Avandaryl : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AVANDARYL^® (maléate de rosiglitazone et glimépiride) est indiqué comme traitement d’appoint à la diète et à l’exercice pour améliorer l’équilibre glycémique chez les patients atteints du diabète de type 2 chez lesquels tous les autres antidiabétiques oraux, administrés en monothérapie ou en association, ne permettent pas d’équilibrer adéquatement la glycémie ou ne conviennent pas en raison de contre-indications ou d’intolérance (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, l’encadré sur les mises en garde et précautions importantes et la section Cardiovasculaire).

Avant de prescrire AVANDARYL^®, les médecins doivent :

• Consigner l’admissibilité des patients répondant aux critères susmentionnés;
• Renseigner chaque patient sur les risques et les bienfaits d’AVANDARYL^®, y compris les risques cardiovasculaires; et
• Obtenir le consentement éclairé par écrit du patient à prendre le médicament.

La restriction calorique, la perte de poids et l’exercice augmentent la sensibilité à l’insuline et sont essentiels à la prise en charge du sujet diabétique. Ces mesures sont importantes non seulement dans le traitement primaire du diabète de type 2, mais aussi pour maintenir l’efficacité de la pharmacothérapie. Avant d’instaurer un traitement par AVANDARYL^®, on doit rechercher les causes secondaires possibles du déséquilibre glycémique (p. ex., infection) et les corriger.

Gériatrie (> 65 ans) :

L’expérience et les données découlant d’études cliniques laissent supposer que l’administration d’AVANDARYL^® à la population gériatrique pourrait être associée à des différences sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Endocrinien/métabolisme et Populations particulières).

Pédiatrie (< 18 ans) :

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’AVANDARYL^® chez les patients âgés de moins de 18 ans. En outre, les thiazolidinediones favorisent la maturation des préadipocytes et ont été associées à une prise de poids. Par conséquent, AVANDARYL^® n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

AVANDARYL^® est contre-indiqué chez :

• les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I à IV de la New York

  Heart Association (NYHA);

• les patients atteints du diabète de type I (anciennement appelé diabète insulino-dépendant);
• les patients présentant une hypersensibilité connue au maléate de rosiglitazone, au glimépiride, aux autres sulfonylurées ou sulfamides, ou encore à l’un des ingrédients d’AVANDARYL^® ;
• les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• les patients présentant une acidocétose diabétique, avec ou sans coma. Cette affection devrait être traitée par l’insuline.
• les patientes enceintes ou qui allaitent. L’administration d’insuline est recommandée durant la grossesse pour maîtriser les taux de glycémie. Il ne faut cependant pas administrer des antidiabétiques oraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, femmes enceintes).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

AVANDARYL^®

Administration avec d’autres médicaments : Pour des raisons d’innocuité, l’administration d’AVANDARYL^® en association avec l’insuline n’est pas indiquée (voir ESSAIS CLINIQUES).

L’emploi d’AVANDARYL^® en association avec la metformine (trithérapie) n’est pas indiqué. Une hausse d’événements liés à la rétention de liquide (y compris l’insuffisance cardiaque congestive) a été signalée chez des patients recevant la rosiglitazone en association avec la metformine ET une sulfonylurée.

Une surveillance étroite de l’équilibre glycémique et un ajustement posologique du maléate de rosiglitazone ou du glimépiride peuvent s’avérer nécessaires lorsque AVANDARYL^® est administré en association avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP2C9 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone agit uniquement en présence d’insuline endogène en raison de son mode d’action. Par conséquent, AVANDARYL^® ne doit pas être utilisé pour traiter le diabète de type 1 ou l’acidocétose diabétique.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE.

Cardiovasculaire

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone peut entraîner la rétention de liquide, l’insuffisance cardiaque congestive et peut être associée à un risque accru d’ischémie cardiaque. Certaines études ont rapporté un risque cardiovasculaire accru associé à la rosiglitazone par rapport à la pioglitazone, un autre membre de la classe des thiazolidinediones. AVANDARYL^® ne devrait être pris que lorsque tous les autres antidiabétiques oraux, administrés en monothérapie ou en association, ne permettent pas d’équilibrer adéquatement la glycémie ou ne conviennent pas en raison de contre-indications ou d’intolérance.

Insuffisance cardiaque congestive : Les thiazolidinediones, comme le maléate de rosiglitazone, administrées en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques, peuvent provoquer la rétention de liquide, ce qui peut exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque congestive. La rétention de liquide pourrait, bien que très rarement, donner lieu à un gain de poids rapide et excessif. Tous les patients devraient être surveillés pour tout signe ou symptôme d’effets indésirables associés à la rétention de liquide et à l’insuffisance cardiaque. Les patients à risque pour l’insuffisance cardiaque, y compris ceux qui reçoivent un traitement concomitant augmentant les taux d’insuline (par ex., les sulfonylurées) devraient particulièrement être surveillés de près (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Une hausse d’événements liés à la rétention de liquide (y compris l’insuffisance cardiaque congestive) a été signalée chez des patients recevant la rosiglitazone en association avec la metformine et une sulfonylurée. Cette trithérapie n’est pas une indication approuvée.

Le traitement par thiazolidinedione a été associé à des cas d’insuffisance cardiaque congestive, dont certains ont été difficiles à traiter à moins d’arrêter la médication. Il est conseillé d’arrêter le traitement par AVANDARYL^® en présence de toute détérioration de l’état cardiaque.

AVANDARYL^® est contre-indiqué en présence d’une insuffisance cardiaque de classe I, II, III ou IV de la NYHA. Les sujets présentant une insuffisance cardiaque grave de classe III ou IV selon la NYHA n’ont pas été étudiés lors des essais cliniques.

Des cas d’œdème et d’insuffisance cardiaque ont été signalés plus fréquemment chez les patients âgés prenant de la rosiglitazone. La prudence est de rigueur chez les patients de plus de 75 ans en raison de l’expérience clinique limitée chez ce groupe de patients.

Cardiopathie ischémique : Dans le cadre d’une analyse rétrospective de données regroupées issues d’essais cliniques (n = 14 237) réunissant des patients sous traitement d’association avec l’insuline et des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I ou II selon la NYHA, l’incidence globale d’événements typiquement associés à l’ischémie cardiaque était plus élevée pour les schémas thérapeutiques contenant la rosiglitazone, 2,00 % par rapport aux agents de référence, 1,53 % [rapport des risques instantanés de 1,30 (intervalle de confiance à 95 % de 1,004 à 1,69)].

Dans une analyse par sous-groupes portant sur ces données, le risque était encore plus élevé chez les patients recevant des dérivés nitrés, environ deux fois les effets observés chez les patients recevant la rosiglitazone par rapport aux agents de référence. La prise d’AVANDARYL^® n’est donc pas recommandée chez les patients traités par des dérivés nitrés.

Dans le cadre d’une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, menés à double insu avec répartition aléatoire (durée moyenne de 6 mois) (n = 16 995), des hausses statistiquement significatives des cas d’infarctus myocardique (rapport de cotes = 1,80; IC à 95 % [1,03 à 3,25]), des cas d’ischémie myocardique graves (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [1,06 à 2,03]) et du total des cas d’ischémie myocardique (rapport de cotes = 1,34; IC à 95 % [1,07 à 1,70]) ont été observées. Une hausse quasi significative sur le plan statistique a été démontrée dans le cas des événements cardiovasculaires majeurs (ÉCM) (rapport de cotes = 1,44; IC à 95 % [0,95 à 2,20]). Des hausses n’étant pas statistiquement significatives ont également été observées pour les décès d’origine cardiovasculaire (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [0,60 à 3,77]) et pour les décès toutes causes confondues (rapport de cotes = 1,38; IC à 95 % [0,72 à 2,72]). Les rapports de cotes pour l’insuffisance cardiaque congestive et l’accident vasculaire cérébral étaient de 1,93; IC à 95 % [1,30 à 2,93] et de 0,86; IC à 95 % [0,40 à 1,83], respectivement.

Patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique : Les données découlant d’essais cliniques menés chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique sont limitées. Dans un sous-groupe de sujets sous rosiglitazone ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et ayant participé à un essai d’envergure sur les issues cardiovasculaires (383 patients sur 2220), on a relevé une hausse non significative du paramètre principal de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour raison cardiovasculaire (rapport des risques instantanés de 1,26; IC à 95 % [0,95 à 1,68]). La prise d’AVANDARYL^® n’est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique, particulièrement ceux qui présentent des symptômes d’ischémie myocardique.

Œdème : AVANDARYL^® doit être utilisé avec prudence en présence d’œdème. La dose maximale approuvée de rosiglitazone à prendre en association avec une sulfonylurée est de 4 mg. Chez les sujets volontaires sains qui ont reçu le maléate de rosiglitazone à raison de 8 mg une fois par jour en monothérapie pendant 8 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du volume plasmatique médian (1,8 mL/kg) par rapport au placebo. Au cours des essais cliniques contrôlés auprès de diabétiques de type 2, la fréquence d’œdème léger à modéré a été plus élevée chez les sujets traités par le maléate de rosiglitazone et pourrait être liée à la dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour des renseignements sur l’œdème maculaire, voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.

Des cas d’œdème et d’insuffisance cardiaque ont été signalés plus fréquemment chez les patients âgés prenant de la rosiglitazone. La prudence est de rigueur chez les patients de plus de 75 ans en raison de l’expérience clinique limitée chez ce groupe de patients.

Glimépiride

À l’issue d’une étude réalisée par le University Group Diabetes Program (UGDP), on a émis l’hypothèse selon laquelle certains agents antidiabétiques de la classe des sulfonylurées pouvaient augmenter la mortalité d’origine cardiovasculaire chez les patients diabétiques, une population davantage exposée aux maladies cardiovasculaires. Cette observation n’a toutefois pas été corroborée par un essai clinique plus récent, le United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), qui a permis d’établir que le recours aux sulfonylurées ou à l’insuline dans le but de maîtriser la glycémie de façon intensive n’a pas d’incidence sur les événements cardiovasculaires. En dépit de la controverse entourant la méthodologie de ces études et l’interprétation des résultats, ces derniers incitent à la prudence, surtout chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et présentant un risque élevé.

Au cours des essais cliniques, les patients traités par le glimépiride et l’insuline ont été plus nombreux à signaler une augmentation des oedèmes périphériques comparativement à ceux sous insuline en monothérapie.

Endocrinien/métabolisme

Hypoglycémie : Les comprimés d’AVANDARYL^® contiennent du maléate de rosiglitazone associé au glimépiride, une sulfonylurée. Toutes les sulfonylurées peuvent provoquer une hypoglycémie grave. On réduira ce risque en choisissant rigoureusement les patients, en ajustant soigneusement la posologie et en renseignant adéquatement le patient. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition, de même que ceux qui souffrent d’une insuffisance surrénalienne, hypophysaire ou hépatique sont particulièrement vulnérables aux effets des agents hypoglycémiants. Les patients qui présentent une altération de la fonction rénale risquent d’être plus sensibles à l’effet hypoglycémiant du glimépiride. Chez ces patients, on recommande également d’amorcer le traitement avec une dose quotidienne de 1 mg de glimépiride, comme dans les comprimés d’AVANDARYL^® à 4 mg/1 mg, puis d’adapter la posologie de façon appropriée (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

L’hypoglycémie peut être particulièrement difficile à déceler chez les patients âgés et chez ceux traités par des bêta-bloquants ou par d’autres agents sympatholytiques. Les risques d’hypoglycémie sont accrus en présence d’un apport calorique insuffisant, à la suite d’un exercice physique violent ou prolongé, par l’ingestion d’alcool ou d’autres médicaments ayant des propriétés hypoglycémiantes.

Les patients recevant du maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée peuvent être exposés à un risque d’hypoglycémie et il pourrait être nécessaire de réduire la dose de l’un ou l’autre des agents (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).

Perte de l’équilibre glycémique : Une perte temporaire de l’équilibre glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient dont le diabète était équilibré grâce à un traitement antidiabétique. Dans un tel cas, il peut s’avérer nécessaire de suspendre la prise d’AVANDARYL^® pour administrer temporairement de l’insuline. On pourra poursuivre l’emploi d’AVANDARYL^® une fois l’épisode aigu terminé.

En présence de facteurs de risque d’hypoglycémie, y compris l’insuffisance rénale, un faible poids corporel, une malnutrition ou l’administration concomitante de certains autres médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), il pourrait s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie du glimépiride ou du traitement global le cas échéant. Cela s’applique aussi lorsque la maladie survient durant le traitement ou lors de changements de mode de vie du patient.

Maléate de rosiglitazone

Gain de poids : On a observé des cas de gain pondéral lié à la dose chez les patients recevant le maléate de rosiglitazone seul et chez ceux qui le recevaient en association avec d’autres hypoglycémiants. On doit réévaluer le traitement dans le cas d’un gain de poids excessif (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES).

Fractures : Des études au long cours ont montré une fréquence accrue de fractures chez des patients prenant de la rosiglitazone. Chez les femmes, cette fréquence accrue a été observée après la première année de traitement et a persisté tout au long du traitement prolongé. La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres supérieurs et des extrémités des membres inférieurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque de fracture doit être pris en considération dans les soins prodigués à tous les patients traités par la rosiglitazone.

Hématologique

Maléate de rosiglitazone

Dans les essais contrôlés, on a relevé des baisses du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite reliées à la dose. Les réductions (≤ 11 g/L pour l’hémoglobine et ≤ 0,034 pour l’hématocrite) étaient faibles pour le maléate de rosiglitazone seul et pour le maléate de rosiglitazone associé à d’autres hypoglycémiants. Les modifications sont survenues principalement au cours des trois premiers mois de traitement ou à la suite d’une hausse de la dose de maléate de rosiglitazone et sont demeurées relativement constantes par la suite. Ces réductions sont peut-être en rapport avec l’augmentation du volume plasmatique observée durant le traitement par le maléate de rosiglitazone et n’ont été associées à aucun effet hématologique d’importance clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques anormaux). Les sujets qui avaient un taux d’hémoglobine inférieur à 110 g/L (hommes) ou à 100 g/L (femmes) ont été exclus des essais cliniques.

Glimépiride

Le traitement de patients présentant un déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) par des sulfonylurées peut donner lieu à une anémie hémolytique. Comme le glimépiride appartient à la classe des sulfonylurées, la prudence est de mise chez les patients présentant un déficit en G6PD et une option thérapeutique autre qu’une sulfonylurée devrait être envisagée.

Hépatique

Maléate de rosiglitazone

Le traitement par AVANDARYL^® ne devrait pas être amorcé si le sujet a un taux d’enzymes hépatiques élevé au départ (ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale).

On a signalé de rares cas de lésions hépatocellulaires sévères avec les thiazolidinediones.

Dans la période écoulée depuis la mise en marché de la rosiglitazone, des cas d’hépatite et d’élévation des enzymes hépatiques d’au moins le triple de la limite supérieure de la normale ont été signalés. Très rarement, ces cas ont pris la forme d’une insuffisance hépatique avec ou sans décès, bien que la causalité n’ait pas été établie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Les taux d’enzymes hépatiques doivent être déterminés avant la mise en route du traitement par AVANDARYL^® chez tous les patients, puis périodiquement selon le jugement clinique du professionnel de la santé. En présence d’une légère élévation des enzymes hépatiques (ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale) au début du traitement ou en cours de traitement par AVANDARYL^®, on évaluera le sujet afin de déterminer la cause de cette augmentation.

L’instauration ou la poursuite du traitement par AVANDARYL^® chez les sujets qui présentent une légère hausse des enzymes hépatiques se fera avec prudence et comprendra un suivi clinique étroit, notamment des dosages plus fréquents, afin de déterminer si les hausses ont disparu ou se sont aggravées. Si, à n’importe quel moment, le taux d’ALT dépasse le triple de la limite supérieure de la normale, on répétera le dosage le plus tôt possible. S’il demeure au-dessus du triple de la limite supérieure de la normale, il faut cesser le traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Si un patient manifeste des symptômes inexpliqués évoquant une dysfonction hépatique, notamment des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie ou une urine foncée, on doit vérifier ses taux d’enzymes hépatiques. La décision de poursuivre le traitement par AVANDARYL^® sera prise selon le jugement clinique en fonction des analyses de laboratoire. En cas d’ictère, il faut cesser le traitement.

Ophtalmologique

Maléate de rosiglitazone

Des cas de survenue ou d’aggravation d’un œdème maculaire accompagné d’une baisse de l’acuité visuelle ont rarement été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance d’AVANDARYL ^®. Dans certains cas, les troubles visuels se sont résorbés suivant l’arrêt du traitement par AVANDARYL ^®. Les médecins devraient envisager la possibilité d’un œdème maculaire lorsqu’un patient fait état d’une baisse de son acuité visuelle (voir Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Rénal

Maléate de rosiglitazone

Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et conséquemment la rosiglitazone devrait être utilisée avec prudence chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Glimépiride

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on doit opter pour une approche conservatrice en ce qui concerne la posologie initiale, les paliers d’augmentation de la dose et la posologie d’entretien, pour éviter tout risque de réaction hypoglycémique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi du glimépiride chez les patients en dialyse rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Fonction sexuelle/reproduction

Maléate de rosiglitazone

Ovulation : À l’instar d’autres thiazolidinediones, le maléate de rosiglitazone peut provoquer le retour de l’ovulation chez les femmes anovulatoires préménopausées qui présentent une insulinorésistance (p. ex., en cas de polykystose ovarienne). Par suite de l’augmentation de leur insulinosensibilité, ces femmes risquent de tomber enceintes si elles n’utilisent pas une méthode contraceptive efficace.

Bien que des déséquilibres hormonaux aient été observés durant les études précliniques (voir TOXICOLOGIE, Cancérogenèse, Mutagenèse, Altération de la fertilité), aucune manifestation indésirable importante associée à des troubles menstruels n’a été observée chez les femmes qui ont participé aux études cliniques, y compris les femmes préménopausées. Advenant une anomalie menstruelle imprévue, il y aurait lieu d’évaluer s’il y a des avantages à poursuivre le traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes : La prise d’AVANDARYL^® par les femmes enceintes n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée. On a rapporté que la rosiglitazone traverse le placenta humain et peut être décelée dans le tissu fœtal. Par conséquent, l’emploi d’AVANDARYL^® est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Dans l’état actuel des connaissances, il semble vraisemblablement qu’un taux anormal de glucose sanguin durant la grossesse soit associé à une incidence accrue de malformations congénitales et à une augmentation de la morbidité et de la mortalité néonatale. La plupart des experts recommandent d’utiliser l’insulinothérapie durant la grossesse pour maintenir des taux de glycémie le plus près possible des valeurs normales.

Effets tératogènes : Le maléate de rosiglitazone n’a pas eu d’effet tératogène dans les études animales, mais le traitement vers le milieu ou la fin de la gestation a été associé à une mortalité fœtale et à un retard de croissance chez le rat et le lapin à des doses systémiques 19 et 73 fois plus élevées respectivement que les doses utilisées en clinique. Dans le cadre d’études chez l’animal, le glimépiride n’a pas produit d’effets tératogènes mais a été associé à des morts fœtales intra-utérines chez des rates ayant reçu des doses aussi faibles que 50 fois la dose humaine établie en fonction de la surface corporelle et chez des lapines ayant reçu des doses aussi faibles que 0,1 fois la dose humaine établie en fonction de la surface corporelle. Cette fœtotoxicité, observée uniquement à des doses provoquant une hypoglycémie maternelle, a été relevée également avec d'autres sulfonylurées et résulterait directement de l'action pharmacologique (hypoglycémiante) du glimépiride (voir TOXICOLOGIE, Effets tératogènes).

Effets non tératogènes : Dans certaines des études chez le rat, on a observé des anomalies squelettiques, plus précisément un raccourcissement, un épaississement et une courbure de l’humérus, au cours de la période postnatale dans la progéniture des femelles exposées à de fortes doses de glimépiride durant la gestation et l'allaitement. Le glimépiride s’est retrouvé à de fortes concentrations dans le sérum et le lait des femelles et dans le sérum des petits. On a attribué ces anomalies squelettiques à l'allaitement par des mères exposées au glimépiride.

On a rapporté une hypoglycémie marquée et prolongée (de 4 à 10 jours) chez les nouveau-nés de mères traitées par une sulfonylurée au moment de leur accouchement. Les patientes qui planifient une grossesse devraient consulter leur médecin.

Travail et accouchement : On ne connaît pas l’effet d’AVANDARYL^® ou de ses composants sur le travail et l’accouchement chez l’humain.

Femmes qui allaitent : Aucune étude n’a été effectuée avec AVANDARYL^®. La rosiglitazone et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates en lactation. Dans le cadre des études de reproduction effectuées chez le rat, on a retrouvé le glimépiride à des concentrations importantes dans le sérum et le lait maternel des femelles, de même que dans le sérum des petits. Bien qu’on ignore si la rosiglitazone ou le glimépiride passent dans le lait humain, bon nombre de médicaments y compris les autres sulfonylurées y sont excrétés. Compte tenu du risque d’hypoglycémie chez le nourrisson et des effets observés chez les animaux allaités (voir Femmes enceintes – Effets non tératogènes ci-dessus), on évitera d’administrer AVANDARYL^® aux femmes qui allaitent. Si l’administration d’AVANDARYL^® est interrompue et si le régime alimentaire seul est insuffisant pour équilibrer la glycémie, une insulinothérapie devrait être envisagée (voir Femmes enceintes).

Pédiatrie (< 18 ans) : On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi d’AVANDARYL^® chez les personnes de moins de 18 ans. En outre, les thiazolidinediones favorisent la maturation des préadipocytes et ont été associées à une prise de poids. AVANDARYL^® n’est donc pas indiqué chez ces patients.

Gériatrie (> 65 ans) :

Maléate de rosiglitazone

L’expérience et les données découlant d’études cliniques laissent supposer que l’administration d’AVANDARYL^® à la population gériatrique pourrait être associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Glimépiride

Une partie substantielle de la dose de glimépiride administrée est excrétée par le rein et le risque de réactions toxiques associé au médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Parce que les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une baisse de la fonction rénale, on doit choisir la dose avec soin et il peut s’avérer utile de surveiller la fonction rénale.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à l’action hypoglycémiante des médicaments qui exercent de tels effets. Par conséquent, on doit opter pour une approche conservatrice pour déterminer la posologie initiale, les paliers d’augmentation de la dose et la posologie d’entretien, en fonction des valeurs de la glycémie avant et après l’instauration du traitement pour éviter toute réaction hypoglycémique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des évaluations périodiques de la glycémie à jeun et du taux d’HbA_1c devraient être effectuées pour surveiller la réponse au traitement.

Il est recommandé de doser chez tous les patients les enzymes hépatiques avant le début du traitement par AVANDARYL^® et périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans des essais cliniques, on a signalé un nombre comparable de cas d’hypoglycémie chez les patients ayant reçu l’association maléate de rosiglitazone-sulfonylurée et chez ceux traités par une sulfonylurée en monothérapie. Dans les études à double insu, une hypoglycémie a été signalée par 5,2 % des patients recevant le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée, par 5,9 % de ceux ayant pris une sulfonylurée en monothérapie, par 0,6 % des patients sous maléate de rosiglitazone en monothérapie et par 0,2 % de ceux du groupe placebo.

L’hypoglycémie était généralement légère à modérée et était liée à la dose lorsque le maléate de rosiglitazone était administrée en association avec une sulfonylurée. Les patients sous maléate de rosiglitazone en association avec des hypoglycémiants oraux pourraient être à risque d’hypoglycémie, une réduction de la dose d’un des agents pourrait donc s’avérer nécessaire.

La fréquence globale d’hypoglycémie chez les patients traités par le glimépiride au cours d’essais comparatifs avec placebo était d’environ 14 %. Dans deux essais de longue durée (2 à 2,5 ans) très rigoureux, la fréquence des réactions hypoglycémiques variait de 2,1 à 3,1 %.

Maléate de rosiglitazone

Dans le cadre d’essais cliniques, des cas d’anémie et d’œdème semblaient être signalés plus fréquemment à des doses plus élevées, étaient généralement de gravité légère à modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement par le maléate de rosiglitazone.

Au cours des essais cliniques, l’incidence d’œdème était de 4,8 % chez les sujets prenant du maléate de rosiglitazone en monothérapie, de 1,3 % chez les sujets recevant le placebo, de 1,0 % chez les sujets traités par une sulfonylurée et de 4,0 % chez ceux qui recevaient du maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Un traitement a été nécessaire chez 1,2 % des sujets sous maléate de rosiglitazone en monothérapie qui ont présenté un œdème. Dans ces essais cliniques, peu de sujets

(1,0 %) étaient inscrits en présence d’insuffisance cardiaque congestive (classe I/II de la NYHA). Des cas d’oedème ont été plus fréquemment observés lorsque le maléate de rosiglitazone a été administré en association avec une sulfonylurée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Cardiovasculaire et ESSAIS CLINIQUES).

Dans les essais cliniques, une incidence accrue d’insuffisance cardiaque a été observée lorsque le maléate de rosiglitazone a été ajouté à une sulfonylurée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire.

Dans les études à double insu où on a administré le maléate de rosiglitazone à des patients pendant une période allant jusqu’à un an, de graves cas de cardiopathie ischémique ont été signalés chez 1,3 % des patients prenant le maléate de rosiglitazone comparativement à 0,5 % de ceux qui recevaient le placebo, à 0,8 % de ceux sous sulfonylurée et à 1,2 % de ceux qui recevaient le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée.

Lors des essais cliniques, on a observé des cas de gain pondéral lié à la dose tant chez les patients recevant le maléate de rosiglitazone seul que chez ceux qui le recevaient en association avec d’autres hypoglycémiants (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre d’une analyse rétrospective de données regroupées issues d’essais cliniques réunissant des patients sous traitement d’association avec l’insuline et des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I ou II selon la NYHA, l’incidence globale d’événements typiquement associés à l’ischémie cardiaque était plus élevée pour les schémas thérapeutiques contenant de la rosiglitazone, 2,00 % par rapport aux agents de référence, 1,53 % [rapport des risques instantanés de 1,30 (intervalle de confiance à 95 % de 1,004 à 1,69)].

Dans une analyse par sous-groupes portant sur ces données, le risque était encore plus élevé chez les patients recevant des dérivés nitrés, environ deux fois les effets observés chez les patients recevant la rosiglitazone par rapport aux agents de référence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Maléate de rosiglitazone, Cardiopathie ischémique).

Dans le cadre d’une méta-analyse de 52 essais cliniques contrôlés, menés à double insu avec répartition aléatoire (durée moyenne de 6 mois) (n = 16 995), des hausses statistiquement significatives des cas d’infarctus myocardique (rapport de cotes = 1,80; IC à 95 % [1,03 à 3,25]), des cas d’ischémie myocardique graves (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [1,06 à 2,03]) et du total des cas d’ischémie myocardique (rapport de cotes = 1,34; IC à 95 % [1,07 à 1,70]) ont été observées. Une hausse quasi significative sur le plan statistique a été démontrée dans le cas des événements cardiovasculaires majeurs (ÉCM) (rapport de cotes = 1,44; IC à 95 % [0,95 à 2,20]). Des hausses n’étant pas statistiquement significatives ont également été observées pour les décès d’origine cardiovasculaire (rapport de cotes = 1,46; IC à 95 % [0,60 à 3,77]) et pour les décès toutes causes confondues (rapport de cotes = 1,38; IC à 95 % [0,72 à 2,72]). Les rapports de cotes pour l’insuffisance cardiaque congestive et l’accident vasculaire cérébral étaient de 1,93; IC à 95 % [1,30 à 2,93] et de 0,86; IC à 95 % [0,40 à 1,83], respectivement.

Dans un sous-groupe de sujets sous rosiglitazone ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et ayant participé à un essai d’envergure sur les issues cardiovasculaires (383 patients sur 2220), on a relevé une hausse non significative du paramètre principal de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour raison cardiovasculaire (rapport des risques instantanés de 1,26; IC à 95 % [0,95 à 1,68]) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Maléate de rosiglitazone, Cardiopathie ischémique, Patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique).

Des études au long cours ont montré une fréquence accrue de fractures chez des patients prenant de la rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d’anémie ont été signalés par 1,9 % des patients sous maléate de rosiglitazone en monothérapie comparativement à 0,7 % dans le groupe placebo, 0,6 % pour les sulfonylurées et 2,0 % pour le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée.

Une augmentation de l’appétit a été observée lors des essais cliniques menés sur le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée.

Une constipation de nature généralement légère à modérée a été observée au cours des essais cliniques menés sur le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée.

Glimépiride

Les effets indésirables autres que l’hypoglycémie ayant un lien de causalité possible ou probable avec le médicament expérimental survenus chez plus de 1 % des patients traités par le glimépiride au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo réalisés aux États-Unis étaient notamment les étourdissements (1,7 %), l’asthénie (1,6 %), les céphalées (1,5 %) et les nausées (1,1 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Maléate de rosiglitazone

Essais cliniques contrôlés : La fréquence et les types de manifestations indésirables qui ont été signalées au cours des essais cliniques contrôlés d’une durée de 26 semaines sur le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée, comparativement aux effets indésirables signalés avec le maléate de rosiglitazone et une sulfonylurée en monothérapie sont présentés au Tableau 1.

Tableau 1 Manifestations indésirables (fréquence ≥ 5 %, tous groupes de traitement confondus) signalées par les patients durant les essais cliniques à double insu d’une durée de 26 semaines avec le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée

* comprend coupures, brûlures, entorses, fractures, chutes, accidents et interventions chirurgicales

Globalement, les types de manifestations indésirables signalées avec l’association maléate de rosiglitazone-sulfonylurée ont été semblables à celles survenues au cours du traitement par le maléate de rosiglitazone seul.

Essais au long cours sur la rosiglitazone : Dans le cadre d’une étude portant sur des monothérapies d’une durée de 4 à 6 ans, des fractures ont été signalées chez un plus grand nombre de femmes recevant de la rosiglitazone (9,3 %, 2,7/100 patients-années) comparativement au glyburide (3,5 %, 1,3/100 patients-années) ou à la metformine (5,1 %, 1,5/100 patients-années). La majorité des fractures chez les femmes qui ont reçu de la rosiglitazone ont été signalées au niveau du haut du bras, de la main et du pied (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament).

Dans le cadre d’une étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire comprenant un suivi de 5,5 ans en moyenne, on a constaté une fréquence accrue de fractures chez les sujets répartis aléatoirement à la prise de la rosiglitazone en appoint à la metformine ou à une sulfonylurée par rapport aux sujets répartis aléatoirement pour recevoir la metformine en association avec une sulfonylurée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures). Le risque de fracture était plus élevé chez les femmes par rapport au groupe témoin que chez les hommes par rapport au groupe témoin.

Tableau 2 : Résumé des fractures en fonction du taux global, du sexe et du risque relatif au cours du suivi des événements cardiovasculaires (population en intention de traiter)

Glimépiride

Effets gastro-intestinaux : Des troubles gastro-intestinaux comme les nausées ou la plénitude gastrique peuvent parfois se produire. On a également rapporté des vomissements, des douleurs gastro-intestinales et de la diarrhée. Cependant, la fréquence de ces manifestations dans les essais contrôlés par placebo a été similaire à celle observée dans le groupe placebo. On a signalé dans de rares cas une hausse des taux des enzymes hépatiques. Les sulfonylurées, y compris le glimépiride, peuvent aussi, dans des cas isolés, entraîner un dysfonctionnement hépatique (s’accompagnant par exemple d’une cholestase et d’un ictère), ainsi qu’une hépatite pouvant évoluer vers l’insuffisance hépatique.

Réactions cutanées : Des réactions cutanées allergiques telles que prurit, érythème, urticaire et éruptions morbilliformes ou maculopapuleuses ont été signalées chez moins de 1 % des patients. Ces réactions peuvent être passagères et disparaître en dépit de la poursuite du traitement par le glimépiride. Si ces réactions d’hypersensibilité persistent ou s’aggravent, on doit cesser l’administration du médicament. Les cas de porphyrie cutanée tardive, les réactions de photosensibilité et la vascularite allergique, dans certains cas ayant évolué de réactions légères à graves (y compris le choc anaphylactique) ont été signalés avec des sulfonylurées, dont le glimépiride.

Effets hématologiques : Des cas de leucopénie, d’agranulocytose, d’anémie hémolytique, de thrombocytopénie, d’anémie aplasique, d’érythrocytopénie, de granulocytopénie et de pancytopénie ont été signalés avec des sulfonylurées, dont le glimépiride.

Effets métaboliques : L’administration de sulfonylurées peut s’accompagner de porphyrie hépatique ou de réactions rappelant la réponse au disulfirame; ces réactions n’ont toutefois pas été rapportées avec le glimépiride jusqu’à maintenant. On a signalé des cas d’hyponatrémie à la suite de l’administration du glimépiride et de toutes les autres sulfonylurées, le plus souvent chez des patients qui suivaient d’autres traitements médicamenteux ou qui souffraient de maladies reconnues pour causer une hyponatrémie ou pour augmenter la sécrétion de l’hormone antidiurétique (ADH). Aucun cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) n’a été signalé avec le glimépiride, mais on a observé ce dérèglement à la suite de l’administration de certaines autres sulfonylurées, ce qui suggère que ces composés peuvent accroître l’action périphérique (antidiurétique) de l’ADH ou en augmenter la sécrétion, ou exercer ces deux effets à la fois.

Autres effets indésirables : L’administration de glimépiride peut s’accompagner de vision trouble ou des troubles de l’accommodation, ou ces deux effets à la fois. Ces effets relèveraient des fluctuations de la glycémie et seraient plus marqués au début du traitement. Ces troubles affectent également les diabétiques non traités et le traitement peut en fait les atténuer. La fréquence de la vue brouillée relevée au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo a été de 3,4 % dans le groupe placebo et de 1,7 % dans le groupe traité par le glimépiride.

Données ophtalmologiques chez l’humain : Durant les études de longue durée portant sur le glimépiride, on a procédé à des examens ophtalmologiques chez plus de 500 sujets à l’aide de la méthodologie décrite par Taylor et West et par Laties et al. Aucune différence significative entre le glimépiride et le glyburide n’a été observée quant au nombre de sujets présentant des changements cliniquement significatifs sur le plan de l’acuité visuelle, de la tension intraoculaire ou de l’une des cinq variables liées au cristallin. Des examens ophtalmologiques ont été effectués durant les études de longue durée à l’aide de la méthode de Chylack et al. Aucune différence significative ou cliniquement pertinente n’a été observée entre le glimépiride et le glipizide quant à la progression de la cataracte par une évaluation subjective LOCS II (système de classification de l’opacité du cristallin) et par des systèmes d’analyse objective d’images, l’acuité visuelle, la pression intraoculaire et l’examen ophtalmologique général.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Paramètres hématologiques : De faibles réductions au niveau des paramètres hématologiques ont été plus fréquentes avec le maléate de rosiglitazone qu’avec le placebo. Une leucopénie a été observée chez 0,4 % des sujets prenant le maléate de rosiglitazone comparativement à 0,2 % des sujets recevant le placebo, à 0,6 % de ceux qui prenaient une sulfonylurée et à 1,1 % de ceux qui recevaient le maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée. Ces réductions relèvent peut-être de l’augmentation du volume plasmatique observée durant le traitement par le maléate de rosiglitazone. La baisse moyenne du taux d’hémoglobine a été de 10 à 12 g/L et celle de l’hématocrite, de 0,03 à 0,04.

Lipides : De légères augmentations des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL ont été notées à la suite du traitement par le maléate de rosiglitazone (voir Tableau 3, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie et effets cliniques).

Transaminases sériques : Dans des études cliniques menées auprès de 4598 patients traités par le maléate de rosiglitazone et correspondant à environ 3600 années-patients d’exposition, aucun signe d’hépatotoxicité ni d’élévation du taux d’ALT d’origine médicamenteuse n’a été relevé.

Dans les essais contrôlés (qui comprenaient des sujets dont le taux d’ALT/AST était jusqu’à 2,5 fois plus élevé que la limite supérieure de la gamme de référence au moment de leur admission), 0,2 % des patients traités par le maléate de rosiglitazone affichaient une hausse réversible du taux d’ALT dépassant le triple de la limite supérieure de la gamme de référence (placebo, 0,2 %; produits de comparaison actifs, 0,5 %). Une hyperbilirubinémie a été notée chez 0,3 % des patients recevant le maléate de rosiglitazone comparativement à 0,9 % des sujets recevant le placebo et à 1 % de ceux qui recevaient les médicaments de référence. Dans l’ensemble, les valeurs moyennes d’ALT, d’AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine ont diminué avec le temps chez les sujets traités par le maléate de rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Dans le programme d’essais cliniques, y compris les études ouvertes au long cours, le taux pour 100 années-patients d’exposition d’une élévation de l’ALT de plus du triple de la limite supérieure de la normale était de 0,35 chez les patients traités par le maléate de rosiglitazone, de 0,59 chez ceux sous placebo et de 0,78 chez les sujets recevant les médicaments de référence.

Dans les essais cliniques pré-homologation, il n’y a eu aucun cas de réactions médicamenteuses idiosyncrasiques aboutissant à une insuffisance hépatique.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Dans la période écoulée depuis la commercialisation du maléate de rosiglitazone en monothérapie et en association avec d’autres antidiabétiques oraux, des manifestations indésirables possiblement liées à l’expansion volémique (p. ex., insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire et épanchements pleuraux) ont été signalés. On n’a reçu que très rarement des rapports de post-commercialisation d’oedème de Quincke ou d’urticaire. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Des manifestations indésirables liées à une ischémie cardiovasculaire, y compris l’infarctus du myocarde, de l’hypertension artérielle et une crise hypertensive ont été signalées.

Des cas de survenue ou d’aggravation d’un œdème maculaire accompagné d’une baisse de l’acuité visuelle ont rarement été signalés. Ces patients ont souvent signalé un œdème périphérique concomitant. Dans certains cas, les symptômes se sont résorbés suivant l’arrêt du traitement par le maléate de rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique).

On n’a reçu que très rarement des rapports de réactions anaphylactiques, d’éruptions cutanées ou de prurit.

Des études post-commercialisation menées à long terme ont montré une fréquence accrue de fractures chez des patients prenant de la rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fractures et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d’hépatite et d’élévation des enzymes hépatiques d’au moins le triple de la limite supérieure de la normale ont été signalés. Très rarement, ces cas ont pris la forme d’une insuffisance hépatique avec ou sans décès, bien que la causalité n’ait pas été établie.

Des cas d’hypertrophie de la parotide ont été associés à la rosiglitazone depuis sa commercialisation et environ le tiers de ces cas se sont résorbés ou améliorés suivant l’arrêt du traitement par la rosiglitazone.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Maléate de rosiglitazone

Médicaments métabolisés par le cytochrome P₄₅₀ : Les données in vitro indiquent que la rosiglitazone n’inhibe aucune des principales enzymes du cytochrome P₄₅₀ aux concentrations utilisées en clinique. Les études in vitro révèlent que la rosiglitazone est surtout métabolisée par l’isoenzyme 2C8, l’isoenzyme 2C9 étant une voie métabolique mineure. Des études in vitro ont montré que le montélukast est un inhibiteur du CYP2C8 qui pourrait inhiber le métabolisme des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (par ex., paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide). Aucune étude d’interactions in vivo n’a été effectuée avec la cérivastatine et le paclitaxel, des substrats de l’isoenzyme 2C8. La possibilité d’une interaction cliniquement pertinente avec la cérivastatine est considérée faible. Même si la rosiglitazone ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du paclitaxel, la coadministration risque d’entraîner une inhibition du métabolisme de la rosiglitazone.

L’administration concomitante de maléate de rosiglitazone et des inhibiteurs du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil) a donné lieu à des concentrations plasmatiques accrues de rosiglitazone. Étant donné la possibilité d’effets indésirables liés à la dose, il pourrait être nécessaire de réduire la dose de maléate de rosiglitazone lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 sont co-administrés.

L’administration concomitante de maléate de rosiglitazone et d’un inducteur du CYP2C8 (par ex., rifampicine) a donné lieu à des concentrations plasmatiques réduites de rosiglitazone. Par conséquent, une surveillance étroite de l’équilibre glycémique et des modifications du traitement du diabète devraient être envisagés lorsque des inducteurs du CYP2C8 sont co-administrés.

Des interactions cliniquement significatives avec les substrats ou les inhibiteurs du CYP2C9 sont peu probables.

Substrats du CYP3A4 : Le maléate de rosiglitazone (8 mg une fois par jour) n’a exercé aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la nifédipine et des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthindrone), qui sont métabolisés principalement par le CYP3A4. Les résultats de ces deux études d’interactions médicamenteuses portent à croire qu’il est peu probable que la rosiglitazone interagisse de façon cliniquement importante avec les autres médicaments biotransformés par le CYP3A4.

Glimépiride

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome CYP2C9, ce qu’il faut prendre en considération lorsqu’il est administré en association avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.

L’administration concomitante du glimépiride et d’inhibiteurs du CYP2C9 (par ex., fluconazole) a donné lieu à des concentrations plasmatiques accrues du glimépiride. Comme il existe une possibilité de hausse du risque de manifestations indésirables liées à la dose (par ex., hypoglycémie), une réduction de la dose de glimépiride peut s’avérer nécessaire lorsque des inhibiteurs du CYP2C9 sont co-administrés.

Interactions médicament-médicament

AVANDARYL^®

Des doses orales uniques de glimépiride administrées à 14 adultes en bonne santé n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la rosiglitazone. Aucune réduction cliniquement significative de l’ASC et de la C_max du glimépiride n’a été observée après l’administration répétée de doses de maléate de rosiglitazone pendant 8 jours chez des adultes en bonne santé.

Maléate de rosiglitazone

Contraceptifs oraux : Chez 32 femmes en santé, le maléate de rosiglitazone (8 mg une fois par jour) n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthindrone). Des saignements intermenstruels sont survenus chez cinq femmes lorsque le maléate de rosiglitazone a été coadministré avec un contraceptif oral. Chez l’une de ces femmes, on a enregistré une réduction de 40 % de l’exposition à l’éthinylestradiol (ASC), mais non une réduction de l’exposition à la noréthindrone. On n’a pas relevé de corrélation systématique entre la survenue de saignements intermenstruels et la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol ou de la noréthindrone chez chacune de ces femmes.

Digoxine : L’administration orale répétée de maléate de rosiglitazone (8 mg une fois par jour) pendant 14 jours n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la digoxine (0,375 mg une fois par jour) chez des volontaires bien portants.

Warfarine : La coadministration de maléate de rosiglitazone (4 mg deux fois par jour pendant 7 jours) n’a pas modifié la réponse anticoagulante de la warfarine à l’état d’équilibre chez des volontaires sains dont le rapport international normalisé (RIN) était < 2,75. Des doses répétées de maléate de rosiglitazone n’ont eu aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la warfarine.

Fibrates : Certaines études épidémiologiques et des rapports de cas laissent supposer qu’un taux nettement réduit de C-HDL chez certains patients serait causé par l’interaction de la rosiglitazone avec le fénofibrate ou le bézafibrate. Des résultats de laboratoire figurant dans certains rapports de cas montrent, dans certains cas, que c’est l’association de la rosiglitazone et du fénofibrate et non l’un ou l’autre agent administré en monothérapie, qui réduit le taux de C-HDL.

Une étude menée auprès de volontaires normaux en santé a révélé que le gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8) administrée à raison de 600 mg deux fois par jour a doublé l’exposition de la rosiglitazone à l’état d’équilibre (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Rifampicine : Une étude menée auprès de volontaires normaux en santé a révélé que la rifampicine (un inducteur du CYP2C8) administrée à raison de 600 mg par jour, a réduit de trois fois l’exposition systémique de la rosiglitazone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). Des études pharmacocinétiques additionnelles n’ont démontré aucun effet cliniquement important de l’acarbose, de la ranitidine, ou de la metformine sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

Méthotrexate : Une étude d’interaction menée auprès de 22 patients adultes présentant un psoriasis a porté sur l’effet de doses répétées de maléate de rosiglitazone (8 mg par jour en dose unique pendant 8 jours) sur la pharmacocinétique du méthotrexate oral administré en dose unique de 5 à 25 mg par semaine. Après 8 jours d’administration de la rosiglitazone, la Cmax et l’ASC₍0-α₎ du méthotrexate ont augmenté de 18 % (IC à 90 % ; 11 à 26 %) et 15 % (IC à 90 % : 8 à 23 %), respectivement, comparativement aux mêmes doses de méthotrexate administrées sans maléate de rosiglitazone.

Glimépiride

L’administration concomitante d’acide acétylsalicylique (1 g 3 fois par jour) et du glimépiride s’est traduite par une diminution de 34 % de l’ASC moyenne du glimépiride et, par conséquent, par une augmentation de 34 % de la CL/f moyenne. La C_max moyenne a diminué de 4 %. La glycémie et la concentration sérique du peptide C n’ont pas été modifiées et aucun symptôme d’hypoglycémie n’a été signalé.

L’administration concomitante de cimétidine (800 mg 1 fois par jour) ou de ranitidine (150 mg 2 fois par jour) et d’une dose orale unique de 4 mg de glimépiride n’a pas modifié de façon significative l’absorption ni le sort du glimépiride et on n’a pas observé non plus de changements de la symptomatologie hypoglycémique.

L’administration concomitante de propranolol (40 mg 3 fois par jour) et du glimépiride s’est accompagnée d’une hausse significative de la C_max, de l’ASC et de la T_1/2 du glimépiride se chiffrant respectivement à 23 %, à 22 % et à 15 %, et d’une diminution de 18 % de la CL/f. La présence des principaux métabolites dans l’urine, soit un dérivé cyclohexyl-hydroxy-méthyle (M1) et un dérivé carboxy (M2) n’a toutefois pas été affectée. La pharmacodynamie du glimépiride est restée sensiblement la même chez les sujets sains recevant du propranolol et un placebo. Une compilation des données provenant de divers essais cliniques réalisés auprès de patients atteints de diabète de type 2 a permis de constater que l’administration concomitante, sans témoin comparatif, de bêta-bloquants et de glimépiride ne s’est pas accompagnée d’interactions indésirables significatives sur le plan clinique. Cependant, si le patient est traité par des bêta-bloquants, la prudence est de rigueur et les patients doivent être bien avertis des risques d’hypoglycémie.

L’ajout du glimépiride (4 mg 1 fois par jour) n’a pas modifié les caractéristiques pharmacocinétiques des énantiomères R et S de la warfarine à la suite de l’administration d’une dose unique (25 mg) d’un mélange racémique de warfarine à des sujets sains. On n’a pas observé de modifications de la liaison de la warfarine aux protéines plasmatiques. Le traitement par le glimépiride s’est soldé par une diminution légère, mais statistiquement significative, de la réponse pharmacodynamique à la warfarine. Les réductions de la surface moyenne sous la courbe du temps de prothrombine (TP) et de la valeur maximale de celui-ci durant le traitement par le glimépiride ont été minimes (3,3 % et 9,9 % respectivement) et sont vraisemblablement dénuées d’incidences cliniques.

Chez des sujets sains, la prise concomitante de ramipril (un inhibiteur de l’ECA) à raison d’une dose de 5 mg une fois par jour n’a pas modifié la réponse du glucose, de l’insuline et du peptide C dans le sérum, ni celle du glucagon dans le plasma, à l’administration de 2 mg de glimépiride. Aucun symptôme d’hypoglycémie n’a été rapporté.

Une étude menée chez douze volontaires en bonne santé a révélé que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) administré à raison de 200 mg une fois par jour, a augmenté l’exposition systémique du glimépiride d’environ deux fois et demi (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Une étude menée chez dix volontaires en bonne santé a révélé que la rifampicine (un inducteur du CYP2C9) administré à raison de 600 mg une fois par jour, a réduit l’exposition systémique du glimépiride de 34 % (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

La phénytoïne, le diclofénac, l’ibuprofène, le naproxen et l’acide méfénamique sont quelques uns des autres médicaments métabolisés par le cytochrome P₄₅₀ 2C9 susceptibles d’entrer en interaction avec le glimépiride. Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été réalisée sur les interactions médicamenteuses, une compilation des données provenant de divers essais cliniques a permis de constater que l’administration concomitante, sans témoin comparatif, de glimépiride et d’inhibiteurs calciques, d’œstrogène, de fibrates, d’AINS, d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, de sulfamides ou d’hormone thyroïdienne ne s’est pas accompagnée d’interactions indésirables significatives sur le plan clinique.

Certains agents peuvent intensifier l’action hypoglycémiante des sulfonylurées, notamment les stéroïdes anabolisants et les hormones sexuelles mâles, les inhibiteurs de l’ECA, l’insuline et autres antidiabétiques oraux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et d’autres types d’agents qui se lient en forte proportion aux protéines plasmatiques, comme l’azapropazone, les sulfamides (par ex., le sulfaphénazole), le chloramphénicol, la clarithromycine, les dérivés coumariniques, la cyclophosphamine, le disopyramide, le fényramidol, la fenfluramine, les fibrates, le fluconazole, la fluoxétine, la guanéthidine, l’ifosfamide, le miconazole, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, l’oxyphenbutazone, l’acide para-aminosalicylique, la pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale), la phénylbutazone, le probénécide, le propranolol, les quinolones, les salicylates, les antibiotiques sulfamides, la sulfinpyrazone et les tétracyclines. Les patients traités par le glimépiride qui reçoivent l’un ou l’autre de ces agents doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe d’hypoglycémie. Quand on cesse d’administrer un de ces médicaments à un patient traité par le glimépiride, on doit surveiller de près les signes de perte de l’équilibre glycémique.

Certains médicaments peuvent causer une hyperglycémie et entraîner une perte de l’équilibre glycémique. Ces agents comprennent notamment certains diurétiques, dont les dérivés thiazidiques, l’acétazolamide, les barbituriques, les corticostéroïdes, le diazoxide, l’épinéphrine et d’autres agents sympathomimétiques, le glucagon, l’isoniazide, les laxatifs (après un usage prolongé), l’acide nicotinique (à forte dose), les œstrogènes et les progestatifs, les phénothiazines, la phénytoïne, la rifampicine et les hormones thyroïdiennes. Les patients traités par le glimépiride qui reçoivent l’un ou l’autre de ces agents doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe de perte de l’équilibre glycémique. Quand on cesse d’administrer un de ces médicaments à un patient traité par le glimépiride, on doit surveiller de près les signes d’hypoglycémie.

Les antagonistes des récepteurs H₂, les bêta-bloquants, la clonidine et la réserpine peuvent augmenter ou, au contraire, diminuer l’effet hypoglycémiant.

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Des interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

AVANDARYL^® doit être administré une fois par jour avec un repas. On doit individualiser la posologie du traitement antidiabétique par AVANDARYL^® en fonction de l’efficacité et de la tolérabilité. Il n’existe aucune relation posologique exacte entre AVANDARYL^® et d’autres agents antidiabétiques.

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer spécifiquement l’innocuité et l’efficacité d’AVANDARYL^® chez les patients auparavant traités par d’autres hypoglycémiants oraux. Toute modification du traitement du diabète de type 2 devrait être entreprise avec prudence et accompagnée des mesures de surveillance appropriées étant donné qu’elle peut entraîner un changement de l’équilibre glycémique.

Populations particulières de patients

AVANDARYL^® ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes ou qui allaitent. On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’AVANDARYL^® chez les patients âgés de moins de 18 ans; par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer AVANDARYL^® à des patients pédiatriques.

Chez les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, ou chez ceux qui présentent une insuffisance rénale, il convient d’opter pour une approche conservatrice pour déterminer la dose initiale, les paliers d’augmentation de la dose et la posologie d’entretien d’AVANDARYL^® afin d’éviter tout risque de réaction hypoglycémique. (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypoglycémie). Il existe peu de données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et conséquemment la rosiglitazone devrait être utilisée avec prudence chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

On ne doit pas entreprendre le traitement par AVANDARYL^® chez le patient qui présente des signes d’hépatopathie active ou des taux de transaminases sériques accrus (ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale au début du traitement) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique). Il est recommandé de vérifier les enzymes hépatiques chez tous les patients avant de commencer un traitement par AVANDARYL^® et périodiquement par la suite. AVANDARYL^® est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Posologie recommandée et modification posologique

AVANDARYL^® est offert pour administration orale sous forme de comprimés contenant une dose fixe de 4 mg de maléate de rosiglitazone associé à des doses variables de glimépiride (1, 2 ou 4 mg) dans le même comprimé.

Pour les patients n’obtenant pas une maîtrise adéquate par la rosiglitazone ou une sulfonylurée en monothérapie, la dose initiale habituelle d’AVANDARYL^® est de 4 mg/1 mg ou de 4 mg/2 mg une fois par jour. Quand on passe d’un traitement d’association maléate de rosiglitazone-glimépiride en comprimés distincts, la dose initiale habituelle d’AVANDARYL^® est la dose actuelle de maléate de rosiglitazone et de glimépiride. La dose quotidienne maximale recommandée d’AVANDARYL^® est de 4 mg de maléate de rosiglitazone et de 4 mg de glimépiride.

On doit attendre suffisamment longtemps après le début du traitement pour évaluer la réponse thérapeutique. La mesure de la glycémie à jeun devrait être utilisée pour établir la réponse au traitement par AVANDARYL^® :

• Pour les patients qui recevaient antérieurement la rosiglitazone en monothérapie et qui passent à AVANDARYL^®, il est recommandé d’augmenter graduellement la dose si la glycémie n’est pas adéquatement équilibrée après 1 à 2 semaines. Si la maîtrise glycémique est encore insuffisante, on peut augmenter la dose quotidienne d’AVANDARYL^® par paliers ne dépassant pas 2 mg de glimépiride à des intervalles de 1 à 2 semaines jusqu’à la dose quotidienne totale recommandée de 4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride;
• Pour les patients qui passent à AVANDARYL^® après avoir été traités par une sulfonylurée en monothérapie, il peut falloir attendre 2 semaines avant de voir une réduction de la glycémie et 2 à 3 mois pour constater le plein effet de la rosiglitazone. Si l’équilibre glycémique est insuffisant, on peut augmenter la dose de glimépiride. La dose de rosiglitazone ne doit pas dépasser 4 mg. Comme pour les autres agents antidiabétiques contenant une sulfonylurée, aucune période de transition n’est nécessaire pour faire passer les patients à un traitement par AVANDARYL^®. Chez ces patients, une surveillance attentive (1 à 2 semaines) des signes d’hypoglycémie doit être effectuée lors du passage du traitement par une sulfonylurée à demi-vie plus longue (p. ex., chlorpropamide) au glimépiride, en raison du risque de chevauchement de l’effet des deux médicaments;
• En cas d’hypoglycémie durant la période d’augmentation de la dose ou durant le traitement, on peut envisager de réduire la posologie de la sulfonylurée contenue dans AVANDARYL^®.

Oubli d’une dose

Si le patient oublie de prendre une dose d’AVANDARYL^®, il doit être informé de la prendre aussitôt qu’il se rendra compte de son oubli. S’il omet de prendre

AVANDARYL^® pendant une journée entière, il doit prendre sa dose comme d’habitude le lendemain. On doit aviser le patient de ne pas prendre une double dose.

SURDOSAGE

Advenant un surdosage, il convient d’instaurer un traitement de soutien en fonction de l’état clinique du patient.

Il n’existe pas de données sur le surdosage d’AVANDARYL^®. Le surdosage du glimépiride peut provoquer une hypoglycémie. Les réactions hypoglycémiques légères, qui ne s’accompagnent pas d’une perte de conscience ou d’anomalie neurologique, doivent être traitées par l’ingestion de glucose et par un ajustement de la posologie ou de l’horaire des repas, ou des deux à la fois. Les patients victimes d’un surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce que le médecin ait établi qu’ils sont hors de danger. Bien que peu fréquentes, les réactions hypoglycémiques graves associées à un coma, à des crises convulsives ou à d’autres signes d’atteinte neurologique, constituent des urgences médicales nécessitant l’hospitalisation immédiate du patient. En cas de surdosage, il faut recourir aux mesures thérapeutiques habituellement adoptées pour le traitement de l’hypoglycémie, selon l’état du patient. Le patient doit être surveillé de près pendant au moins 24 à 48 heures, car l’hypoglycémie peut réapparaître après une phase de normalisation clinique apparente.

Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les comprimés AVANDARYL^® associent deux antidiabétiques à modes d’action complémentaires qui améliorent l’équilibre de la glycémie tout en réduisant le taux d’insuline circulante chez les patients atteints de diabète de type 2 : la rosiglitazone, un membre de la classe des thiazolidinediones, et le glimépiride, un membre de la classe des sulfonylurées. Les thiazolidinediones sont des agents insulinosensibilisateurs qui agissent principalement en stimulant l’utilisation périphérique du glucose, alors que les sulfonylurées exercent principalement leur effet en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques fonctionnelles.

Le maléate de rosiglitazone est un antidiabétique oral qui agit principalement en augmentant l’insulinosensibilité dans le diabète de type 2. La rosiglitazone, qui appartient à la classe des thiazolidinediones, améliore l’équilibre de la glycémie tout en réduisant le taux d’insuline circulante. Elle accroît la sensibilité des muscles et du tissu adipeux à l’insuline et inhibe la gluconéogenèse dans le foie. La rosiglitazone n’est pas apparentée aux sulfonylurées, aux biguanides et aux inhibiteurs de l’alpha-glucosidase aux points de vue chimique et fonctionnel. La rosiglitazone est un agoniste puissant et hautement sélectif pour les récepteurs PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). Chez l’humain, les récepteurs PPAR-γ se retrouvent principalement dans les tissus cibles de l’action de l’insuline, tels que le tissu adipeux, les muscles squelettiques et le foie. L’activation des récepteurs nucléaires PPAR-γ commande la transcription des gènes insulinosensibles intervenant dans la régulation de la production, du transport et de l’utilisation du glucose. Les gènes sensibles aux PPAR-γ participent également à la régulation du métabolisme des acides gras et à la maturation des préadipocytes, surtout ceux d’origine sous-cutanée.

L’insulinorésistance est un mécanisme fondamental de la pathogenèse du diabète de type 2. Le maléate de rosiglitazone donne lieu à une sensibilité accrue des tissus insulinodépendants et améliore de façon significative la sensibilité des tissus hépatiques et périphériques (muscles) à l’insuline chez les patients atteints du diabète de type 2. Des essais cliniques menés chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par le maléate de rosiglitazone en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée ont révélé une amélioration de la fonction des cellules bêta et une diminution des taux de glycémie plasmatique à jeun, d’insuline et de peptide C après 26 semaines de traitement. Une analyse selon le modèle d’évaluation de l’homéostasie (HOMA) a été menée en utilisant les taux de glycémie plasmatique à jeun et d’insuline ou de peptide C comme mesure de l’insulinosensibilité et de la fonction des cellules bêta. Dans le cadre de ces études, une baisse des taux plasmatiques moyens de pro-insuline et des produits de dégradation de la pro-insuline plasmatique a également été observée.

Le maléate de rosiglitazone a réduit de façon significative les taux d’HbA_1c (un marqueur de l’équilibre glycémique durable) et de glycémie à jeun chez les patients atteints de diabète de type 2. Une hyperglycémie inadéquatement maîtrisée est associée à un risque accru de complications liées au diabète, y compris les troubles cardiovasculaires et la néphropathie, la rétinopathie et la neuropathie diabétiques.

Des études menées sur le maléate de rosiglitazone, d’une durée se situant entre 8 et 26 semaines, ont révélé une réduction statistiquement significative des marqueurs de l’inflammation, des concentrations de protéine C-réactive (CRP) et de matrice métalloprotéinase-9 (MMP-9). L’importance clinique de ces effets demeure inconnue. D’autres études à long terme s’imposent.

La taille des particules LDL peut être estimée à partir du rapport cholestérol LDL/apolipoprotéine B (Apo B). Des essais contrôlés démontrent que la rosiglitazone augmente le rapport cholestérol LDL/Apo B et modifie favorablement la taille des particules LDL passant de particules petites et denses à des particules plus volumineuses et plus légères. Cette modification a été confirmée en mesurant le degré de flottation relative des particules LDL à la suite d’un traitement de 8 semaines par la rosiglitazone dans le cadre d’un essai ouvert.

Un gain de poids a été observé dans les essais cliniques menés sur le maléate de rosiglitazone (voir Tableau 3). En outre, le maléate de rosiglitazone a significativement réduit les réserves de graisses viscérales (abdominales) tout en augmentant les graisses abdominales sous-cutanées. La réduction des graisses viscérales correspond à l’augmentation de l’insulinosensibilité des tissus hépatiques et périphériques. Le gain de poids observé avec les thiazolidinediones peut résulter de l’augmentation du tissu adipeux sous-cutané ou de la rétention de liquide. On doit réévaluer le traitement dans le cas d’un gain de poids excessif (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Groupe témoin

Maléate de

rosigli-tazone

(plage)

• 0,9

(1,1, 5,8)

(-11,5 à 12,2)

n = 157

(- 28,6 à 24,9)

Traitement d’association

1,8

-1,4

(0, 4,3)

Les variations des taux de C-LDL et de C-HDL après le traitement par maléate de rosiglitazone en association avec une sulfonylurée ont suivi à peu près la même courbe que les variations associées au maléate de rosiglitazone seul.

Les modifications du taux de triglycérides durant un traitement par maléate de rosiglitazone ont été variables et n’ont pas différé statistiquement des changements observés chez les sujets prenant un placebo et ceux sous glyburide.

Tableau 4 : Sommaire des variations des taux de lipides dans les études de

26 semaines contrôlées par placebo et les études de 26 et de

52 semaines contrôlées par le glyburide sur AVANDIA^® en

monothérapie

Études contrôlées par placebo

Semaine 26

Étude contrôlée par le glyburide

Semaine 26 et semaine 52

Maléate de rosiglitazone

Glyburide (dose croissante)

mg/j our

428

0,58

-9,7

-26,7

-24,7

C-LDL (mmol/L)

133

3,62

+7,3

184

1,06

1,14

1,09

1,17

1,18

1,19

1,19

Variation (%) par rapport au taux initial (médiane)

+8,2

+10, 3

+11,3

+4,7

+8,0

+13,2

+17,4

La signification à long terme des changements lipidiques n’est pas connue.

Pharmacocinétique

Biodisponibilité

AVANDARYL^®

Dans une étude sur la bioéquivalence d’AVANDARYL^® à raison de 4 mg/4 mg, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (C_max) de la rosiglitazone après l’administration d’un seul comprimé contenant l’association étaient bioéquivalentes au maléate de rosiglitazone à raison de 4 mg administrée en concomitance avec le glimépiride à 4 mg administré à jeun. L’ASC et la C_max du glimépiride après l’administration d’une seule dose de 4 mg/4 mg à jeun étaient bioéquivalentes à celles du glimépiride administré en concomitance avec le maléate de rosiglitazone à 4 mg (se reporter aux Tableaux 5 et 6 - Données comparatives sur la biodisponibilité). Lorsque AVANDARYL^® était administré avec des aliments, le taux et le degré d’absorption de ses deux composants, la rosiglitazone et le

glimépiride, étaient équivalents au taux et au degré d’absorption de la rosiglitazone et du glimépiride administrés en concomitance sous forme de comprimés distincts avec des aliments. Une étude croisée à deux permutations et à répartition aléatoire a été effectuée chez 30 volontaires en bonne santé (hommes et femmes) qui ont reçu à jeun une dose unique d’AVANDARYL^® [1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride)] ou AVANDIA^® (1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone) administré en concomitance avec Amaryl^® (1 x 4 mg de glimépiride).

Tableau 5 : Tableau des données comparatives sur la biodisponibilité de la rosiglitazone

[1 x 4 mg administré sous la forme 1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride)

et sous la forme 1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone administré en concomitance avec 1 x 4 mg de glimépiride]

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Essai AVANDARYL^®

Référence

AVANDIA^†

Ratio des

moyennes géométriques

Intervalle de confiance à 90 %

ASC_T

(ng.h/mL)

1097

1269 (25,54)

1099

1245 (74,06)

100

96-104

ASC_I

(ng.h/mL)

1134

1296 (24,88)

1136

1275 (67,52)

100

96-104

CMAX

(ng/mL)

231,4

263,8 (22,23)

226,1

257,0 (75,28)

102

92-114

T_MAX^* (h)

1,11 (48,71)

1,14 (93,91)

T_½^* (h)

3,53 (13,66)

3,55 (18,78)

^† Comprimés AVANDIA^®, fabriqués aux États-Unis par GlaxoSmithKline Inc.

* exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement

Tableau 6 : Tableau des données comparatives sur la biodisponibilité du glimépiride

[1 x 4 mg administré sous la forme 1 x (4 mg de maléate de rosiglitazone/4 mg de glimépiride)

et sous la forme 1 x 4 mg de glimépiride administré en concomitance avec 1 x 4 mg de maléate de rosiglitazone]

D’après les données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

Test

AVANDARYL^®

Référence

Amaryl^†

Ratio des

moyennes géométriques

Intervalle de confiance à 90 %

ASC_T

(ng.h/mL)

930

988 (35,55)

1022

1089 (33,16)

91

87-96

ASC_I

(ng.h/mL)

1035

1093 (33,80)

1082

1157 (33,59)

96

91-100

CMAX

(ng/mL)

149

160,8 (40,01)

170

184,1 (40,46)

88

76-101

T_MAX^* (h)

3,63 (45,23)

3,54 (61,57)

T_½^* (h)

7,48 (31,96)

5,10 (42,02)

^† Comprimés Amaryl^® fabriqués aux États-Unis par Aventis Pharmaceuticals

* exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement

Les valeurs de l’ASC et de la C_max du glimépiride ont augmenté de manière proportionnelle à la dose après l’administration d’AVANDARYL^® à raison de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg et 4 mg/4 mg. L’administration d’AVANDARYL^® avec des aliments a entraîné une réduction du taux, mais pas du degré, de l’absorption de la rosiglitazone et une augmentation tant du taux que du degré d’absorption du glimépiride comparativement à l’état à jeun.

Absorption

Maléate de rosiglitazone

La rosiglitazone est absorbée rapidement et complètement après administration orale et subit un métabolisme de premier passage négligeable. Sa biodisponibilité absolue est de 99 %. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure. La concentration plasmatique maximale (C_max) et l’aire sous la courbe (ASC_0-inf) de la rosiglitazone augmentent proportionnellement à la dose à l’intérieur de la zone thérapeutique.

Glimépiride

À la suite de son administration par voie orale, le glimépiride est absorbé en totalité (100 %) dans l’appareil gastro-intestinal. Des études sur l’administration de doses uniques par voie orale à des sujets sains et de doses répétées par voie orale à des sujets atteints d’un diabète de type 2 ont permis de démontrer que le glimépiride était absorbé de façon significative dans l’heure suivant son administration, les concentrations maximales (C_max) étant atteintes en 2 ou 3 heures.

Distribution

Maléate de rosiglitazone

Le volume moyen (é.-t.) de distribution (Vss) de la rosiglitazone après administration intraveineuse à des sujets bien portants avoisine 14,1 (3,1) litres. La rosiglitazone est liée à environ 99,8 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Glimépiride

On a établi le volume de distribution (Vd) du glimépiride à 8,8 L (113 mL/kg) et sa clairance totale (CL) à 47,8 mL/min à la suite de son administration par voie intraveineuse à des sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques était supérieure à 99,5 %.

Métabolisme

Après administration orale ou intraveineuse de [¹⁴C] maléate de rosiglitazone, environ 64 % de la dose ont été éliminés dans l’urine et 23 %, dans les selles. La demi-vie plasmatique de substances apparentées marquées au carbone 14 a varié de 103 à 158 heures. La demi-vie d’élimination de la rosiglitazone est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.

Aucune étude pharmacocinétique du glimépiride n’a été réalisée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Instructions particulières

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

4 mg/1 mg : comprimé triangulaire arrondi jaune, avec la mention gsk gravée d’un côté et 4/1 de l’autre;

Ingrédients non médicinaux : monohydrate de lactose, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, hypromellose 2910, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol (polyéthylèneglycol) ainsi que l’un ou plusieurs des ingrédients suivants : oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge ou oxyde de fer noir.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Formule développée :

* centre chiral

Propriétés physicochimiques :

Coefficient de partage : Le coefficient de partage du maléate de rosiglitazone, déterminé par la méthode d’agitation avec un tampon phosphate ayant un pH de 6,5 est le suivant : n-octanol/eau : 194 (logD = +2,29); cyclohexane/eau : 0,32 (logD = -0,49).

Formule moléculaire: C₂₄H₃₄N₄O₅S

Point de fusion : 207 ºC

ESSAIS CLINIQUES

L’association du maléate de rosiglitazone et d’une sulfonylurée a déjà été approuvée sur la base d’essais cliniques effectués chez des patients atteints du diabète de type 2 dont la glycémie était inadéquatement maîtrisée par une sulfonylurée seule. L’ajout du maléate de rosiglitazone à une sulfonylurée a donné lieu à des améliorations significatives des concentrations de glucose par rapport à celles observées avec l’un ou l’autre de ces agents administrés seuls. Ces résultats corroborent l’existence d’un effet additif sur l’équilibre glycémique lorsque le maléate de rosiglitazone est administré en association avec une sulfonylurée.

Dans la troisième étude, les diabétiques de type 2 dont l’état était inadéquatement maîtrisé par une dose maximale de glyburide (20 mg par jour) qui ont été assignés au hasard au groupe recevant l’association de maléate de rosiglitazone à 2 mg 2 fois par jour et de glyburide (n = 98) ont affiché une amélioration statistiquement significative de la maîtrise glycémique, avec un effet thérapeutique moyen de -3,1 mmol/L pour la glycémie plasmatique à jeun et de -0,014 pour le taux d’HbA_1C comparativement au groupe traité au glyburide seul. L’association de glyburide et de maléate de rosiglitazone a réduit davantage la glycémie plasmatique à jeun et le taux d’HbA_1c que l’un ou l’autre agent en monothérapie. Les sujets dont l’équilibre glycémique était insuffisant avec une dose maximale de glyburide (20 mg/jour) et qui ont ensuite été assignés à la dose minimale recommandée de rosiglitazone en monothérapie ont affiché une détérioration de l’équilibre glycémique, mise en évidence par des hausses des valeurs de glycémie plasmatique à jeun et d’HbA_1c.

Maléate de rosiglitazone

1 mg b.i.d. + sulfonylurée

Maléate de rosiglitazone

2 mg b.i.d. + sulfonylurée

N

192

199

183

Glycémie plasmatique à jeun (mmol/L)

11,3

11,4

-2,1

Différence par rapport à une sulfonylurée en monothérapie (moyenne corrigée)

56 %

Valeur initiale (moyenne)

-0,009

-0,006*

60 %

35 %

Étude n^o 2

Sulfonylurée

Maléate de rosiglitazone

2 mg die + sulfonylurée

Maléate de rosiglitazone

4 mg die + sulfonylurée

N

115

114

116

Glycémie plasmatique à jeun (mmol/L)

12,3

Valeur initiale (moyenne)

11,6

-0,6

11,9

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

1,3

-1,6*

-1,4

Différence par rapport à une sulfonylurée en monothérapie (moyenne corrigée)

-

37 %

-2,6*

Répondeurs (baisse ≥ 1,7 mmol/L vs point de départ)

13 %

46 %

HbA_1c (taux)

Valeur initiale (moyenne)

0,087

0,093

0,090

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne)

0,006

0,000

-0,003

Différence par rapport à une sulfonylurée en monothérapie (moyenne)

-

-0,006*

• 0,008*
• Répondeurs (baisse du taux ≥ 0,007 vs point de départ)

• 28 %

  • %
• Objectif (≤ 8 % à la semaine 26)

• %

  25 %

  • %

• Sulfonylurées, y compris glyburide, glipizide et gliclazide

  2. Sulfonylurée, y compris glyburide

• ≤ 0,0001 vs sulfonylurée

  Études au long cours

• ns le cadre d’une étude au long cours à répartition aléatoire et à double insu, 225 patients âgés atteints du diabète de type 2 (≥ 60 ans) prenant des doses semi-maximales d’une sulfonylurée ont été répartis au hasard pour recevoir soit de le

  maléate de rosiglitazone en plus d’une dose semi-maximale de sulfonylurée (glipizide), soit des doses croissantes d’une sulfonylurée en monothérapie. Cinquante-neuf des 115 patients du groupe maléate de rosiglitazone ont stabilisé leur glycémie par l’association du maléate de rosiglitazone à 4 mg une fois par jour et du glipizide à 10 mg 2 fois par jour. Chez ces 59 patients, l’amélioration de la glycémie a été significative et durable tout au long des deux années de l’étude (taux initial moyen d’HbA_1C de 0,076 et taux moyen d’HbA_1C à la 104^e semaine de 0,069).

• des cardiovasculaires

  Deux études échocardiographiques effectuées chez 437 patients atteints de diabète de type 2 (une étude de 52 semaines sur le maléate de rosiglitazone à la dose de 4 mg deux fois par jour et une étude de 26 semaines à la posologie de 8 mg une fois par jour), conçues pour déceler toute modification de la masse ventriculaire gauche de 10 % ou plus, n’ont mis en évidence aucune altération de la structure et de la fonction cardiaques. Comparativement au placebo, le volume plasmatique médian a augmenté légèrement mais de façon statistiquement significative (1,8 mL/kg) chez les sujets volontaires sains traités par 8 mg de rosiglitazone une fois par jour pendant 8 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES pour des précisions sur les manifestations indésirables graves d'ordre cardiovasculaire).

• Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe I ou II selon la New York Heart Association (NYHA) traités par la rosiglitazone présentent un risque accru de manifestations cardiovasculaires. Une étude échocardiographique de 52 semaines, à double insu et contrôlée par placebo a été menée auprès de 224 patients atteints de diabète de type 2 et présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I ou II selon la NYHA (fraction d’éjection ≤ 45 %) sous traitement antidiabétique et d’ICC de fond. Un comité indépendant a mené une évaluation en aveugle des événements liés à la rétention de liquide (y compris l’insuffisance cardiaque congestive) et aux hospitalisations d’origine cardiovasculaire selon des critères prédéfinis (de façon arbitraire). Mis à part les événements prédéfinis, d’autres effets indésirables d’origine cardiovasculaire ont été signalés par les chercheurs. Bien qu’aucune différence dans la variation par rapport au départ des fractions d’éjection n’ait été notée entre les traitements, un plus grand nombre d’effets indésirables d’origine cardiovasculaire a été observé avec le traitement par la rosiglitazone par rapport au placebo durant l’étude de 52 semaines (Tableau 8).

  Tableau 8 : Effets indésirables cardiovasculaires survenus durant le traitement par la rosiglitazone ou un placebo (en appoint avec un traitement antidiabétique et d’ICC de fond) chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (classe I ou II selon la NYHA)

• ets

  Placebo

• iglitazone
• N = 114

• %)

  N = 110

• %)
• définis arbitrairement

• d’origine cardiovasculaire

  4 (4)

• )

• ravation de l’ICC

  4 (4)

• )

• c hospitalisation jusqu’au lendemain

  4 (4)

• )

• s hospitalisation jusqu’au lendemain

  0 (0)

• )

• veau cas ou aggravation de l’œdème

  10 (9)

• 25)

• veau cas ou aggravation de la dyspnée

  19 (17)

• 26)

• sses de la médication pour traiter l’ICC

  20 (18)

• 33)

• pitalisation d’origine cardiovasculaire*

  15 (13)

• 19)
• nalés par le chercheur, non prédéfinis arbitrairement

• ets indésirables ischémiques

  5 (4)

• 9)
• Infarctus du myocarde

• )

  5 (5)

• Angine

• )

  6 (5)

• *Comprend les hospitalisations pour toute raison cardiovasculaire

• inistration avec l’insuline

  Pour des raisons d’innocuité, l’administration concomitante du maléate de rosiglitazone et de l’insuline n’est pas indiquée.

• Dans le cadre de deux essais de 26 semaines regroupant 611 diabétiques de type 2 aux États-Unis, on a comparé un traitement d’association maléate de rosiglitazone-insuline à une insulinothérapie. Les sujets inclus dans ces études étaient diabétiques depuis longtemps et présentaient un taux élevé d’affections médicales pré-existantes, notamment une neuropathie périphérique (34 %), une rétinopathie (19 %), une cardiopathie ischémique (14 %), une vasculopathie (9 %) et une insuffisance cardiaque congestive (2,5 %). On a observé dans ces études cliniques une fréquence plus élevée de défaillance cardiaque et d’autres événements cardiovasculaires chez les patients sous maléate de rosiglitazone en association avec l’insuline que chez ceux recevant l’insuline et un placebo. Les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque étaient plus âgés en moyenne, avaient le diabète depuis plus longtemps et prenaient, dans la majorité des cas, la dose quotidienne plus élevée de maléate de rosiglitazone, soit 8 mg par jour. Il n’a toutefois pas été possible de déterminer dans cette population des facteurs de risque précis qui puissent aider à dépister tous les patients sous insulinothérapie d’association susceptibles de développer une

  insuffisance cardiaque. Trois patients sur 10 recevant un traitement d’association insulinique et ayant développé une insuffisance cardiaque pendant la phase à double insu des études portant sur des doses fixes n’avaient pas d’antécédents connus d’insuffisance cardiaque congestive ni d’affection cardiaque.

• une étude n’a porté sur l’innocuité et l’efficacité de l’administration d’AVANDARYL^® en association avec l’insuline.
• s les études de 26 semaines à double insu et à doses fixes, des cas d’œdème ont été signalés plus souvent dans les groupes recevant le maléate de rosiglitazone en association avec l’insuline (insuline, 5,4 % et maléate de rosiglitazone en association avec l’insuline, 14,7 %). On a signalé des cas d’apparition ou d’exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive à une fréquence de 1 % pour l’insulinothérapie seule, puis de 2 % et de 3 % pour l’association insuline-maléate de rosiglitazone avec les doses de 4 mg et de 8 mg de maléate de rosiglitazone respectivement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Dans le cadre de ces études, environ 2,5 % des sujets inscrits présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classe I/II de la NYHA). Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classes III et IV n’étaient pas admis dans les essais cliniques.
• cas d’hypoglycémie ont été généralement légers à modérés et liés à la dose lorsque le maléate de rosiglitazone était administrée en association avec l’insuline.
• s le cadre de l’analyse rétrospective de données regroupées issues d’études cliniques, une augmentation plus marquée du risque d’événements ischémiques myocardiques a été observée dans les études au cours desquelles la rosiglitazone a été ajoutée à l’insuline.
• ICOLOGIE
• une étude animale n’a été effectuée sur AVANDARYL^®. Les données qui suivent sont le résultat d’études menées séparément sur le maléate de rosiglitazone et le glimépiride.
• éate de rosiglitazone

• ets tératogènes

  Le traitement par la rosiglitazone n’a eu aucun effet sur l’implantation et l’embryon durant le début de la gestation chez le rat, mais le traitement vers le milieu ou la fin de la gestation a été associé à une mortalité fœtale et à un retard de croissance chez le rat et le lapin. Aucun effet tératogène n’a été observé. La rosiglitazone a provoqué des anomalies placentaires (congestion du labyrinthe et augmentation pondérale) chez le rat (≥ 3 mg/kg/jour), mais non chez le lapin à la dose de 100 mg/kg/jour. Le traitement de rates durant la gestation et jusqu’à la fin de la lactation a entraîné une diminution de la taille des portées, de la viabilité néonatale et de la croissance postnatale, avec retard de croissance réversible passé la puberté. La dose à effet nul

  sur le placenta, l’embryon ou le fœtus et la progéniture a été de 0,2 mg/kg/jour (ASC = 11,94 µg•h/mL) chez le rat et de 15 mg/kg/jour (ASC = 12,5 µg•h/mL) chez le lapin.

• Altération de la fertilité
• osiglitazone n’a eu aucun effet sur l’accouplement et la fertilité des rats mâles à une dose maximale de 40 mg/kg/jour. Elle a entraîné une altération du cycle œstral (≥ 2 mg/kg/jour) et une réduction de la fertilité (40 mg/kg/jour) chez les rates, reliées à une baisse des concentrations plasmatiques de progestérone et d’estradiol; la dose de 0,2 mg/kg/jour (ASC = 11,94 µg•h/mL) n’a pas exercé cet effet. Chez le singe, la rosiglitazone (0,6 et 4,6 mg/kg/jour [ASC : 8,21 et 44,14 µg•h/mL]) a réduit la montée sérique d’estradiol en phase folliculaire, entraînant une réduction de la montée d’hormone lutéinisante, une décroissance du taux de progestérone en phase lutéale et une aménorrhée. Ces effets semblent se produire par l’intermédiaire d’une inhibition directe de la stéroïdogenèse ovarienne, qui serait un effet de classe des thiazolidinediones.

• cinogenèse

  Des études de cancérogénicité s’étalant sur deux ans ont été effectuées chez des souris Charles River CD-1 à des doses de 0,4, 1,5 et 6 mg/kg/jour administrées dans la nourriture et chez des rats Sprague-Dawley à des doses orales (gavage) de 0,05, 0,3 et 2 mg/kg/jour (doses les plus élevées équivalant à environ 10-20 fois l’ASC obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’humain [8 mg/jour]). La rosiglitazone n’a pas eu d’effet cancérogène chez la souris. La fréquence d’hyperplasie adipeuse a été accrue chez la souris aux doses supérieures à 1,5 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC chez l’humain). Chez le rat, on a observé une augmentation significative de la fréquence de tumeurs bénignes du tissu adipeux (lipomes) aux doses supérieures à 0,3 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC chez l’humain). Ces changements prolifératifs chez les deux espèces seraient dus à une pharmacostimulation excessive continue du tissu adipeux et semblent être spécifiques aux rongeurs.

• Mutagenèse
• osiglitazone ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène au cours des tests suivants : tests de mutation génique in vitro (souches bactériennes), test d’aberrations chromosomiques in vitro (lymphocytes humains), formation de micronoyaux in vivo chez la souris et synthèse non programmée d’ADN in vivo/in vitro chez le rat. On a noté une légère augmentation de la fréquence de mutation (environ doublée) lors du test sur les lymphomes de souris in vitro à des concentrations toxiques de 150 à 200 µg/mL, mais cet effet a été considéré comme spécifique de système et sans conséquence.

• diovasculaire – rénal

  Le traitement par le maléate de rosiglitazone a occasionné une augmentation du poids du cœur chez la souris (≥ 3 mg/kg/jour), le rat (≥ 5 mg/kg/jour) et le chien (≥ 2 mg/kg/jour). Il y avait accroissement du poids avant et après assèchement des

  œdèmes et hausse de la teneur en protéines totales du cœur. Une analyse morphométrique a révélé une hypertrophie du ventricule gauche, et les échocardiographies ont mis en évidence un accroissement de la masse ventriculaire gauche et une augmentation proportionnelle de la surface de la paroi et du volume de la lumière du ventricule gauche. La dose sans effet pour l’hypertrophie cardiaque était de 0,5 à 2 mg/kg chez les souris, les rats et les chiens dans des études d’une durée maximale de 52 semaines.

• Dans les études précliniques, les thiazolidinediones ont occasionné une expansion du volume plasmatique et une hypertrophie cardiaque provoquée par la précharge. L’hypertrophie cardiaque était une conséquence adaptative de l’augmentation de la précharge, mise en évidence par un accroissement de la pression exercée sur la paroi du ventricule en fin de diastole, sans contribution de la postcharge. L’augmentation de la précharge découle de l’expansion du volume plasmatique due à l’augmentation de la rétention hydrosodée par les reins sous l’effet d’un apport sanguin accru à certains tissus (en particulier le tissu adipeux, le tissu cutané et le tissu gastro-intestinal) et d’une légère vasorelaxation.
• Hépatique
• noté une légère augmentation du poids du foie chez les rates (≥ 5 mg/kg/jour), mais aucun effet chez les rats mâles (40 mg/kg) ni chez les souris mâles ou femelles (20 mg/kg). Seuls les chiens ont affiché une hausse de l’activité des enzymes plasmatiques (surtout de l’ALT) à des doses de 0,5 mg/kg ou plus. Des signes de régénération hépatocellulaire et de stress oxydatif ont été relevés chez les chiens présentant une hausse du taux d’ALT. L’hépatotoxicité spécifique à l’espèce canine serait imputable à une plus grande formation de métabolites toxiques chez cette espèce et non à l’exposition à la substance mère.

• tème endocrinien

  Chez les rates seulement, on a observé une réduction du poids des ovaires accompagnée de la réduction ou de l’absence des corps jaunes aux doses ≥ 5 mg/kg, ainsi qu’une augmentation du poids de l’hypophyse avec hyperplasie des cellules lactotropes aux doses ≥ 0,2 mg/kg. Ces modifications ovariennes et pituitaires ont été attribuées à une réduction plus marquée de la synthèse d’estradiol et de progestérone dans les ovaires, avec une hausse nette du rapport entre la concentration plasmatique d’estradiol et la concentration plasmatique de progestérone. Bien que ces variations des taux d’hormones stéroïdes provoquant un œstrus persistant et une hyperplasie des cellules lactotropes chez les rates soient spécifiques au sexe et à l’espèce, la réduction des taux d’estradiol et de progestérone chez le macaque a causé une aménorrhée. La fréquence des cas de dysfonction menstruelle signalés au cours des essais cliniques a été faible et semblable à celle qui a été associée au placebo (0,4 % avec la rosiglitazone et avec le placebo).

• mépiride

• ets tératogènes

  Le glimépiride n’a pas eu d’effets tératogènes chez le rat à la suite de l’administration par voie orale de doses allant jusqu’à 4 000 mg/kg de poids corporel (soit environ 4 000 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle) ni chez le lapin, à des doses allant jusqu’à 32 mg/kg de poids corporel (soit environ 60 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle). Le glimépiride s’est accompagné de morts fœtales intra-utérines chez des rates ayant reçu des doses aussi faibles que 50 fois la dose humaine établie en fonction de la surface corporelle et chez des lapines ayant reçu des doses aussi faibles que 0,1 fois la dose humaine établie en fonction de la surface corporelle. Cette fœtotoxicité, observée uniquement à des doses provoquant une hypoglycémie maternelle, a été relevée également avec d’autres sulfonylurées et résulterait directement de l’action pharmacologique (hypoglycémiante) du glimépiride.

• Carcinogenèse
• études effectuées chez le rat à des doses allant jusqu’a 5 000 parties par million (ppm) dans la nourriture (soit approximativement 340 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle) durant 30 mois n’ont permis d’observer aucune preuve de cancérogenèse. Chez la souris, l’administration de glimépiride durant 24 mois a provoqué une augmentation de la formation des adénomes pancréatiques bénins qui était proportionnelle à la dose et que l’on impute à une stimulation pancréatique chronique. Dans cette étude chez la souris, la dose sans effet pour la formation d’adénomes était de 320 ppm dans la nourriture, soit 46 à 54 mg/kg de poids corporel/jour. Cette dose équivaut environ à 35 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée en fonction de la surface corporelle.

• agenèse

  Le glimépiride s’est révélé non mutagène après une batterie de tests de mutagénicité in vitro et in vivo (test d’Ames, mutation des cellules somatiques, aberrations chromosomiques, synthèse d’ADN non programmée, formation de micronoyaux chez la souris).

• Altération de la fertilité
• limépiride n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles exposées à une dose allant jusqu’à 2 500 mg/kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée selon la surface corporelle). Le glimépiride n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu’à 4 000 mg/kg de poids corporel (approximativement 4 000 fois la dose maximale recommandée chez l’humain déterminée selon la surface corporelle).

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