Apo-Valsartan/HCTZ : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................. 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................... 4

1 INDICATIONS.............................................................................................................. 4

1.1 Enfants (< 18 ans) : ................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) : .................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ....................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 6

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 9

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 15

7.1.2 Femmes qui allaitent ...................................................................................... 16

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 17

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 17 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 17

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques .......................................... 17

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 20

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ................................................................................ 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 23

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................. 23

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 23

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 31

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................................... 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 31

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 32

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 33

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 34

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 36

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 36

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES.......................................................................... 37

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 37

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 38

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................... 38

Hypertension ................................................................................................................ 38

14.2 Études de biodisponibilité comparative ............................................................. 38

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 40

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 40

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 50

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ............................................... 51

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-VALSARTAN/HCTZ (comprimés de valsartan-hydrochlorothiazide) est indiqué dans :

• le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée chez les patients à qui convient un traitement d'association.

APO-VALSARTAN/HCTZ n'est pas indiqué comme traitement initial (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La posologie des deux composantes doit être adaptée individuellement chez chaque patient. Si, à l’issue de cette adaptation, la dose et la fréquence d’administration du produit d’association répondent aux besoins du patient, APO-VALSARTAN/HCTZ peut se révéler plus commode pour la prise en charge des patients. S’il faut ajuster les doses pendant le traitement d’entretien, il est préférable d’administrer le valsartan et l’hydrochlorothiazide individuellement.

1.1 Enfants (< 18 ans) :

On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide chez les enfants et les adolescents (avant l’âge de 18 ans); son utilisation chez des patients de ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) :

Dans l'ensemble, on n'a noté aucune différence liée à l'âge au chapitre des effets indésirables, mais comme certaines personnes âgées peuvent se montrer plus sensibles aux médicaments, la prudence est de mise.

2 CONTRE-INDICATIONS

• L'emploi d’APO-VALSARTAN/HCTZ est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valsartan, à l’hydrochlorothiazide, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants du récipient (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).
• En raison de la composante hydrochlorothiazide, le médicament est aussi contre-indiqué chez les personnes souffrant d'anurie ou d'une néphropathie évolutive grave; une intensification de l'urémie et de l'oligurie en cours de traitement constitue également une contre-indication.
• Le médicament est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à d'autres dérivés des sulfamides.
• APO-VALSARTAN/HCTZ est également contre-indiqué chez les femmes enceintes et qui allaitent (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent).
• Les diurétiques thiazidiques sont contre-indiqués en cas d'hyponatrémie, d'hypercalcémie, d'hyperuricémie symptomatique et en présence d'affections qui provoquent une perte accrue de potassium.
• L’emploi concomitant d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA] – y compris le valsartan – ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA] avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez des patients atteints de diabète (diabète de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) est contre-indiqué (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] et Rénal et 9.4 Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les ARA, les IECA ou l’aliskirène).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Grossesse : le traitement par un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine a été associé à des effets défavorables chez le fœtus, y compris la mort. En cas de grossesse, le traitement par APO-VALSARTAN/HCTZ doit être interrompu le plus tôt possible (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1 Populations particulières).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La posologie des deux composantes doit être adaptée individuellement chez chaque patient. L'association fixe ne convient pas à un traitement initial. On établira la dose d’APO-VALSARTAN/HCTZ (valsartan-hydrochlorothiazide) par adaptation posologique de chacune des composantes du médicament.

• Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale du valsartan chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. En raison de sa composante hydrochlorothiazidique, APO-VALSARTAN/HCTZ n'est toutefois pas recommandé chez les d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Étant donné que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, la prudence est de rigueur lorsqu’on administre une association médicamenteuse fixe renfermant de l’hydrochlorothiazide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En raison de sa composante valsartan, APO-VALSARTAN/HCTZ doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent une obstruction des voies biliaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique initiale ne s’impose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 30 mL/min/1,73 m²). Comme APO-VALSARTAN/HCTZ contient de l’hydrochlorothiazide, son emploi est toutefois contre- indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²) et d’anurie (voir 2 CONTRE-INDICATIONS), et il doit être utilisé avec prudence en présence d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.3 Pharmacocinétique).

• Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire, mais le lecteur est prié de voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Une fois l’état du patient stabilisé au moyen des composantes individuelles tel qu’il est précisé ci-dessous, on peut leur substituer un comprimé APO-VALSARTAN/HCTZ à 80 mg/12,5 mg, à 160 mg/12,5 mg, à 160 mg/25 mg, à 320 mg/12,5 mg ou à 320/25 mg, à prendre 1 fois par jour, si les doses ayant permis de stabiliser l’état du patient sont les mêmes que celles de l’association fixe (voir 1 INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose maximale recommandée est de 320 mg de valsartan et de 25 mg d’hydrochlorothiazide. Le réglage posologique doit s’effectuer selon le jugement du médecin, en fonction de la gravité de l’hypertension et des facteurs de risque présents.

APO-VALSARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans nourriture, pourvu qu’il soit toujours pris de la même façon.

• Le valsartan en monothérapie

La dose initiale recommandée de valsartan est de 80 mg, 1 fois par jour. L'effet antihypertensif se manifeste au cours des deux semaines suivant l’instauration du traitement, l’effet maximal étant habituellement atteint en quatre semaines. Chez les patients dont la tension artérielle n'est pas maîtrisée adéquatement, on peut augmenter la dose quotidienne à un maximum de 320 mg ou y adjoindre un diurétique thiazidique.

• Patients traités à l'aide d'un diurétique

Comme les patients qui prennent des diurétiques peuvent présenter un déficit volumique et être, en conséquence, plus sujets à l’hypotension par suite de l’instauration d’un traitement antihypertensif additionnel, il faut amorcer l’administration de valsartan avec prudence. Dans la mesure du possible, la prise de diurétiques devrait cesser de deux à trois jours avant l’administration d’APO-VALSARTAN/HCTZ de façon à réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre la prise de diurétiques, lui administrer APO-VALSARTAN/HCTZ avec prudence et surveiller de près sa tension artérielle. Il convient par la suite d’adapter la posologie en fonction de la réponse du patient.

4.5 Dose oubliée

Le patient doit s’efforcer de prendre APO-VALSARTAN/HCTZ à la même heure chaque jour, le matin de préférence. Toutefois, s’il oublie de le prendre durant toute une journée, il doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Il ne doit pas doubler la dose.

5 SURDOSAGE

On ne possède aucune donnée précise sur le traitement des surdoses comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide. En l'occurrence, la prise en charge doit être symptomatique et comprendre l’application de mesures de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Valsartan

On ne possède que peu de données sur le surdosage de valsartan chez l’être humain. Les manifestations les plus probables seraient l’hypotension, laquelle pourrait entraîner un niveau de conscience altéré, un collapsus circulatoire et/ou un état de choc, et/ou la tachycardie. Un traitement de soutien doit être instauré en cas d’hypotension symptomatique.

La dialyse n’élimine pas le valsartan du plasma.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes observés le plus souvent sont ceux que provoquent une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie et hyponatrémie) ainsi qu'une déshydratation consécutive à une diurèse excessive. Si le patient prend également de la digitale, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

On n'a pas établi dans quelle mesure l'hémodialyse éliminait l'hydrochlorothiazide.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Description

APO-VALSARTAN/HCTZ 80 mg/12.5 mg comprimés: Chaque comprimé orange, pelliculé en forme de capsule modifiée, portant l'inscription “APO” d’un côté et “80/12.5” sur l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant 3 plaquettes thermoformées de 10 comprimés et en flacons de 100 et 500 comprimés.

APO-VALSARTAN/HCTZ 160 mg/12.5 mg comprimés: Chaque comprimé pelliculé , rouge foncé, en forme de capsule modifiée, , portant l'inscription “APO” sur un côté et “160 mg/12.5 mg” sur l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant 3 plaquettes thermoformées de 10 comprimés et en flacons de 100 et 500 comprimés.

APO-VALSARTAN/HCTZ 160 mg/25 mg comprimés: Chaque comprimé pelliculé, brun, en forme de capsule modifiée, , portant l'inscription “APO” sur un côté et “160 mg/25 mg” sur l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant 3 plaquettes thermoformées de 10 comprimés et en flacons de 100 et 500 comprimés

APO-VALSARTAN/HCTZ 320 mg/12.5 mg comprimés: Chaque comprimé pelliculé , rose, en forme de capsule modifiée, portant l'inscription “APO” sur un côté et “320/12.5” sur l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant 3 plaquettes thermoformées de 10 comprimés et en flacons de 100.

APO-VALSARTAN/HCTZ 320 mg/25 mg comprimés: Chaque comprimé pelliculé , jaune, en forme de capsule modifiée, , portant l'inscription “APO” sur un côté et “320/25” sur l'autre côté. Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant 3 plaquettes thermoformées de 10 comprimés et en flacons de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Œdème de Quincke

Des cas d’œdème de Quincke, touchant notamment le larynx et la glotte, ayant entraîné une obstruction des voies aériennes et/ou une enflure du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été signalés chez des patients traités par le valsartan : certains de ces patients avaient déjà présenté ce type de réaction lors de l’emploi d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Les patients qui présentent un œdème de Quincke doivent immédiatement mettre fin au traitement par APO-VALSARTAN/HCTZ et ne jamais le reprendre.

Si un stridor laryngé ou un œdème de Quincke touchant le visage, les membres, les lèvres, la langue ou la glotte survient, on doit interrompre le traitement par APO-VALSARTAN/HCTZ sans tarder; il faut traiter le patient de façon adéquate en lui administrant les soins médicaux standard, et le surveiller étroitement jusqu'à ce que l'œdème disparaisse. Dans les cas où l'œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés et risquent d'obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat (incluant, entre autres choses, l'administration sous- cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'adrénaline à 1:1000) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

APO-VALSARTAN/HCTZ ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue (anaphylaxie) aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou ayant des antécédents d’œdème de Quincke liés à l’emploi de ces médicaments (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome

Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] suite à la thérapie avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans quelques études épidémiologiques. Le risque pourrait être supérieur suite à une utilisation prolongée ou plus intensive. La pertinence des preuves a été évaluée par Santé Canada (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. Ils devraient être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement toute nouvelle lésion suspecte ou tout changement à des lésions existantes à leur professionnel de la santé. Les patients devraient limiter leur exposition au soleil, éviter le bronzage artificiel et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex., un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) lorsqu’ils sont exposés à la lumière du soleil ou aux rayons UV, afin de réduire au minimum les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être considéré pour les patients qui sont à haut risque de CPAM (p. ex., peau pâle, histoire personnelle ou familiale de cancer de la peau, thérapie immunosuppressive concomitante, etc.) (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement devrait être cessé.

Cardiovasculaire

Hypotension

Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration de valsartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie imputable à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Étant donné le risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire

En théorie, les patients qui présentent une sténose aortique sont particulièrement exposés à une diminution du débit coronarien lors de la prise de vasodilatateurs, en raison de la réduction moindre de la postcharge qu’on observe chez ces patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), y compris valsartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’emploi d’APO-VALSARTAN/HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients. L’administration concomitante d’ARA, y compris APO-VALSARTAN/HCTZ, avec d’autres agents qui bloquent le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est pas recommandée, étant donné que le risque de résultats défavorables ne peut être exclu chez ces patients.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machinerie

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Endocrinien/métabolisme

Variation des taux d’électrolytes sériques

L’administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d’épargne potassique, de succédanés de sel renfermant du potassium et d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (l’héparine, par exemple) commande la prudence. Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie existante. L'emploi de ces agents est contre-indiqué en présence d'affections qui provoquent une perte accrue de potassium (hypokaliémie réfractaire), par exemple une néphropathie avec perte de sel ou une insuffisance rénale prérénale (cardiogénique). On doit demeurer à l'affût des déséquilibres électrolytiques, en ce qui concerne le potassium tout particulièrement, chez tout patient traité par un diurétique thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique, ou aggraver une hyponatrémie déjà présente. On a observé des cas isolés d'hyponatrémie avec symptômes neurologiques (nausées, désorientation de plus en plus marquée, apathie). On recommande de mesurer régulièrement le taux sérique de sodium. On surveillera attentivement les personnes recevant des diurétiques thiazidiques afin de déceler l'apparition de signes cliniques d'un déséquilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie). On mesurera à intervalles adéquats le taux d'électrolytes sériques afin de déceler un éventuel trouble électrolytique. Voici certains signes ou symptômes annonciateurs d'un déséquilibre hydroélectrolytique : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Autres perturbations métaboliques

À l'instar d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut élever le taux sanguin d'acide urique en raison d'une clairance réduite de cette substance et, du coup, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et mener à une crise de goutte chez les patients vulnérables. Les diurétiques thiazidiques sont contre-indiqués en présence d'hyperuricémie accompagnée de symptômes.

Par ailleurs, les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire du calcium et peuvent amener une légère hausse du calcium sérique en l'absence de trouble connu du métabolisme calcique. Comme l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique de calcium, on se gardera de le prescrire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) en présence d'hypercalcémie.

On rapporte quelques cas d'altérations pathologiques des glandes parathyroïdes chez quelques patients en hypercalcémie et en hypophosphatémie sous traitement prolongé par des diurétiques thiazidiques. En cas d'hypercalcémie, il convient de se livrer à une exploration diagnostique poussée et de mettre fin au traitement par le diurétique thiazidique.

L’hypokaliémie peut se manifester, particulièrement dans le cas d'une diurèse subite, en présence d'une cirrhose grave ou après un traitement prolongé.

La perturbation de l'apport électrolytique adéquat par voie orale favorise également l'hypokaliémie. Celle-ci peut sensibiliser le cœur aux effets toxiques de la digitale ou amplifier ces effets (par exemple, accroissement de l'irritabilité ventriculaire).

Une carence en chlorure pendant un traitement par un diurétique thiazidique est d'ordinaire légère et ne requiert habituellement pas de mesures thérapeutiques particulières, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans le cas d'une hépatopathie ou d'une néphropathie). Une hyponatrémie par dilution peut se produire chez les patients œdémateux par temps chaud; on privilégiera alors la limitation de la consommation d'eau plutôt que l'administration de sel, sauf dans de rares cas, lorsque l'hyponatrémie menace le pronostic vital. Dans le cas d'une déplétion sodique véritable, une recharge en sodium est le traitement de choix.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d'iode lié aux protéines sans qu'il y ait signes de dérèglement thyroïdien.

Une hausse de la cholestérolémie, de la triglycéridémie et de la glycémie peut être associée à un traitement par des diurétiques thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L'utilisation d'hydrochlorothiazide en présence d'une insuffisance hépatique ou d'une hépatopathie évolutive commande la prudence, car un léger déséquilibre hydroélectrolytique ou une variation minime de la teneur en ammoniaque du sérum pourrait provoquer un coma hépatique.

En général, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une hépatopathie légère ou modérée. En raison de la composante hydrochlorothiazide, on ne doit pas employer APO-VALSARTAN/HCTZ (le médicament n'est pas recommandé) en présence d'une insuffisance hépatique grave (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique). La prudence est toutefois de mise chez les patients atteints d’une maladie du foie, et plus particulièrement chez ceux qui présentent une obstruction des voies biliaires, étant donné que la majeure partie du valsartan est éliminée dans la bile. On ne possède aucune donnée concernant les patients atteints d’une hépatopathie grave (voir 10.3 Pharmacocinétique).

On utilisera avec prudence les diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une hépatopathie évolutive, car de légères modifications de l'équilibre liquidien et électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.

Ophtalmologique

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique conduisant à un épanchement choroïdien, une myopie aiguë transitoire et/ou un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes – apparition soudaine d’une diminution de l'acuité visuelle, d’une vision trouble ou d’une douleur oculaire – surviennent généralement au cours des heures ou des semaines qui suivent le début du traitement. Faute de traitement, un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vue.

Devant pareils symptômes, on doit tout d'abord mettre fin au traitement par l'hydrochlorothiazide le plus tôt possible. Si on n'arrive pas à maîtriser la pression intraoculaire, une intervention médicale, voire chirurgicale, rapide pourrait s'imposer. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline pourraient constituer des facteurs de risque de glaucome aigu à angle fermé.

Rénal

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a donné lieu à des altérations de la fonction rénale chez les sujets qui y étaient prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, notamment ceux qui souffrent d’une sténose artérielle rénale bilatérale ou unilatérale (un seul rein) ou qui sont atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement à l’aide d’agents connus pour inhiber ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. L’emploi concomitant de diurétiques peut accroître le risque chez les patients prédisposés.

On a également observé une fréquence plus élevée d’hyperkaliémie d’importance clinique chez les patients traités par le valsartan (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives). Les patients ayant été exposés à des diurétiques d’épargne potassique et/ou à des suppléments de potassium étaient plus susceptibles de présenter une hyperkaliémie. Par conséquent, l’emploi de ces agents devrait être soigneusement surveillé ou évité (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES - Agents augmentant le taux de potassium sérique).

Certains patients atteints d’insuffisance cardiaque ont présenté une élévation des taux de BUN (azote uréique du sang), de créatinine sérique et de potassium. Ces effets sont plus susceptibles de survenir chez les patients atteints d’une insuffisance rénale préexistante. Il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou de mettre fin à l’administration d’APO-VALSARTAN/HCTZ. Dans le cadre de l’étude Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial), au cours de laquelle 93 % des patients prenaient des IECA en concomitance, la fréquence d’abandon du traitement en raison d’élévation des taux de créatinine ou de potassium a été de 1,0 % dans le groupe valsartan comparativement à 0,2 % dans le groupe placebo.

L’emploi du valsartan doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale d’intensité légère à modérée (DFG ≥ 30 mL/min/1,73 m²). En raison de sa composante hydrochlorothiazidique, APO-VALSARTAN/HCTZ (valsartan-hydrochlorothiazide) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²). Les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une azotémie en présence d'une néphropathie chronique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Ils sont inefficaces en présence d'insuffisance rénale grave (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale, et 10.3 Pharmacocinétique).

Azotémie

L'hydrochlorothiazide peut accélérer ou intensifier l'azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se manifester chez des patients atteints d'insuffisance rénale. En cas d'aggravation de l'azotémie et de l'oligurie pendant le traitement d'une néphropathie évolutive grave, on cessera l'administration du diurétique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’emploi d’ARA – y compris valsartan – ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les ARA, les IECA ou l’aliskirène).

Respiratoire

Détresse respiratoire aiguë

Des cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après la prise d’hydrochlorothiazide. Un œdème pulmonaire se développe habituellement dans les minutes ou les heures qui suivent la prise d’hydrochlorothiazide. Au moment de l’apparition du SDRA, les symptômes peuvent inclure la dyspnée, la fièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En présence d’un diagnostic soupçonné de SDRA, on cessera d’administrer APO-VALSARTAN/HCTZ et on prodiguera le traitement approprié. APO-VALSARTAN/HCTZ ne doit pas être administré aux patients ayant déjà présenté un SDRA après avoir pris de l’hydrochlorothiazide ou un autre diurétique thiazidique.

Sensibilité/résistance

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique.

On a signalé la possibilité d'une activation ou d'une exacerbation du lupus érythémateux aigu disséminé chez des patients traités par de l'hydrochlorothiazide.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Administrés aux femmes enceintes, les médicaments qui agissent directement sur le système- rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent provoquer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales. En cas de grossesse, le traitement par APO-VALSARTAN/HCTZ (comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide) doit être interrompu le plus tôt possible.

L’emploi d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine au cours de la grossesse n’est pas recommandé. Les données épidémiologiques sur le risque de tératogénicité consécutif à l’exposition à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (autre classe de médicaments agissant sur le SRAA) durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Cependant, la possibilité d’une légère augmentation du risque ne peut être écartée. À la lumière des données dont on dispose, un risque semblable pourrait exister avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. Chez les patientes qui tentent de concevoir, il faut remplacer l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine par un autre antihypertenseur dont l’innocuité durant la grossesse est établie. Dès qu’une grossesse est déclarée, il faut interrompre l’administration de l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et, s’il y a lieu, instaurer un autre traitement.

L’emploi d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets toxiques chez le fœtus (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification crânienne) et le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de dysfonctionnement rénal chez le nouveau-né ont été observés chez des femmes ayant pris du valsartan par mégarde durant la grossesse.

On doit observer de près les nourrissons exposés in utero à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. Une transfusion d’échange peut être nécessaire afin de contrer l’hypotension ou de pallier l’insuffisance rénale; cependant, d’après le peu d’expérience dont on dispose, ces interventions ne semblent pas se traduire par des bienfaits cliniques importants. La dialyse n’élimine pas le valsartan du plasma.

Les diurétiques thiazidiques franchissent la barrière placentaire et paraissent dans le sang du cordon. L'emploi régulier de diurétiques, dont l’hydrochlorothiazide, chez des femmes enceintes par ailleurs en bonne santé n'est pas recommandé et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles, dont l'ictère fœtal et néonatal, la thrombocytopénie et peut-être d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte. Les diurétiques ne préviennent pas la toxémie gravidique, et rien n'indique de façon concluante qu'ils sont utiles dans le traitement de la toxémie.

Données chez l’animal : Aucun effet tératogène n’a été observé par suite de l’administration orale de valsartan à des doses pouvant atteindre 600 mg/kg/jour chez des rates et des souris en gestation, et 10 mg/kg/jour chez des lapines gestantes. Cela dit, des études chez le rat traité oralement par le valsartan à des doses toxiques pour la femelle gravide (réduction du gain pondéral et de l’apport alimentaire), soit de 600 mg/kg/jour durant l’organogenèse ou à la fin de la gestation ou encore au cours de la période de lactation, ont révélé une diminution significative du poids du fœtus, du poids à la naissance et du taux de survie néonatale, de même qu’un léger retard sur le plan du développement. Chez le lapin, une fœtotoxicité associée à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée à des doses de 5 et de 10 mg/kg/jour.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si le valsartan passe dans le lait maternel, mais il se retrouve en quantité importante dans le lait des rates. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l'allaitement, soit l'emploi du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : On n'a pas établi l'innocuité et l’efficacité de valsartan et d’hydrochlorothiazide chez les enfants et les adolescents (avant l’âge de 18 ans); son utilisation chez des patients de ce groupe d'âge n'est donc pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans l'ensemble, on n'a noté aucune différence liée à l'âge au chapitre des effets indésirables, mais comme certaines personnes âgées peuvent se montrer plus sensibles aux médicaments, la prudence est de mise.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

On a évalué l'innocuité comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide chez plus de 7616 patients traités pour de l'hypertension essentielle. De ces patients, 4372 ont reçu comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, pendant une période moyenne de 8 semaines.

Lors des essais cliniques contrôlés, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables a été de 2,3 % chez les patients recevant comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide et de 3,1 % chez ceux prenant le placebo. Les effets indésirables ayant le plus souvent mené à l’abandon du traitement par comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide ont été les étourdissements et les céphalées.

Les effets indésirables graves le plus souvent observés avec comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide ont été l’infarctus du myocarde et la douleur thoracique.

Le tableau ci-après se fonde sur les résultats d'essais contrôlés (par placebo ou traitement actif) à double insu menés chez des patients traités par comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide à raison de 80 mg/12,5 mg, de 80 mg/25 mg, de 160 mg/12,5 mg, de 160 mg/25 mg, de 320 mg/12,5 mg et de 320 mg/25 mg; par valsartan à raison de 80 mg, de 160 mg et de 320 mg; et par l’hydrochlorothiazide (HCTZ) à raison de 12,5 mg et de 25 mg (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Ce tableau fait état de tous les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % dans l’un des 4 groupes (valsartan et hydrochlorothiazide, valsartan en monothérapie, HCTZ en monothérapie ou placebo), indépendamment du lien de causalité avec le médicament à l'étude.

Tableau 2 – Fréquence des effets indésirables observés lors d’études contrôlées à double insu durant lesquelles les sujets ont reçu comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide à raison de 80/12,5 mg, de 80/25 mg, de 160/12,5 mg, de 160/25 mg, de 320/12,5 mg et de 320/25 mg

D’après l’évaluation des effets indésirables survenus dans l’ensemble des populations traitée et témoin incluses dans les analyses de l’innocuité, les effets observés le plus souvent avec l’association de valsartan à 320 mg et d’HCTZ, sans égard à leur lien avec le traitement, ont été les étourdissements, la rhinopharyngite, les céphalées et la fatigue. La fréquence d’hypotension s’est chiffrée à 0,7 % chez les patients traités par cette association.

Les effets indésirables ci-après ont été signalés chez des patients traités à l’aide de diurétiques thiazidiques seuls, dont l’hydrochlorothiazide :

Effets très fréquents : (surtout à des doses élevées) hypokaliémie, hausse des lipides sanguins (cholestérol total et triglycérides).

Effets fréquents : hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie, urticaire et autres formes d’éruptions cutanées, perte d’appétit, nausées et vomissements légers, hypotension posturale pouvant être aggravée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs, impuissance.

Effets rares : hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et détérioration de l'état métabolique du diabétique, réaction de photosensibilité, malaise abdominal, constipation, diarrhée, cholestase ou ictère, arythmie, céphalées, étourdissements, troubles du sommeil, dépression, paresthésie, troubles visuels, thrombocytopénie s’accompagnant parfois de purpura.

Très rares : alcalose hypochlorémique, vascularite nécrosante, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, réactions cutanées s’apparentant au lupus érythémateux, réactivation du lupus érythémateux, pancréatite, leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique, réactions d’hypersensibilité, détresse respiratoire, y compris pneumonite et œdème pulmonaire.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Troubles touchant l’organisme entier : arthrite, asthénie, hypersensibilité, grippe, contusion, insomnie, œdème périphérique, pyrexie, entorses et foulures.

Troubles cardiovasculaires : angine de poitrine, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.

Troubles digestifs : cinétose, maux d’estomac.

Troubles auriculaires et labyrinthiques : otalgie.

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, xérostomie, dyspepsie, flatulence, gastrite, mal de dents, vomissements.

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : arthralgie, myalgie, foulure.

Troubles métaboliques et nutritionnels : diabète sucré, goutte, hypokaliémie, hyperuricémie.

Troubles nerveux et psychiatriques : anxiété, somnolence.

Troubles rénaux et urinaires : miction fréquente, infection des voies urinaires, pollakiurie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchite, inconfort ou douleur thoracique, dyspnée, douleur pharyngolaryngée, congestion sinusale, sinusite.

Troubles de l’appareil reproducteur : dysfonction érectile.

Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée.

Troubles sensoriels : vision brouillée, conjonctivite, vertiges, acouphène, troubles visuels.

Autres : infection virale.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Potassium : Au cours des essais à double insu contrôlés par placebo ou par traitement actif, la baisse > 20 % du taux de potassium a été la plus fréquente avec l’HCTZ à 25 mg (9,7 %), puis avec l’HCTZ à 12,5 mg (6,3 %), l’association de valsartan à 320 mg et d’HCTZ à 25 mg (4,5 %), l’association de valsartan à 320 mg et d’HCTZ à 12,5 mg (3,8 %) et le valsartan à 320 mg (2,0 %), comparativement au placebo (3,1 %). En outre, la kaliémie a augmenté de plus de 20 % chez certains patients, mais aucun lien n’a été établi avec la dose administrée.

Créatinine, azote uréique du sang et acide urique : Au cours d’essais cliniques contrôlés par placebo, la créatinine et l’azote uréique du sang ont augmenté légèrement chez 1,9 % et 14,7 %, respectivement des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide, et chez 0,4 % et 6,3 %, respectivement des patients recevant le placebo. L’augmentation > 50 % de l’acide urique a été la plus fréquente avec l’association de valsartan à 320 mg et d’HCTZ à 25 mg (5,5 %), puis avec l’association de valsartan à 320 mg et d’HCTZ à 12,5 mg (2,8 %), l’HCTZ à 25 mg (2,0 %), le valsartan à 320 mg (1,7 %) et l’HCTZ à 12,5 mg (0,8 %), comparativement au placebo (1,6 %).

Hémoglobine et hématocrite : Des diminutions de plus de 20 % du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été notées chez moins de 0,1 % des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide, comparativement à 0,0 % des patients ayant reçu le placebo.

Neutropénie : Une neutropénie a été observée chez 0,1 % des patients recevant valsartan et hydrochlorothiazide et chez 0,4 % des patients prenant le placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les données portant sur l’emploi post-commercialisation de valsartan en monothérapie font état de très rares cas d’anaphylaxie, de cas d’œdème de Quincke (avec enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue), de dermatite bulleuse (fréquence inconnue), de photosensibilité, d’élévation de la tension artérielle et d’altération du goût. De très rares cas d'insuffisance rénale ont également été signalés.

Le lecteur trouvera à la fin de ce paragraphe d'autres effets indésirables observés après la commercialisation du médicament. Comme la notification de ces réactions n'est pas obligatoire et que la taille de la population visée est incertaine, on ne peut pas toujours en évaluer correctement la fréquence, qui demeure dès lors inconnue. Ces effets sont les suivants : insuffisance rénale aiguë, troubles rénaux, anémie aplasique, érythème polymorphe, fièvre, spasmes musculaires, asthénie et glaucome aigu à angle fermé.

Cancer de la peau autre que le mélanome : Certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de carcinome spinocellulaire (CSC) et basocellulaire (CBC) avec une utilisation plus prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide. Prenant en considération l’incertitude importante autour des données probantes, une revue systématique et méta-analyse effectuée par Santé Canada suggère que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pour plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 %, de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par 1000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);
• 31 cas additionnels (IC à 95 %, de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1000 patients traités comparativement aux patients non traités avec l’hydrochlorothiazide (méta- analyse de 2 études observationnelles).

Des cas de douleur musculaire, de faiblesse musculaire, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients recevant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Des cas de syncope ont été rapportés avec valsartan et hydrochlorothiazide. On ignore si cet effet indésirable était lié au traitement.

Des cas de déshydratation, de vertiges orthostatiques, d’hypoesthésie, de prurit et de rhinite, de leucopénie, de douleur abdominale haute, de bronchite aiguë, d’épistaxis, de gastro- entérite, d’hyperhidrose, de cervicalgie, d’otite moyenne, de paresthésie, de foulure ligamentaire, d’hypersensibilité/de réactions allergiques comprenant la maladie sérique, d’œdème pulmonaire non cardiogène et de baisse de la libido ont également été signalés.

Affections hépatobiliaires : augmentation de la concentration d’enzymes hépatiques, hausse de la bilirubinémie.

Les effets indésirables graves suivants, sans égard à la causalité et de fréquence inconnue, ont été signalés lors des essais cliniques ou après la commercialisation du produit : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, toxidermie, nécrose cutanée, éruption cutanée avec desquamation, pemphigus et pemphigoïde.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

L’emploi concomitant d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA] – y compris le valsartan – ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA] avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez des patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) est contre-indiqué (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] par les ARA, les IECA ou l’aliskirène).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec le valsartan

Légende : É = Étude de cas, EC = étude clinique; T = théorique

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec l’hydrochlorothiazide

Légende : C = étude de cas; ECR = étude de cohortes rétrospective; EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

APO-VALSARTAN/HCTZ peut être pris avec ou sans aliments, pourvu qu’il soit pris de la même façon chaque jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

APO-VALSARTAN/HCTZ (comprimés de valsartan et hydrochlorothiazide) réunit les effets du valsartan, antagoniste des récepteurs AT₁ de l'angiotensine II actif par voie orale, et ceux d'un diurétique, l'hydrochlorothiazide.

10.1 Mode d’action

Valsartan

Le valsartan agit de façon sélective sur les récepteurs de type AT₁, qui assurent la médiation des actions cardiovasculaires connues de l’angiotensine II, principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Les récepteurs de type AT₂, présents dans les tissus du cerveau, de l’endomètre, du myomètre ainsi que dans les tissus des reins et des glandes surrénales chez le fœtus, ne semblent pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire, selon les connaissances actuelles. Le valsartan ne démontre aucune activité agoniste partielle au regard des récepteurs AT₁ et n’exerce pour ainsi dire aucune activité sur les récepteurs AT₂. Le valsartan ne se lie pas à d’autres récepteurs hormonaux ni aux canaux ioniques connus pour jouer un rôle important dans la régulation cardiovasculaire, non plus qu’il ne les bloque. Le principal métabolite du valsartan, le valéryl 4-hydroxy valsartan, est essentiellement inactif.

L’angiotensine II exerce une vaste gamme d’effets physiologiques. Nombre de ces effets participent directement ou indirectement à la régulation de la tension artérielle. Puissant vasoconstricteur, l’angiotensine II provoque une réponse vasopressive directe. De plus, elle favorise la rétention sodique et la sécrétion d’aldostérone.

Le blocage des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II double sinon triple les concentrations plasmatiques de rénine et d’angiotensine II chez les patients hypertendus. On ne connaît pas les effets à long terme d’une stimulation accrue des récepteurs AT₂ par l’angiotensine II.

Le valsartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également appelée kinase II, qui assure la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Ce type de diurétique agit sur le mécanisme tubulaire de la réabsorption électrolytique, augmentant directement l'excrétion de quantités plus ou moins égales de sodium et de chlorure. De façon indirecte, l'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et entraîne, du coup, une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique, une hausse de la sécrétion d'aldostérone, un accroissement de la perte de potassium dans l'urine et une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est assuré par l'angiotensine II, de sorte que l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs AT₁ de l'angiotensine II tend à renverser la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.

L'hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l'hypertension. On peut l'employer seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs. L'hydrochlorothiazide n'a pas d'effets sur la tension artérielle normale.

10.2 Pharmacodynamie

Valsartan

Le valsartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II administrée en perfusion. À une dose orale de 80 mg, l’inhibition maximale est d’environ 80 % et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures dans une proportion d’environ 30 %.

Après l’administration d’une dose unique par voie orale, le délai d’action du valsartan est d’environ 2 heures, l’activité antihypertensive de cet agent atteignant son maximum en 4 à 6 heures chez la plupart des patients.

L’effet antihypertensif du valsartan dure 24 heures. Le ratio de l’effet minimal par rapport à l’effet maximal varie de 0,54 à 0,76. Le valsartan abaisse la tension artérielle des patients hypertendus sans modifier leur fréquence cardiaque.

Après l’administration de doses répétées, la réduction maximale de la tension artérielle est généralement atteinte en 4 semaines, quelle que soit la dose, et persiste durant un traitement à long terme. L’ajout d’hydrochlorothiazide abaisse davantage la tension artérielle.

L’interruption soudaine du traitement par le valsartan ne semble pas provoquer d’effet de rebond.

Bien que les données disponibles à ce jour indiquent que le profil pharmacodynamique du valsartan est le même chez les patients hypertendus de race noire et de race blanche, il n’en demeure pas moins que les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine, notamment les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs AT₁ de l’angiotensine II, se révèlent en général moins efficaces chez les hypertendus présentant de faibles concentrations de rénine (fait courant dans la population noire). La prudence est donc de mise.

Hydrochlorothiazide

L'effet diurétique à la suite de la prise d'une dose par voie orale se fait sentir en 2 heures, et atteint son maximum dans un délai d'environ 4 heures. L'effet diurétique dure approximativement de 6 à 12 heures.

Valsartan-hydrochlorothiazide

On a montré que les composantes de valsartan et d’hydrochlorothiazide ont un effet additif sur la baisse de la tension artérielle : elles abaissent davantage la tension artérielle que si elles sont utilisées seules.

L'effet antihypertenseur comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide dure 24 heures. Lors d'essais cliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur s'est maintenu tout au long du traitement. Malgré la baisse marquée de la tension artérielle, l'administration de valsartan et d’hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

10.3 Pharmacocinétique

Valsartan

Étant donné que le profil pharmacocinétique du valsartan est linéaire à des doses variant de 80 à 320 mg, on n’observe pas d’accumulation notable du valsartan dans le plasma par suite de l’administration répétée de cet agent. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez l’homme et la femme.

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes dans les 2 à 4 heures qui suivent l’administration orale du médicament en monothérapie. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est d’environ 23 %, mais elle varie largement.

Distribution : Le valsartan se lie aux protéines sériques, principalement à l’albumine, dans des proportions variant de 94 à 97 %. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre est d’environ 17 L, ce qui veut dire que la répartition du valsartan dans les tissus n’est pas très étendue.

Métabolisme : Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante : seulement environ 20 % de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite de type hydroxy a été détecté dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10 % de la valeur de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est considéré comme inactif sur le plan pharmacologique.

Le système du cytochrome P450 ne semble pas intervenir dans la biotransformation du valsartan. L’enzyme ou les enzymes responsables du métabolisme du valsartan n’ont pas été identifiées.

Élimination : Par suite d’une administration intraveineuse, le valsartan présente un profil cinétique d’élimination bi-exponentiel (t½ < 1 heure et t½ de 5 à 9 heures). À la suite de l’administration d’une solution orale de valsartan marqué au ¹⁴C, 83 % du valsartan absorbé est essentiellement excrété dans les fèces et 13 %, dans l’urine, principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan s’établit à environ 2 L/h. Le valsartan a une demi-vie de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption : Par suite de son administration par voie orale, l’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d'environ 2 heures). L'augmentation de l'ASC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage thérapeutique. L'administration en concomitance avec des aliments a parfois augmenté, parfois diminué, la disponibilité générale de l'hydrochlorothiazide par rapport à l'administration au sujet à jeun. Cela dit, ces effets sont peu marqués et revêtent peu d'importance sur le plan clinique. La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide pris par voie orale est de 70 %.

Distribution : On semble s’entendre pour dire que la cinétique de distribution et d’élimination de l’hydrochlorothiazide s’effectue selon une fonction d’extinction bi-exponentielle. Le volume de distribution apparent est de 4-8 L/kg. L'hydrochlorothiazide en circulation est lié aux protéines sériques (40-70 %), principalement à l'albumine sérique. Par ailleurs, on retrouve environ 3 fois plus d'hydrochlorothiazide dans les érythrocytes que dans le plasma.

Métabolisme : L'hydrochlorothiazide est éliminé essentiellement sous forme inchangée.

Élimination : La demi-vie de la phase terminale d'élimination plasmatique est en moyenne de 6 à 15 heures. La prise de doses multiples ne modifie en rien le comportement cinétique de l'hydrochlorothiazide, et son accumulation est minime chez le patient traité une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

L’hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire, mais pas la barrière hématoencéphalique. Il est excrété dans le lait maternel.

Valsartan-hydrochlorothiazide

La biodisponibilité générale de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 30 % lorsque cet agent est administré avec le valsartan. Or, l’hydrochlorothiazide n’altère pas de façon marquée les paramètres cinétiques du valsartan. Cette interaction n’a aucune répercussion sur l’emploi concomitant comprimés de valsartan et d’hydrochlorothiazide.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : La pharmacocinétique du valsartan n’a pas été évaluée chez des patients âgés de moins de 18 ans.

• Personnes âgées : Chez les sujets âgés, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la

  C_max) est environ 50 % plus grande et la demi-vie, plus longue, que chez les sujets plus jeunes. Cependant, cette différence ne s’est pas révélée significative sur le plan clinique.

• Sexe : La concentration plasmatique est similaire chez les hommes et les femmes.

• Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique légère ou modérée, l’exposition au valsartan (mesurée d’après l’ASC et la C_max) est en moyenne deux fois plus élevée que chez les volontaires sains (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  APO-VALSARTAN/HCTZ doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent une obstruction des voies biliaires. En raison de sa composante hydrochlorothiazidique, APO-VALSARTAN/HCTZ n'est toutefois pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

• Insuffisance rénale : La clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la fonction rénale et l’exposition au valsartan, d’après l’ASC et la C_max, chez les patients atteints à divers degrés d’un dysfonctionnement rénal. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale qui subissent une hémodialyse, les données limitées dont on dispose révèlent que l’exposition au valsartan est comparable à celle que l’on observe chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 mL/min.

  En présence d'insuffisance rénale modérée ou sévère, la concentration plasmatique maximale moyenne et l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont multipliées respectivement par 2,27 et 8,46, et le taux d'excrétion urinaire cumulatif moyen est réduit de 35 %; normalement, le taux se situe à 51 % de la dose administrée par voie orale. L’état de la fonction rénale influe de façon marquée sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide, comme on peut s’y attendre lorsqu’un composé est éliminé presque exclusivement par les reins. Conséquemment, l’emploi d’APO-VALSARTAN/HCTZ n’est pas recommandé en présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

  La dialyse n’élimine pas le valsartan du plasma.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Protéger de l’humidité et de la chaleur. Entreposer à 25 °C, sans dépasser les températures comprises entre 15 °C à 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Hypertension

Au cours d’essais cliniques contrôlés menés auprès de plus de 7600 patients souffrant d’hypertension essentielle, 4372 patients ont reçu une association de valsartan (doses de 80 mg, de 160 mg et de 320 mg) et d’hydrochlorothiazide (doses de 12,5 et de 25 mg). Deux études factorielles à double insu et à répartition aléatoire ont comparé la combinaison de diverses doses de valsartan et d’hydrochlorothiazide (80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg et 320 mg/25 mg) au valsartan et à l’hydrochlorothiazide en monothérapie (aux mêmes doses) et à un placebo. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide s’est révélée additive, entraînant une réduction supplémentaire des tensions systolique et diastolique (corrigées d’après les valeurs obtenues avec le placebo), dont les valeurs minimales se sont chiffrées comme suit : 14 à 21/8 à 11 mm Hg avec les doses de 80 mg/12,5 mg à 320 mg/25 mg, comparativement à 7 à 10/4 à 5 mm Hg avec le valsartan à raison de 80 à 320 mg et à 5 à 11/2 à 5 mm Hg avec l’hydrochlorothiazide à raison de 12,5 mg et de 25 mg.

Trois autres essais contrôlés ont évalué l’ajout d’hydrochlorothiazide au valsartan (doses de 80 mg à 320 mg) chez des patients qui ne répondaient pas suffisamment à ce dernier employé seul. L’association a produit une baisse supplémentaire des tensions systolique et diastolique de l’ordre de 4 à 12/2 à 5 mm Hg.

L’effet antihypertensif maximal a été obtenu 4 semaines après l’amorce du traitement, soit le moment prévu pour la première lecture de la tension artérielle au cours de ces essais.

Lors d’un essai de suivi mené en mode ouvert (sans témoin placebo) d’une durée de 1 an, les effets additifs du valsartan et de l’hydrochlorothiazide se sont maintenus. L’effet antihypertenseur ne dépendait ni de l’âge, ni du sexe, et s’est révélé semblable, dans l’ensemble, chez les personnes de race noire ou autre.

La fréquence cardiaque des patients traités par l’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide lors d’essais cliniques contrôlés n’a pratiquement pas changé.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée de biodisponibilité comparative, randomisée, à double insu et à dose unique a été menée auprès de volontaires de sexe masculin en bonne santé et à jeun. Les résultats observés chez les 47 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés aux tableaux suivants. La vitesse et le degré d’absorption du valsartan et de l’hydrochlorothiazide ont été mesurés et comparés après l’administration orale d’une seule dose (1 comprimé à 320/25 mg) d’APO-VALSARTAN/HCTZ en comprimés (valsartan et hydrochlorothiazide) ou de DIOVAN^MD-HCT (valsartan et hydrochlorothiazide) en comprimés.

^* Comprimés APO-VALSARTAN/HCTZ (valsartan/hydrochlorothiazide) à 320 mg/25 mg (Apotex inc.).

^† Les comprimés DIOVAN^MD-HCT (valsartan/hydrochlorothiazide) à 320 mg/25 mg (Novartis Pharma Canada inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

*Comprimés APO-VALSARTAN/HCTZ (valsartan/hydrochlorothiazide) à 320 mg/25 mg (Apotex inc.).

^†Les comprimés DIOVAN^MD-HCT (valsartan/hydrochlorothiazide) à 320 mg/25 mg (Novartis Pharma Canada inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pharmacodynamie

Les données in vitro confirment que le valsartan est un antagoniste spécifique des récepteurs AT₁, qu’il n’agit pas sur d’autres récepteurs et que son affinité pour ce récepteur est semblable chez le rat, le marmouset et l’être humain, alors qu’elle est significativement plus faible chez le chien. Les données d’essais in vivo et la littérature étayent ces faits. Les données d’essais in vivo et la littérature étayent ces faits. Par ailleurs, aucune étude animale ou clinique n’a montré que l’inhibition des récepteurs AT₁ par le valsartan, jumelée à l’augmentation du taux d’angiotensine II qui en résulte, provoque des effets arythmogènes.

Chez le rat, la réactivité vasculaire à l’angiotensine II exogène est atténuée par une restriction en sodium et accrue par une charge en ce minéral. Ces effets sont contraires à ceux qu’on observe dans les glomérules rénaux, où la sensibilité à l’angiotensine II augmente suivant une restriction en sodium. Ce phénomène résulte de la variation des taux d’angiotensine II circulante en réponse à l’altération de l’équilibre sodique. Comme prévu, on observe chez le rat, après un traitement par le valsartan, un taux élevé d’angiotensine II circulante. On pourrait donc s’attendre à une régulation négative des récepteurs, ce qui réduirait l’efficacité du valsartan. Or, la densité des récepteurs vasculaires, et donc la réactivité vasculaire dans le foie, ne sont pas réduites par suite d’un traitement prolongé. Ainsi, le valsartan ne devrait pas, en théorie, mener à l’internalisation du récepteur de l’angiotensine II ni, par conséquent, entraîner une tolérance. L’augmentation du taux d’angiotensine II circulante peut s’accompagner d’effets résultant de la stimulation des récepteurs AT₂. Le rôle de ces récepteurs est actuellement inconnu. Aucun effet défavorable n’a été imputé à la stimulation des récepteurs AT₂ lors des études précliniques et cliniques.

On ne comprend pas pleinement la corrélation entre les concentrations plasmatiques et la réponse pharmacologique. Un effet semblable a été observé chez l’homme; le rapport entre les concentrations plasmatiques et la baisse tensionnelle n’est pas très clair. La variabilité des concentrations plasmatiques résulte fort probablement de la variabilité de l’absorption, qui dépend du pH; l’intervalle propice à l’absorption dans le tube digestif est donc restreint. Cependant, un facteur critique en jeu dans la corrélation entre les concentrations plasmatiques du médicament et ses effets tient au fait que, une fois les récepteurs AT₁ inhibés, l’augmentation des concentrations plasmatiques n’intensifie que très peu l’action du médicament. La variabilité interindividuelle ne revêt donc qu’une importance négligeable.

Pharmacocinétique

Les résultats d’études sur l’absorption, la distribution, la biotransformation et l’excrétion montrent que le comportement du valsartan est sensiblement le même chez le rat, le marmouset et l’être humain, bien que le volume de distribution soit plus élevé chez le rat et le marmouset. Chez le rat, le valsartan diffuse rapidement, principalement dans le sang, le plasma, le foie, les poumons et le cortex rénal. Chez les trois espèces, l’étendue de la liaison aux protéines s’inscrit entre 94 et 97 %, et la biotransformation est relativement faible (> 10 %). Le produit est excrété principalement par la bile. La majeure partie de la dose est éliminée en l’espace de 24 heures, et l’administration de doses répétées ne semble pas entraîner d’accumulation. Le valsartan ne franchit pas les barrières hématoencéphaliques ni placentaire.

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Valsartan

Valsartan et hydrochlorothiazide

Toxicité chronique

Valsartan

Lors d’études de toxicité effectuées chez plusieurs espèces animales, les principales observations précliniques concernant l’innocuité du valsartan sur les reins et ses effets connexes étaient attribuables à l’action pharmacologique du composé.

Dans le cadre d’études précliniques visant à évaluer l’innocuité du valsartan, l’administration de fortes doses du médicament (de 200 à 600 mg/kg de poids corporel) à des rats a entraîné une réduction des paramètres concernant les globules rouges (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite) de même qu’une modification des effets hémodynamiques rénaux (légère élévation des concentrations plasmatiques d’urée, et hyperplasie des tubules rénaux et basophilie chez les mâles). Ces doses (200 et 600 mg/kg/jour) sont environ 6 et 18 fois plus élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez l’humain, calculée en mg/m² (supposant une dose orale de 320 mg/jour pour un patient de 60 kg). L’administration de doses comparables à des marmousets a donné lieu à des altérations similaires, mais plus graves, particulièrement au niveau du rein, où les modifications ont évolué vers une néphropathie notamment caractérisée par une élévation des taux d’urée et de créatinine. Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires a également été constatée chez les deux espèces animales. Tous les changements observés ont été considérés comme étant liés à l’action pharmacologique du valsartan, laquelle a entraîné une hypotension prolongée, surtout chez les marmousets.

DSEO Dose sans effet observable

DSEIO Dose sans effet indésirable observable

Valsartan et hydrochlorothiazide

On a évalué la toxicité de l'association valsartan-hydrochlorothiazide chez le rat et le marmouset pendant une période maximale de 6 mois. Les observations liées au traitement découlaient principalement de l'amplification des effets pharmacologiques du valsartan et/ou de l'hydrochlorothiazide et consistaient en une réduction des paramètres érythrocytaires, en des altérations des concentrations d'électrolytes et d'eau dans l'organisme, en une hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire et en des modifications touchant les tubules rénaux. Le marmouset s'est révélé une espèce beaucoup plus sensible à ces effets, car l'association valsartan-hydrochlorothiazide a entraîné chez lui une baisse de la tension artérielle environ 10 fois plus importante que le valsartan employé seul. L'hydrochlorothiazide utilisé seul n'a pas eu d'effet sur la tension artérielle des marmousets. On n’a pas observé une telle accentuation de l'effet chez les sujets humains; l’effet du comprimés de valsartan et de l'hydrochlorothiazide est additif.

DSEO Dose sans effet observable

DSEIO Dose sans effet indésirable observable

Cancérogénicité :

Valsartan

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a révélé une activité carcinogénique mitigée chez le rat et la souris. Chez la souris mâle, la dose supérieure d’hydrochlorothiazide a été associée à des adénomes hépatiques; chez le rat, des phéochromocytomes surrénaux ont été observés dans une étude, mais une seconde étude était négative. Les données actuelles sont inadéquates pour tirer des conclusions claires vis-à- vis l’effet carcinogénique de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagénique a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. En résumé, même si aucun potentiel mutagénique pertinent n’a été relevé in vitro, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

Génotoxicité :

Pouvoir mutagène

Valsartan

Le valsartan n’a été associé à aucun effet mutagène, clastogène ni carcinogène, ni anomalie de la capacité de reproduction lors des études effectuées.

In vitro

In vivo

** S. typhimurium — TA98, TA100, TA1537 ; E. coli - WP2uvrA

*** S. typhimurium — TA98, TA100, TA1535, TA1537; E. coli — WP2uvrA

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Valsartan

Lors d'études portant sur la reproduction menées chez des rats, des souris et des lapins, on n'a constaté que des effets légers. Chez les lapins, on a observé de faibles poids fœtaux, des pertes de portée et des avortements, mais aucun effet tératogène à des doses de 5 et de 10 mg/kg. Les lapins sont extrêmement sensibles aux composés agissant sur le SRAA, de sorte qu'une telle constatation n'est pas surprenante. On a aussi noté une légère réduction de la survie et du développement postnatal de la première génération filiale (F1) ainsi qu'une baisse du gain pondéral de la mère chez les rats lors de l'administration d'une dose de 600 mg/kg. Par ailleurs, les doses les plus élevées mises à l'essai n'ont pas eu d'effets sur la fertilité ni sur la capacité de reproduction chez les rats (200 mg/kg) non plus que sur l'embryotoxicité, la fœtotoxicité et la tératogénicité chez les rats et les souris (600 mg/kg).

Dans le cadre d’études portant sur le développement embryofœtal (segment II) des souris, des rats et des lapins, une fœtotoxicité a été observée en association avec une toxicité maternelle chez les rates et l’administration de doses ≥ 200 mg/kg/jour de valsartan, de même qu’à des doses ≥ 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d’une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées à raison de 600 mg/kg au cours du dernier trimestre de gestation et durant la lactation affichait un taux de survie légèrement inférieur ainsi qu’un faible retard de développement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Segment I

Segment II

1. 1. Établissement de la dose

Segment III

+ - nombre de jours après la parturition

Valsartan et hydrochlorothiazide

Des études sur la reproduction ayant trait à l'association valsartan-hydrochlorothiazide ont été menées chez des rats, des souris et des lapins. Chez ces 3 espèces, on n'a observé aucun signe de tératogénicité. Chez les rats, des changements se sont produits chez la mère, à savoir principalement une baisse de la consommation de nourriture, du poids corporel ou du gain pondéral à 50:115,6 mg/kg et plus, ainsi que des décès à 200:62,5 mg/kg et plus. On a observé de la fœtotoxicité à 262,5 mg/kg et plus; on a imputé cet effet aux effets toxiques survenus chez la mère. On n'a noté aucun effet chez les souris à 600:187,5 mg/kg. Chez les lapins, on a constaté des effets semblables à ceux que produit le valsartan administré seul à des doses équivalentes.

Segment II

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 DIOVAN-HCT^MD, valsartan et hydrochlorothiazide en comprimés à 80 mg/12,5 mg,

160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg and 320 mg/25 mg, numéro de contrôle de la présentation 266715, Monographie de produit, Novartis Pharma Canada inc. (28 février 2023)