Apo-Lithium Carbonate : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................. 8

4.4 Administration ....................................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 11

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................... 14

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 14

7.1.3 Enfants ................................................................................................................. 14

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 15

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ....................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 17

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 17

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 22

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 22

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 22

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 22

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 23

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 24

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 24

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 25

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 25

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 25

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................. 25

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 27

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 29

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 30

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-LITHIUM CARBONATE (capsules de carbonate de lithium) est indiqué pour :

• le traitement des accès de manie chez des patients atteints de psychose maniaco-dépressive.

Le traitement d’entretien s’est avéré utile pour prévenir ou réduire la fréquence des rechutes ultérieures chez les patients maniaco-dépressifs bipolaires (ayant des antécédents de manie).

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-LITHIUM CARBONATE est contre-indiqué chez les patients :

• qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• atteints d’une maladie rénale ou cardiovasculaire importante;
• présentant un affaiblissement sévère;
• présentant une déshydratation sévère;
• présentant une déplétion en sodium;
• recevant des diurétiques;
• présentant des lésions cérébrales;
• atteints d’affections nécessitant un faible apport en sodium.

Si l’indication psychiatrique met la vie en danger et si le patient ne réagit pas aux autres mesures, le traitement par APO-LITHIUM CARBONATE peut être entrepris avec une extrême prudence, y compris le dosage quotidien du lithium sérique et l’ajustement des doses habituellement faibles tolérées par ces personnes. Dans de tels cas, l’hospitalisation est nécessaire.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

La toxicité du lithium est étroitement liée aux concentrations sériques de lithium et peut se produire à des doses proches des concentrations thérapeutiques. Il faut s’assurer que des moyens d’obtenir un dosage précis et rapide de la lithiémie sont facilement accessibles avant d’instaurer un traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Les symptômes typiques de la manie, en tant que trouble affectif, comprennent la logorrhée, l’hyperactivité motrice, la réduction du besoin de sommeil, la fuite des idées, la grandiosité ou le manque de jugement, l’agressivité et, éventuellement, l’hostilité. Lorsqu’il est administré à un patient souffrant d’un épisode maniaque, APO-LITHIUM CARBONATE peut entraîner une normalisation des symptômes en l’espace de 1 à 3 semaines.

Choix des patients et démarche du lithium

Les résultats du lithium dépendent en grande partie de la nature et de l’évolution de la maladie même, plutôt que des symptômes. Le choix des patients pour un traitement de longue durée requiert un diagnostic nettement défini du trouble affectif primaire, l’état pour lequel les effets stabilisants du lithium ont été jugés efficaces.

Les variables qui ont été immanquablement associées à la réponse au lithium chez les patients présentant un trouble affectif primaire sont :

• bonne qualité de la rémission, fonction adéquate et aucun symptôme important durant les périodes de rémission entre les poussées de maladie;
• faible fréquence des poussées de maladie, habituellement une ou deux poussées (mais pas plus de trois ou quatre) par année;
• symptômes durant les poussées aiguës qui répondent aux critères stricts d’un trouble affectif primaire (DMS-III; critères diagnostiques de recherche).

Les épreuves de sélection des candidats pour le traitement au lithium devraient comprendre au moins un examen physique et l’examen des antécédents médicaux en se concentrant sur le SNC, l’appareil urinaire, ainsi que les systèmes cardiovasculaire, gastro-intestinal et endocrinien et la peau.

Elles doivent également comprendre :

• volume des urines émises en 24 heures,
• créatinine sérique,
• enregistrement du poids,
• ÉCG, peut-être électrolytes,
• thyrotropine.

Le traitement à long terme doit également comprendre :

• clairance de la créatinine,
• épreuve de concentration des urines.

Il est également recommandé de procéder à l’analyse de la concentration sérique de calcium avant le début du traitement, après 6 mois et tous les ans par la suite dans le cas d’un traitement de longue durée.

Le patient devrait être soumis à d’autres examens et tests lorsqu’ils sont indiqués. La surveillance du lithium devrait comprendre, à chaque visite :

• état mental,
• examen physique,
• poids,
• lithium sérique aux 12 heures,
• vérification des effets indésirables associés au lithium et observance du traitement par le patient.

Elle devrait également comprendre :

• créatinine sérique tous les deux mois,
• hormone thyroïdienne plasmatique et thyrotropine tous les 6 à 12 mois, surtout chez les patientes,
• une surveillance des fonctions rénale et thyroïdienne devrait être maintenue durant tout le traitement, ainsi que la répétition au besoin des tests de mesure des valeurs initiales.

L’objectif principal du traitement est d’établir une posologie quotidienne efficace et sûre en fonction des concentrations sériques de lithium normalisées 12 heures après l’administration et maintenues dans la plage thérapeutique, qui est aussi élevée que possible pour assurer l’efficacité sans entraîner d’effets indésirables importants. Trois doses quotidiennes devraient être administrées au départ, au moins jusqu’à ce que la dose quotidienne soit établie. La prochaine étape est d’atteindre une dose optimale, qui devrait être aussi faible que possible tout en prévenant les rechutes. Durant le suivi, un ajustement vers des doses plus faibles peut s’avérer nécessaire pour minimiser les effets indésirables, et un changement de la préparation au lithium employée ou de la fréquence d’administration de la dose, soit vers des doses multiples, soit vers une dose unique, peut être nécessaire pour contrer les réactions indésirables associées à l’absorption ou pour répondre aux préoccupations de toxicité rénale. Certains experts dans le traitement par le lithium recommandent le lithium intermittent chez des patients minutieusement choisis; cependant, ce traitement ne devrait pas être instauré sans une planification minutieuse et une prudence extrême. La collaboration du patient et de sa famille est nécessaire tout au long du traitement.

Avant d’opter pour l’instauration d’un traitement de longue durée, il faut s’assurer que le patient a bien réagi à l’étape de stabilisation du lithium et que le risque associé à un tel traitement est acceptable. Instaurer un traitement de longue durée chez un patient présentant une affection qui ne réagit pas au lithium constitue un risque inacceptable. La décision d’instaurer un traitement de longue durée peut être prise durant un essai du lithium d’une durée limitée où l’on évalue fréquemment le résultat.

Voici certains facteurs que l’on doit réévaluer avant de prendre une décision concernant le traitement :

• la reconfirmation circonspecte du diagnostic de trouble affectif primaire;
• l’état de santé du patient;
• les effets indésirables associés au lithium éprouvés par le patient;
• la réaction au traitement.

L’évaluation de la réponse au traitement est fondée strictement sur des preuves concrètes de prévention des rechutes durant une période d’essai raisonnable, mais peut être faite en considérant les prédicteurs de réactions mentionnés antérieurement. Il faut prendre soin d’exclure les faux répondants et les faux non-répondants. Il ne faut pas oublier que les non-répondants sont plus sensibles aux effets indésirables associés à APO-LITHIUM CARBONATE.

Administration quotidienne unique (1 f.p.j.)

Des essais cliniques comparant l’administration quotidienne unique (1 f.p.j.) au coucher à l’administration quotidienne multiple (2 à 4 f.p.j.) ont démontré que le volume urinaire était considérablement réduit lorsqu’on administrait le médicament une seule fois par jour.

Les doses quotidiennes totales d’APO-LITHIUM CARBONATE nécessaires pour atteindre des concentrations thérapeutiques étaient plus faibles avec un schéma posologique de 1 f.p.j. qu’avec des doses fractionnées.

De plus, l’administration d’une dose unique d’APO-LITHIUM CARBONATE au coucher peut occasionner des symptômes initiaux observés après l’absorption du médicament, associés, croit-on, à une hausse brusque des concentrations sériques de lithium, qui ont lieu la nuit pendant que le patient dort.

Au cours d’une étude, on a observé que les patients qui prennent du lithium une fois par jour présentaient beaucoup moins de glomérules sclérosés, de tubules atrophiés et de fibrose interstitielle que ceux traités par un schéma multidose.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Manie aiguë

L’établissement de la dose thérapeutique pour un traitement des accès de manie doit se fonder avant tout sur les manifestations cliniques du patient. Il doit être adapté à chaque patient et tenir compte des concentrations sanguines de lithium et des réactions cliniques. La posologie doit être ajustée de façon à obtenir des concentrations sériques entre 0,8 et 1,2 mÉq ou mmol/L (dans les échantillons de sang prélevés avant la première dose de lithium de la journée).

Chez les patients adultes adéquatement sélectionnés dont la fonction rénale est adéquate, on suggère comme traitement initial des accès de manie une dose quotidienne initiale de 900 à 1 800 mg (15 à 20 mg/kg), fractionnée en trois prises. Étant donné la grande variabilité de l’excrétion rénale du lithium d’une personne à l’autre, on suggère que le lithium soit instauré à raison de 600 à 900 mg/jour, pour atteindre graduellement une concentration de 1 200 à 1 800 mg en trois prises fractionnées. Pour obtenir la concentration sérique de lithium désirée, la dose initiale doit être ajustée en fonction des manifestations cliniques du patient. Le poids du patient influe également sur le choix de la dose initiale.

Enfants (< 12 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (> 65 ans) : On doit faire preuve de prudence dans l’emploi du lithium et réduire la dose chez les patients plus âgés, en s’en tenant habituellement à 600 à 1 200 mg/jour. Les concentrations sériques de lithium doivent faire l’objet de contrôles fréquents et être maintenues sous 1,0 mÉq ou mmol/L.

Traitement d’entretien

Une fois l’accès maniaque calmé, on doit diminuer rapidement la dose pour obtenir des concentrations sériques entre 0,6 et 1,0 mÉq ou mmol/L, car on a des preuves que la tolérance au lithium diminue à ce stade précis du traitement. La dose moyenne suggérée à ce stade est de 900 mg/jour (environ 25 mÉq ou mmol) une fois par jour, fractionnée en trois prises, et peut osciller entre 500 et 1 200 mg/jour. Si le patient n’a pas réagi de façon satisfaisante au lithium antimaniaque dans les 14 jours, il vaut mieux abandonner le traitement. Lorsque l’accès de manie est maîtrisé, on doit continuer l’administration du lithium pendant la durée escomptée de l’accès, car un retrait trop hâtif du médicament pourrait conduire à une rechute. Il est capital de maintenir la surveillance clinique du patient et de surveiller la concentration du lithium requise en cours de traitement (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Une fois que l’état des patients est stabilisé par une dose d’entretien dans le cadre d’un schéma posologique multiple, et lorsque des concentrations sériques thérapeutiques sont atteintes, le schéma posologique peut être remplacé par une administration quotidienne unique (1 f.p.j.).

La dose quotidienne totale, lorsqu’elle est administrée en une dose unique, peut être d’environ 5 à 30 % plus faible que celle administrée en doses fractionnées.

Il faut garder le patient sous une surveillance clinique et surveiller les concentrations sériques de lithium lorsque le schéma posologique quotidien à doses fractionnées est utilisé et lorsque ce dernier est remplacé par un schéma posologique quotidien à dose unique.

Chez les patients dont l’état est sans complication et qui reçoivent un traitement d’entretien durant la rémission, les concentrations sériques de lithium doivent être surveillées au moins tous les deux mois.

Les patients qui sont anormalement sensibles au lithium peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques de 1 à 1,4 mÉq/L.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients plus âgés réagissent souvent à une dose réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques habituellement tolérées par d’autres patients.

REMARQUE : Les échantillons de sang servant au dosage sérique du lithium doivent être prélevés avant l’administration de la dose suivante lorsque les concentrations de lithium sont relativement stables (c.-à-d., 12 ± 1 heure après la dose précédente de lithium). On ne doit pas tenir compte uniquement des concentrations sériques. L’évaluation adéquate du patient nécessite l’évaluation clinique ainsi que l’analyse en laboratoire.

4.4 Administration

D’autres médicaments ne doivent pas être pris en même temps qu’APO-LITHIUM CARBONATE sans l’avis d’un professionnel de la santé. APO-LITHIUM CARBONATE doit être pris avec de la nourriture et avalé en entier, sans être cassé ou mâché. Il est important de consommer suffisamment de liquide et d’avoir un apport en sodium équilibré.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Une double dose ne doit pas être prise.

5 SURDOSAGE

Symptômes

La toxicité du lithium est étroitement liée à la concentration de lithium dans le sang et habituellement associée à des concentrations sériques dépassant 1,5 mÉq ou mmol/L. Les signes précoces de toxicité qui peuvent se manifester à des concentrations sériques de lithium plus faibles ont été décrits et disparaissent habituellement lorsqu’on diminue la dose du médicament (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Précurseurs d’une intoxication par de lithium, les symptômes suivants font leur apparition ou s’aggravent : paresse, somnolence, léthargie, tremblements marqués ou secousses musculaires, perte d’appétit, vomissement et diarrhée. La survenue de ces symptômes exige l’abandon immédiat du médicament, une réévaluation clinique méticuleuse et un traitement.

Traitement d’une surdose

Aucun antidote particulier contre l’empoisonnement par le lithium n’est connu. Les symptômes précoces de la toxicité du lithium peuvent être habituellement traités en réduisant la dose ou en cessant l’administration du médicament et en réinstaurant le traitement à une dose plus faible après 24 à 48 heures. Dans des cas graves d’empoisonnement par le lithium, il faut, en tout premier lieu, procéder à l’élimination de cet ion de l’organisme du patient et instaurer un traitement de soutien.

Le traitement recommandé consiste en un lavage gastrique, la correction du déséquilibre hydroélectrolytique et la régulation de la fonction rénale. L’urée, le mannitol et l’aminophylline produisent tous des augmentations considérables de l’excrétion du lithium. L’hémodialyse s’avère une méthode d’élimination efficace et rapide de l’ion chez les patients présentant une toxicité grave. La prophylaxie des infections, des radiographies thoraciques régulières et le maintien d’une respiration adéquate sont essentiels.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

• Capsules d’APO-LITHIUM CARBONATE à 150 mg : Capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque orange et d’un capuchon opaque blanc, portant l’inscription « APO 150 », remplie d’une poudre blanche; contient 150 mg de carbonate de lithium. Une capsule contient environ 4,0 mmol de lithium.
• Capsules d’APO-LITHIUM CARBONATE à 300 mg : Capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque couleur chair et d’un capuchon opaque couleur chair, portant l’inscription « APO 300 », remplie d’une poudre blanche; contient 300 mg de carbonate de lithium. Une capsule contient environ 8,1 mmol de lithium.

Les capsules d’APO-LITHIUM CARBONATE sont offertes en flacon de 100, 500 et 1 000 capsules pour les concentrations de 150 mg et 300 mg.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

La toxicité du lithium est étroitement liée aux concentrations sériques de lithium et peut se produire à des doses proches des concentrations thérapeutiques. Il faut s’assurer que des moyens d’obtenir un dosage précis et rapide de la lithiémie sont facilement accessibles avant d’instaurer un traitement.

Pour maximiser les bienfaits, minimiser les risques et réduire autant que possible les effets indésirables du traitement par le lithium, il est essentiel d’informer correctement les patients et leurs proches sur le schéma thérapeutique et les procédures de contrôle requises pendant le traitement, ainsi que d’expliquer les bienfaits attendus et les effets indésirables immédiats et à long terme les plus fréquemment observés. Dans la plupart des cas, des documents écrits appropriés doivent être fournis pour compléter les informations orales.

Les patients externes et leur famille doivent être avertis que le patient doit interrompre le traitement et contacter le professionnel de la santé en cas d’apparition de signes cliniques de toxicité du lithium, tels que diarrhée, vomissements, tremblements, ataxie légère, somnolence ou faiblesse musculaire.

La tolérance à APO-LITHIUM CARBONATE est plus grande durant un accès aigu de manie et diminue lorsque les symptômes disparaissent.

Cardiovasculaire

Les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe d’arythmie.

Dépendance/tolérance

Après la disparition de l’épisode maniaque aigu, habituellement en l’espace d’une semaine, il faut réduire rapidement la dose de lithium, car il existe des preuves d’une diminution de la tolérance au lithium à ce moment-là (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Étant donné que de carbonate de lithium peut altérer les capacités mentales et physiques, on doit demander aux patients d’être prudents lorsqu’ils entreprennent des activités qui requièrent de la vigilance (p. ex., conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines).

Endocrinien/métabolisme

Hypothyroïdisme : Des troubles thyroïdiens sous-jacents qui ont existé antérieurement ne constituent pas nécessairement une contre-indication au lithium; si le patient présente une hypothyroïdie, on doit surveiller de près sa fonction thyroïdienne durant la stabilisation du lithium et un traitement d’entretien nous permet de corriger les paramètres thyroïdiens changeants, s’il y a lieu. Lorsque l’hypothyroïdie s’installe durant la stabilisation du lithium ou le traitement d’entretien, un traitement thyroïdien supplémentaire peut être instauré.

Anomalies des parathyroïdes : Une revue et une méta-analyse systématiques indiquent qu’environ 10 % des patients recevant un traitement par le carbonate de lithium de longue durée pourraient développer une hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie. Une analyse de la concentration plasmatique de calcium et, au besoin, de la concentration plasmatique de parathormone est recommandée.

Troubles parathyroïdiens : Des cas d’hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie ont été signalés chez les patients traités par le carbonate de lithium. Une analyse de la concentration plasmatique de calcium et, au besoin, de la concentration plasmatique de parathormone est recommandée.

Maladies infectieuses

Outre la transpiration et la diarrhée, une infection concomitante causant des températures élevées peut nécessiter une réduction temporaire ou l’arrêt des médicaments.

Neurologique

Une encéphalopathie ressemblant au syndrome neuroleptique malin (caractérisée par de la faiblesse, de la léthargie, de la fièvre, des tremblements et de la confusion, des symptômes extrapyramidaux, une leucocytose, une élévation des enzymes sériques, de l’azote uréique sanguin et du FBS) suivie de lésions cérébrales irréversibles s’est produite chez quelques patients traités par le carbonate de lithium et l’halopéridol. La relation de cause à effet entre ces événements et l’administration concomitante de carbonate de lithium et d’halopéridol n’a pas été clairement établie; toutefois, les patients recevant un tel traitement combiné doivent être surveillés de près pour déceler les premiers signes de toxicité neurologique, comme la rigidité et/ou l’hyperpyrexie, et le traitement doit être interrompu rapidement si de tels signes apparaissent (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Rénal

Insuffisance rénale : Un traitement de longue durée par le lithium est fréquemment associé à une baisse dans la capacité de concentration du rein accompagnée de soif, de polyurie, de micturie, de gain pondéral et de résultats modifiés des tests de l’exploration fonctionnelle rénale, se présentant occasionnellement sous forme de diabète insipide néphrogénique. On doit faire preuve de prudence dans l’emploi du lithium chez ces patients afin d’éviter toute déshydratation qui pourrait occasionner de la rétention ou une toxicité par le lithium. On pense qu’une insuffisance rénale qui se constitue durant un traitement de longue durée peut être, dans la plupart des cas, seulement partiellement réversible lorsque le lithium est interrompu.

La prévention de la toxicité rénale et d’autres effets toxiques associés à un traitement de longue durée requiert un diagnostic ferme de psychose maniaco-dépressive bipolaire; un dépistage minutieux de maladies rénales ou d’autres maladies préexistantes; le dosage normalisé aux 12 heures des concentrations sériques de lithium aussi faibles que possible, mais toutefois efficaces sur le plan clinique; le maintien du contrôle du traitement en surveillant les concentrations sériques de lithium et en procédant à une surveillance clinique et de laboratoire des effets indésirables ou des signes d’intoxication par le lithium; la surveillance de très près des patients prédisposés à des risques; la confirmation qu’un traitement de longue durée par le lithium est maintenu seulement lorsque la réponse clinique a été clairement établie; et l’ajustement du schéma posologique et des préparations employées afin d’obtenir des périodes temporaires durant lesquelles la concentration de lithium est la plus faible possible dans les reins.

On a fait état de sclérose glomérulaire et de fibrose interstitielle ainsi que de lésions tubulaires chez des patients recevant un traitement de longue durée par le lithium.

Lorsque la fonction rénale est évaluée avant ou après l’instauration du lithium dans le but d’obtenir la valeur initiale, un examen des urines routinier et d’autres tests peuvent être faits pour évaluer la fonction tubulaire (p. ex., poids volumique ou osmolalité des urines ou urines de 24 heures) et la fonction glomérulaire (p. ex., créatinine sérique et clairance de la créatinine).

Durant le traitement par le lithium, des changements progressifs ou soudains de la fonction rénale, même ceux qui se situent dans la plage normale, indiquent le besoin d’une réévaluation du traitement, comprenant la posologie et la fréquence d’administration du lithium, et la réévaluation des bienfaits et des risques associés au traitement de longue durée par le lithium.

Le carbonate de lithium réduit la réabsorption sodique par les tubules rénaux, entraînant une déplétion sodique. Il est donc capital que le patient s’en tienne à un régime normal comportant un apport sodique et hydrique adéquat (2 500 à 3 000 mL), au moins pendant la période initiale de stabilisation. On a signalé une baisse de la tolérance au lithium provoquée par une transpiration ou de la diarrhée prolongée; si un tel cas survient, un apport sodique et hydrique supplémentaire doit être administré. En plus de la transpiration et de la diarrhée, une infection concomitante accompagnée de température élevée peut nécessiter une diminution temporaire de la dose ou l’interruption du traitement.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Voir les sections 7.1.1 Femmes enceintes et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

• Fertilité

Le lithium diminue la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement.

Peau

Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS) : Des cas d’éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS), y compris des cas mortels, ont été signalés lors de l’utilisation d’APO-LITHIUM CARBONATE. Si ce syndrome est détecté, le médicament doit être arrêté immédiatement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données provenant des registres des naissances démontrent une hausse dans les cas d’anomalies cardiaques ou autres, notamment la maladie d’Ebstein; on a également signalé des cas de diabète insipide néphrogénique, de goitre euthyroïdien et d’hypoglycémie chez des enfants nés de femmes qui ont pris du lithium durant leur grossesse. Ainsi, le lithium ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou en âge de procréer, à moins qu’une substitution par un traitement plus approprié soit impossible et que selon l’opinion du professionnel de la santé, les bienfaits escomptés du traitement l’emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Le lithium est excrété dans le lait humain. L’allaitement ne doit pas être entrepris durant un traitement par le lithium, sauf dans des circonstances rares et inhabituelles où, selon l’opinion du professionnel de la santé, les bienfaits escomptés du traitement l’emportent sur les risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans)

On doit faire preuve de prudence dans l’emploi d’APO-LITHIUM CARBONATE et réduire la dose chez les patients plus âgés, en s’en tenant habituellement à 600 à 1 200 mg/jour. Les concentrations sériques de lithium doivent faire l’objet de contrôles fréquents et être maintenues sous 1,0 mÉq ou mmol/L (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Manie aiguë).

Les patients plus âgés réagissent souvent à une dose réduite et peuvent présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques habituellement tolérées par d’autres patients (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Traitement d’entretien).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables peuvent être éprouvés même si les concentrations sériques de lithium se maintiennent sous 1 mÉq/L. Les effets indésirables les plus fréquents consistent en des symptômes initiaux observés après l’absorption du médicament, associés, croit-on, à une hausse brusque des concentrations sériques de lithium. Ils comprennent la nausée, la douleur abdominale, les vomissements, la diarrhée, les vertiges, la faiblesse musculaire, la somnolence ainsi qu’une impression d’hébétude et disparaissent souvent une fois le traitement stabilisé. Les effets indésirables les plus fréquents et les plus persistants sont les tremblements fins des mains qui ne réagissent pas à l’emploi d’antiparkinsoniens, et par moments, fatigue, soif et polyurie (toxicité rénale). Ces effets indésirables peuvent se résorber en continuant le traitement, en réduisant temporairement la dose ou en cessant le traitement. Si ces effets persistent, il faut diminuer la dose ou cesser le traitement et évaluer de nouveau le traitement par le lithium.

Lorsque les concentrations de lithium se situent entre 1,5 et 2 mÉq/L, des réactions toxiques bénignes à modérées peuvent survenir et, au-dessus de 2 mÉq/L, apparaissent des réactions modérées à graves. Après une exposition à des concentrations toxiques de lithium, on a signalé des lésions neurologiques permanentes.

Chez certains patients, une accumulation de lithium pendant le traitement initial peut atteindre des concentrations toxiques et nécessiter l’interruption immédiate du traitement. Les patients plus âgés dont la clairance rénale du lithium est amoindrie connaissent également divers degrés de toxicité du lithium, commandant une réduction ou le retrait temporaire du médicament. Toutefois, chez les patients dont la clairance rénale est normale, les manifestations toxiques semblent se présenter dans une séquence plutôt régulière qui serait liée aux concentrations sériques du lithium. Les effets indésirables gastro-intestinaux passagers apparaissent en premier. Des tremblements fins des mains, d’intensité bénigne, risquent de persister tout au long du traitement. La soif et la polyurie peuvent être suivies d’une somnolence accrue, d’ataxie, d’acouphène et de vue brouillée, signes révélant un début d’intoxication. À mesure que l’intoxication s’intensifie, les manifestations suivantes peuvent être observées : confusion, désorientation accrue, secousses musculaires, hyperréflexie, nystagmus, accès, diarrhée, vomissement et, éventuellement, coma et mort.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les réactions de toxicité suivantes ont été signalées et semblent être liées aux concentrations sériques de lithium, y compris les concentrations à l’intérieur de la plage thérapeutique :

Système nerveux autonome : vue brouillée, xérostomie.

Cardiovasculaires : arythmie cardiaque, hypotension, collapsus cardiovasculaire périphérique.

• Changements observés à l’ÉEG : ralentissement et élargissement diffus du spectre de fréquence, potentialisation et désorganisation du rythme de fond.
• Changements observés à l’ÉCG : aplatissement, isoélectricité ou inversion réversible des ondes T.

Système nerveux central : accès de voile noir, crises épileptiformes, dysarthrie, étourdissements, vertige, incontinence urinaire et fécale, somnolence, retard psychomoteur, agitation, confusion, stupeur et coma.

Dermatologiques : sécheresse et raréfaction des cheveux, anesthésie de la peau, acné, folliculite chronique, astéatose, alopécie et poussées de psoriasis.

• Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (EMESS) :

  éruption cutanée, anomalies hématologiques (éosinophilie, lymphocytose atypique), lymphadénopathie et atteinte des organes internes (foie, rein, poumon).

Gastro-intestinaux : anorexie, nausée, vomissement, diarrhée.

Génito-urinaires : albuminurie, oligurie, polyurie et glycosurie.

Divers : fatigue, léthargie, scotome passager, déshydratation, perte de poids, tendance à dormir.

Réactions diverses fréquentes non associées à la posologie : leucocytose, céphalées, goitre non toxique diffus avec ou sans hypothyroïdie, hyperglycémie passagère, prurit généralisé avec ou sans éruption cutanée, ulcères cutanés, albuminurie, aggravation du syndrome cérébral organique, gain pondéral excessif, œdème des chevilles et des poignets, et soif ou polyurie ressemblant parfois au diabète insipide, ainsi que goût métallique.

On n’a signalé qu’un seul cas de décoloration douloureuse des doigts et des orteils et de sensation de froid aux extrémités un jour après l’instauration du traitement par le carbonate de lithium. On ignore le mécanisme par lequel ces symptômes (ressemblant au syndrome de Raynaud) se manifestent. Le patient s’est rétabli après l’interruption du traitement.

Neuromusculaires : tremblements, ataxie, hyperexcitabilité musculaire (fasciculation et secousses), symptômes extra-pyramidaux (p. ex. mouvements cloniques des membres, mouvement choréo-athétosique, dystonie, parkinsonisme, etc.) et hyperactivité des réflexes tendineux.

Réactions graves associées au traitement de longue durée : En plus des autres réactions indésirables possibles, la préoccupation principale associée au traitement de longue durée par le lithium porte sur la fonction rénale, la glande thyroïde, la glande parathyroïde, les os et la peau.

Anomalies thyroïdiennes : goitre euthyroïdien ou hypothyroïdie (comprenant myxœdème) accompagné de concentrations de la 3,5,3'-triiodothyronine (T₃) et de la thyroxine (T₄) plus faibles et d’une concentration de la thyrotropine élevée. La fixation de l’iode¹³¹ peut être élevée. En moyenne, 5 à 15 % des patients suivant un traitement de longue durée par le lithium présentent des signes cliniques ou des concentrations sériques hormonales altérées. On a signalé de rares cas d’hyperthyroïdie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 2 - Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les patients qui suivent un régime pauvre en sel et qui reçoivent du lithium sont susceptibles de développer des symptômes de toxicité du lithium. En revanche, une augmentation de l’apport en sodium a été associée à une réduction de la réponse thérapeutique au lithium. Des apports extrêmement importants ou faibles de chlorure de sodium doivent être évités chez les patients recevant du lithium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Des études précliniques ont démontré que le carbonate de lithium modifie le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires et effectue une déviation vers le métabolisme intraneuronal des catécholamines; cependant, le mécanisme biochimique du carbonate de lithium chez les personnes maniaques n’est pas encore déterminé.

10.2 Pharmacodynamie

Le lithium se révèle inactif dans la plupart des épreuves psychopharmacologiques de dépistage, mais il provoque une potentialisation de l’hyperactivité due à l’amphétamine chez les animaux. Il ne semble apporter aucune protection contre l’action des médicaments stimulants et convulsivants et n’entraîne qu’une légère potentialisation des dépresseurs du système nerveux central.

Le lithium peut remplacer le sodium dans le liquide extracellulaire et pendant le processus de dépolarisation, il connaît un afflux intracellulaire extrêmement rapide. Toutefois, il n’est pas enlevé efficacement par la pompe à sodium, prévenant ainsi la réentrée du potassium dans les cellules. Il en résulte qu’il entrave la distribution électrolytique à travers la membrane neuronale conduisant à une baisse du potentiel de la membrane et à des changements dans la conduction et dans l’excitabilité des neurones. Chez l’humain, le lithium altère l’excitabilité du système nerveux central telle que mesurée par les potentiels évoqués du cortex.

Des études portant sur l’équilibre hydroélectrolytique indiquent que le lithium peut provoquer une diurèse passagère comprenant une augmentation de l’excrétion de sodium et de potassium. Une période d’équilibre ou de légère rétention suit, mais une polyurie persistante peut se manifester chez certains patients.

Des données probantes indiquent que les doses thérapeutiques de lithium abaissent la quantité de sodium échangeable en 24 heures. Des études longitudinales du métabolisme ont mis en évidence une rétention cumulative de lithium chez certains patients sans qu’il n’y ait eu de hausse exagérée des concentrations plasmatiques de lithium, ce qui fait penser à la possibilité d’une rétention intracellulaire du lithium. Il existe des données allant dans le sens d’une action du lithium sur le métabolisme du potassium, du magnésium et du calcium.

Des données probantes indiquent que le lithium pourrait occasionner une déviation du métabolisme de la norépinéphrine de la O-méthylation à la désamination intraneuronale, révélée par une baisse de la normétanéphrine et par une hausse des catéchols désaminés observées au cours d’études chez l’animal. Ces résultats laissent croire que le lithium a le pouvoir de diminuer les concentrations de norépinéphrine disponibles aux récepteurs adrénergiques centraux. Il semblerait par ailleurs que cette action ne soit pas seulement réservée au lithium. Également, le lithium peut modifier le métabolisme d’autres monoamines comme la sérotonine.

Les changements dans l’électrocardiogramme observés avec l’emploi de lithium ont été signalés à la fois chez l’animal et chez l’humain.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les ions de lithium sont rapidement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal et les concentrations plasmatiques de lithium atteignent leur sommet deux à quatre heures après l’administration du médicament.

Distribution

La distribution du lithium dans l’organisme se rapproche de celle de la quantité totale d’eau, mais il traverse lentement la barrière hémato-encéphalique et lorsque l’équilibre est atteint, la concentration de lithium dans le liquide céphalo-rachidien n’est qu’à la moitié environ de sa concentration plasmatique.

Métabolisme

Le lithium s’élimine par le biais d’une voie biphasique où la demi-vie alpha est de 5 heures et la demi-vie bêta est de 18 heures.

Élimination

Le lithium est excrété principalement dans les urines tandis que moins de 1 % est éliminé dans les selles. Il est filtré par les glomérules et 80 % sont réabsorbés par les tubules, probablement grâce à un mécanisme identique à celui de la réabsorption du sodium. La clairance du lithium est proportionnelle à sa concentration dans le plasma. Environ 50 % d’une dose unique de lithium est excrétée dans les 24 heures suivant son administration. Un apport sodique faible entraînant une concentration sodique faible dans les tubules aura pour effet d’augmenter la réabsorption du lithium et pourrait entraîner de la rétention ou une intoxication (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

La clairance rénale du lithium est remarquablement constante chez une même personne, mais elle diminue avec l’âge et chute s’il y a diminution de l’apport sodique. La dose nécessaire pour garder constante une concentration donnée de lithium dans le sérum dépend de la capacité du rein à excréter le lithium. Toutefois, l’excrétion rénale du lithium varie grandement d’une personne à l’autre, d’où la nécessité d’ajuster individuellement la dose de lithium. On a noté dans les rapports cliniques que le lithium sérique peut s’élever de 0,2 à 0,4 mÉq ou mmol/L après la prise de 300 mg de carbonate de lithium et de 0,3 à 0,6 mÉq ou mmol/L après la prise de 600 mg de carbonate de lithium. On a suggéré que les patients maniaques retenaient de plus grandes quantités de lithium pendant un accès de manie, mais des études récentes ont été incapables de confirmer qu’il y avait une nette différence au plan de l’excrétion. Cependant, les patients souffrant d’un état maniaque semblent démontrer une plus grande tolérance au lithium.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la chaleur et de la lumière directe. Ne pas entreposer dans un endroit humide (salle de bain). Conserver dans un contenant bien fermé.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

L’information n’est pas disponible pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carbonate de lithium

Nom chimique : Carbonate de lithium

Formule moléculaire et masse moléculaire : Li₂CO₃ et 73,89 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le carbonate de lithium se présente sous la forme d’une poudre blanche, inodore, amorphe ou microcristalline

Un gramme de carbonate de lithium correspond à 27 mmol de lithium; une capsule d’Apo-Lithium Carbonate à 150 mg contient environ 4,0 mmol, une capsule d’Apo-Lithium Carbonate à 300 mg contient environ 8,1 mmol de lithium. Le lithium est un cation monovalent appartenant au groupe des métaux alcalins avec le sodium, le potassium et d’autres éléments avec lesquels il partage certaines de ses propriétés.

Le lithium est extrêmement réactif. Il existe à l’état de traces dans les tissus animaux, mais son rôle physiologique n’est pas connu.

Solubilité : Le carbonate de lithium est légèrement soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans l’alcool. Il se dissout, avec effervescence, dans les acides minéraux dilués. Une solution saturée est alcaline au papier tournesol.

Point de fusion : 618 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d'APO-LITHIUM CARBONATE 300 mg gélules (Apotex Inc.) et CARBOLITH^TM

300 mg gélules (ICN Canada Ltd.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 20 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée d'APO-LITHIUM CARBONATE 300 mg gélules (Apotex Inc.) et CARBOLITH^TM

300 mg gélules (ICN Canada Ltd.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, dans des conditions non à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 20 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Lithium

(2 x 300 mg)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV en %)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë (souris et rats) : La dose efficace moyenne du carbonate de lithium administrée chez le rat par voie orale est de 635 mg/kg, et de 650 mg/kg chez la souris.

Toxicité subaiguë : Des études de toxicité subaiguë révèlent que le lithium s’accumule plus rapidement et que la mort survient plus tôt chez les rats et les chiens traités par un régime hyposodé. Des chiens auxquels on a administré 20 mg/kg/jour de chlorure de lithium n’ont montré aucun signe de toxicité lorsque l’apport de sodium de leur régime alimentaire était normal, mais sont morts en deux à quatre semaines dès qu’on les a nourris avec un régime hyposodé. Des résultats semblables ont été obtenus chez le rat. Les signes de toxicité ont pris la forme de tremblements, de léthargie, de salivation, de vomissement, de diurèse, de diarrhée sanguinolente, d’anorexie, d’émaciation et de coma. Des changements à l’électrocardiogramme semblables à ceux provoqués par une intoxication au potassium ont été observés. Les animaux protégés par un apport de sodium élevé ont fait de la polyurie uniquement. Le lithium sérique s’est élevé graduellement chez les animaux ayant donné des signes de toxicité, tandis que les concentrations sériques de potassium sont demeurées à peu près constantes. Dans les derniers stades, les concentrations sériques de lithium ont grimpé en flèche, entraînant une détérioration rénale irréversible et aux stades finaux, une hyperkaliémie et une azotémie ont été enregistrées.

Les principaux effets toxiques du lithium se font sentir dans le rein, en particulier sous forme de lésions dans les tubes contournés distaux chez le chien et dans les tubes contournés proximaux chez le rat. Les effets toxiques primaires chez l’humain semblent s’exercer au niveau du système nerveux central.

Toxicité à long terme : Les études chez l’animal n’ont pas encore éprouvé la toxicité de longue durée du lithium.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les sels de lithium ont exercé une influence sur le développement des embryons d’oursins, de mollusques, d’amphibiens et de poulets.

Des effets néfastes sur la reproduction ont aussi été signalés chez quelques espèces de mammifères. Des études sur le lithium ont permis de mettre en évidence des effets indésirables sur le nombre de corps jaunes, le pourcentage de résorption, la viabilité de l’embryon et le poids des petits en sevrage chez le rat, sur le nombre de sites d’implantation chez le lapin, et sur le poids des petits à la naissance chez le singe. Des fentes palatines sont survenues chez les petits des souris et des rats traités, et chez ces derniers, elles s’accompagnaient de défauts oculaires et auriculaires lorsque les doses entraînaient des concentrations sanguines de lithium semblables à celles obtenues par des doses thérapeutiques chez l’humain.

Le lithium réduit la fertilité des rats mâles et est spermicide in vitro pour les spermatozoïdes humains et animaux.

Des études rétrospectives ont révélé des malformations congénitales chez 6 % des enfants nés de mères traitées par le carbonate de lithium pendant les trois premiers mois de leur grossesse. Ce pourcentage n’a pas été jugé plus considérable que celui observé dans la population en général.

Les enfants nés de mères ayant pris du lithium pendant la grossesse présentaient un indice d’anomalies cardiovasculaires plus élevé que prévu (6 %).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. CARBOLITH^MD (gélules de carbonate de lithium, 150, 300 et 600 mg), numéro de contrôle de la présentation 275931, Monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc. (22 novembre 2023)