du vilantérol est demeurée inchangée. Le vérapamil n’a eu aucun effet sur la C_max de l’uméclidinium ou du vilantérol. Cependant, l’administration concomitante de vérapamil a été associée à une réduction de la kaliémie, à un allongement de l’intervalle QTc et à une fréquence accrue des épisodes de tachycardie supraventriculaire.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été évaluées. Comme la biodisponibilité de l’uméclidinium et du vilantérol administrés par voie orale est inférieure à 1 %, aucune étude sur l’effet des aliments n’a été réalisée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été évaluées.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été évalués.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ANORO ELLIPTA est une association à dose fixe qui se prend 1 fois par jour et qui comprend 2 bronchodilatateurs pris par inhalation : l’uméclidinium, un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA), et le vilantérol, un bêta₂-agoniste à longue durée d’action (BALA). Après l’inhalation par voie orale, les 2 composés agissent localement dans les voies respiratoires, chacun selon son propre mode d’action qui cible des récepteurs précis et des voies métaboliques particulières, pour optimiser la bronchodilatation.

Uméclidinium : L’uméclidinium est un AMLA (aussi appelé anticholinergique à longue durée d’action ou ACLA) dérivé de la quinuclidine. C’est un antagoniste des récepteurs muscariniques qui agit sur de multiples sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice pendant 24 heures en inhibant de manière concurrentielle la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques de l’acétylcholine qui se trouvent dans les muscles lisses des voies respiratoires. Sa réversibilité est lente in vitro lorsqu’il se lie aux récepteurs muscariniques M3 chez l’humain, et sa durée d’action in vivo est longue lorsqu’il est administré directement dans les poumons dans des modèles précliniques.

Vilantérol : Le vilantérol est un BALA sélectif dont les effets bronchodilatateurs se maintiennent pendant 24 heures. Les effets pharmacologiques des bêta₂-agonistes, y compris le vilantérol, s’expliquent du moins en partie par la stimulation de l’adénylate cyclase, l’enzyme intracellulaire qui catalyse la transformation de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3’,5’-monophosphate (AMP) cyclique. L’augmentation du taux d’AMP cyclique provoque le relâchement des muscles lisses des bronches et inhibe la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier les mastocytes. Même s’il est reconnu que les récepteurs bêta₂-adrénergiques sont les récepteurs adrénergiques les plus nombreux dans les muscles lisses des bronches et que les récepteurs bêta₁-adrénergiques prédominent dans le cœur, de 10 à 50 % de l’ensemble des récepteurs adrénergiques de cet organe sont des récepteurs bêta₂-adrénergiques. La fonction exacte de ces récepteurs n’a pas encore été cernée, mais leur présence porte à croire que même les agonistes ultra-sélectifs des récepteurs bêta₂-adrénergiques pourraient exercer des effets sur le cœur.

10.2 Pharmacodynamie

Électrocardiographie

L’effet d’ANORO ELLIPTA sur les paramètres électrocardiographiques a été évalué dans le cadre d’une étude croisée avec répartition aléatoire, blocs incomplets et deux groupes témoins (placebo et agent actif) menée à double insu chez 103 sujets en bonne santé. Les traitements à l’étude étaient les suivants : uméclidinium seul à la dose de 500 µg ou association d’uméclidinium et de vilantérol aux doses suprathérapeutiques de 125 µg/25 µg (2 fois et 1 fois la dose thérapeutique) et de 500 µg/100 µg (8 fois et 4 fois la dose thérapeutique), administrés 1 fois par jour durant 10 jours.

Des allongements de l’intervalle QTcF ont été observés, les plus prononcés ayant été notés 10 minutes (uméclidinium et vilantérol à 125 µg/25 µg) et 30 minutes (uméclidinium et vilantérol à 500 µg/100 µg) après l’administration de la dose. Les variations moyennes maximales de l’intervalle QTcF corrigées en fonction du placebo qui ont été enregistrées à la 10^e et à la 30^e minute se chiffraient comme suit : 4,3 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 2,2 à 6,4) dans le groupe ayant reçu la dose de 125 µg/25 µg; 8,2 ms (IC à 90 % : de 6,2 à 10,2) dans le groupe ayant reçu la dose de 500 µg/100 µg.

L’uméclidinium à 500 µg administré seul n’a pas été associé à un allongement de l’intervalle QTc.

UMEC = uméclidinium; VI = vilantérol

* QTcF = QT/RR^0,33

Une augmentation de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose a également été relevée lors de l’administration de l’association uméclidinium et vilantérol. La différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque entre le traitement actif et le placebo, observée 10 minutes après l’administration de la dose et corrigée par rapport à la valeur de départ, a été de 8,4 battements par minute (IC à 90 % : de 7,0 à 9,8) dans le groupe ayant reçu l’association uméclidinium et vilantérol à 125 µg/25 µg et de 20,3 battements par minute (IC à 90 % : de 18,9 à 21,7) dans le groupe uméclidinium et vilantérol à 500 µg/100 µg.

L’uméclidinium à 500 µg a été associé à une légère différence moyenne positive par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence cardiaque entre les 4^e et 24^e heures, inclusivement; la différence moyenne maximale, de 2,1 battements par minute (IC à 90 % : de 0,7 à 3,5), a été constatée 8 heures après l’administration de la dose.

Avant la dose

Différence entre les

traitements et le placebo UMEC-VI 125 µg/25 µg vs placebo _Interv^{alle QT}

cF

(m

s)

Différence entre les traitements et le placebo (et IC à 90 %) sur le plan de la variation moyenne corrigée de l’intervalle QTcF (ms) enregistrée à différentes heures le 10^e jour,

par rapport au début de l’étude (lecture manuelle des ECG)

UMEC 500 µg vs placebo

UMEC-VI 500 µg/100 µg vs placebo

Intervalles de mesure programmés (h)

Voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments réputés allonger l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’uméclidinium et du vilantérol chez des sujets sains

Tableau 5 Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’uméclidinium et du vilantérol (C_max et

ASC_[0-24]) chez des sujets atteints de MPOC (moyenne géométrique [IC à 95 %])

¹ Analyses des paramètres pharmacocinétiques chez des sujets atteints de MPOC ayant reçu ANORO ELLIPTA à 62,5 µg/25 µg (DB2116975) dans le cadre de 2 essais

Les données pharmacocinétiques provenant de volontaires en bonne santé et de patients atteints de MPOC révèlent que l’exposition générale (C_max et ASC) à l’uméclidinium et au vilantérol n’est pas modifiée quand les deux agents sont administrés en association plutôt que séparément.

Intervalles de mesure programmés (h)

Différence entre les

traitements et le placebo

Avant la dose

UMEC 500 µg vs placebo

UMEC-VI 500 µg/100 µg

vs placebo

UMEC-VI 125 µg/25 µg vs placebo

Différence entre les traitements et le placebo (et IC à 90 %) sur le plan de la variation moyenne corrigée de la fréquence cardiaque (bpm) enregistrée à différentes heures le

10^e jour, par rapport au début de l’étude (lecture manuelle des ECG)

Absorption

Uméclidinium : Après l’administration par inhalation d’uméclidinium à des volontaires en bonne santé, la C_max a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue de l’uméclidinium en inhalation a été de 13 % de la dose, en moyenne, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après l’administration de doses répétées d’uméclidinium par inhalation, l’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 7 à 10 jours avec un taux d’accumulation de 1,5 à 2.

Vilantérol : Après l’administration par inhalation de vilantérol à des volontaires en bonne santé, la C_max a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol en inhalation a été de 27 %, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après l’administration de doses répétées de vilantérol par inhalation, l’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 6 jours, avec un taux d’accumulation qui pouvait atteindre 2,4.

Distribution

Uméclidinium : Après son administration par voie intraveineuse à des sujets en bonne santé, l’uméclidinium a affiché un volume de distribution moyen de 86 L. In vitro, le taux de liaison de l’uméclidinium aux protéines plasmatiques humaines était de 89 % en moyenne.

Vilantérol : Après son administration par voie intraveineuse à des volontaires en bonne santé, le vilantérol a affiché un volume de distribution moyen de 165 L à l’état d’équilibre. In vitro, le taux de liaison du vilantérol aux protéines plasmatiques humaines était de 94 % en moyenne.

Métabolisme

Uméclidinium : Des études in vitro ont montré que l’uméclidinium est métabolisé principalement par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 et qu’il est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P. Les principales voies métaboliques de l’uméclidinium sont l’oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis la conjugaison (p. ex., glucuroconjugaison), qui aboutissent à la formation d’une série de métabolites ayant une activité pharmacologique réduite ou dont l’activité pharmacologique n’a pas été établie. L’exposition générale aux métabolites est faible.

Vilantérol : Des études in vitro ont montré que le vilantérol est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4 et qu’il est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P. Sa biotransformation se fait essentiellement par O-désalkylation, qui aboutit à la formation d’une série de métabolites dotés d’une activité agoniste bêta₁-adrénergique et bêta₂-adrénergique considérablement atténuée. Le tableau des métabolites plasmatiques obtenus après l’administration de vilantérol par voie orale dans le cadre d’une étude portant sur l’administration de doses radiomarquées chez l’humain évoquait un métabolisme de premier passage élevé. L’exposition générale aux métabolites est faible.

Élimination

Uméclidinium : La clairance plasmatique de l’uméclidinium après son administration par voie intraveineuse a été de 151 L/h. Une fraction d’environ 58 % de la dose radiomarquée administrée (ou 73 % de la substance radioactive récupérée) a été éliminée dans les fèces après l’administration intraveineuse, et une fraction de 22 % de la dose radiomarquée administrée (ou 27 % de la substance radioactive récupérée) a été éliminée dans l’urine. L’élimination des substances médicamenteuses dans les fèces après l’administration intraveineuse du médicament indiquait une excrétion biliaire. Après l’administration du médicament par voie orale à des hommes en bonne santé, la substance radioactive a été éliminée principalement dans les fèces (92 % de la dose radiomarquée administrée). Une fraction inférieure à 1 % de la dose administrée par voie orale a été éliminée dans l’urine, ce qui laisse croire à une absorption négligeable après l’administration par voie orale. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’uméclidinium après l’administration par inhalation pendant 10 jours était de 19 heures en moyenne; une proportion de 3 à 4 % du médicament était éliminée sous forme inchangée dans l’urine à l’état d’équilibre.

Vilantérol : Après son administration par voie intraveineuse, le vilantérol a affiché une clairance plasmatique de 108 L/heure. Après l’administration orale de vilantérol radiomarqué, le bilan de masse a révélé que 70 % de la substance radiomarquée se retrouvaient dans l’urine et les 30 % restants dans les fèces. Le vilantérol est essentiellement biotransformé en métabolites qui sont ensuite excrétés dans l’urine et les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatique du vilantérol après son administration par inhalation pendant 10 jours était de 11 heures en moyenne.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : ANORO ELLIPTA ne doit pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.
• Personnes âgées : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé que les paramètres pharmacocinétiques de l’uméclidinium et du vilantérol sont semblables chez les patients atteints de MPOC de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.
• Sexe : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’uméclidinium ou de vilantérol en fonction du sexe.
• Origine ethnique : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’uméclidinium ou de vilantérol en fonction de la race.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’uméclidinium et du vilantérol après leur administration concomitante a été évaluée chez les sujets présentant une atteinte hépatique modérée (score de 7 à 9 selon la classification de Child-Pugh). Aucun signe d’augmentation de l’exposition générale à l’uméclidinium ou au vilantérol (C_max et ASC) n’a été constaté. Aucune différence n’a été notée entre les sujets présentant une atteinte hépatique modérée et les volontaires en bonne santé quant à la liaison aux protéines plasmatiques. ANORO ELLIPTA n’a pas été évalué chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’uméclidinium et du vilantérol après leur administration concomitante a été évaluée chez les sujets présentant une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). L’exposition générale à l’uméclidinium n’a pas augmenté de manière significative (10 % de l’ASC), tandis que l’exposition générale au vilantérol (ASC_[0-24]) était supérieure de 56 % chez les sujets présentant une atteinte rénale sévère, par rapport aux sujets en bonne santé. Aucune différence n’a été notée entre les sujets présentant une atteinte rénale sévère et les volontaires en bonne santé quant à la liaison aux protéines plasmatiques.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Ne pas entreposer à une température supérieure à 30 °C. Conserver le produit dans un endroit sec, à l’abri d’une source de chaleur directe et des rayons du soleil. S’il est conservé au réfrigérateur, il convient de laisser l’inhalateur à la température ambiante pendant au moins 1 heure avant de l’utiliser.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

ANORO ELLIPTA se présente dans un plateau doublé d’aluminium contenant un sachet renfermant un agent dessiccatif. Le plateau est scellé au moyen d’un opercule pelable qui protège le produit de l’humidité et qui ne doit être enlevé qu’au moment de se servir du médicament pour la première fois. Une fois l’emballage ouvert, on doit jeter le sachet contenant l’agent dessiccatif.

Il convient d’aviser les patients d’inscrire la date à laquelle l’inhalateur doit être jeté dans l’espace prévu à cet effet sur l’étiquette. La date doit être ajoutée dès que l’inhalateur a été retiré du plateau.

ANORO ELLIPTA doit être jeté de manière sécuritaire lorsque le compteur de doses indique « 0 » ou 6 semaines après avoir été retiré du plateau d’aluminium, selon la première éventualité.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Bromure d’uméclidinium

Nom propre : bromure d’uméclidinium

Nom chimique : bromure d’octane 1-[2-(benzyloxy)éthyle]-4-(hydroxydiphénylméthyle)-1-azoniabicyclo[2.2.2]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₉H₃₄ NO₂•Br 508,5

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’uméclidinium est une poudre blanche légèrement soluble dans l’eau.

Trifénatate de vilantérol

Nom propre : trifénatate de vilantérol

Nom chimique : acide triphénylacétique -4-{(1R)-2-[(6-{2-[2,6-dicholorobenzyl)oxy]éthoxy}hexyl)amino]-

1-hydroxyéthyl}-2-(hydroxyméthyl)phénol (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₃Cl₂NO₅.C₂₀H₁₆O₂ 774,8

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le vilantérol est une poudre blanche pratiquement insoluble dans l’eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

MPOC

Tableau 6 Résumé des plans d’étude et des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques déterminants

Abréviations : uméclidinium (GSK573719); vilantérol (GW642444); tiotropium : bromure de tiotropium; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’innocuité et l’efficacité d’ANORO ELLIPTA (uméclidinium et vilantérol à 62,5 µg/25 µg 1 fois par jour) et de ses ingrédients individuels (uméclidinium à 62,5 µg 1 fois par jour et vilantérol à 25 µg 1 fois par jour) ont été évaluées dans le cadre de 1 étude de 24 semaines à répartition aléatoire et à double insu, avec groupes parallèles et contrôlée par placebo (DB2113373) ainsi que de 2 études de 24 semaines contrôlées par agent actif (DB2113360 et DB2113374) [Tableau 6]. Les critères d’admissibilité et d’exclusion étaient comparables dans toutes les études, de même que les médicaments pris en concomitance. Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité pour ces 3 études déterminantes était le VEMS minimal au 169^e jour (24^e semaine); le paramètre d’évaluation secondaire de l’efficacité était la moyenne pondérée du VEMS mesuré pendant les 6 heures suivant l’administration de la dose le 168^e jour (24^e semaine). Le score principal à l’indice transitionnel de dyspnée (ITD) à la 168^e journée (et aussi à d’autres moments), le score SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) et l’emploi quotidien du médicament de secours ont aussi été évalués et ont servi de paramètres d’efficacité additionnels pour tous les essais déterminants.

Au total, 3 244 sujets ont été répartis au hasard et traités dans le cadre des essais déterminants (Tableau 6). Les sujets avaient reçu un diagnostic clinique de MPOC, étaient âgés d’au moins 40 ans, avaient des antécédents de tabagisme correspondant à plus de 10 paquets-années, présentaient une obstruction modérée, sévère ou très sévère à l’écoulement de l’air (VEMS équivalant à 70 % ou moins de la valeur théorique normale après la prise de salbutamol et rapport VEMS/CVF [capacité vitale forcée] inférieur à 0,7) et une dyspnée (score mMRC [Modified Medical Research Council] d’au moins 2). La prise concomitante de corticostéroïdes par voie générale ou de bronchodilatateurs à longue durée d’action, y compris de théophylline, n’était pas permise, ni la prise antérieure d’uméclidinium et/ou de vilantérol. Par contre, la prise concomitante d’un corticostéroïde en inhalation (CSI) à une dose stable et du salbutamol de secours fourni dans le cadre de l’étude était permise. Les patients suivants étaient exclus : ceux qui avaient un diagnostic actuel d’asthme, un déficit en alpha-1-antitrypsine, tout trouble non maîtrisé d’importance clinique, un résultat d’importance clinique à l’ECG ou à une épreuve biologique, une infection des voies respiratoires inférieures ou une exacerbation récente de la MPOC.

Les 3 244 patients admis aux essais déterminants de 24 semaines étaient majoritairement des hommes (70 %) de race blanche (83 %); leur moyenne d’âge était de 63,5 ans. Au départ, le VEMS moyen mesuré après la prise d’un bronchodilatateur était de 1,38 L (GOLD II [46 %], GOLD III [42 %], GOLD IV [12 %]). La réponse moyenne aux bêta₂-agonistes était de 14,2 % au début de l’étude (146 mL).

Résultats des études

Fonction respiratoire

L’essai contrôlé par placebo (DB2113373) a permis de comparer l’efficacité d’ANORO ELLIPTA à celle d’uméclidinium à 62,5 µg et de vilantérol à 25 µg et à celle d’un placebo, tous administrés 1 fois par jour. Après 24 semaines, ANORO ELLIPTA avait entraîné une augmentation statistiquement significative du VEMS minimal de 167 mL par rapport au début de l’étude (IC à 95 % : de 128 à 207 mL, p < 0,001), comparativement au placebo (Tableau 7). ANORO ELLIPTA a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la variation de la moyenne pondérée du VEMS, mesurée sur une période de 6 heures après l’administration de la dose entre le début de l’étude et la semaine 24, comparativement au placebo (Tableau 7). De plus, chez les patients ayant reçu ANORO ELLIPTA, les augmentations du VEMS minimal et de la moyenne pondérée du VEMS sur une période de 6 heures, par rapport au départ, ont été statistiquement plus grandes que chez les patients sous uméclidinium à 62,5 µg et vilantérol à 25 µg, ce qui traduit la contribution de l’uméclidinium et du vilantérol (62,5 µg et 25 µg) à l’amélioration de la fonction respiratoire (Tableau 7).

Tableau 7 Paramètres d’efficacité principal et secondaire à la 24^e semaine de traitement par

ANORO ELLIPTA (62,5 µg/25 µg) dans le cadre de l’étude DB2113373

Abréviations : IC : intervalle de confiance; UMEC : uméclidinium; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; VI : vilantérol

Après le 1^er jour de traitement, il était évident qu’ANORO ELLIPTA procurait une bronchodilatation supérieure à celle observée avec le placebo; l’amélioration de la fonction respiratoire s’est maintenue tout au long des 24 semaines du traitement (Figure 1).

Figure 1 DB2113373 : Variation moyenne du VEMS minimal (L) depuis le début de l’étude, calculée par la méthode des moindres carrés (IC à 95 %)

Des évaluations spirométriques répétées ont été effectuées durant tout l’intervalle posologique de 24 heures chez un sous-groupe de sujets (n = 197) les jours 1, 84 et 168 de l’étude DB2113373. Chez les sujets traités par ANORO ELLIPTA, la durée médiane du temps écoulé avant le début du changement le 1^er jour (défini comme une augmentation de 100 mL du VEMS par rapport au début de l’étude) était de

Jour

uméclidinium à 62,5 µg uméclidinium et vilantérol

à 62,5 µg/25 µg 27 minutes. L’amélioration de la fonction respiratoire par rapport au début de l’étude s’est maintenue pendant 24 heures après l’administration du médicament (voir la Figure 2) et est restée stable entre les jours 1, 84 et 168.

Figure 2 DB2113373 : Variation moyenne du VEMS (L) depuis le début de l’étude, calculée par la méthode des moindres carrés au fil du temps (0-24 heures) le 168^e jour

Les études contrôlées par un agent actif (DB2113360 et DB2113374) ont permis de comparer l’efficacité d’ANORO ELLIPTA avec celle des ingrédients individuels (uméclidinium à 125 µg et vilantérol à 25 µg) et du bromure de tiotropium à 18 µg, tous administrés 1 fois par jour. Au cours de l’étude DB2113360, le traitement par ANORO ELLIPTA (uméclidinium et vilantérol à 62,5 µg/25 µg) a entraîné une amélioration plus importante et significative sur le plan statistique du VEMS minimal (90 mL, p < 0,001) et de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 6 heures (77 mL, p = 0,004) que le vilantérol (25 µg) après 24 semaines, par rapport aux valeurs de départ (Tableau 8). Par ailleurs, dans l’étude DB2113374, ANORO ELLIPTA a augmenté de 70 mL (p = 0,003) la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 6 heures entre le début de l’étude et la 24^e semaine, comparativement à l’uméclidinium à 125 µg. Cependant, la différence entre ANORO ELLIPTA et l’uméclidinium à 125 µg quant à la variation du VEMS minimal par rapport au début de l’étude n’était pas statistiquement significative (Tableau 8).

Tableau 8 Paramètres d’efficacité principal et secondaire à la semaine 24 de traitement par

ANORO ELLIPTA (62,5 µg/25 µg) dans le cadre d’études contrôlées par un agent actif (études DB2113360 et DB2113374)

Temps (h)

uméclidinium à 62,5 µg

uméclidinium et vilantérol à 62,5 µg/25 µg

IC : intervalle de confiance; UMEC : uméclidinium; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; VI : vilantérol Remarque : L’analyse a été réalisée à partir d’un modèle des mesures répétées avec les covariables suivantes : traitement, valeur initiale (moyenne des 2 évaluations faites 30 et 5 minutes avant la prise de la dose du jour 1), présence ou absence de tabagisme, groupe de centre, jour, jour par valeur initiale, jour par interaction entre les traitements.

Résultats relatifs aux symptômes

Dans le cadre de l’étude DB2113373 contrôlée par placebo, ANORO ELLIPTA a procuré une diminution de l’essoufflement, d’après l’ITD principal à la semaine 24 (1,2 unité; IC à 95 %, de 0,7 à 1,7), par rapport à ce qui a été observé dans le groupe placebo. Cependant, lors d’une comparaison avec les médicaments individuels (vilantérol à 25 µg et uméclidinium à 62,5 µg), ANORO ELLIPTA n’a pas entraîné de diminution statistiquement significative de l’ITD principal. Le pourcentage de patients ayant répondu au traitement par ANORO ELLIPTA (c’est-à-dire dont la variation de l’ITD principal entre le début de l’étude et la 24^e semaine était d’au moins 1 unité [différence minimale cliniquement importante]) était de 58 % (226/389) comparativement à 41 % (106/260) avec le placebo.

La qualité de vie liée à la santé a été mesurée à l’aide du SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) dans le cadre de tous les essais déterminants. Dans l’étude DB2113373, la différence moyenne dans la variation du score total au SGRQ entre ANORO ELLIPTA et le placebo a été de -5,51 unités (IC à 95 %, de -7,88 unités à -3,13 unités) après 24 semaines de traitement, par rapport au début de l’étude. Dans le groupe recevant ANORO ELLIPTA, des améliorations ont été constatées par rapport au début de l’étude pour les 3 domaines du SGRQ (symptômes, activités et répercussions; variation moyenne de -11,44, -6,81 et -6,60 unités, respectivement, entre le début de l’étude et le 168^e jour). Cependant, aucune différence au chapitre du score total SGRQ liée au traitement n’a été observée entre le début de l’étude et la semaine 24 entre ANORO ELLIPTA et les ingrédients individuels (uméclidinium à 62,5 µg et vilantérol à 25 µg). Un plus grand nombre des patients traités par ANORO ELLIPTA ont obtenu une amélioration de leur score total au SGRQ supérieure à la différence minimale cliniquement importante (DMCI) de 4 unités, comparativement au groupe placebo (49 % vs 34 %).

Dans l’étude DB2113373, les patients traités par ANORO ELLIPTA ont moins souvent eu besoin de salbutamol comme médicament de secours que les patients sous placebo et ils ont obtenu une réduction moyenne de 0,8 inhalation par jour (IC à 95 % : de -1,3 à -0,3 inhalation).

Essais cliniques à l’appui (endurance à l’effort)

L’effet d’ANORO ELLIPTA sur l’endurance à l’effort et la fonction respiratoire chez les patients atteints de MPOC a été évalué dans le cadre de 2 essais croisés de 12 semaines, menés à double insu avec répartition aléatoire et contrôle par placebo (DB2114417 et DB2114418). Ces 2 essais sur l’endurance à l’effort ont permis de traiter 655 sujets dont la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) était d’au moins 120 %. Les paramètres d’efficacité principaux étaient les suivants : durée de l’endurance à l’effort mesurée au moyen du test de marche ESWT (Endurance Shuttle Walk Test) et VEMS minimal au 85^e jour. Au cours de l’étude DB2114418, le traitement par ANORO ELLIPTA a entraîné, comparativement au placebo, une amélioration statistiquement significative de 69,4 secondes (p = 0,003) de la durée de l’endurance à l’effort mesurée 3 heures après l’administration du médicament. Toutefois, au cours de l’étude DB2114417, le traitement par ANORO ELLIPTA n’a pas entraîné d’amélioration statistiquement significative de la durée de l’endurance à l’effort comparativement au placebo (21,9 secondes; p = 0,234). Par ailleurs, au cours de l’étude DB2114418, ANORO ELLIPTA a entraîné une amélioration statistiquement significative, par rapport au placebo, de la variation du VEMS minimal entre le début de l’étude et la semaine 12 (243 mL; p < 0,001). ANORO ELLIPTA a également réduit l’hyperinflation pulmonaire (diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle et du volume résiduel), augmentant ainsi la capacité inspiratoire au repos et à l’effort, par rapport au placebo.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec l’uméclidinium ou le vilantérol durant les études non cliniques étaient ceux qui sont typiquement associés, selon le cas, aux antagonistes muscariniques ou aux bêta₂-agonistes et/ou à une propriété irritante locale.

Uméclidinium

Dans le cadre d’études de toxicité durant lesquelles des doses d’uméclidinium ont été administrées par inhalation de manière répétée, les principales manifestations liées au traitement qui étaient dignes de mention pour ce qui est de l’évaluation du risque ont été les effets irritants dans les voies respiratoires et les effets cardiovasculaires prévus avec ce médicament. De façon caractéristique, les concentrations plasmatiques d’uméclidinium mesurées chez des patients ayant pris quotidiennement et de façon répétée des doses de 62,5 µg de ce médicament par inhalation se sont révélées inférieures à celles qui ont été rapportées lors des études de toxicologie effectuées chez les animaux (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Cancérogénicité : Aucune augmentation de la fréquence des tumeurs liées au traitement n’est ressortie des études de 2 ans sur l’administration d’uméclidinium par inhalation chez le rat et la souris.

Génotoxicité : Les épreuves in vitro (test d’Ames et test sur cellules de lymphome de souris) et les tests du micronoyau réalisés in vivo chez le rat n’ont fait ressortir aucun signe de génotoxicité.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : L’uméclidinium ne s’est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins. Au cours d’une étude prénatale et postnatale, l’administration d’uméclidinium par voie sous-cutanée à des rates a entraîné une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les rates ayant reçu une dose de 180 µg/kg/j, ainsi qu’une faible diminution du poids corporel de leurs petits avant le sevrage (l’exposition était environ 52 fois celle mesurée chez des patients atteints de MPOC qui prenaient 62,5 µg/j d’uméclidinium, d’après l’ASC). Chez les lapins, la dose sans effet nocif observable (DSENO) était multipliée par 197 après l’administration sous-cutanée et par 35 après l’administration par inhalation.

Tolérance locale : L’hémolyse a été négligeable ou nulle dans le sang des rats, des chiens et des humains traités par l’uméclidinium.

L’uméclidinium a été considéré comme dépourvu de propriétés sensibilisantes.

L’uméclidinium a été considéré comme un irritant de la peau léger ou modéré dans le cadre d’essais réalisés sur un modèle de peau humaine reconstituée.

L’uméclidinium a été considéré comme un irritant oculaire léger ou modéré dans le cadre d’essais réalisés sur un modèle d’épiderme humain reconstitué.

Vilantérol

Toxicologie générale : Dans les études de toxicologie chez les animaux menées sur le vilantérol, lequel était surtout administré par inhalation, les principaux résultats concordent avec les observations effectuées au sujet de l’exposition générale aux bêta₂-agonistes et couramment décrites dans le cas d’autres BALA vendus sur le marché. De façon caractéristique, les concentrations plasmatiques de vilantérol mesurées chez des patients ayant pris quotidiennement et de façon répétée des doses de 25 µg de ce médicament par inhalation se sont révélées très inférieures à celles rapportées lors des études de toxicologie effectuées chez les animaux (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Cancérogénicité : Au cours d’études longitudinales, le vilantérol administré par inhalation a causé des effets prolifératifs dans l’appareil reproducteur des rates et des souris femelles et dans l’hypophyse des rats, ce qui concorde avec les résultats observés pour d’autres bêta₂-agonistes. Il n’y a pas eu de fréquence accrue de tumeurs chez les rats ou les souris à des expositions de 0,5 ou de 13 fois, respectivement, l’exposition clinique associée au vilantérol à 25 µg chez l’être humain, d’après l’ASC.

Génotoxicité : Les études de toxicité génétique indiquent que le vilantérol ne représente pas un risque génotoxique pour l’être humain.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le vilantérol n’a pas eu d’effet nocif sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats.

Le vilantérol ne s’est pas révélé tératogène chez les rats. L’administration de vilantérol par inhalation ou par voie sous-cutanée à des lapins a provoqué des anomalies fœtales (faible fréquence de fentes palatines, rétraction des paupières, fusion des sternèbres et/ou malformation de l’os frontal). Lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée, le vilantérol n’a provoqué aucun effet à des expositions 36 fois supérieures à l’exposition clinique associée à une dose de 25 µg chez l’être humain, d’après l’ASC. Le vilantérol n’a pas eu d’effet nocif sur le développement pré- ou postnatal chez les rats.

Tolérance locale : Le vilantérol n’a montré aucune propriété sensibilisante à l’épreuve de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris. Il n’a pas non plus irrité la peau ni provoqué d’irritation sévère aux yeux lors d’essais réalisés sur des tissus humains reconstitués.

Uméclidinium en association avec le vilantérol

L’association d’uméclidinium et de vilantérol a été évaluée dans le cadre d’un certain nombre d’études. Aucun nouvel effet toxique n’a été observé lorsque l’uméclidinium a été administré en association avec le vilantérol pendant au plus 13 semaines chez le chien. En outre, aucune exacerbation notable des anomalies n’a été observée avec l’uméclidinium ou le vilantérol utilisé seul. Après l’administration par inhalation d’uméclidinium et de vilantérol en association chez le lapin, aucun effet sur le développement embryofœtal n’a été observé. Aucune étude sur la cancérogénicité, la génotoxicité, la toxicité d’une dose unique ou la tolérance locale n’a été menée avec l’association d’uméclidinium et de vilantérol.

De façon caractéristique, les concentrations plasmatiques d’uméclidinium et de vilantérol mesurées chez des patients ayant pris quotidiennement et de façon répétée des doses de 62,5/25 µg de cette association par inhalation se sont révélées inférieures à celles qui ont été rapportées lors des études de toxicologie effectuées chez les animaux (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

BREO ELLIPTA (furoate de fluticasone et vilantérol [sous forme de trifénatate] en poudre sèche pour inhalation par voie orale à 100 µg/25 µg et à 200 µg/25 µg), n^o de contrôle 213290, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (7 janvier 2019)

INCRUSE ELLIPTA (uméclidinium [sous forme de bromure] en poudre sèche pour inhalation par voie orale à 62,5 µg), n^o de contrôle 222505, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (22 septembre 2020)

TRELEGY ELLIPTA (furoate de fluticasone, uméclidinium [sous forme de bromure] et vilantérol [sous forme de trifénatate] en poudre sèche pour inhalation par voie orale à 100 µg/62,5 µg/25 µg et à 200 µg/62,5 µg/25 µg), n^o de contrôle 255950, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (17 janvier 2022)