Incruse Ellipta : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................ 2

TABLE DES MATIÈRES ......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................. 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................ 4

1.1 Enfants ......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................. 5

4.4 Administration ............................................................................................................. 5

4.5 Dose omise ................................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .......................................................................................................... 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS COMPOSITION ET EMBALLAGE ........ 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 6

7.1 Populations particulières ............................................................................................. 8

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................................... 8

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................................... 9

7.1.3 Enfants ......................................................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................... 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 9

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ................................................ 9

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %) ... 11

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .............................................. 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................... 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 12

9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 12

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................. 13

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................. 13

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................... 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................ 13

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 13

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 15

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .................................................... 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................................. 16

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 17

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 17

14 ÉTUDES CLINIQUES .............................................................................................. 17

14.1 Essais cliniques par indication .................................................................................... 17

MOPC 17

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................. 22

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .............................................................................. 22

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ......................................................................... 23

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS .................................................................... 24

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

INCRUSE ELLIPTA (uméclidinium) est indiqué pour le traitement bronchodilatateur d’entretien uniquotidien et prolongé de l’obstruction des voies aériennes chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l’emphysème.

INCRUSE ELLIPTA n’est pas indiqué pour le soulagement d’une détérioration aiguë de la MPOC.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

• INCRUSE ELLIPTA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• INCRUSE ELLIPTA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité sévère aux protéines du lait; veuillez consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La première étape du traitement de la MPOC chez les patients qui fument doit être les conseils du professionnel de la santé sur l’abandon du tabac, peu importe le tableau clinique, c’est-à-dire bronchite chronique (avec ou sans limitation du débit de l’air) ou emphysème. L’arrêt du tabagisme procure une diminution considérable des symptômes et confère un avantage sur le plan de la survie.
• INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées, ni en concomitance avec d’autres médicaments renfermant un antagoniste muscarinique à longue durée d’action, pour éviter tout risque de surdosage.
• Au moment d’amorcer un traitement par INCRUSE ELLIPTA chez un patient qui prend un bronchodilatateur à courte durée d’action par voie orale ou en inhalation régulièrement (p. ex., 4 fois par jour), on doit lui expliquer que, dorénavant, il devra cesser l’emploi régulier de ce médicament et l’utiliser uniquement pour soulager ses symptômes respiratoires aigus.

• On doit aviser le patient que, pour tirer pleinement parti du traitement, il doit prendre

  INCRUSE ELLIPTA régulièrement, même s’il ne présente aucun symptôme.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée d’INCRUSE ELLIPTA est de 62,5 mcg à raison de 1 inhalation, 1 fois par jour.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

Enfants

INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. INCRUSE ELLIPTA n’a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale.

4.4 Administration

INCRUSE ELLIPTA ne doit être administré que par inhalation orale.

INCRUSE ELLIPTA se prend 1 fois par jour, à la même heure chaque jour.

4.5 Dose omise

On doit dire aux patients que s’ils oublient de prendre une dose, il leur suffit simplement de prendre la prochaine dose à l’heure habituelle. On doit aviser les patients de ne pas prendre une dose de plus.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études cliniques sur le surdosage d’INCRUSE ELLIPTA.

Un surdosage d’INCRUSE ELLIPTA causerait probablement des signes et des symptômes cadrant avec les effets indésirables connus des antagonistes muscariniques pris par inhalation (p. ex., sécheresse buccale, troubles de l’accommodation visuelle et tachycardie).

L’administration en inhalation de doses uniquotidiennes atteignant 1 000 mcg d’uméclidinium (soit 16 fois la dose quotidienne maximale recommandée) pendant 14 jours à des patients atteints de MPOC n’a donné lieu sur le plan général à aucun effet anticholinergique indésirable.

En cas de surdosage, il convient de cesser le traitement par INCRUSE ELLIPTA et d’instaurer un traitement symptomatique et/ou de soutien approprié.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

INCRUSE ELLIPTA est offert dans un inhalateur en plastique jetable gris et vert pâle contenant une bande d’aluminium. Chacune des coques de cette bande renferme une poudre blanche composée de bromure d’uméclidinium micronisé (74,2 mcg, équivalant à 62,5 mcg d’uméclidinium).

L’inhalateur se présente dans un plateau doublé d’aluminium à l’épreuve de l’humidité contenant un sachet renfermant un agent dessiccatif et scellé au moyen d’un opercule pelable.

INCRUSE ELLIPTA est offert dans des emballages contenant une bande d’aluminium de 30 ou de 7 coques.

La quantité réelle de médicament qui parvient aux poumons dépend de facteurs propres au patient, comme le débit d’air inspiré et le temps inspiratoire.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

• Épisodes aigus de bronchospasme

  INCRUSE ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c.-à-d. comme médicament de secours. Le traitement par INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être amorcé durant un épisode de MPOC s’aggravant rapidement ou mettant la vie du patient en danger. L’instauration d’un traitement par INCRUSE ELLIPTA dans un tel contexte n’est pas appropriée. Il convient de recourir à un bronchodilatateur en inhalation à courte durée d’action pour soulager les symptômes aigus tels que l’essoufflement. Le médecin qui prescrit INCRUSE ELLIPTA doit aussi prescrire un bronchodilatateur en inhalation à courte durée d’action pour le traitement des symptômes aigus. On doit conseiller au patient de garder ce médicament de secours à portée de la main en tout temps.

  Au moment d’amorcer un traitement par INCRUSE ELLIPTA chez un patient qui prenait régulièrement (p. ex., 4 fois par jour) un bronchodilatateur à courte durée d’action par voie orale ou par inhalation, on doit lui expliquer que, dorénavant, il devra cesser l’emploi régulier de ce médicament et l’utiliser uniquement pour soulager les symptômes respiratoires aigus.

  La MPOC peut s’aggraver rapidement en quelques heures ou le faire plus lentement, sur une période de plusieurs jours ou davantage. Si INCRUSE ELLIPTA ne maîtrise plus les symptômes de bronchoconstriction ou si le bronchodilatateur en inhalation à courte durée d’action perd de son efficacité, ou encore si le patient doit recourir à son bronchodilatateur en inhalation à courte durée d’action plus souvent que d’habitude, cela pourrait indiquer une aggravation de la maladie. En pareil contexte, on doit procéder sans tarder à une réévaluation du patient et de

son traitement contre la MPOC. Il ne serait pas approprié d’augmenter la dose quotidienne d’INCRUSE ELLIPTA au-delà de la dose recommandée.

Des exacerbations peuvent survenir pendant le traitement par INCRUSE ELLIPTA. On doit recommander aux patients de continuer de prendre leur médicament et de consulter un médecin si leurs symptômes de MPOC ne s’atténuent pas ou s’intensifient après le début du traitement par INCRUSE ELLIPTA.

• Emploi excessif

  À l’instar des autres bronchodilatateurs en inhalation, INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être utilisé à une fréquence ou à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées.

  Pour éviter tout risque de surdosage, INCRUSE ELLIPTA ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments renfermant un antagoniste muscarinique à courte ou à longue durée d’action (p. ex., ipratropium, tiotropium, glycopyrronium, aclidinium).

• Effets anticholinergiques

  En raison de ses effets antimuscariniques, INCRUSE ELLIPTA doit être utilisé avec prudence en présence de glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.

  Aggravation du glaucome à angle fermé

  INCRUSE ELLIPTA, comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, doit être administré avec prudence chez les patients qui sont atteints de glaucome à angle fermé. Les prescripteurs et les patients doivent demeurer à l’affût de signes et de symptômes de glaucome à angle fermé (p. ex., douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halo visuel ou images colorées s’accompagnant d’une rougeur oculaire causée par une congestion de la conjonctive et un œdème de la cornée). On doit demander aux patients de consulter un médecin immédiatement si l’un ou l’autre de ces signes et symptômes se manifeste.

  Aggravation de la rétention urinaire

  INCRUSE ELLIPTA, comme les autres médicaments contenant des antimuscariniques, doit être administré avec prudence chez les patients qui font de la rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent demeurer à l’affût de signes et de symptômes de rétention urinaire (p. ex., difficulté à uriner ou miction douloureuse), particulièrement en présence d’une hyperplasie de la prostate ou d’une obstruction du col vésical. On doit demander aux patients de consulter un médecin immédiatement si l’un ou l’autre de ces signes et symptômes se manifeste.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les seules données existantes proviennent d’études chez l’animal (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Cardiovasculaire

Des effets cardiovasculaires, comme des arythmies cardiaques (p. ex., fibrillation auriculaire ou tachycardie), peuvent être observés après l’administration d’antagonistes des récepteurs muscariniques, y compris INCRUSE ELLIPTA. C’est pourquoi INCRUSE ELLIPTA doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’un trouble cardiovasculaire sévère, surtout s’il s’agit d’arythmie. L’abandon du traitement pourrait s’imposer dans certains cas (voir la section 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée pour étudier les effets d’INCRUSE ELLIPTA sur la capacité de réaliser des tâches qui nécessitent du jugement ou des habiletés motrices ou cognitives. La capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines peut être altérée par une céphalée ou une vision trouble.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Aucune augmentation pertinente de l’exposition générale à l’uméclidinium (C_max et ASC) n’a été constatée chez les sujets présentant une atteinte hépatique modérée (score de 7 à 9 selon la classification de Child-Pugh); la différence entre ces sujets et des volontaires en bonne santé quant à la liaison des protéines n’était pas pertinente elle non plus. INCRUSE ELLIPTA n’a pas été évalué chez des sujets présentant une atteinte hépatique sévère.

Immunitaire

• Réactions d’hypersensibilité immédiate

  Comme tout médicament, INCRUSE ELLIPTA peut provoquer des réactions d’hypersensibilité immédiate. Si des signes d’une réaction allergique se manifestent (en particulier une difficulté à respirer ou à avaler, une enflure de la langue, des lèvres ou du visage, une urticaire ou une éruption cutanée), on doit cesser immédiatement l’emploi d’INCRUSE ELLIPTA et instaurer un autre traitement. Le patient NE doit PAS être soumis à une nouvelle tentative de traitement par INCRUSE ELLIPTA (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

  Des cas de réaction anaphylactique ont été signalés chez des patients extrêmement allergiques aux protéines du lait après qu’ils ont inhalé d’autres produits en poudre renfermant du lactose. Par conséquent, les patients qui ont une allergie sévère à ces protéines ne doivent pas utiliser INCRUSE ELLIPTA (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Ophtalmologique

Aggravation du glaucome à angle fermé (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Effets anticholinergiques).

Rénal

Aucune augmentation pertinente de l’exposition générale à l’uméclidinium (C_max et ASC) n’a été constatée chez les sujets présentant une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ni aucune différence pertinente quant à la liaison des protéines entre ces sujets et des volontaires en bonne santé.

Respiratoire

• Bronchospasme paradoxal

  Comme d’autres traitements en inhalation, INCRUSE ELLIPTA peut causer un bronchospasme paradoxal susceptible de mettre la vie des patients en danger. Le cas échéant, il convient de cesser l’administration d’INCRUSE ELLIPTA et, au besoin, d’instaurer un autre traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée sur l’emploi d’INCRUSE ELLIPTA chez la femme enceinte. INCRUSE ELLIPTA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère justifient les risques possibles auxquels le fœtus est exposé. On doit recommander aux patientes de communiquer avec leur médecin si elles tombent enceintes durant le

traitement par INCRUSE ELLIPTA.

Travail et accouchement : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée sur l’emploi de l’uméclidinium chez la parturiente. INCRUSE ELLIPTA ne doit être utilisé durant le travail que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si l’uméclidinium est excrété dans le lait maternel humain. Cela dit, d’autres antagonistes muscariniques (et leurs métabolites) sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ne peut donc pas exclure la possibilité d’un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons. Par conséquent, l’emploi d’INCRUSE ELLIPTA par une femme qui allaite doit être envisagé uniquement si les bienfaits escomptés pour la mère surpassent tout risque éventuel pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : INCRUSE ELLIPTA n’est pas indiqué chez les enfants et ne doit donc pas être employé chez les patients de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : De tous les participants à 4 essais bien contrôlés (de 12 et de 24 semaines) ayant porté sur l’utilisation d’INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et d’uméclidinium à 125 mcg, 810 étaient âgés de 65 ans ou plus et 183 d’entre eux avaient au moins 75 ans. Dans l’ensemble, aucune différence n’est ressortie quant à l’innocuité de ce médicament entre ces sujets et les sujets plus jeunes, même si on ne peut écarter que certaines personnes âgées soient plus sensibles aux effets de ce médicament.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

INCRUSE ELLIPTA renferme un antagoniste muscarinique à longue durée d’action. Les effets indésirables d’INCRUSE ELLIPTA devraient donc être de nature semblable à ceux des autres antagonistes muscariniques. Les effets indésirables associés aux autres antagonistes muscariniques sont, entre autres, les suivants : effets cardiovasculaires (arythmies auriculaires et tachycardie), troubles oculaires (vision trouble), rétention urinaire, troubles gastro-intestinaux, sécheresse de la bouche et toux.

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Le profil d’innocuité d’INCRUSE ELLIPTA a été principalement établi dans le cadre de 8 études cliniques auxquelles ont participé 1 663 sujets atteints de MPOC qui ont reçu par inhalation au moins une dose d’INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg ou d’uméclidinium à 125 mcg (tous les groupes de participants, y compris le groupe placebo, étaient composés de sujets de race blanche à 89 % et d’hommes à 65 % dont l’âge moyen était de 62,7 ans). Au cours des 4 études d’efficacité déterminantes menées à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo ou à l’aide d’un produit actif, 1 185 sujets ont

reçu de l’uméclidinium pendant 24 semaines tout au plus; 487 d’entre eux ont reçu la dose recommandée de 62,5 mcg d’INCRUSE ELLIPTA. Pendant une étude d’innocuité de longue durée, réalisée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôle placebo, 227 sujets ont pris de l’uméclidinium à 125 mcg pendant 52 semaines au maximum. Étaient exclus de ces études cliniques les patients qui présentaient des anomalies cardiovasculaires non maîtrisées et importantes sur le plan clinique et ceux dont l’ECG à 12 dérivations effectué au début de l’étude avait révélé des anomalies majeures.

Études déterminantes de 12 et de 24 semaines

La fréquence des effets indésirables présentés dans le Tableau 2 a été calculée au terme de deux études déterminantes contrôlées par placebo, l’une de 12 semaines et l’autre de 24 semaines, ayant porté sur l’efficacité d’INCRUSE ELLIPTA. Le Tableau 2 rend compte des effets indésirables qui se sont produits à une fréquence d’au moins 1 % chez les patients traités par INCRUSE ELLIPTA et à une fréquence dépassant celle qui a été observée dans le groupe placebo.

Tableau 2 Effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les sujets atteints de MPOC qui prenaient INCRUSE ELLIPTA et dépassant celle enregistrée dans le groupe placebo

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

Troubles cardiaques : fibrillation auriculaire

Troubles gastro-intestinaux : constipation

Infections et infestations : sinusite

Étude de 52 semaines

Dans le cadre d’une étude d’innocuité de longue durée, 227 des 336 sujets ont été traités par de l’uméclidinium à 125 mcg, tandis que les 109 autres ont reçu un placebo, pendant une période pouvant atteindre 52 semaines. Les caractéristiques initiales et démographiques des sujets de cette étude étaient semblables à celles des sujets des études d’efficacité. Les patients qui ont eu un résultat anormal ou significatif à l’ECG ou lors d’une surveillance de 24 heures au moyen d’un moniteur Holter pendant l’étude ont été retirés de l’étude.

Les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les sujets qui prenaient de l’uméclidinium à 125 mcg, et dépassant la fréquence enregistrée dans le groupe placebo étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures, rhinite, céphalées, étourdissements, céphalées d’origine sinusale, toux, dorsalgie, arthralgie, douleur aux mains et aux pieds, cervicalgie, myalgie, nausées, dyspepsie, diarrhée, éruption cutanée, dépression, vertige, rhinopharyngite, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, rythme idioventriculaire et infection urinaire.

Études additionnelles de 12 semaines

L’innocuité d’INCRUSE ELLIPTA pris conjointement avec une association composée d’un corticostéroïde en inhalation et d’un bêta₂-agoniste à longue durée d’action (CSI-BALA) a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques d’une durée de 12 semaines menées à double insu avec répartition aléatoire. En tout, 1 640 sujets atteints de MPOC ont reçu au moins 1 dose d’INCRUSE ELLIPTA (62,5 mcg) ou d’un placebo administrée 1 fois par jour en plus du traitement de base par l’association CSI-BALA (âge moyen des participants : 64 ans; 88 % étaient de race blanche et 65 % étaient des hommes dans tous les groupes de traitement) (voir la section 10.2 Pharmacodynamie, Pharmacologie clinique). Deux études ont évalué l’emploi d’INCRUSE ELLIPTA conjointement avec l’association furoate de fluticasone-vilantérol (FF-VI) à 100 mcg/25 mcg administrés 1 fois par jour tandis que deux études ont évalué INCRUSE ELLIPTA administré 1 fois par jour conjointement avec l’association propionate de fluticasone-salmétérol (PF-SAL) à 250 mcg/50 mcg administrée 2 fois par jour. Les profils d’effets indésirables observés dans ces quatre études de 12 semaines ont été semblables à ceux qui ont été enregistrés dans les études déterminantes et l’étude de longue durée de 52 semaines. Les effets indésirables survenus chez les patients recevant concurremment INCRUSE ELLIPTA et une association CSI-BALA à une fréquence d’au moins 1 % et dépassant la fréquence enregistrée dans le groupe recevant l’association CSI-BALA seule ont été la douleur oropharyngée et la dysgueusie.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été recensés après l’homologation d’INCRUSE ELLIPTA. Comme ces réactions ont été déclarées sur une base volontaire chez une population de patients dont on ignore la taille, il n’est pas toujours possible d’estimer avec exactitude la fréquence des ces réactions ou d’établir une relation de cause à effet entre ces réactions et l’exposition au médicament.

Troubles du système nerveux : dysgueusie (courant)

Troubles immunitaires : réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et prurit

(peu courants); anaphylaxie (rare) et œdème de Quincke (rare)

Troubles oculaires : vision trouble (inconnu), douleur oculaire (inconnu), glaucome (inconnu).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dysphonie (rare), douleur oropharyngée (rare)

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire (inconnu), dysurie (inconnu).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L’uméclidinium est un substrat de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6); cela dit, les caractéristiques pharmacocinétiques de l’uméclidinium n’ont pas été modifiées de manière notable dans une population de patients métabolisant lentement les substrats de cette isoenzyme (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).

L’uméclidinium est un substrat de la glycoprotéine P. L’effet du vérapamil (240 mg, 1 fois par jour), un inhibiteur modéré du transporteur de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de l’uméclidinium à l’état d’équilibre a été évalué chez des volontaires en bonne santé. L’ASC de l’uméclidinium a été multipliée par un facteur d’environ 1,4, alors que la C_max est restée la même. Cependant, l’administration concomitante de vérapamil a été associée à une réduction de la kaliémie, à un allongement de l’intervalle QTc et à une augmentation des épisodes de tachycardie supraventriculaire (voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme).

Il est peu probable que l’uméclidinium administré à des doses cliniques interagisse de façon cliniquement importante avec d’autres médicaments en raison des faibles concentrations plasmatiques atteintes par cet agent après son inhalation.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie. Comme la biodisponibilité de l’uméclidinium administré par voie orale est inférieure à 1 %, aucune étude sur l’effet des aliments n’a été réalisée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

INCRUSE ELLIPTA est un antagoniste muscarinique à longue durée d’action (AMLA; aussi appelé anticholinergique à longue durée d’action) qui se prend 1 fois par jour par inhalation. Dérivé de la quinuclidine, cet antagoniste des récepteurs muscariniques agit sur de multiples sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. Après inhalation par voie orale, l’uméclidinium agit directement sur les voies respiratoires pour optimiser la bronchodilatation. L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice pendant 24 heures en inhibant de manière concurrentielle la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques de l’acétylcholine qui se trouvent dans les muscles lisses des voies respiratoires. Sa réversibilité est lente in vitro lorsqu’il se lie aux récepteurs

muscariniques M3 chez l’humain, et sa durée d’action in vivo est longue lorsqu’il est administré directement dans les poumons dans des modèles précliniques.

10.2 Pharmacodynamie

Électrocardiographie

L’effet de l’uméclidinium à 500 mcg (soit 8 fois la dose thérapeutique) sur les paramètres électrocardiographiques a été évalué dans le cadre d’une étude croisée menée à double insu, avec répartition aléatoire, blocs incomplets et deux groupes témoins (placebo et agent actif) chez 103 sujets en bonne santé. Aucun allongement de l’intervalle QTcF (QTcF = QT/RR^0.33) d’intérêt clinique n’a été observé après l’administration répétée de doses quotidiennes d’uméclidinium à 500 mcg pendant 10 jours. L’uméclidinium à 500 mcg a été associé à une légère différence moyenne positive par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence cardiaque entre les 4^e et 24^e heures, inclusivement; la différence moyenne maximale, de 2,1 battements par minute (IC à 90 % : de 0,7 à 3,5), a été constatée 8 heures après l’administration de la dose.

Pharmacologie clinique

Quatre études additionnelles de 12 semaines (études sur l’emploi concomitant avec une association CSI-BALA)

L’efficacité d’INCRUSE ELLIPTA utilisé conjointement avec une association CSI-BALA a été évaluée dans le cadre de 4 études d’une durée de 12 semaines, menées à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles chez des sujets atteints de MPOC. Au terme de la répartition aléatoire, les patients ont reçu concurremment soit INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et une association CSI-BALA soit un placebo et une association CSI-BALA. Les critères d’admissibilité à ces études étaient semblables à ceux décrits dans les études cliniques déterminantes. Le paramètre d’évaluation principal de ces études était la variation, entre le début de l’étude et le 85^e jour, du VEMS minimal (mesuré avant la prise de la dose du médicament) (soit la moyenne des mesures du VEMS prises 23 et 24 heures après l’administration de la dose précédente le jour 84). Le VEMS initial a été mesuré pendant que les patients recevaient le traitement de base par l’association CSI-BALA.

Dans deux études, les sujets ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir concurremment soit INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et l’association FF-VI à 100 mcg/25 mcg 1 fois par jour, soit un placebo et l’association FF-VI à 100 mcg/25 mcg 1 fois par jour. Selon les résultats, la variation moyenne, depuis le début de l’étude, du VEMS minimal a été plus importante et significative sur le plan statistique chez les patients traités conjointement par INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et l’association FF-VI à 100 mcg/25 mcg que chez les patients ayant reçu conjointement le placebo et l’association FF-VI à 100 mcg/25 mcg (124 mL; IC à 95 % : de 93 à 154; et 122 mL; IC à 95 % : de 91 à 152).

De la même façon, dans deux autres études, les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir concurremment soit INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et l’association PF-SAL à 250 mcg/50 mcg soit un placebo et l’association PF-SAL à 250 mcg/50 mcg. Les traitements par INCRUSE ELLIPTA et le placebo ont été administrés 1 fois par jour, tandis que l’association PF-SAL a été administrée 2 fois par jour. Selon les résultats, la variation moyenne du VEMS minimal depuis le début de l’étude a été plus importante et significative sur le plan statistique chez les patients traités conjointement par INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et l’association PF-SAL à 250 mcg/50 mcg que chez les patients ayant reçu conjointement le placebo et l’association PF-SAL à 250 mcg/50 mcg (147 mL; IC à 95 % : de 107 à 187; et 127 mL; IC à 95 % : de 89 à 164).

Dans les 4 études, les améliorations du VEMS minimal ont été étayées par le paramètre d’efficacité secondaire, à savoir le VEMS moyen pondéré (0-6 h) au 84^e jour. Cependant, aucune différence dans le score obtenu au SGRQ n’a été constatée entre les groupes de traitement, et la courte durée de ces

études de même que le nombre limité d’exacerbations recensé ne permettent pas de tirer de conclusion concernant l’effet additionnel d’INCRUSE ELLIPTA sur la fréquence des exacerbations de la MPOC.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 4 Bilan pharmacocinétique de l’uméclidinium chez des sujets sains

Tableau 5 Bilan pharmacocinétique de l’uméclidinium (C_max et ASC_[0-24]) chez des sujets atteints de MPOC (moyenne géométrique [IC à 95 %])

¹ Analyses des paramètres pharmacocinétiques chez des sujets atteints de MPOC ayant reçu INCRUSE ELLIPTA (DB2116975) dans le cadre de 2 essais.

Absorption

Après l’administration par inhalation d’uméclidinium à des volontaires en bonne santé, la C_max a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue de l’uméclidinium en inhalation a été de 13 % de la dose, en moyenne, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après l’administration de doses répétées d’uméclidinium par inhalation, l’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 7 à 10 jours avec un taux d’accumulation de 1,5 à 2.

Distribution

Après son administration par voie intraveineuse à des sujets en bonne santé, l’uméclidinium a affiché un volume de distribution moyen de 86 L. In vitro, le taux de liaison de l’uméclidinium aux protéines plasmatiques humaines était de 89 % en moyenne.

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que l’uméclidinium est métabolisé principalement par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 et qu’il est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P. Les principales voies métaboliques de l’uméclidinium sont l’oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis la conjugaison (p. ex., glucuroconjugaison), qui aboutissent à la formation d’une série de métabolites ayant une activité pharmacologique réduite ou dont l’activité pharmacologique n’a pas été établie. L’exposition générale aux métabolites est faible.

Élimination

La clairance plasmatique de l’uméclidinium après son administration par voie intraveineuse a été de 151 L/h. Une fraction d’environ 58 % de la dose radiomarquée administrée par cette voie (ou 73 % de la substance radioactive récupérée) a été éliminée dans les fèces, et une fraction de 22 % de la dose radiomarquée (ou 27 % de la substance radioactive récupérée) a été éliminée dans l’urine. L’élimination des substances médicamenteuses dans les fèces après l’administration intraveineuse du médicament indiquait une excrétion biliaire. Après l’administration du médicament par voie orale à des hommes en bonne santé, la substance radioactive a été éliminée principalement dans les fèces (92 % de la dose radiomarquée administrée). Une fraction inférieure à 1 % de la dose administrée par voie orale a été éliminée dans l’urine, ce qui laisse croire à une absorption négligeable après l’administration

par voie orale. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’uméclidinium après l’administration de ce médicament par inhalation pendant 10 jours était de 19 heures en moyenne; à l’état d’équilibre, une proportion de 3 à 4 % du médicament était éliminée sous forme inchangée dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé que les paramètres pharmacocinétiques de l’uméclidinium sont semblables chez les patients atteints de MPOC de 65 ans ou plus et ceux de moins de 65 ans.
• Sexe : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’uméclidinium en fonction du sexe.
• Origine ethnique : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont révélé qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’uméclidinium en fonction de la race.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’uméclidinium a été évaluée après son administration à des sujets présentant une atteinte hépatique modérée (score de 7 à 9 selon la classification de Child-Pugh). Or, rien n’indiquait une augmentation de l’exposition générale à l’uméclidinium (C_max et ASC) chez ces sujets et aucune différence n’a été constatée entre ces derniers et des volontaires en bonne santé quant à la liaison aux protéines. L’uméclidinium n’a pas été évalué chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère.
• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’uméclidinium a été évaluée après son administration à des sujets présentant une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). L’exposition générale à l’uméclidinium n’a pas augmenté de manière significative (10 % d’après l’ASC) et aucune différence n’a été notée entre les sujets présentant une atteinte rénale sévère et les volontaires en bonne santé quant à la liaison aux protéines plasmatiques.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Ne pas entreposer à une température supérieure à 30 °C. Conserver le produit dans un endroit sec, à l’abri d’une source de chaleur directe et des rayons du soleil.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

INCRUSE ELLIPTA se présente dans un plateau doublé d’aluminium contenant un sachet renfermant un agent dessiccatif. Le plateau est scellé au moyen d’un opercule pelable qui protège le produit de l’humidité et qui ne doit être enlevé qu’au moment de se servir du médicament pour la première fois. Une fois l’emballage ouvert, on doit jeter le sachet contenant l’agent dessiccatif.

Il convient d’aviser les patients d’inscrire la date à laquelle l’inhalateur doit être jeté dans l’espace prévu à cet effet sur l’étiquette. La date doit être ajoutée dès que l’inhalateur a été retiré du plateau.

INCRUSE ELLIPTA doit être jeté de manière sécuritaire lorsque le compteur de doses indique « 0 » ou 6 semaines après avoir été retiré du plateau d’aluminium, selon la première éventualité.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : bromure d’uméclidinium

Nom chimique : bromure d’octane 1-[2-(benzyloxy)éthyle]-4- (hydroxydiphénylméthyle)-1-azabicyclo[2.2.2]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₉H₃₄NO₂•Br 508,5

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le bromure d’uméclidinium est une poudre blanche légèrement soluble dans l’eau.

14

ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

MOPC

Tableau 6 Résumé des plans d’étude et des données démographiques des participants aux

études cliniques

Conception de l’étude et caractéristiques démographiques de l’étude

L’innocuité et l’efficacité d’INCRUSE ELLIPTA (uméclidinium à 62,5 mcg, 1 fois par jour) ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques déterminantes menées à double insu, avec répartition aléatoire, groupes parallèles et contrôle par placebo chez des adultes atteints de MPOC se manifestant sous forme de bronchite chronique et/ou d’emphysème : une étude de 12 semaines (AC4115408) et une étude de 24 semaines (DB2113373).

Ces deux études contrôlées par placebo, soit les études AC4115408 et DB2113373, ont duré 12 et 24 semaines respectivement. Les critères d’admissibilité et les motifs d’exclusion étaient comparables dans ces deux études, de même que les médicaments pris en concomitance. Lors de l’étude AC4115408, le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le VEMS minimal mesuré le 85^e jour (12^e semaine), alors que les paramètres d’évaluation secondaires étaient la moyenne pondérée du VEMS mesuré pendant les 6 heures suivant l’administration de la dose le 1^er jour, puis les 4^e et 12^e semaines de l’étude, ainsi que le VEMS mesuré en série le 1^er jour et la 12^e semaine. Pour ce qui était de l’étude DB2113373, le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le VEMS minimal au 169^e jour (24^e semaine), tandis que le paramètre d’évaluation secondaire était la moyenne pondérée du VEMS mesuré pendant les 6 heures suivant l’administration de la dose le 168^e jour (24^e semaine). Le score principal à l’indice transitionnel de dyspnée (ITD), le score SGRQ (St.George’s Respiratory Questionnaire) et l’emploi quotidien du médicament de secours ont aussi été évalués et ont fait office de paramètres d’efficacité additionnels pendant les deux études.

Au total, 1 738 sujets ont été répartis au hasard et ont reçu les médicaments évalués durant les études déterminantes AC4115408 et DB2113373 (Tableau 6). Les sujets avaient reçu un diagnostic clinique de MPOC, étaient âgés d’au moins 40 ans, avaient des antécédents de tabagisme correspondant à au moins 10 paquets-années, présentaient une obstruction modérée, sévère ou très sévère à l’écoulement de l’air (VEMS équivalant à 70 % ou moins de la valeur théorique normale après la prise de salbutamol et rapport VEMS/CVF [capacité vitale forcée] inférieur à 0,7) et une dyspnée (score mMRC [Modified Medical Research Council] d’au moins 2). La prise concomitante de corticostéroïdes par voie générale ou de bronchodilatateurs à longue durée d’action, y compris de théophylline, n’était pas permise, pas plus que l’utilisation antérieure d’uméclidinium. Par contre, la prise concomitante d’un corticostéroïde en inhalation (CSI) à une dose stable et du salbutamol de secours fourni dans le cadre de l’étude était permise. Les patients suivants étaient exclus de l’étude : ceux qui avaient un diagnostic actuel d’asthme, un déficit en alpha-1-antitrypsine, tout trouble non maîtrisé d’importance clinique, un résultat d’importance clinique à l’ECG ou à une épreuve biologique, une infection des voies respiratoires inférieures ou une exacerbation récente de la MPOC.

Les 904 patients ayant reçu de l’uméclidinium ou un placebo dans le cadre des études AC4115408 et

DB2113373 étaient majoritairement des hommes (69 %) de race blanche (85 %), âgés de 63,3 ans en moyenne. Au départ, le VEMS moyen mesuré après la prise d’un bronchodilatateur était de 1 355 mL (GOLD II [45 %], GOLD III [43 %], GOLD IV [13 %]). La réponse moyenne aux bêta₂-agonistes était de 13,5 % au début de l’étude (137 mL).

Résultats des études

Fonction respiratoire

L’essai déterminant contrôlé par placebo (AC4115408) a permis de comparer l’efficacité de l’administration uniquotidienne d’INCRUSE ELLIPTA à celle d’un placebo. La variation du VEMS minimal observée avec INCRUSE ELLIPTA entre le début et la 12^e semaine de l’étude était plus marquée que celle obtenue avec le placebo, la différence entre les deux étant significative sur le plan statistique (Tableau 7). Comparativement au placebo, INCRUSE ELLIPTA a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la variation de la moyenne pondérée du VEMS, mesurée sur une période de 6 heures après l’administration de la dose entre le début de l’étude et les 1^er et 84^e jours de traitement (125 mL [IC à 95 % = de 83 à 166 mL; p < 0,001] et 166 mL [IC à 95 % : de 94 à 239 mL; p < 0,001], respectivement).

Tableau 7 Paramètre d’évaluation principal de l’efficacité à la 12^e semaine (85^e jour) de traitement par INCRUSE ELLIPTA (62,5 mcg) dans le cadre de l’étude AC4115408

Abréviations : IC : intervalle de confiance; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; mL = millilitre

L’amélioration des mesures répétées du VEMS obtenue avec INCRUSE ELLIPTA s’est révélée significative sur le plan statistique comparativement au placebo à tous les intervalles de mesure et elle s’est maintenue pendant 24 heures les 1^er et 84^e jours de l’étude.

L’essai déterminant contrôlé par placebo (DB2113373) a permis de comparer l’efficacité d’INCRUSE ELLIPTA à celle d’un placebo, tous deux administrés 1 fois par jour. La variation du VEMS minimal observée avec INCRUSE ELLIPTA entre le début et la 24^e semaine de l’étude était plus marquée que celle obtenue avec le placebo, la différence entre les deux étant significative sur le plan statistique (Tableau 8). Comparativement au placebo, INCRUSE ELLIPTA a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la variation de la moyenne pondérée du VEMS, mesurée sur une période de 6 heures après l’administration de la dose entre le début et la 24^e semaine de l’étude (voir le Tableau 8).

Tableau 8 Paramètres d’évaluation principal et secondaire de l’efficacité à la 24^e semaine de traitement par INCRUSE ELLIPTA (62,5 mcg) dans le cadre de l’étude DB2113373

Abréviations : IC : intervalle de confiance; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; mL = millilitre

Dès le 1^er jour de traitement, il était évident qu’INCRUSE ELLIPTA procurait une bronchodilatation supérieure à celle observée avec un placebo; l’amélioration de la fonction respiratoire s’est maintenue tout au long des 24 semaines de traitement (Figure 1).

Figure 1 Variation moyenne (IC à 95 %) du VEMS minimal (L) depuis le début de l’étude, calculée par la méthode des moindres carrés (étude DB2113373 : population en intention de traiter)

Des évaluations spirométriques répétées ont été effectuées durant tout l’intervalle posologique de 24 heures chez un sous-groupe de sujets (n = 54 pour INCRUSE ELLIPTA à 62,5 mcg et n = 36 pour le placebo) les 1^er, 84^e et 168^e jours de traitement. Chez les sujets traités par INCRUSE ELLIPTA, la médiane du temps écoulé avant le début du changement le 1^er jour (défini comme une augmentation de 100 mL du VEMS par rapport au début de l’étude) était de 56 minutes. L’amélioration de la fonction respiratoire par rapport au début de l’étude s’est maintenue pendant 24 heures après l’administration du médicament (voir la Figure 2) et est restée stable entre les jours 1, 84 et 168.

Jour _Varia^tion m

oyenne ^(IC

à 95

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l’

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Traitement

uméclidinium à 62,5 mcg

Figure 2 Variation moyenne du VEMS (L) depuis le début de l’étude, calculée par la méthode des moindres carrés au fil du temps (0-24 heures) le 168^e jour (étude DB2113373 : sous-groupe)

Résultats relatifs aux symptômes

Dans le cadre de l’étude déterminante AC4115408 contrôlée par placebo, INCRUSE ELLIPTA a procuré une diminution de l’essoufflement par rapport au placebo, d’après l’ITD principal à la 12^e semaine (84^e jour), mais la différence entre les deux groupes n’était pas significative sur le plan statistique (1,0 unité; IC à 95 % : de 0,0 à 2,0). Le pourcentage de patients ayant répondu au traitement par INCRUSE ELLIPTA, c’est-à-dire dont la variation de l’ITD principal entre le début de l’étude et la 12^e semaine (84^e jour) était d’au moins 1 unité (différence minimale cliniquement importante [DMCI]), s’élevait à 38 % (24/64), alors qu’il était de 15 % (8/53) dans le groupe placebo.

Dans le cadre de l’étude déterminante DB2113373 contrôlée par placebo, INCRUSE ELLIPTA a procuré une diminution de l’essoufflement par rapport au placebo, d’après l’ITD principal à la 24^e semaine (168^e jour) (1,0 unité; IC à 95 %, de 0,5 à 1,5). Le pourcentage de patients ayant répondu au traitement par INCRUSE ELLIPTA, c’est-à-dire dont la variation de l’ITD principal entre le début de l’étude et la 24^e semaine (168^e jour) était d’au moins 1 unité (différence minimale cliniquement importante [DMCI]), s’élevait à 53 % (207/394), alors qu’il était de 41 % (106/260) dans le groupe placebo.

Au cours de ces deux études déterminantes, la qualité de vie liée à la santé a été mesurée à l’aide du SGRQ (St.George’s Respiratory Questionnaire). Dans le cadre de l’étude AC4115408, la différence moyenne observée après 12 semaines de traitement entre INCRUSE ELLIPTA et le placebo pour ce qui était de la variation depuis le début de l’étude du score total au SGRQ a été de -7,90 unités (IC à 95 % : de -12,20 à -3,60). Un plus grand nombre des patients traités par INCRUSE ELLIPTA ont obtenu une amélioration de leur score total au SGRQ supérieure à la DMCI de 4 unités, comparativement au groupe placebo (44 % vs 26 %).

Dans le cadre de l’étude DB2113373, la différence moyenne observée les 28^e et 168^e jours de traitement entre INCRUSE ELLIPTA et le placebo pour ce qui était de la variation depuis le début de l’étude du score total au SGRQ a été de -5,15 unités (IC à 95 % : de -6,89 à -3,4) et de -4,69 unités (IC à

Traitement

Temps (h)

uméclidinium à 62,5 mcg

Va_ria^tion m

oyenne ^(IC

à 95

%

₎ depu^is

_le débu^t de

l’

é_tude^,

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ré

s

95 % : de -7,07 à -2,31), respectivement. Des améliorations ont été constatées pour les 3 domaines du SGRQ (symptômes, activités et répercussions; variation moyenne enregistrée le 168^e jour par rapport au début de l’étude de -10,97, de -5,62 et de -6,30 unités, respectivement) chez les sujets traités par INCRUSE ELLIPTA. Un plus grand nombre des patients traités par INCRUSE ELLIPTA ont obtenu une amélioration de leur score total au SGRQ supérieure à la DMCI de 4 unités, comparativement au groupe placebo (44 % vs 34 %).

Au cours de l’étude AC4115408, les patients traités par INCRUSE ELLIPTA ont moins souvent eu besoin de salbutamol comme médicament de secours que ceux du groupe placebo, leur consommation quotidienne ayant baissé de 0,7 inhalation en moyenne (IC à 95 % : de -1,3 à -0,1). Pendant l’étude DB2113373, les patients traités par INCRUSE ELLIPTA ont moins souvent eu besoin de salbutamol comme médicament de secours que ceux du groupe placebo, leur consommation quotidienne ayant baissé de 0,3 inhalation en moyenne (IC à 95 % : de -0,8 à 0,2). Cela dit, ce résultat n’était pas significatif sur le plan statistique.

Exacerbations

Au cours d’une étude de 52 semaines avec répartition aléatoire menée à double insu (CTT116855) auprès de 10 355 adultes atteints de MPOC ayant subi au moins 1 exacerbation modérée ou sévère au cours des 12 mois précédents, le traitement par l’association furoate de fluticasone-uméclidinium-vilantérol (FF-UMEC-VI à 100 mcg/62,5 mcg/25 mcg) administrée 1 fois par jour au moyen d’un seul inhalateur a été comparé au traitement par une association CSI-BALA actuellement approuvée administrée 1 fois par jour au moyen d’un seul inhalateur. Le paramètre d’évaluation principal était le taux annuel d’exacerbations modérées ou sévères survenant au cours du traitement chez les sujets traités par l’association FF-UMEC-VI par rapport à ceux traités par l’association CSI-BALA. Le taux annuel moyen d’exacerbations a été respectivement de 0,91 et de 1,07 pour l’association FF-UMEC-VI et l’association CSI-BALA.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec l’uméclidinium durant les études non cliniques étaient ceux qui sont typiquement associés aux antagonistes muscariniques et/ou à une propriété irritante locale. L’uméclidinium a fait l’objet d’une évaluation toxicologique exhaustive. Dans la plupart des études, l’uméclidinium a été administré par inhalation, ce qui a permis d’obtenir une exposition générale au médicament.

Dans le cadre d’études de toxicité durant lesquelles des doses d’uméclidinium ont été administrées par inhalation de manière répétée, les principales manifestations liées au traitement qui étaient dignes de mention pour ce qui est de l’évaluation du risque ont été les effets irritants dans les voies respiratoires et les effets cardiovasculaires prévus avec ce médicament. De façon caractéristique, les concentrations plasmatiques d’uméclidinium mesurées chez des patients ayant pris quotidiennement et de façon répétée des doses de 62,5 mcg de ce médicament par inhalation se sont révélées inférieures à celles qui ont été rapportées lors des études de toxicologie effectuées chez les animaux (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

Cancérogénicité : Aucune augmentation de la fréquence des tumeurs liées au traitement n’est ressortie des études de 2 ans sur l’administration par inhalation chez le rat et la souris.

Génotoxicité : Les épreuves in vitro (test d’Ames et test sur cellules de lymphome de souris) et les tests du micronoyau réalisés in vivo chez le rat n’ont fait ressortir aucun signe de génotoxicité.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : L’uméclidinium ne s’est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins. Au cours d’une étude prénatale et postnatale, l’administration d’uméclidinium par voie sous-cutanée à des rates a entraîné une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les rates ayant reçu une dose de 180 mcg/kg/j, ainsi qu’une faible diminution du poids corporel de leurs petits avant le sevrage (l’exposition était environ 52 fois celle mesurée chez des sujets atteints de MPOC qui prenaient 62,5 mcg/j d’uméclidinium, d’après l’ASC). Chez le lapin, la DSENO était multipliée par 197 après l’administration sous-cutanée et par 35 après l’administration par inhalation.

Tolérance locale : L’hémolyse a été négligeable ou nulle dans le sang des rats, des chiens et des humains traités par l’uméclidinium.

L’uméclidinium a été considéré comme dépourvu de propriétés sensibilisantes.

L’uméclidinium a été considéré comme un irritant de la peau léger ou modéré lors d’essais réalisés sur un modèle de peau humaine reconstituée.

L’uméclidinium a été considéré comme un irritant oculaire léger ou modéré lors d’essais réalisés sur un modèle d’épiderme humain reconstitué.

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

ANORO ELLIPTA (poudre sèche pour inhalation par voie orale, 62,5 mcg/25 mcg d’uméclidinium [sous forme de bromure]/vilantérol [sous forme de trifénatate]), numéro de contrôle 204866, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (9 août 2017)

BREO ELLIPTA (furoate de fluticasone et vilantérol [sous forme de trifénatate] en poudre sèche pour inhalation par voie orale à 100 mcg/25 mcg et à 200 mcg/25 mcg), numéro de contrôle 213290, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (7 janvier 2019)

TRELEGY ELLIPTA (furoate de fluticasone, uméclidinium [sous forme de bromure] et vilantérol [sous forme de trifénatate] en poudre sèche pour inhalation par voie orale à 100 mcg/62,5 mcg/25 mcg et à 200 mcg/62,5 mcg/25 mcg), numéro de contrôle 255950, monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (17 janvier 2022)