Apo-Tiotropium : monographie de produit

1 INDICATIONS

APO‐TIOTROPIUM (capsules de tiotropium en poudre pour inhalation) est indiqué pour :

• le traitement bronchodilatateur d’entretien uniquotidien prolongé de l’obstruction des voies aériennes chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris de bronchite chronique ou d’emphysème.

APO‐TIOTROPIUM n’est pas indiqué comme traitement de secours pour atténuer les symptômes aigus de bronchospasme chez les patients atteints de MPOC.

1.1 Enfants

• Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées.

1.2 Personnes âgées

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients

  âgés de 65 ans ou plus.

2 CONTRE‐INDICATIONS

• APO‐TIOTROPIUM (bromure de tiotropium monohydraté) est contre‐indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au bromure de tiotropium, à l’atropine ou à ses dérivés (p. ex. l’ipratropium), ou à tout composant de ce produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Des conseils du médecin sur l’arrêt du tabac doivent représenter la première étape du traitement de fumeurs atteints de MPOC, peu importe le tableau clinique, c.‐à‐d. bronchite chronique (avec ou sans restriction du débit de l’air) ou emphysème. On a montré que l’arrêt du tabac entraînait des bienfaits symptomatiques spectaculaires et conférait un avantage sur le plan de la survie.
• Les patients âgés, les patients atteints d’insuffisance hépatique et les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent utiliser APO‐TIOTROPIUM à la dose recommandée. Toutefois, comme c’est le cas pour tous les médicaments excrétés par voie rénale, l’administration d’APO‐TIOTROPIUM doit être surveillée étroitement chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à grave.
• APO‐TIOTROPIUM ne doit pas être utilisé pour le traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme. Un bronchodilatateur pour inhalation à début d’action rapide et de courte durée doit être prescrit aux patients pour soulager les symptômes aigus, tels que l’essoufflement. Les patients doivent être avisés d’avoir ce médicament à portée de la main en tout temps.
• Les patients doivent être informés que pour retirer un bienfait optimal, APO-TIOTROPIUM doit être utilisé régulièrement, même en l’absence de symptômes.
• L’utilisation de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation n’a pas fait l’objet d’études chez les nourrissons et les enfants. Le médicament ne doit donc pas être utilisé chez les personnes de ce groupe d’âge.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

• La posologie recommandée d’APO‐TIOTROPIUM est l’inhalation par voie orale du contenu d’une capsule (18 mcg), une fois par jour, au moyen de l’inhalateur APO-TIOTROPIUM.
• La capsule ne doit pas être avalée.

Enfants (< 18 ans) : APO‐TIOTROPIUM ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

4.4 Administration

APO‐TIOTROPIUM doit être pris une fois par jour, à la même heure chaque jour, par inhalation orale au moyen de l’inhalateur APO-TIOTROPIUM.

Lorsque l’APO‐TIOTROPIUM est prescrit, on doit montrer aux patients comment utiliser correctement l’inhalateur APO-TIOTROPIUM. On doit demander aux patients qui n’obtiennent aucune amélioration de leur respiration s’ils avalent le médicament au lieu de l’inhaler (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS).

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose, on doit l’aviser de la prendre dès qu’ils s’en rend compte, mais de ne pas prendre deux doses en même temps ou au cours de la même journée, puis de prendre la prochaine dose à l’heure prévue.

Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin s’ils prennent plus de 18 microgrammes d’APO‐TIOTROPIUM.

5 SURDOSAGE

À des doses élevées, le bromure de tiotropium peut causer des signes et des symptômes d’effets anticholinergiques exagérés, comme la constipation, des difficultés mictionnelles ou une augmentation de la pression intraoculaire qui cause de la douleur, des troubles de la vision ou un rougissement de l’œil. En cas de signes de toxicité anticholinergique grave, on doit surveiller attentivement les signes vitaux et instaurer un traitement approprié.

Aucun effet indésirable anticholinergique systémique n’a été observé après l’administration d’une dose unique par inhalation allant jusqu’à 282 mcg de tiotropium chez des volontaires en bonne santé. De plus, aucun effet indésirable pertinent, hormis une conjonctivite bilatérale et une sécheresse de la bouche (lesquelles ont disparu durant le traitement), n’a été observé après l’administration d’une dose de tiotropium allant jusqu’à 141 mcg/jour pendant 7 jours chez des volontaires en bonne santé. Dans une étude à doses multiples menée auprès de patients atteints de MPOC ayant reçu une dose quotidienne maximale de 36 mcg de tiotropium pendant quatre semaines, la sécheresse de la bouche a été le seul effet indésirable observé attribuable au tiotropium.

Ingestion accidentelle

Une intoxication aiguë causée par l’ingestion orale par inadvertance de capsules d’APO‐TIOTROPIUM est peu probable étant donné que le médicament a une faible biodisponibilité orale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 - Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Les capsules d’APO‐TIOTROPIUM, qui contiennent 18 mcg de tiotropium (équivalant à 22,5 mcg de bromure de tiotropium monohydraté), sont composées d’une coiffe opaque blanche portant l’inscription « XI » et d’un corps opaque blanc portant l’inscription « 110 ». Les capsules d’APO‐TIOTROPIUM renferment aussi du monohydrate de lactose comme « excipient ». La poudre sèche contenue à l’intérieur de la capsule doit être administrée par inhalation orale seulement.

Les capsules d’APO‐TIOTROPIUM sont partiellement remplies, mais elles contiennent la quantité exacte de médicament indiquée sur l’étiquette.

Les capsules d’APO‐TIOTROPIUM sont emballées en plaquettes alvéolées formées de deux bandes d’aluminium retenues ensemble par une ligne perforée. Une plaquette alvéolée comporte 10 capsules.

Le produit est offert dans les formats suivants :

• Boîte de 30 capsules d’APO‐TIOTROPIUM (3 plaquettes alvéolées) et un l’inhalateur APO-

  TIOTROPIUM.

Paquets de rechange :

• Boîte de 30 capsules d’APO‐TIOTROPIUM (3 plaquettes alvéolées)

L’INHALATEUR APO-TIOTROPIUM

L’inhalateur APO-TIOTROPIUM est un dispositif en plastique réutilisable utilisé pour administrer les capsules d’APO‐TIOTROPIUM. Pour utiliser le système de libération, on place une capsule d’APO‐ TIOTROPIUM dans la chambre centrale de l’inhalateur APO-TIOTROPIUM et on perce la capsule en appuyant sur le bouton de perforation blanc situé sur le côté du dispositif et en le relâchant. Le tiotropium est dispersé dans le courant d’air produit lorsque le patient inhale lentement et profondément par l’embout buccal.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

APO‐TIOTROPIUM en capsules contient 5,5 mg de monohydrate de lactose par capsule. Les patients qui présentent les problèmes héréditaires rares suivants ne doivent pas prendre ce médicament : intolérance au galactose, carence totale en lactase ou malabsorption du glucose‐galactose.

Ne pas utiliser dans le cadre de soins aigus

APO‐TIOTROPIUM, en tant que bronchodilatateur d’entretien à prise uniquotidienne, ne doit pas être utilisé pour le traitement initial d’épisodes aigus de bronchospasme ou pour atténuer des symptômes aigus. En cas de crise aiguë, on doit utiliser un médicament bêta2‐ agoniste à début d’action rapide.

Lorsqu’il entreprend un traitement par l’APO‐TIOTROPIUM, le patient qui prenait régulièrement (p. ex. 4 fois par jour) un bronchodilatateur en inhalation à courte durée d’action doit mettre fin à cette utilisation régulière.

Le médecin qui prescrit l’APO‐TIOTROPIUM doit veiller à ce que son patient ait également à sa disposition un bronchodilatateur pour inhalation à courte durée d’action (c.‐à‐d. un bêta‐ agoniste à courte durée d’action) pour le traitement des symptômes soudains de MPOC qui pourraient se manifester malgré la prise de doses quotidiennes d’APO‐TIOTROPIUM.

Détérioration de la MPOC

On ne doit pas instaurer un traitement par l’APO‐TIOTROPIUM en présence d’une MPOC qui se détériore de façon marquée et rapide (en quelques heures ou jours), situation pouvant mettre en danger la vie du patient.

Si l’APO‐TIOTROPIUM ne parvient plus à maîtriser les symptômes de bronchoconstriction, si le bêta2‐agoniste en inhalation à courte durée d’action perd de son efficacité ou si le patient doit inhaler son bronchodilatateur à courte durée d’action plus souvent que d’habitude, ce pourrait être des marqueurs d’une détérioration de la maladie. Dans ce cas, on doit immédiatement réévaluer le patient et son traitement contre la MPOC. Une augmentation de la posologie quotidienne d’APO‐TIOTROPIUM au‐delà de la dose recommandée ne convient pas dans cette situation.

Utilisation excessive

APO‐TIOTROPIUM ne doit pas être pris plus d’une fois par jour ni à des doses plus élevées que celles recommandées. APO‐TIOTROPIUM ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant un antagoniste muscarinique à longue durée d’action, car cela n’a pas été étudié et que cela pourrait entraîner une surdose.

Effets anticholinergiques

Comme c’est le cas avec d’autres anticholinergiques, l’APO‐TIOTROPIUM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperplasie de la prostate symptomatique, un glaucome à angle fermé (voir Ophtalmologie) ou une rétention urinaire (voir Fonction rénale).

Appareil cardiovasculaire

Des effets cardiovasculaires, comme des arythmies cardiaques (p. ex. fibrillation auriculaire et tachycardie), peuvent être observés après l’administration d’antagonistes des récepteurs muscariniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant récemment eu un infarctus du myocarde (< 6 mois); qui présentent une arythmie cardiaque instable ou mettant leur vie en danger ou qui ont présenté une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de traitement médicamenteux au cours de la dernière année; ou qui ont été hospitalisés en raison d’une insuffisance cardiaque au cours de la dernière année. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces affections peuvent être affectées par le mode d’action anticholinergique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du traitement sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n’a été effectuée. La survenue d’étourdissements ou d’une vision trouble peut avoir un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Système immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l’administration capsules de tiotropium en poudre pour inhalation, notamment les suivantes : urticaire, œdème de Quincke (y compris une enflure des lèvres, de la langue ou de la gorge), éruption cutanée, bronchospasme, anaphylaxie ou démangeaisons. Si de telles réactions surviennent, le traitement par l’APO‐TIOTROPIUM doit être interrompu immédiatement et d’autres traitements doivent être envisagés. Étant donné la formule développée similaire de l’atropine et du tiotropium, les patients présentant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à l’atropine ou à ses dérivés doivent être surveillés de près afin de déceler l’apparition éventuelle de réactions d’hypersensibilité similaires avec l’APO‐TIOTROPIUM.

Des cas de réactions anaphylactiques après l’inhalation d’autres produits en poudre contenant du lactose (avec traces probables de protéines du lait) ont été signalés chez des patients qui présentaient une allergie grave aux protéines du lait; par conséquent, l’APO‐TIOTROPIUM doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une allergie grave aux protéines du lait.

Ophtalmologie

Aggravation du glaucome à angle fermé (voir Effets anticholinergiques).

APO‐TIOTROPIUM doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de glaucome à angle fermé. Les patients doivent être avisés d’éviter tout contact de la poudre médicamenteuse avec les yeux. Ils doivent être avisés que le contact de la poudre avec les yeux peut précipiter ou aggraver un glaucome à angle fermé. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et aux symptômes de glaucome à angle fermé (p. ex. douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées associés à des yeux rouges causés par une congestion conjonctivale et un œdème cornéen). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin immédiatement si l’un de ces signes ou de ces symptômes apparaît. Des gouttes myotiques seules ne sont pas considérées comme un traitement efficace.

Fonction rénale

Comme c’est le cas avec tous les médicaments excrétés principalement par voie rénale, l’APO‐TIOTROPIUM doit être utilisé uniquement si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques potentiels chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min). Ces patients doivent être surveillés étroitement afin de déceler l’apparition d’effets indésirables éventuels.

Aggravation de la rétention urinaire (voir Effets anticholinergiques).

APO‐TIOTROPIUM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et aux symptômes d’hyperplasie de la prostate ou d’obstruction du col de la vessie (p. ex. difficulté à uriner, miction douloureuse). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin immédiatement si l’un de ces signes ou de ces symptômes apparaît.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour le tiotropium. Une étude non clinique menée avec le tiotropium n’a révélé aucun effet indésirable sur la fertilité (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil respiratoire

Bronchospasme paradoxal

Les médicaments administrés par inhalation peuvent causer un bronchospasme induit par l’inhalation. Si une telle situation se produit, le traitement par l’APO‐TIOTROPIUM doit être interrompu immédiatement et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes enceintes : On dispose de données limitées sur l’utilisation du tiotropium chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets néfastes directs ou indirects sur le plan de la toxicité pour la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Étant donné que les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’APO‐TIOTROPIUM ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits l’emportent sur les risques possibles pour l’enfant à naître.

Travail et accouchement : L’innocuité et l’efficacité du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation n’ont pas été étudiées durant le travail et l’accouchement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Des études sur des rongeurs qui allaitent ont démontré que de petites quantités de tiotropium (1,9 %) étaient excrétées dans le lait pendant deux jours. On ne dispose d’aucune donnée clinique provenant de mères qui allaitent exposées au bromure de tiotropium monohydraté. APO‐TIOTROPIUM ne doit donc pas être utilisé par les mères qui allaitent, sauf si les bienfaits prévus l’emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication de ce médicament chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables associés au capsules de tiotropium en poudre pour inhalation sont semblables à ceux associés aux autres bronchodilatateurs anticholinergiques. Bon nombre des effets indésirables mentionnés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation.

Dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables fréquemment observés étaient des effets indésirables anticholinergiques, comme une sécheresse de la bouche, laquelle est survenue chez environ 4 % des patients. Dans 28 études cliniques, la sécheresse de la bouche a entraîné l’abandon du traitement chez 18 des 9 647 patients traités par le tiotropium (0,2 %).

Les autres effets indésirables pouvant être associés à des effets anticholinergiques comprennent les suivants : palpitations, tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, vision trouble, glaucome, constipation et occlusion intestinale, y compris un iléus paralytique, et une rétention urinaire.

Le nombre d’effets anticholinergiques pourrait augmenter avec l’âge.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Sur les 1 456 patients ayant participé aux quatre essais cliniques contrôlés d’un an, les 1 207 patients ayant participé aux deux essais cliniques contrôlés de six mois et les 5 993 patients ayant pris part à l’essai de quatre ans, 906, 402 et 2 986, respectivement, ont reçu la dose uniquotidienne recommandée de 18 mcg de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation.

Études d’un an

Des doses uniquotidiennes de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation ont été évaluées chez des patients atteints de MPOC dans le cadre de quatre études contrôlées, multicentriques, d’une durée d’un an. Le tableau suivant indique les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 3 % dans le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation des essais contrôlés par placebo, et lorsque les taux relevés dans le groupe traité par le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation dépassait ceux observés dans le groupe sous placebo de ≥ 1 %. La fréquence des événements correspondants dans les essais contrôlés par l’ipratropium est incluse à titre de comparaison.

Tableau 2 - Incidence des événements indésirables (% de patients) dans les essais cliniques d’un an sur la MPOC

* La sécheresse de la bouche était habituellement légère et a été associée à un taux d’abandon du traitement de 0,3 % chez les patients traités par le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation.

Des cas d’arthrite, de toux et de symptômes pseudo‐grippaux sont survenus à une fréquence ≥ 3 % dans le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation, mais dépassaient l’incidence observée dans le groupe sous placebo de < 1 %.

Études de six mois

Des doses uniquotidiennes de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation ont été évaluées chez des patients atteints de MPOC dans le cadre de deux études multicentriques, de six mois, contrôlées par le salmétérol et par placebo. Le tableau suivant indique les événements indésirables dont la fréquence était ≥ 3 % dans le groupe ayant reçu la dose uniquotidienne de 18 mcg de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation et dont la fréquence dans le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation dépassait celle du groupe sous placebo d’au moins 1 %.

Tableau 3 - Incidence des événements indésirables (% de patients*) dans les essais cliniques de six mois sur la MPOC

* Les pourcentages ont été calculés au moyen du nombre total de patients traités comme dénominateur.

Étude à long terme (4 ans)

Les effets à long terme du traitement par le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation ont été évalués dans le cadre d’un essai multinational contrôlé par placebo de quatre ans (205.235) mené auprès de 5 993 patients atteints de MPOC durant lequel tous les patients pouvaient prendre tout médicament respiratoire prescrit par leur professionnel de la santé, à l’exception d’autres anticholinergiques par inhalation. Au total, cet essai comptait 9 468 années‐personnes d’exposition au tiotropium et 8 746 années‐personnes d’exposition au placebo, incluant la période de suivi de 30 jours.

Des événements indésirables ont été observés chez 93 % des patients du groupe ayant reçu le tiotropium et 92 % des patients du groupe sous placebo. La proportion de patients ayant présenté des événements indésirables graves était de 52 % dans le groupe ayant reçu le tiotropium et de 50 % dans le groupe sous placebo. Des événements mortels sont survenus durant la période de traitement chez 381 patients (12,8 %) traités par le tiotropium et 411 patients (13,7 %) du groupe sous placebo.

Compte tenu de la durée de l’essai et des différences sur le plan des taux d’abandon du traitement, il est plus approprié d’établir des comparaisons entre les médicaments à l’étude à l’aide des taux ajustés d’exposition (c.‐à‐d. les taux d’incidence). Les taux d’incidence d’événements sélectionnés sont calculés en divisant le nombre de patients présentant l’événement par le nombre d’années‐personnes à risque. La période à risque correspond au temps d’exposition + 30 jours pour les sujets qui n’ont pas présenté un événement spécifique, et au temps entre le début du traitement et l’apparition de l’événement spécifique pour les sujets ayant présenté l’événement. Les taux sont exprimés par 100 années‐personnes à risque pour le tiotropium ou le placebo.

Les événements indésirables les plus fréquents étaient les exacerbations de la MPOC (65 % des patients), la pneumonie (14 % des patients) et la dyspnée (14 % des patients). Le taux d’incidence par 100 années‐personnes pour les exacerbations de la MPOC était de 45,5 et de 38,1 pour le placebo et le tiotropium, respectivement. Le taux par 100 années‐personnes pour la pneumonie était de 5,14 pour le placebo et de 4,94 pour le tiotropium (tableau 4).

Tableau 4 - Fréquence [N (%)] des patients présentant des événements indésirables dont l’incidence du terme privilégié était > 3 % (termes privilégiés combinés pour le tiotropium¹) – Ensemble des patients traités (essai 205.235)

¹ Les termes privilégiés pour le tiotropium comprennent de multiples termes privilégiés selon le MedDRA. ² Taux d’incidence par 100 années‐personnes.

Outre le cancer du poumon, les autres événements indésirables graves signalés par > 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes étaient de nature cardiaque ou respiratoire et sont présentés dans le tableau 5.

La raison la plus fréquente de l’abandon du traitement était une exacerbation de la maladie respiratoire sous‐jacente du patient.

Tableau 5 - Fréquence [n (%)] des patients présentant des événements indésirables graves¹ et taux d’incidence (par 100 années‐personnes) – Événements indésirables signalés durant le traitement (du premier au dernier jour de traitement par le médicament à l’étude + 30 jours) par > 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement et classés par système, appareil ou organe (essai 205.235)

¹ À l’exclusion du cancer du poumon (multiples termes différents)

Base de données consolidées sur l’innocuité

Analyse regroupée des études comparant le tiotropium/inhalateur et le placebo

1. 1) Données probantes tirées d’essais cliniques. Tous les participants aux essais.

Les données figurant dans cette section sont tirées de données regroupées provenant de 28 essais cliniques à répartition aléatoire, contrôlés par placebo et à groupes parallèles de phases III et IV, dont les périodes de traitement variaient entre quatre semaines et quatre ans. La date limite de collecte des données pour ces analyses était le 17 décembre 2010. Les effets indésirables du médicament ont été identifiés à partir des données recueillies dans le cadre d’essais cliniques. La base d’essais cliniques comprend 9 647 patients contribuant à 12 469 années‐personnes d’exposition au tiotropium. Pour chaque traitement, la mention « N avec événement » indique le nombre de patients présentant l’événement indésirable ou l’effet indésirable du médicament sélectionné.

Les fréquences assignées aux effets indésirables énumérés ci‐dessous ont été calculées en fonction des taux d’incidence bruts des effets indésirables du médicament (c.‐à‐d. aux événements attribués au tiotropium) observés dans le groupe ayant reçu le tiotropium (9 647 patients) dans le cadre de 28 essais cliniques contrôlés par placebo regroupés dont les périodes de traitement variaient de quatre semaines à quatre ans.

La fréquence est définie selon la convention suivante :

Très fréquente (≥ 1 patient sur 10); fréquente (≥ 1 patient sur 100 et < 1 patient sur 10); peu fréquente (≥ 1 patient sur 1 000 et < 1 patient sur 100); rare (≥ 1 patient sur 10 000 et < 1 patient sur 1 000); très rare (< 1 patient sur 10 000), inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 6 - Effets indésirables du médicament

* Aucun événement attribué au tiotropium chez les 9 647 patients traités par le tiotropium; toutefois, les événements sont considérés comme étant des effets indésirables du médicament associés au tiotropium.

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

Études d’un an

Les autres événements survenus dans le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation à une fréquence de 1 à 3 % dans les essais contrôlés par placebo et dont l’incidence dépassait celle observée dans le groupe sous placebo comprenaient les suivants :

Organisme en entier : réaction allergique, douleur aux jambes;

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : dysphonie, paresthésie;

Troubles de l’appareil gastro‐intestinal : trouble gastro‐intestinal non précisé, reflux gastro‐ œsophagien, stomatite (y compris une stomatite ulcéreuse);

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercholestérolémie, hyperglycémie;

Troubles de l’appareil locomoteur : douleur squelettique;

Troubles myo‐endo‐péricardiques et de l’appareil valvulaire : angine de poitrine (y compris une aggravation de l’angine de poitrine);

Troubles mentaux : dépression;

Troubles du mécanisme de résistance : zona;

Troubles de l’appareil respiratoire (supérieur) :laryngite;

Troubles visuels : cataractes.

Les effets indésirables dont l’incidence était > 0,1 % et < 1 % et dépassant celle du placebo comprenaient les suivants :

Appareil cardiovasculaire : tachycardie;

Appareil urinaire : miction difficile et rétention urinaire (chez les hommes présentant des facteurs prédisposants);

Réactions d’hypersensibilité : œdème de Quincke (1 patient sur 906 dans les quatre essais d’un an).

Comme c’est le cas pour les autres médicaments administrés par inhalation, une irritation oropharyngée et un bronchospasme paradoxal ont été observés.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été identifiés principalement dans des rapports de pharmacovigilance à l’échelle mondiale sur capsules de tiotropium en poudre pour inhalation : dysphonie, épistaxis, palpitations, étourdissements, éruptions cutanées, urticaire, prurit, fibrillation auriculaire et tachycardie.

Les effets indésirables signalés après la commercialisation du produit comprennent également de rares cas de syncope/perte de conscience, de douleur thoracique, d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine, d’arythmie et d’insuffisance cardiaque. Étant donné que ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le tiotropium est principalement excrété par voie rénale (environ 74 % de la dose administrée par voie intraveineuse). La dose restante est éliminée principalement par voie non enzymatique, une petite partie (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) étant métabolisée par la CYP2D6 et la CYP3A4 (voir 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme). Le tiotropium n’inhibe pas les isoenzymes 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450, même à des concentrations suprathérapeutiques, ce qui rend les interactions métaboliques avec le tiotropium cliniquement pertinentes peu probables.

9.4 Interactions médicament‐médicament

Bien qu’aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n’ait été effectuée, le bromure de tiotropium a été utilisé dans le traitement de la MPOC en concomitance avec d’autres médicaments, y compris des bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, et des corticostéroïdes oraux et en inhalation, et ce, sans signes cliniques d’interactions médicamenteuses.

Anticholinergiques

L’administration concomitante et à long terme de bromure de tiotropium avec d’autres anticholinergiques n’a pas fait l’objet d’études. Il y a un risque d’interaction additive associée à l’utilisation concomitante avec un autre anticholinergique. Par conséquent, il faut éviter l’administration concomitante d’APO‐TIOTROPIUM avec d’autres anticholinergiques en raison du risque d’augmentation des effets indésirables anticholinergiques.

9.5 Interactions médicament‐aliment

On ne s’attend pas à ce que la nourriture ait un effet sur l’absorption du tiotropium.

9.6 Interactions médicament‐herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament‐épreuve de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le tiotropium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action (AMLA), également appelé « anticholinergique ». Il a une affinité similaire pour les sous‐ types des récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les poumons, l’inhibition des récepteurs M3 au niveau du muscle lisse entraîne la relaxation des voies respiratoires. La nature compétitive et réversible de l’antagonisme a été décrite pour des récepteurs d’origine humaine et animale et dans des préparations d’organes isolés. Le récepteur M₃ est le principal sous‐type de récepteur muscarinique responsable de la bronchoconstriction induite par l’acétylcholine. Parmi les autres sous‐types de récepteurs muscariniques ayant une pertinence connue sur le plan physiologique, les récepteurs M₂ sont responsables des effets d’inhibition parasympathique de la fréquence cardiaque.

Le bromure de tiotropium est une molécule d’ammonium quaternaire dont la durée d’action est suffisante pour offrir une protection bronchique de 24 heures au moyen d’une administration uniquotidienne par inhalation.

La longue durée d’action du tiotropium semble être due à sa cinétique de dissociation lente avec les récepteurs muscariniques de sous‐type M₃. La dissociation d’avec les récepteurs M2 dont la plus grande rapidité qu’avec les récepteurs M3 est apparente dans le cadre d’études in vitro, a fait ressortir (par contrôle cinétique) la sélectivité pour le sous‐type de récepteurs M3 plutôt que M2. En sa qualité d’anticholinergique N‐quaternaire, le tiotropium présente une sélectivité locale lorsqu’il est administré par inhalation dans les poumons. Les études pharmacologiques in vitro et in vivo ont permis d’établir le profil du tiotropium comme étant un puissant bronchodilatateur à longue durée d’action pouvant convenir à un schéma posologique à administration uniquotidienne.

10.2 Pharmacodynamie

Principaux effets pharmacodynamiques

Le principal effet pharmacodynamique chez les sujets atteints de MPOC est la bronchodilatation suivant l’inhalation de tiotropium, qui est principalement un effet spécifique au site plutôt qu’un effet systémique. Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation, administré une fois par jour dans la population de patients atteints de MPOC, a permis d’obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde [VEMS] et capacité vitale forcée [CVF]) dans les 30 minutes suivant l’administration de la première dose; cette amélioration s’est maintenue pendant 24 heures.

La durée de l’effet du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a été déterminée lors d’une étude clinique à répartition aléatoire, contrôlée par placebo, de 6 semaines, comprenant des mesures spirométriques prises toutes les 3 heures chez 105 patients atteints de MPOC.

Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation, administré une fois par jour, a permis d’obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde [VEMS] et capacité vitale forcée [CVF]) dans les 30 minutes suivant l’administration de la première dose; cette amélioration s’est maintenue pendant 24 heures, peu importe si le bromure de tiotropium était administré le matin ou le soir.

L’inhalation répétée de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation n’a été associée à aucune tolérance aux effets bronchodilatateurs du médicament.

Début de l’état d’équilibre pharmacodynamique

Des résultats d’études indiquent que l’état d’équilibre pharmacodynamique a été atteint durant la première semaine de l’administration de la dose et que la majorité de la bronchodilatation avait été observée au plus tard la troisième journée. De plus, des études à doses multiples viennent appuyer la posologie uniquotidienne du tiotropium administrée par l’inhalation d’une poudre sèche.

Détermination de la dose – Doses multiples

Une dose de 9 mcg a permis d’obtenir 75 % de l’effet maximal, la dose de 18 mcg a permis d’obtenir 85 % et la dose de 36 mcg, 92 %. Les données semblaient indiquer qu’une dose d’environ 18 mcg était plus efficace que des doses moins élevées et presque aussi efficace qu’une dose d’environ 36 mcg. L’incidence accrue des cas de sécheresse de la bouche à une dose égale ou supérieure à 36 mcg laissait à penser qu’une dose moins élevée serait préférable, appuyant ainsi la dose proposée de 18 mcg. Les données semblaient également indiquer qu’étant donné que les différences entre le VEMS en fin de dose et le VEMS_{(0‐6 h)} moyen étaient minimales, un schéma posologique uniquotidien pour le tiotropium semble être approprié.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Des études sur des doses suprathérapeutiques ont confirmé la diminution de la salivation comme l’un des effets les plus sensibles. Cet effet physiologique clinique s’est traduit par des cas de sécheresse de la bouche.

Électrophysiologie cardiaque

Dans le cadre d’un essai multicentrique, à double insu et à répartition aléatoire portant sur la poudre sèche de tiotropium en inhalation ayant inclus 198 patients atteints de MPOC, le nombre de sujets chez qui on a observé une variation de la durée de l’intervalle QT corrigé de 30 à 60 ms par rapport aux valeurs initiales était plus important dans le groupe ayant reçu le tiotropium que dans le groupe sous placebo. Cette différence était manifeste tant avec la correction de l’intervalle QT de Bazett pour la fréquence cardiaque (QTcB – 20 [20 %] patients p/r à 12 [12 %] patients) qu’avec la correction de Fredericia (QTcF – 16 [16 %] patients p/r à 1 [1 %] patient). Aucun patient des deux groupes n’a présenté d’intervalle QTcB ou QTcF > 500 ms. Les autres essais cliniques portant sur le tiotropium n’ont détecté aucun effet du médicament sur les intervalles QTc.

L’effet de la poudre sèche de tiotropium en inhalation sur l’intervalle QT a aussi été évalué dans le cadre d’une étude croisée, contrôlée par placebo et par témoin positif et à répartition aléatoire menée auprès de 53 volontaires en bonne santé. Les sujets ont reçu la poudre de tiotropium en inhalation à 18 ou à 54 mcg (3 fois la dose recommandée), ou un placebo pendant 12 jours. Des évaluations électrocardiographiques ont été réalisées au début de l’étude ainsi que tout au long de l’intervalle posologique suivant l’administration de la première et de la dernière dose du médicament à l’étude. Comparativement au placebo, la variation maximale moyenne par rapport au début de l’étude de la durée de l’intervalle QTc spécifique à l’étude était de 3,2 et de 0,8 ms pour la poudre de tiotropium en inhalation administrée à 18 et à 54 mcg, respectivement. Aucun cas d’intervalle QTc > 500 ms d’apparition récente ou de variations de la durée de l’intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport au début de l’étude n’a été observé.

Étude sur l’efficacité et l’innocuité à long terme de 4 ans

L’efficacité et l’innocuité du traitement à long terme par le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique multinational, multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlé par placebo et à groupes parallèles de quatre ans (étude 205.235) menée auprès de 5 993 patients atteints de MPOC modérée à grave. L’âge moyen des patients était de 65 ± 8 ans (entre 40 et 88 ans) et leur VEMS post‐bronchodilatation était ≤ 70 % de la valeur prédite au début de l’étude.

L’effet du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation sur le taux de détérioration du VEMS a été évalué auprès de patients atteints de MPOC qui pouvaient recevoir tout traitement (y compris des bêta‐agonistes à courte durée d’action, des bêta‐agonistes à longue durée d’action, des corticostéroïdes en inhalation ou des théophyllines), à l’exception d’autres anticholinergiques en inhalation. Les résultats à long terme sur la qualité de vie liée à la santé, les exacerbations, les hospitalisations dues aux exacerbations et la mortalité ont également été évalués.

Résultats de l’étude

Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a permis de maintenir les améliorations observées sur le plan du VEMS pendant les 4 ans, mais n’a pas modifié le taux de détérioration du VEMS annualisé. On n’a observé aucune différence significative entre les groupes de traitement en ce qui a trait au taux de détérioration annuel moyen des coprincipaux paramètres d’évaluation de l’efficacité (soit le VEMS pré‐bronchodilatateur ou post‐bronchodilatateur) et à la CVF à partir du 30^e jour jusqu’à la fin du traitement.

En ce qui concerne le VEMS pré‐bronchodilatateur moyen, la différence moyenne estimée entre le groupe ayant reçu le tiotropium et le groupe témoin variait de 87 à 103 mL (valeur p < 0,0001), du jour 30 au mois 48, avec une différence moyenne globale de 94 mL (valeur p < 0,0001).

Les données relatives à la mortalité ont été utilisées comme paramètre d’évaluation de l’innocuité. Durant le traitement, on a observé une réduction de 16 % du risque de décès dans le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation comparativement au groupe témoin. Le taux d’incidence des décès était de 4,10 par 100 années‐patients dans le groupe ayant reçu le tiotropium par rapport à 4,79 par 100 années‐patient dans le groupe témoin (rapport des risques instantanés (tiotropium/témoin) : 0,84; IC à 95 % : 0,73; 0,97). L’incidence globale des événements indésirables, incluant les événements indésirables cardiaques et respiratoires, était semblable entre le groupe ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation et le groupe sous placebo au cours de la période de traitement de 4 ans (tableaux 4 et 5).

Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a permis de retarder de façon statistiquement significative l’apparition de la première exacerbation (p < 0,0001) et de la première hospitalisation en raison d’une exacerbation (p < 0,0025). D’après les estimations de Kaplan‐Meier, le délai moyen avant la première exacerbation était estimé à 12,5 mois chez les patients sous placebo et à 16,7 mois chez les patients traités par le tiotropium. Le nombre estimé d’exacerbations de la MPOC par année‐patient était de 0,85 (IC à 95 % : 0,81; 0,88) dans le groupe sous placebo et de 0,73 (IC à 95 % : 0,69; 0,76) dans le groupe ayant reçu le tiotropium. Il n’y avait aucune différence au niveau du nombre d’exacerbations de la MPOC entraînant l’hospitalisation par année‐patient entre les deux groupes de traitement.

Il n’y avait également aucune différence sur le plan du taux de détérioration des scores QRSG entre les deux groupes de traitement. Des différences statistiquement significatives en faveur du tiotropium ont été observées à tous les points d’évaluation pour ce qui est du score total et du score aux échelles activité, impact et symptôme du Questionnaire respiratoire St‐Georges (QRSG) (toutes les valeurs p < 0,015). Par rapport au groupe sous placebo, une proportion plus élevée et statistiquement significative de patients du groupe ayant reçu le tiotropium a obtenu une amélioration du score QRSG total ≥ 4 unités par rapport au début de l’étude après 1 an (49,1 % p/r à 41,2 %), 2 ans (47,5 % p/r à 39 %), 3 ans (46,2 % p/r à 36,5 %) et 4 ans (44,9 % p/r à 36,3 %) (p < 0,001 pour tous les scores).

Caractéristiques du débit inspiratoire avec l’inhalateur chez des patients atteints de MPOC

Vingt‐six patients atteints de MPOC dont la gravité de la maladie variait entre 16 et 65 % du VEMS normal prédit ont participé à cette étude. Chaque patient a utilisé le dispositif d’inhalation contenant une capsule de placebo après avoir reçu les directives standard, soit une inhalation lente et profonde, mais assez rapide pour faire vibrer la capsule. Selon des observations in vitro démontrant que la vibration et l’évacuation de la capsule survenaient à un débit de 20 L/min ou plus, ce débit a été considéré comme le débit inspiratoire minimal devant être obtenu par les patients. Les 26 patients ont été en mesure d’atteindre ce débit inspiratoire et ont entendu la capsule vibrer. Le débit inspiratoire médian pour tous les patients était de 30 L/min, et variait entre 20,4 et 45,6 L/min. En tant que tels, les résultats indiquent que les patients atteints de MPOC et dont la gravité de la maladie varie considérablement selon le VEMS, peuvent obtenir le débit inspiratoire minimal requis (20 L/ min) avec l’inhalateur pour faire vibrer la capsule et faire sortir la poudre de la capsule.

Évaluation de la clairance mucociliaire

La classe des anticholinergiques absorbés par voie systémique peut diminuer la clairance mucociliaire. Une étude a été menée afin d’étudier l’effet d’une inhalation uniquotidienne de 18 mcg de tiotropium pendant trois (3) semaines sur la clairance trachéo‐bronchique (CTB), évaluée par une technique de radioaérosol chez des patients atteints de MPOC (n = 37).

Les données ont démontré qu’une inhalation uniquotidienne de tiotropium a amélioré la pénétration du radioaérosol, sans modifier la CTB, par rapport au début de l’étude. Cependant, la CTB suivant l’administration de tiotropium a apparemment été retardée comparativement au placebo. Cette différence se situait toutefois dans la limite prédéterminée de non‐infériorité du tiotropium comparativement au placebo. La pénétration plus profonde du radioaérosol est attribuable à l’efficacité du tiotropium comme bronchodiltateur chez les patients atteints de MPOC. La pénétration plus profonde des particules d’aérosol influencée par la perméabilité accrue des voies respiratoires est la cause probable du ralentissement apparent de la CTB dans le groupe ayant reçu le tiotropium.

Gravité de la MPOC

Chez les patients atteints de MPOC, la gravité de la maladie est susceptible d’être confondue avec les effets de l’âge et semble n’avoir aucune influence pertinente sur l’absorption du tiotropium.

10.3 Pharmacocinétique

Le bromure de tiotropium est un composé d’ammonium quaternaire non chiral et légèrement soluble dans l’eau. Il est administré par inhalation de poudre sèche au moyen d’un inhalateur. Généralement, lorsque le médicament est administré par inhalation, la majorité de la dose libérée se dépose dans le tractus gastro‐intestinal, et à un moindre degré dans l’organe cible, soit les poumons. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci‐ dessous ont été obtenues avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement.

Absorption

Par suite de l’inhalation de la poudre sèche chez de jeunes volontaires en bonne santé, la biodisponibilité absolue de 19,5 % porte à croire que la biodisponibilité de la fraction se rendant dans les poumons est très élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %. On ne s’attend pas à ce que la nourriture ait un effet sur l’absorption du tiotropium. Les concentrations plasmatiques maximales du tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l’inhalation. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales du tiotropium chez des patients atteints de MPOC étaient de 12,9 pg/mL et ont diminué rapidement selon un mode multicompartimental. Les concentrations plasmatiques minimales à l’état d’équilibre étaient de 1,71 pg/mL; elles étaient atteintes au jour 7, sans aucune accumulation par la suite.

Distribution

Le médicament se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 72 % et présente un volume de distribution de 32 L/kg. Les concentrations locales dans le poumon sont inconnues, mais le mode d’administration laisse penser que l’on y obtient des concentrations substantiellement plus élevées. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato‐encéphalique de façon pertinente.

Métabolisme

Le degré de biotransformation est faible, ce qui est ce qui est corroboré par une excrétion urinaire d’environ 74 % de la substance sous forme inchangée après l’administration d’une dose par voie intraveineuse à de jeunes volontaires en bonne santé. Le tiotropium, un ester, est scindé de manière non enzymatique en dérivé alcool (N‐méthylscopine) et en dérivé acide (acide dithiényl glycolique), mais aucune de ces deux substances ne se lie aux récepteurs muscariniques.

Des expériences in vitro réalisées avec des microsomes de foie humain et des hépatocytes humains laissent penser qu’une certaine proportion du médicament (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par la voie d’une oxydation dépendante du cytochrome P450 et subséquemment conjuguée avec le glutathion en divers métabolites de la phase II. La voie enzymatique peut être inhibée par des inhibiteurs de l’isoenzyme 2D6 (et 3A4) du cytochrome P450, la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Par conséquent, les isoenzymes 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 interviennent dans la voie métabolique responsable de l’élimination d’une plus faible proportion de la dose. Cependant, le bromure de tiotropium n’inhibe pas les isoenzymes 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A du cytochrome P450 dans les microsomes de foie humain, et ce, même à des concentrations suprathérapeutiques.

Élimination

La demi‐vie efficace du bromure de tiotropium varie entre 27 et 45 h après son inhalation par des patients atteints de MPOC.

Administré par voie intraveineuse à de jeunes volontaires en bonne santé, le bromure de tiotropium est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine (74 %), avec une clairance totale de 880 mL/min.

Après l’inhalation de la poudre sèche à l’état d’équilibre par des patients atteints de MPOC, l’excrétion urinaire sur 24 heures est de 7 % (1,3 mcg) de la dose inchangée, le reste étant principalement le médicament non absorbé dans les intestins qui est éliminé dans les fèces.

La clairance rénale du tiotropium dépasse celle de la créatinine, indiquant une sécrétion du médicament dans l’urine. À la suite de l’inhalation uniquotidienne prolongée par des patients atteints de MPOC, l’état d’équilibre pharmacocinétique était atteint au jour 7, sans aucune accumulation par la suite.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : La pharmacocinétique chez les enfants n’a pas été étudiée, puisque les études sur le tiotropium se limitent actuellement au traitement de la MPOC chez les adultes.

• Personnes âgées : Comme c’est le cas avec tous les médicaments excrétés

  principalement par voie rénale, l’âge avancé (≥ 65 ans) a été associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium de 365 mL/min chez les patients atteints de MPOC âgés de < 65 ans à 271 mL/min chez les patients atteints de MPOC âgés de ≥ 65 ans. Cette diminution n’a pas entraîné d’augmentation correspondante des valeurs d’ASC_0‐6,ss ni de C_max,ss.

• Sexe : D’après l’analyse regroupée des données pharmacocinétiques, l’exposition au tiotropium n’a pas révélé de différence en fonction du sexe.
• Insuffisance hépatique : Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tiotropium n’ont pas été étudiés. Cependant, on ne s’attend pas à ce qu’une insuffisance hépatique ait une quelconque influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du tiotropium, puisque le tiotropium est principalement éliminé par les reins et par rupture non enzymatique de la liaison ester pour former des substances qui ne se lient pas aux récepteurs muscariniques.

• Insuffisance rénale : L’administration uniquotidienne de tiotropium par inhalation jusqu’à l’état d’équilibre chez des patients atteints de MPOC atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à < 90 mL/min) était associée à des valeurs d’ASC_0‐6,ss et de C_max,ss semblables à celles des patients dont la fonction rénale était normale. L’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de30 à < 60 mL/min) a donné lieu à des valeurs d’ASC_0‐6,ss et de C_max,s modérément plus élevées qu’avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min) chez des patients atteints de MPOC (environ 54 % et environ 15 % plus élevées, respectivement).

  Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), l’administration d’une dose intraveineuse unique de bromure de tiotropium a entraîné une augmentation d’environ 94 % de l’ASC_0‐4 et 52 % de la C_max comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale.

Pharmacologie animale

Les effets systémiques du tiotropium sont très limités, comme le montrent les études pharmacologiques sur l’innocuité. Les effets anticholinergiques périphériques systémiques et typiques, causés par le tiotropium après une administration parentérale (s.c. ou i.v.) sont les suivants : inhibition des sécrétions salivaires, lacrymales et d’acide gastrique, mydriase, tachycardie et ralentissement du transit intestinal. Ces effets étaient prévus puisque la majorité des fonctions atteintes sont contrôlées par les sous‐types de récepteurs M₃ (sécrétions salivaires et lacrymales, transit intestinal) ou M₁ (sécrétion d’acide gastrique, diamètre pupillaire) ou M₂ (fréquence cardiaque). Aux posologies parentérales utilisées, des concentrations plasmatiques suffisantes de tiotropium sont obtenues pour pouvoir bloquer les trois sous‐types de récepteurs muscariniques. Après l’inhalation, cependant, on a constaté que les doses efficaces sur le plan pharmacologique étaient dépourvues d’effets anticholinergiques systémiques chez les cobayes et les chiens. La fenêtre thérapeutique entre la protection bronchique et l’inhibition de la salivation est maintenue, même après l’administration répétée de tiotropium pendant un maximum de 14 jours.

Des effets anticholinergiques périphériques semblables ont été observés après l’administration orale du tiotropium, même si les doses orales équipotentes étaient environ 100 fois supérieures aux doses parentérales. Cela indique donc que l’absorption du tiotropium dans le tractus gastro‐intestinal est extrêmement faible.

Une dissociation nette entre les effets de protection bronchique et les effets anticholinergiques systémiques susmentionnés a été observée après administration par inhalation, ce qui indique qu’un blocage cholinergique spécifiquement pulmonaire peut être obtenu par cette voie d’administration.

Des études d’interaction pharmacodynamique chez des chiens anesthésiés ont révélé qu’un traitement par des glucocorticoïdes n’empêchait pas l’action bronchodilatatrice du tiotropium. Des études avec de la théophylline i.v. ont révélé une légère amélioration de l’effet bronchodilatateur du tiotropium. L’effet bronchodilatateur du tiotropium et celui du salbutamol étaient additifs chez les chiens anesthésiés. Des études d’excision menées chez des rates gravides à raison de 10 mg/kg i.v. aux jours 12 ou 18 de la grossesse ont démontré que, même si la radioactivité d’origine médicamenteuse traversait le placenta, les concentrations tissulaires et organiques dans le fœtus étaient inférieures à celles relevées dans le tissu maternel. La radioactivité dans le fœtus a rapidement été éliminée. Une dose i.v. unique de 10 mg/kg de [¹⁴C] tiotropium administrée à des rates qui allaitent a entraîné des rapports de radioactivité lait:plasma de 0,4 (0,5 heure, premier prélèvement) à 18 après 24 heures, et on a estimé qu’environ 1,9 % de la dose était excrétée dans le lait sur deux jours. On a détecté au moins quatre métabolites dans le lait, et l’un d’eux a été identifié comme étant de la N‐méthylscopine.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Si plus d’une capsule est exposée à l’air par inadvertance, les capsules exposées non utilisées doivent être jetées.

Température

Garder les capsules et l’inhalateur APO-TIOTROPIUM à une température comprise entre 15 °C et 25 °C. Ne pas congeler.

Humidité

Protéger de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les capsules d’APO‐TIOTROPIUM doivent être utilisées avec l’inhalateur APO-TIOTROPIUM uniquement. L’inhalateur APO-TIOTROPIUM ne doit pas être utilisé avec d’autres capsules.

Les capsules doivent toujours être conservées dans la plaquette alvéolée et ne doivent être retirées de la plaquette alvéolée qu’immédiatement avant leur utilisation.

Ne pas entreposer les capsules d’APO‐TIOTROPIUM dans l’’inhalateur APO-TIOTROPIUM.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : bromure de tiotropium monohydraté

Nom chimique : bromure monohydraté de (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(Hydroxydi-2- thiénylacétyl)oxy]-9,9-diméthyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0^2,4]nonane

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₂NO₄S₂Br∙H₂O; 490,4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : poudre ou cristaux blancs ou blancs jaunâtres, modérément soluble dans l’eau, soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans le dichlorométhane

Polymorphisme : trois formes cristallines sont possibles, la forme monohydratée et deux formes anhydres

Point de fusion : entre 225 °C et 235 °C

pH (solution aqueuse à 1 %) : 5,0 ‐ 5,6

Coefficient de partage apparent : log P_app = ‐2,28

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Tableau 7 - Résumé des données démographiques des patients participants aux essais cliniques portant sur la MPOC

Essais cliniques à long terme (6 mois à 1 an)

Données démographiques et méthodologie des essais

L’efficacité et l’innocuité capsules de tiotropium en poudre pour inhalation ont été évaluées dans le cadre de six (6) études de phase III menées auprès de 2 663 patients atteints de MPOC présentant une obstruction modérée à grave des voies respiratoires, 1 308 patients ayant reçu le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation : deux études de 1 an contrôlées par placebo, deux études de 6 mois contrôlées par placebo et deux études de 1 an contrôlées par l’ipratropium. Toutes les études étaient à répartition aléatoire, à double insu (double placebo, témoin actif), contrôlées, à groupes parallèles, et les protocoles étaient presque identiques, ainsi que les critères d’inclusion et d’exclusion des patients. Dans toutes les études, le tiotropium a été administré à raison d’une dose inhalée uniquotidienne de 18 mcg à l’aide du dispositif d’inhalation.

Les principaux critères d’inclusion étaient les suivants : patients âgés de 40 ans ou plus, diagnostic de MPOC avec un VEMS à la sélection ≤ 65 % de la normale prédite et antécédents de tabagisme de 10 paquets‐années ou plus. Le principal critère d’exclusion était une maladie significative autre que la MPOC qui, de l’avis de l’investigateur, empêchait la participation du patient à cette étude.

Fonction pulmonaire

Dans les 6 études cliniques, le paramètre d’efficacité principal était un VEMS en fin de dose comme indicateur de l’efficacité bronchodilatatrice.

Dans toutes les études, une dose unique de 18 mcg de capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a significativement amélioré la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 11 % ou plus) dans les 30 minutes suivant l’administration; la réponse maximale a été atteinte en 3 heures et s’est maintenue pendant 24 heures.

Après un traitement d’un an, le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a induit une augmentation soutenue (> 120 mL) du VEMS en fin de dose (23 à 24 heures après la dose) par rapport à au début de l’étude, sans signe de tolérance. La différence du VEMS en fin de dose après un an avec le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation était de 150 mL (p < 0,001).

Dans les deux études de six mois, capsules de tiotropium en poudre pour inhalation s’est révélé constamment plus efficace que le salmétérol pour ce qui est de la réponse en fin de dose durant les 24 semaines de l’étude. La différence entre le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation et le salmétérol pour ce qui est de la réponse en fin de dose n’était pas statistiquement significative dans l’une des études de six mois, alors que cette différence était statistiquement significative dans l’autre.

Une réponse semblable a été observée pour la CVF durant les traitements de six mois et d’un an.

Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a permis d’améliorer le débit expiratoire de pointe (DEP) du matin et du soir mesuré quotidiennement par les patients.

L’utilisation du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a été associée à une diminution de la nécessité de recourir à des bronchodilatateurs de secours. Aucune différence liée à l’âge ou au sexe n’a été observée en ce qui a trait à l’efficacité.

Figure 1 - VEMS moyen au fil du temps (avant et après l’administration du médicament à l’étude) les jours 1 et 344 dans le cadre de deux essais de 1 an contrôlés par placebo

Figure 2 - VEMS moyen au fil du temps (avant et après l’administration du médicament à l’étude) les jours 1 et 364 dans le cadre de deux essais de 1 an contrôlés par l’ipratropium

Figure 3 - VEMS moyen au fil du temps (avant et après l’administration du médicament à l’étude) les jours 1 et 169 dans le cadre de deux essais de 6 mois contrôlés par le salmétérol et par placebo

Dyspnée et qualité de vie liée à la santé

Outre la fonction pulmonaire, l’index de dyspnée de transition (IDT), utilisé comme index de la dyspnée, a été mesuré dans les six essais. L’IDT était une variable secondaire dans les quatre études de 1 an; les protocoles des deux études de six mois ont été modifiés afin d’inclure l’IDT comme variable coprincipale une fois les essais terminés, mais avant la levée de l’insu. Un score focal à l’IDT ≥ 1 était considéré comme étant cliniquement significatif. La proportion de patients ayant obtenu une réponse cliniquement significative (répondeurs) a été comparée.

L’amélioration de la dyspnée mesurée par l’IDT a été observée dans les 8 premiers jours du traitement et a été maintenue durant la période de traitement d’un an. Dans les essais d’un an et de six mois, la proportion de patients ayant obtenu une réponse cliniquement significative (un score focal à l’IDT ≥ 1 était considéré cliniquement significatif et ces patients étaient considérés comme des répondeurs) était de 46 % et de 43,1 % pour le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation, et de 28,6 % et de 29,8 % pour le placebo, respectivement.

L’amélioration de la qualité de vie spécifique à la maladie a été évaluée à l’aide du Questionnaire respiratoire St‐Georges. Le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a permis d’améliorer la qualité de vie liée à la santé, laquelle a été maintenue pendant la période de traitement.

Tolérance à l’effort

Deux essais multicentriques, à double insu et contrôlés par placebo ont été menés auprès de 459 patients atteints de MPOC afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un traitement de 6 semaines par le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation. Le paramètre d’évaluation principal était la tolérance à l’effort sous‐maximale mesurée par le temps d’endurance (TE) avant l’apparition de symptômes à l’effort constant sur bicyclette à 75 % de la capacité maximale au jour 42 de la phase de traitement à répartition aléatoire.

Tableau 8 - Résumé des données démographiques des patients participant aux essais cliniques sur la tolérance à l’effort

Résultats des études

Les résultats de ces essais ont démontré que le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation améliorait de façon significative la tolérance à l’effort limitée par les symptômes de 102 secondes (TE moyen géométrique comparé au placebo ajusté en fonction de la valeur de départ, p = 0,0012) dans l’essai 205.131 et de 100 secondes (variation moyenne du TE par rapport à la valeur de départ comparativement au placebo, p = 0,0003) dans l’essai 205.223. Le temps d’endurance accru a été associé à une réduction de l’hyperinflation pulmonaire et de la dyspnée durant l’effort.

Exacerbations de la MPOC

L’effet du capsules de tiotropium en poudre pour inhalation sur les exacerbations de la MPOC a été évalué dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de 1 829 patients atteints de MPOC sur une période de 6 mois. Les patients inscrits dans l’étude provenaient d’un seul système de soins de santé (US Veterans Affairs). L’âge moyen des patients était de 68 ans et environ 98,5 % des patients étaient des hommes. Au début de l’étude, le VEMS moyen était de 1,04 L et le VEMS moyen prédit de 35,6 %. Environ 29 % des patients recevaient une oxygénothérapie à domicile au moment de leur admission à l’étude.

Dans le cadre de cette étude de six mois, une exacerbation de la MPOC était définie comme étant un complexe de symptômes respiratoires (aggravation ou apparition) incluant un ou plusieurs des symptômes suivants : toux, expectorations, respiration sifflante, dyspnée ou oppression thoracique dont la durée était d’au moins trois jours et nécessitant un traitement par des antibiotiques ou des corticostéroïdes par voie systémique ou l’admission à l’hôpital (y compris les visites à l’urgence durant plus de 24 heures). Bien qu’il n’existe aucun consensus en ce qui a trait à la définition d’une exacerbation de la MPOC et sa classification, la définition utilisée dans cet essai a également été utilisée dans un grand nombre d’essais cliniques d’envergure.

Résultats de l’étude

Les résultats de cette étude ont démontré que le capsules de tiotropium en poudre pour inhalation a permis de réduire la proportion de patients présentant au moins une exacerbation de la MPOC (27,9 % p/r à 32,3 %, p = 0,0368) et le nombre d’exacerbations de 18,8 % (0,853 p/r à 1,051 événement par année‐patient d’exposition, p = 0,0028) comparativement au placebo. Sept pour cent des patients du groupe ayant reçu capsules de tiotropium en poudre pour inhalation et 9,5 % des patients du groupe sous placebo ont été hospitalisés en raison d’une exacerbation de la MPOC (p = 0,056).

Tableau 9 - Résultats relatifs au paramètre d’évaluation de l’efficacité de l’étude 205.266 portant sur les exacerbations de MPOC

14.2 Étude de Biodisponibilité Comparative

Une étude de biodisponibilité comparative ouverte, à répartition aléatoire, à dose unique, à deux traitements, à deux séquences, avec double permutation, en groupes parallèles et en quatre périodes comparant APO‐TIOTROPIUM en capsules de poudre pour inhalation à 18 mcg (Apotex Inc.) et SPIRIVA^® HANDIHALER^® à 18 mcg (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) a été menée auprès de volontaires adultes de sexe masculin et féminin, en bonne santé et à jeun.

Les données de biodisponibilité comparative provenant des 57 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’inhalation chez les souris, les rats et les chiens était faible et indépendante de la présentation utilisée (aérosol liquide, poudre de lactose). Des posologies non létales ont produit des signes cliniques caractéristiques de l’activité pharmacodynamique du tiotropium (mydriase, sécheresse de la bouche et du nez), ainsi que des signes non spécifiques de toxicité (dyspnée, tremblements, ataxie, convulsions, perte de motilité et de poids). Chez les souris, le décès a été constaté à la dose de 131 mg/kg de tiotropium administré sous forme d’aérosol liquide par le nez seulement (la valeur de la DL₅₀ n’a pas pu être établie). Aucune dose létale n’a été atteinte avec l’inhalation des présentations chez les rats (DL₅₀ > 334,5 mg/kg) ni chez les chiens (DL₅₀ > 3,6 et > 0,7 mg/kg). La nécropsie a révélé un emphysème pulmonaire ou la congestion du foie et des reins. Aucune lésion macroscopique n’a été décelée parmi les survivants. La DL₅₀ orale chez les souris et les rats équivalait respectivement à 219 099 et 1 279 279 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m².

Toxicité chronique

La toxicité de doses répétées a été évaluée par l’inhalation de tiotropium par des rats et des chiens Beagle pendant 13 et 52 semaines, par injection intraveineuse pendant 4 semaines et par gavage oral pendant 13 semaines. Chez les rats et les chiens, la majorité des changements vitaux et morphologiques étaient directement ou indirectement attribuables à l’activité anticholinergique du composé. Ces changements comprenaient la mydriase, une augmentation de la fréquence cardiaque, et l’assèchement des muqueuses causé par un ralentissement de l’activité sécrétoire des glandes lacrymales, ainsi que des glandes de l’appareil digestif et de l’appareil respiratoire supérieur. L’activité anticholinergique du composé peut sans doute expliquer aussi la distension du gros intestin, et le dépôt spécifique aux espèces des matières protéiniques dans la vessie urinaire des rats mâles. Des changements indirects secondaires sont survenus par la suite, comme une rhinite et une kératoconjonctivite sèche, ainsi qu’une diminution de la consommation alimentaire, du gain pondéral, du taux de lipides hépatiques, du taux de glucose sérique et du taux de triglycérides. L’involution du thymus et des changements au niveau des glandes de Harder, y compris une chromorhinorrhée, ont été considérés comme des réponses non spécifiques au stress.

Même de faibles posologies ont induit des signes caractéristiques de l’activité anticholinergique du tiotropium. Par conséquent, une concentration sans effet toxique observé (CSETO) n’a pu être établie que dans un nombre limité d’études. Chez le rat, la CSETO associée à l’inhalation était < 0,013 mg/kg et la CSETO associée à l’inhalation chez le chien était > 0,010 mg/kg. Les quelques changements qui n’avaient peut‐être pas été prévus comprenaient des changements au niveau de l’appareil génito‐urinaire et des cataractes chez les rats. Les changements génito‐urinaires sont néanmoins considérés comme des séquelles des effets pharmacologiques et font partie en tant que telles d’un syndrome qui comprend la prostate. En raison de la nature spécifique à l’espèce du syndrome et de sa nature inoffensive, il est peu probable que ce syndrome ait une quelconque influence sur l’évaluation de l’innocuité chez l’humain. De plus, même si le mécanisme précis reste inconnu, la formation de cataractes semble être spécifique aux rats Wistar et au mode d’administration. Puisque la méthode d’administration au patient vise à éviter le contact direct du tiotropium avec les yeux, les risques pour le patient sont négligeables.

Cancérogénicité :

Des études de cancérogénicité associées à l’inhalation chez des souris et des rats n’ont révélé aucun potentiel cancérogène à des doses cibles de tiotropium pouvant atteindre 2,54, 180 et 75 mcg/kg/jour (souris mâles, souris femelles et rats, respectivement). Ces doses correspondent à environ 0,45, 92 et 27 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m².

Les résultats de diverses études de mutagénicité (test de Ames, test de mutation du gène bactérien E. coli, test de mutation génique sur des cellules de hamster chinois V79, étude de cytogénétique in vitro sur des lymphocytes humains, test in vitro de réplication de l’ADN non routinier et test du micronoyau in vivo) étaient négatifs.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Les effets du tiotropium administré par inhalation sur la fertilité et le début du développement embryonnaire (segment I), et sur la croissance périnatale et post‐natale (segment III) ont été évalués chez des rats, et ces effets sur le développement embryo‐fœtal (segment II) ont été évalués chez des rats et des lapins. La toxicité paternelle et maternelle liée à la dose a été observée. La toxicité embryo‐fœtale, considérée secondaire à la toxicité maternelle, a été observée à des doses élevées chez des rats et des lapins. Aucune atteinte de la fonction reproductrice des animaux de génération F₀ et aucun effet sur la croissance post‐natale des animaux de la génération F₁ n’ont été observés. L’incidence des variations augmentait à des doses supérieures à 0,01 mg/kg, mais était de la même nature que celle observée chez les témoins historiques. Aucune tératogénicité n’a été constatée.

La CSETO pour ce qui est de la toxicité maternelle/paternelle chez les rats et les lapins était < 0,01 mg/kg Ba 679 BR et de 0,01 mg/kg pour la toxicité congénitale dans les trois segments, lorsque le produit était administré par inhalation.

Dans le cadre d’une étude générale sur la reproduction et la fertilité menée auprès de rats, aucun signe d’effet indésirable sur la fertilité ou la capacité d’accouplement n’a été observé chez l’un ou l’autre des parents traités ni chez leurs portées à des doses cliniquement pertinentes.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1. 1. SPIRIVA® (capsules de poudre tiotropium pour inhalation, 18 mcg), numéro de contrôle de la présentation 258194, Monographie de produit, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée. (22 avril 2022)