Jentadueto : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

JENTADUETO (comprimés de linagliptine/chlorhydrate de metformine) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire et à l’exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 :

• dont le diabète n’est pas maîtrisé de façon adéquate au moyen de la metformine ou
• dont le diabète est déjà maîtrisé au moyen de la linagliptine en association libre avec la metformine.

JENTADUETO (comprimés de linagliptine/chlorhydrate de metformine) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire et à l’exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 :

• en association avec une sulfonylurée, lorsque la bithérapie associant la metformine et une sulfonylurée ne procure pas un équilibre glycémique adéquat ou
• en association avec une insuline basale, lorsque la bithérapie associant la metformine et une insuline basale ne procure pas un équilibre glycémique adéquat.

Voir la section ÉTUDES CLINIQUES.

Personnes âgées (≥65 ans) : JENTADUETO doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Puisque la metformine est excrétée par les reins et que le vieillissement peut être associé à une fonction rénale réduite, la dose doit être sélectionnée avec précaution chez les patients âgés. Une surveillance plus étroite et plus fréquente de la fonction rénale est requise afin de prévenir l’acidose lactique associée à la metformine, surtout chez les patients âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de JENTADUETO chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, on ne doit pas utiliser JENTADUETO dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

• Diabète sucré instable ou diabète insulinodépendant (type 1).
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique, avec ou sans coma, antécédents d’acidocétose, avec ou sans coma.

• Antécédents d’acidose lactique, quels que soient les facteurs déclenchants (voir MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Présence d’atteinte rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]

  <30 mL/min/1,73 m²) ou de néphropathie terminale, chez les patients sous dialyse ou lorsque la fonction rénale est inconnue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Consommation excessive d’alcool, aiguë ou chronique.
• Dysfonctionnement hépatique grave, puisqu’il a été associé, dans certains cas, à une acidose lactique. On ne doit pas utiliser JENTADUETO chez les patients dont les épreuves de laboratoire ou les signes cliniques évoquent la présence d’un trouble hépatique.
• Collapsus cardiovasculaire ou états pathologiques associés à l’hypoxémie, comme une insuffisance cardiorespiratoire, qui sont souvent reliés à une hyperlactacidémie.
• Pendant une période de stress, soit par suite d’une infection grave, d’un traumatisme ou d’une chirurgie, et pendant la période de rétablissement.
• Déshydratation grave ou collapsus cardiovasculaire (choc).
• Hypersensibilité connue à la linagliptine, à la metformine, ou à l’un des composants de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’une des composantes du contenant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES). Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Pendant la grossesse et l’allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Pendant la période entourant l’administration de produits de contraste iodés, étant donné que le recours à ces produits peut entraîner une détérioration soudaine de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes Acidose lactique

• L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui peut survenir en raison de l’accumulation de metformine pendant le traitement par JENTADUETO. Ce risque est d’autant plus élevé dans les situations suivantes : atteinte rénale, septicémie, déshydratation, consommation excessive d’alcool, atteinte hépatique et insuffisance cardiaque congestive aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme – Acidose lactique).
• On doit conseiller aux patients qui prennent JENTADUETO d’éviter toute consommation excessive d’alcool, aiguë ou chronique, car la prise d’alcool intensifie l’effet de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme – Acidose lactique).

Généralités

JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients atteints de diabète de type 1 ou dans le traitement de l’acidocétose diabétique.

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque :

Linagliptine

Une association entre le traitement par des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et l’insuffisance cardiaque a été observée dans les études sur les résultats cardiovasculaires portant sur deux autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la DPP-4.

Avant d’entreprendre un traitement par JENTADUETO, il faut tenir compte des facteurs qui pourraient prédisposer les patients à un risque d’insuffisance cardiaque, tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque et d’atteinte rénale. Surveiller les signes et les symptômes d’une insuffisance cardiaque après l’instauration du traitement et mettre fin au traitement par JENTADUETO si cette complication survient.

États hypoxiques :

Chlorhydrate de metformine

Le collapsus cardiovasculaire (choc) de toutes causes (p. ex., l’insuffisance cardiaque congestive aiguë, l’infarctus aigu du myocarde et d’autres affections caractérisées par l’hypoxémie) a été lié à l’acidose lactique et peut aussi entraîner une azotémie pré-rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme). En présence de telles affections, le traitement par JENTADUETO doit être immédiatement interrompu.

Système endocrinien et métabolisme

Hypoglycémie :

Linagliptine

La prudence s’impose lorsque JENTADUETO est utilisé en association avec une sulfonylurée ou une insuline. Lorsque la linagliptine et la metformine ont été utilisées en association avec une sulfonylurée, la fréquence d'hypoglycémie a été plus élevée par rapport au placebo en association avec une sulfonylurée et de la metformine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les sulfonylurées et l’insuline sont reconnues pour causer l’hypoglycémie. Ainsi, pour réduire le risque d’hypoglycémie associé à ces indications, on peut envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d’insuline (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chlorhydrate de metformine

Les patients recevant seulement la metformine dans des circonstances normales ne présentent pas de risque d’hypoglycémie. Toutefois, l’hypoglycémie peut survenir si l’apport calorique est insuffisant, si les patients se livrent à des exercices épuisants sans augmenter leur apport calorique ou s’ils prennent un autre agent hypoglycémiant (p. ex., sulfonylurées et insuline) ou de l’éthanol en même temps. Les personnes âgées, affaiblies ou dont l’alimentation est déficiente, ainsi que les patients atteints d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou qui présentent une intoxication alcoolique, sont particulièrement vulnérables aux effets hypoglycémiants. Chez les personnes âgées ou qui prennent des bêta-bloquants, l’hypoglycémie peut s’avérer difficile à déceler.

Hypothyroïdie :

Chlorhydrate de metformine

La metformine entraîne une diminution du taux de thyréostimuline (TSH) chez les patients souffrant d’hypothyroïdie traitée ou non traitée (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La surveillance régulière des taux de TSH est recommandée chez les patients atteints d’hypothyroïdie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Les résultats des études ont révélé que la metformine diminue les taux plasmatiques de TSH, souvent à des taux sous la normale, lorsqu’elle est administrée à des patients atteints d’hypothyroïdie non traitée ou à des patients atteints d’hypothyroïdie traitée efficacement avec la lévothyroxine. La diminution des taux plasmatiques de TSH n’est pas observée lorsque la metformine est administrée aux patients présentant un fonctionnement normal de la thyroïde. Il semble que la metformine favorise la modulation inhibitrice des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH.

La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Une étroite surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients atteints d’hypothyroïdie et traités par la lévothyroxine, en particulier lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est entreprise, modifiée ou arrêtée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Acidose lactique :

Chlorhydrate de metformine

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de l’accumulation de metformine pendant le traitement par JENTADUETO. Cette complication cause la mort dans environ 50 % des cas. Elle peut également survenir en présence d’un certain nombre d’affections physiopathologiques, dont le diabète sucré, ou de tout état caractérisé par une hypoperfusion tissulaire significative et une hypoxémie. L’acidose lactique se définit par une élévation de la concentration sanguine de lactate (>5 mmol/L), une diminution du pH sanguin, un déséquilibre électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anionique et une élévation du rapport lactate/pyruvate. Quand la metformine est la cause de l’acidose lactique, la concentration plasmatique du médicament se révèle généralement supérieure à 5 μg/mL.

Chez les patients traités par du chlorhydrate de metformine, la fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1 000 patients-années, et environ 0,015 décès par 1 000 patients-années). Parmi les cas signalés, on comptait principalement des patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale marquée, notamment de néphropathie et d’hypoperfusion rénale organiques, souvent associée à des troubles médicaux ou chirurgicaux multiples et à l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement pharmacologique présentent un risque plus élevé d’acidose lactique, surtout lorsque l’insuffisance est aiguë ou instable et entraîne un risque d’hypoperfusion ou d’hypoxémie. Il est essentiel d’assurer une surveillance étroite de la fonction rénale, en particulier chez les personnes âgées. À moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent l’absence d’une atteinte rénale, on ne doit pas instaurer un traitement par la metformine chez les patients de 80 ans et plus, car ils présentent un risque accru d’acidose lactique. Le risque d’acidose lactique augmente avec la gravité du dysfonctionnement rénal et l’âge des patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières). Chez les patients traités par la metformine, le risque peut toutefois être considérablement atténué par une surveillance régulière de la fonction rénale et par l’emploi de la dose minimale efficace du médicament.

De plus, il faut interrompre immédiatement l’administration de JENTADUETO en présence de toute affection liée à une hypoxémie, à une déshydratation ou à une septicémie. Comme un trouble de la fonction hépatique peut se traduire par une diminution importante de la capacité d’éliminer le lactate, la prise de la metformine doit généralement être évitée chez les patients qui présentent des signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses biologiques évoquant une telle affection.

On doit conseiller aux patients traités par JENTADUETO d’éviter toute consommation excessive d’alcool aiguë ou chronique, car la prise d’alcool intensifie les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, il faut interrompre temporairement le traitement par JENTADUETO avant tout examen radiologique réalisé à l’aide d’un produit de contraste administré par voie intravasculaire ou toute intervention chirurgicale.

L’acidose lactique apparaît souvent de façon discrète et ne s’accompagne que de symptômes non spécifiques comme des malaises, des myalgies, une détresse respiratoire, une augmentation de la somnolence et des troubles abdominaux imprécis. Une acidose plus marquée peut être liée à une hypothermie, à une hypotension artérielle et à des bradyarythmies résistantes aux médicaments. Les patients et leur médecin doivent être conscients de la gravité éventuelle de tels symptômes, et on doit demander aux patients d’aviser immédiatement leur médecin si de tels symptômes surviennent. On doit interrompre le traitement par JENTADUETO jusqu’à ce que la situation ait été éclaircie. À cette fin, le dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin ainsi que le dosage sanguin du lactate et même de la metformine peuvent s’avérer utiles. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé avec toute dose de metformine, il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux, fréquents au début du traitement, soient liés au médicament. Une acidose lactique ou une autre affection grave pourrait être à l’origine de l’apparition tardive de ces symptômes.

Chez les patients traités par la metformine, une concentration plasmatique de lactate à jeun dépassant la limite supérieure de la normale, mais inférieure à 5 mmol/L, ne témoigne pas nécessairement d’une acidose lactique imminente et peut être attribuable à d’autres causes, comme une maîtrise inadéquate du diabète, l’obésité, une activité physique intense ou des problèmes techniques lors de la manipulation de l’échantillon.

En l’absence de signes d’acidocétose (cétonurie ou cétonémie), on doit soupçonner une acidose lactique chez les patients diabétiques qui présentent une acidose métabolique.

L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital. En présence de cette affection, il faut interrompre immédiatement le traitement par JENTADUETO et prendre sans tarder les mesures de soutien générales. Comme le chlorhydrate de metformine est dialysable (la vitesse d’élimination atteignant 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques favorables), il est recommandé de recourir sans délai à l’hémodialyse afin de corriger l’acidose et d’éliminer la metformine accumulée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, Fonction hépatique et Fonction rénale).

Les médecins doivent expliquer à leurs patients comment reconnaître les symptômes évoquant une acidose lactique. En présence de tout type d’acidose, le traitement par JENTADUETO doit être interrompu immédiatement, et le patient doit être hospitalisé immédiatement.

Modification de l’état clinique des patients dont le diabète était auparavant maîtrisé :

Chlorhydrate de metformine

Chez les patients atteints de diabète auparavant bien maîtrisé au moyen de JENTADUETO qui présentent des anomalies biochimiques ou une maladie clinique (surtout si la maladie est vague et mal définie), on doit chercher rapidement les signes d’une acidocétose ou d’une acidose lactique. L’évaluation des patients doit inclure un dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin ainsi que le dosage sanguin du lactate, du pyruvate et de la metformine. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’utilisation de JENTADUETO immédiatement et prendre les mesures de soutien appropriées.

Perte de l’équilibre glycémique : Chez beaucoup de patients, l’efficacité des antidiabétiques oraux à ramener la glycémie aux valeurs cibles diminue après un certain temps. Ce phénomène, qui peut être attribuable à l’évolution de la maladie sous-jacente ou à une diminution de la réponse au médicament, est appelé échec secondaire et se distingue de l’échec primaire, qui lui est dû à l’inefficacité du traitement initial. En cas d’échec secondaire pendant l’emploi de JENTADUETO, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Chlorhydrate de metformine

Une perte temporaire de l’équilibre glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur de stress tel que la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient dont le diabète était équilibré grâce à un traitement antidiabétique quelconque. Dans un tel cas, il peut s’avérer nécessaire d’interrompre la prise de JENTADUETO et d’administrer temporairement de l’insuline. Le traitement par JENTADUETO pourra être repris une fois l’épisode aigu résolu.

Utilisation en association avec des inducteurs de la P-gp/de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) :

Linagliptine

Il faut surveiller attentivement l’équilibre glycémique lorsque JENTADUETO est utilisé de façon concomitante avec un puissant inducteur de la P-gp ou de la CYP3A4. L’administration concomitante de puissants inducteurs de la P-gp ou de la CYP3A4 (p. ex., la rifampicine) peut entraîner une réduction de l’exposition à la linagliptine, ce qui peut réduire l’effet hypoglycémiant de JENTADUETO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Taux de vitamine B12 :

Chlorhydrate de metformine

Des troubles de l’absorption de la vitamine B₁₂ ont été signalés chez certains patients traités par la metformine. Par conséquent, le dosage sérique de cette vitamine est conseillé, au moins tous les ans ou tous les 2 ans, chez les patients qui reçoivent JENTADUETO pendant une longue période.

Dans le cadre d’études cliniques contrôlées d’une durée de 29 semaines, on a observé une diminution du taux sérique de vitamine B₁₂, auparavant normal, chez environ 7 % des patients qui recevaient la metformine, sans constater de manifestations cliniques. Une telle diminution, pouvant être attribuable à une altération de l’absorption de cette vitamine par l’intermédiaire du facteur intrinsèque, est cependant très rarement liée à l’anémie et semble se résorber rapidement après l’arrêt du traitement par la metformine ou la prise de suppléments de vitamine B₁₂. Il est conseillé d’évaluer les paramètres hématologiques tous les ans chez les patients traités par JENTADUETO. Les anomalies apparentes doivent également être évaluées et prises en charge de façon adéquate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire). Certaines personnes (qui présentent un apport en vitamine B₁₂ ou en calcium insuffisant ou qui absorbent mal ces substances) semblent prédisposées à une réduction du taux de vitamine B₁₂ sous les valeurs normales.

L’utilisation prolongée de la metformine a été associée à une diminution de la concentration sérique de vitamine B₁₂, laquelle peut causer une neuropathie périphérique. On a signalé des cas graves de neuropathie périphérique lors d’un traitement par la metformine, un des composants de JENTADUETO, dans le contexte d’une carence en vitamine B₁₂ (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il est recommandé de surveiller la concentration sérique de vitamine B12 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Hématologique :

Chlorhydrate de metformine

Des cas graves d’anémie hémolytique induite par la metformine, ayant entraîné la mort dans certains cas, ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Deux mécanismes ont été décrits pour l’anémie hémolytique immunitaire induite par la metformine; la formation d’anticorps dirigés contre le complexe érythrocyte-metformine ou la formation d’auto-anticorps. Il est conseillé de surveiller les paramètres hématologiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Fonction hépatique : JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et devrait être évité chez les patients dont les épreuves de laboratoire ou les signes cliniques évoquent la présence d’un trouble hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Linagliptine

L’utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave n’est pas recommandée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Le nombre de patients présentant une atteinte hépatique était limité dans les essais cliniques.

Chlorhydrate de metformine

L’altération de la fonction hépatique a été associée, dans certains cas, à une acidose lactique.

Pancréatite :

Linagliptine

Lors des essais cliniques, des cas de pancréatite aiguë et chronique ont été signalés chez des patients prenant de la linagliptine. Dans un essai sur les résultats cardiovasculaires à long terme, on a signalé deux (0,1 %) cas de décès attestés causés par une pancréatite aiguë chez des patients traités par la linagliptine (voir EFFETS INDÉSIRABLES) comparativement à aucun cas dans le groupe placebo. Des cas de pancréatite aiguë, y compris de pancréatite nécrosante ou hémorragique mortelle et non mortelle, ont également été déclarés après la commercialisation du produit chez des patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4. Après l’instauration du traitement par JENTADUETO, il faut surveiller avec soin les patients afin de déceler les signes et symptômes de pancréatite. Si une pancréatite est soupçonnée, il convient de mettre fin promptement au traitement par JENTADUETO et de prendre les mesures appropriées. On ignore si les patients ayant des antécédents de pancréatite sont à risque accru de pancréatite lors du traitement par JENTADUETO. Les facteurs de risque de pancréatite comprennent les antécédents de pancréatite, de calculs biliaires, d'alcoolisme ou d'hypertriglycéridémie.

Chlorhydrate de metformine

Des cas graves de pancréatite ont été signalés chez des patients recevant de la metformine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les cas de pancréatite signalés se sont produits soit dans le contexte d’un surdosage aigu de metformine (voir SURDOSAGE), soit chez des patients recevant des doses thérapeutiques de metformine qui ont présenté en même temps une insuffisance rénale et/ou une acidose lactique, ce qui indique une accumulation de metformine dans l’organisme.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité :

Linagliptine

Des réactions d’hypersensibilité graves, notamment anaphylaxie, œdème de Quincke, réactivité bronchique, éruptions cutanées, urticaires et affections cutanées exfoliatives, ont été observées avec la linagliptine dans les essais cliniques et/ou signalées dans des rapports après la commercialisation du produit. Il y a également eu des rapports après la commercialisation du produit d’affections cutanées exfoliatives, y compris de syndrome de Stevens-Johnson, avec d’autres agents de cette classe de médicaments. Ces réactions sont survenues dans les trois premiers mois suivant l’instauration du traitement, et certaines d’entre elles ont été signalées après la prise de la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité est soupçonnée, il faut cesser l’utilisation de JENTADUETO, examiner la possibilité que d'autres causes soient à l'origine de l'épisode et instaurer un autre traitement pour le diabète (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Patients immunodéprimés :

Linagliptine

Une baisse moyenne du nombre absolu de lymphocytes liée à la dose a été observée durant l’emploi d’autres produits de cette classe de médicaments. Il faut effectuer la numération des lymphocytes quand l’état clinique du patient le justifie, par exemple en présence d’infection inhabituelle ou prolongée. L’effet de JENTADUETO sur la numération lymphocytaire de patients atteints d’anomalies lymphocytaires (p. ex., porteurs du virus de l’immunodéficience humaine [VIH]) est inconnu. Les patients immunodéprimés, tels que les receveurs d'une greffe d'organe ou ceux qui ont reçu un diagnostic de syndrome d'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme d'études cliniques de JENTADUETO. Par conséquent, le profil d'efficacité et d'innocuité de JENTADUETO chez ces patients n'a pas été établi.

Surveillance et analyses de laboratoire

Des évaluations cardiovasculaires, ophtalmiques, hématologiques, hépatiques et rénales périodiques sont recommandées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Glycémie et taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) : La glycémie et les taux d’HbA1c doivent être mesurés périodiquement afin d’évaluer la réponse au traitement par JENTADUETO.

Une évaluation plus fréquente de la glycémie doit être envisagée lorsque JENTADUETO est utilisé en concomitance avec des médicaments cationiques qui sont excrétés par sécrétion tubulaire rénale ou des médicaments qui entraînent une hyperglycémie ou une hypoglycémie, particulièrement à l’instauration du traitement avec les médicaments entraînant une interférence (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lorsque la linagliptine est utilisée en concomitance avec des inducteurs puissants de la P-gp ou de la CYP3A4, le médecin doit surveiller plus étroitement la glycémie. Dans les cas d’efficacité insuffisante, le médecin doit envisager de substituer à l’inducteur de la P-gp/CYP3A4 un composé qui n’induit pas la P-gp/CYP3A4 ou de substituer un autre antidiabétique oral à JENTADUETO (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hématologie : Une évaluation initiale et périodique des paramètres hématologiques (p. ex., hémoglobine/hématocrite et numération des érythrocytes) doit être réalisée au moins une fois par année. Bien que l’anémie mégaloblastique soit rarement liée à l’emploi de la metformine, la possibilité d’une carence en vitamine B₁₂ doit être exclue si on en soupçonne la présence. Il convient donc de mesurer périodiquement la concentration sérique de vitamine B₁₂ chez les patients qui reçoivent un traitement prolongé par JENTADUETO, particulièrement ceux qui souffrent d’anémie ou d’une neuropathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Il est recommandé d’effectuer une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN) chez les patients qui prennent conjointement de la metformine et de la phenprocoumone ou d’autres anticoagulants de la classe des antivitamines K (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique : La fonction hépatique doit être évaluée avant l’instauration du traitement et périodiquement par la suite.

Hypothyroïdie : La surveillance régulière des taux de TSH est recommandée chez les patients atteints d’hypothyroïdie.

Chez les patients qui reçoivent un traitement par la lévothyroxine pour l’hypothyroïdie, une surveillance attentive de la glycémie est recommandée, particulièrement lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est instaurée, modifiée ou interrompue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez les personnes qui prennent la phenprocoumone ou un autre anticoagulant antivitamine K en concomitance avec la metformine, il est recommandé d’effectuer une surveillance étroite du RIN (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction rénale : JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients dont le DFGe est <30 mL/min/1,73 m² (voir CONTRE-INDICATIONS). La fonction rénale doit être évaluée avant l’instauration du traitement par JENTADUETO et périodiquement par la suite : au moins une fois par année chez les patients dont la fonction rénale est normale et plus régulièrement chez les patients présentant une atteinte rénale (DFGe <60 mL/min/1,73 m²) et les patients âgés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La surveillance de la fonction rénale est recommandée avant et après l’instauration de tout traitement concomitant qui pourrait altérer la fonction rénale (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Neurologique

Chlorhydrate de metformine

Des cas graves d’encéphalopathie induite par la metformine ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans certains des cas signalés, l’encéphalopathie n’était pas associée à une acidose lactique, une hypoglycémie ou une atteinte rénale.

Considérations périopératoires

Chlorhydrate de metformine

Le traitement par JENTADUETO doit être interrompu temporairement avant toute intervention chirurgicale (à l’exception des interventions mineures qui ne nécessitent pas une consommation limitée d’aliments et de liquides). On doit interrompre le traitement par JENTADUETO deux jours avant l’intervention chirurgicale. Une fois que les patients ont recommencé à boire et à manger et que le fonctionnement rénal a été vérifié et qu’il est jugé acceptable et stable, le traitement peut être réinstauré (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction rénale

JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte rénale grave (DFGe <30 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS).

La fonction rénale doit être évaluée avant l’instauration du traitement par JENTADUETO et régulièrement par la suite. Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m², une surveillance plus étroite des biomarqueurs glycémiques et rénaux, ainsi que des signes et symptômes d’un dysfonctionnement rénal est recommandée, plus particulièrement si le DFGe est inférieur à 45 mL/min/1,73 m² (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez les patients qui présentent un risque d’atteinte rénale, la fonction rénale doit être évaluée sur une base plus fréquente. En présence de signes d’atteinte rénale, le traitement par JENTADUETO doit être interrompu.

Il faut faire preuve de vigilance particulière lorsqu’il y a un risque d’atteinte rénale, notamment chez les personnes âgées, en présence de déshydratation lors de l’instauration d’un traitement par un antihypertenseur ou un diurétique ou lors de l’instauration d’un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Il faut donc envisager un suivi plus régulier des patients.

Linagliptine

L’expérience de l’emploi de la linagliptine chez les patients présentant une néphropathie terminale ou chez ceux sous dialyse durant les essais cliniques est limitée.

Chlorhydrate de metformine

La metformine est en grande partie excrétée par les reins. Par ailleurs, le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la gravité de l’atteinte rénale.

La posologie de JENTADUETO doit être ajustée avec soin chez les personnes âgées afin de déterminer la dose minimale permettant d’obtenir une maîtrise glycémique adéquate, car le vieillissement est associé à une diminution de la fonction rénale. La fonction rénale doit d’ailleurs être vérifiée régulièrement chez les personnes âgées puisqu’une diminution de la fonction rénale chez ces patients est fréquente et asymptomatique.

Utilisation concomitante de médicaments pouvant altérer la fonction rénale ou l’élimination de la metformine : Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale, tels que les agents cationiques, car ils peuvent altérer la fonction rénale, entraîner une modification significative des paramètres hémodynamiques, ou encore nuire à l’élimination de la metformine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’utilisation concomitante de JENTADUETO et de ces médicaments spécifiques peut augmenter le risque d’acidose lactique associée à la metformine. Il faut donc envisager un suivi plus régulier des patients.

Examens radiologiques réalisés à l’aide de produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire (p. ex., urographie intraveineuse, cholangiographie intraveineuse, angiographie et tomodensitométrie réalisées au moyen de produits de contraste administrés par voie intravasculaire) : L’injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une détérioration soudaine de la fonction rénale et a été liée à l’apparition d’une acidose lactique chez des patients traités par la metformine (voir CONTRE-INDICATIONS). Par conséquent, chez les patients présentant des antécédents d’atteinte hépatique, d’alcoolisme ou d’insuffisance cardiaque et chez les patients recevant des injections intravasculaires de produits de contraste iodés, il faut interrompre l’utilisation de JENTADUETO au moment, ou avant de réaliser une telle intervention et pendant les 48 heures qui suivent, puis ne reprendre le traitement qu’après une nouvelle évaluation de la fonction rénale et la confirmation d’un fonctionnement acceptable et stable de l’appareil rénal (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé sexuelle

Fertilité :

Linagliptine

Aucune étude sur l’effet de la linagliptine sur la fertilité humaine n’a été réalisée. Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez le rat jusqu’à la dose maximale de linagliptine de 240 mg/kg/jour (environ 900 fois l’exposition chez l’être humain selon les comparaisons des ASC).

Peau

Linagliptine

Des lésions ulcéreuses et nécrotiques de la peau ont été signalées avec certains inhibiteurs de la DPP-4. Bien que des lésions cutanées n’aient pas été observées à une fréquence accrue au cours des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications diabétiques cutanées. Conformément à la pratique habituelle chez le patient diabétique, la surveillance des troubles cutanés est recommandée.

Pemphigoïde bulleuse : Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été signalés lors de l’utilisation de la linagliptine. Dans une étude prolongée sur les résultats cardiovasculaires, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été signalés chez sept (0,2 %) patients traités par la linagliptine comparativement à aucun patient recevant le placebo. Trois de ces patients ont été hospitalisés en raison de la pemphigoïde bulleuse (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas de pemphigoïde bulleuse nécessitant l’hospitalisation ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4, y compris la linagliptine. Dans les cas signalés, les patients se rétablissaient typiquement avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l’arrêt du traitement par l’inhibiteur de la DPP-4. Il faut aviser les patients sous traitement par JENTADUETO de signaler l’apparition d’ampoules ou d’érosion de la peau. Si la pemphigoïde bulleuse est soupçonnée, le traitement par JENTADUETO doit être interrompu et il faut envisager l’aiguillage à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer le traitement approprié.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’utilisation de JENTADUETO est contre-indiquée chez les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS). Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ayant été effectuée chez les femmes enceintes, l’innocuité de JENTADUETO ou de chacun de ses composants pris pendant la grossesse n’a pas été établie. Puisque les études de reproduction chez les animaux ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez les humains, l’utilisation de JENTADUETO est contre-indiquée chez les femmes enceintes.

Des données récentes semblent montrer qu’une glycémie gestationnelle anormale est associée à une fréquence accrue d’anomalies congénitales. Par conséquent, l’insuline doit être utilisée chez les femmes enceintes afin de maintenir la glycémie à des valeurs aussi près de la normale que possible.

Linagliptine

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de la linagliptine chez des femmes enceintes. L’innocuité de la linagliptine chez les femmes enceintes est donc inconnue.

Chlorhydrate de metformine

La metformine n’a pas eu d’effet tératogène chez le rat ni chez le lapin lorsqu’elle était administrée à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (soit environ deux et six fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain d’après la surface corporelle). La détermination des concentrations fœtales de metformine a permis de constater que la barrière placentaire s’oppose partiellement au passage de ce produit.

Femmes qui allaitent : JENTADUETO est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS). L’association de metformine et de linagliptine n’a pas fait l’objet d’études chez des animaux durant la période de lactation. Des études non cliniques effectuées avec les ingrédients actifs séparément ont démontré que la metformine et la linagliptine étaient toutes deux excrétées dans le lait de rates. Le chlorhydrate de metformine est également excrété en très petites quantités dans le lait maternel des femmes, mais on ne sait pas si la linagliptine est excrétée dans le lait maternel des femmes. Par conséquent, JENTADUETO ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Enfants (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de JENTADUETO chez l’enfant n’ont pas été établies. Par conséquent, JENTADUETO ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Personnes âgées (≥65 ans) : Puisque la metformine est excrétée en grande partie par les reins et que le vieillissement peut diminuer la fonction rénale, JENTADUETO doit être utilisé avec prudence à mesure que le patient vieillit. La dose doit être sélectionnée avec précaution d’après une évaluation attentive et régulière de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Linagliptine

Au cours des études cliniques, 12 278 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu la linagliptine. De ces patients, 3 276 (27 %) avaient 65 et plus et 535 (4 %), 75 ans et plus. Dans le cadre d’une étude prolongée contrôlée par placebo sur les résultats cardiovasculaires (CARMELINA), 2 027 (58 %) patients de 65 ans et plus et 622 (18 %) patients de 75 ans et plus ont reçu la linagliptine.

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée quant à l’innocuité et à l’efficacité du traitement entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Bien que les études cliniques sur la linagliptine n’aient pas relevé de différences entre les patients âgés et les patients plus jeunes pour ce qui est de la réponse au traitement, on ne peut pas écarter la possibilité que certains patients plus âgés soient plus sensibles.

Chlorhydrate de metformine

Les études cliniques contrôlées portant sur la metformine ne comprenaient pas assez de participants âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patients diffère de celle qui est observée chez les patients plus jeunes. Le risque d’acidose lactique associée à la metformine augmente avec l’âge du patient parce que les risques d’atteintes hépatiques, rénales ou cardiaques sont plus élevés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes. La fonction rénale doit donc être évaluée plus régulièrement chez les personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité d’une dose biquotidienne de 2,5 mg de linagliptine (ou de sa dose bioéquivalente de 5 mg administrée une fois par jour) en association avec de la metformine a été évaluée auprès de plus de 3 500 patients atteints de diabète sucré de type 2.

Lors d’études contrôlées par placebo d’une durée de 12 à 24 semaines, plus de 1 300 patients ont reçu la dose thérapeutique de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (ou de sa dose bioéquivalente de 5 mg de linagliptine administrée une fois par jour) en association avec de la metformine.

Les études contrôlées par placebo comprenaient 4 études durant lesquelles la linagliptine avait été prise comme traitement d’appoint à la metformine et une étude durant laquelle la linagliptine avait été prise comme traitement d’appoint à la metformine et à une sulfonylurée. Dans les études contrôlées par placebo, l’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec l’association de linagliptine et de metformine était la diarrhée (0,9 %), soit une incidence faible comparable à celle observée avec l’association de metformine et du placebo (1,2 %).

Effets indésirables signalés lorsque la linagliptine et la metformine étaient prises en association avec une sulfonylurée : Lorsque la linagliptine et la metformine étaient utilisées en association avec une sulfonylurée, l’hypoglycémie était l’effet indésirable le plus fréquemment signalé (linagliptine plus metformine plus sulfonylurée, 22,9 %, vs 14,8 % dans le groupe placebo) et identifiée comme un effet indésirable additionnel dans ce cas. Aucun des épisodes d’hypoglycémie n’a été considéré comme étant grave (assistance requise).

Linagliptine

La linagliptine a été généralement bien tolérée durant les essais cliniques contrôlés, et la fréquence globale des effets indésirables chez les patients sous placebo s’est révélée comparable à celle des sujets recevant la linagliptine à 5 mg (60,3 % vs 63,1 %, respectivement). L’effet indésirable le plus fréquemment signalé était l’hypoglycémie, observée en présence de la triple association de linagliptine, de metformine et de sulfonylurée (22,9 % vs 14,8 % dans le groupe placebo plus metformine plus sulfonylurée) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une rhinopharyngite a été observée plus souvent avec la linagliptine qu’avec le placebo (5,9 % vs 4,7 %, respectivement).

La fréquence des effets indésirables graves était faible dans les deux groupes (4,8 % sous linagliptine vs 5,9 % sous placebo). Les principales causes d’abandon du traitement par la linagliptine étaient la diarrhée (0,2 % sous linagliptine vs 0,1 % sous placebo), la diminution du débit de filtration glomérulaire (0,3 % sous linagliptine vs 0,2 % sous placebo), l’hyperglycémie (0,2 % sous linagliptine vs 0,8 % sous placebo) et l’hypoglycémie (0,2 % sous linagliptine vs 0,0 % sous placebo).

L’hypoglycémie est un effet indésirable qui a été signalé chez au moins 1 % des patients traités par la linagliptine (n=4 302) et plus fréquemment que chez les sujets recevant un placebo (n=2 364) (6,2 % sous linagliptine vs 5,9 % sous placebo); elle est survenue surtout dans le cadre du traitement par la triple association de linagliptine, de metformine et de sulfonylurée.

Dans le cadre d’un programme d’études cliniques regroupées, une pancréatite a été signalée chez 8 (0,18 %) des 4 302 patients (2 284 patients-années d’exposition) sous linagliptine (dont 3 cas signalés suivant l’administration de la dernière dose de linagliptine) comparativement à 1 patient (0,04 %) sur 2 364 (1 356 patients-années d’exposition) sous placebo.

Au cours d’une étude sur l’innocuité cardiovasculaire contrôlée par témoin actif (CAROLINA) menée sur la linagliptine dont la durée médiane de la période de traitement était de 5,9 ans, la fréquence de l’hypoglycémie grave était de 0,3 % dans le groupe traité par la linagliptine (n=3 014) et de 2,2 % dans le groupe traité par le glimépiride (n=3 000).

Chlorhydrate de metformine

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à la metformine (linagliptine/metformine) sont la diarrhée, les nausées et les maux d’estomac. L’acidose lactique est un effet indésirable rare, mais grave, qui entraîne la mort dans environ 50 % des cas.

Acidose lactique : très rare (<1/10 000 et cas isolés) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE).

Troubles gastro-intestinaux : très fréquents (>1/10). Les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, ballonnements, flatulence et anorexie) sont les effets indésirables les plus souvent liés à la metformine et sont environ 30 % plus fréquents chez les patients qui reçoivent ce médicament en monothérapie que chez ceux recevant un placebo, surtout au début du traitement. Ils sont généralement transitoires et disparaissent spontanément avec la poursuite du traitement. Dans certains cas, une réduction temporaire de la dose peut s’avérer utile.

Comme les symptômes gastro-intestinaux survenant au début du traitement semblent liés à la dose, la prise de la metformine (chlorhydrate de metformine) avec des aliments et une augmentation progressive de la dose pourraient réduire leur fréquence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Comme la diarrhée et les vomissements importants peuvent être une cause de déshydratation et d’azotémie prérénale, le traitement par la metformine doit être interrompu temporairement en présence de tels symptômes.

Chez les patients dont le diabète est bien maîtrisé au moyen de la metformine, l’apparition de symptômes gastro-intestinaux non spécifiques ne doit pas être reliée au traitement antidiabétique, à moins que la possibilité d’une affection intercurrente ou d’une acidose lactique n’ait été exclue.

Sens : fréquents (≥1/100). Au début du traitement, on observe souvent une altération du goût, comme la perception d’un goût métallique.

Troubles dermatologiques : très rares (<1/10 000 et cas isolés). Dans le cadre des études cliniques contrôlées, la fréquence des éruptions cutanées ou des dermatites observée avec la metformine en monothérapie et en association avec une sulfonylurée était comparable à celle observée avec le placebo et avec une sulfonylurée, respectivement. Les réactions cutanées telles qu’un érythème, un prurit ou l’urticaire sont très rares.

Troubles hématologiques : Dans de rares cas (≥1/10 000 et <1/1 000), il est possible d’observer une diminution de l’absorption et de la concentration sérique de la vitamine B₁₂ lors de l’utilisation à long terme de la metformine. Ces facteurs doivent être pris en considération en présence d’une anémie mégaloblastique.

Troubles hépatiques : très rares (<1/10 000 et cas isolés). On a signalé des cas isolés de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique et d’hépatite qui ont montré des signes de résolution après l’arrêt du traitement par la metformine.

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Lors d’une étude de 24 semaines à plan factoriel (étude BI 1218.46) visant à comparer une association libre de linagliptine et metformine à chaque composant pris en monothérapie, les effets indésirables signalés peu importe la cause chez 2 % des patients ou plus ayant reçu un traitement par linagliptine et metformine (peu importe la dose de metformine) et plus souvent que chez les patients ayant reçu le placebo sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1 Effets indésirables signalés chez ≥2 % des patients traités par linagliptine + metformine et à une fréquence plus élevée que sous placebo (étude BI 1218.46), sans égard au lien de causalité et par système organique et terme préconisé

Dans l’analyse regroupée de 4 études contrôlées par placebo portant sur l’utilisation concomitante de linagliptine et de metformine (1218.6, 1218.17, 1218.46, 1218.62), dans lesquelles 1 322 patients ont reçu de la linagliptine et de la metformine et 583 patients ont reçu un placebo en association avec de la metformine, l’incidence globale des effets indésirables chez les patients ayant reçu un placebo en association avec de la metformine était comparable à celle des patients ayant reçu de la linagliptine en association avec de la metformine (50,6 % et 47,8 %, respectivement). Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables était comparable chez les patients ayant reçu un placebo et la metformine et chez les patients ayant reçu la linagliptine et la metformine (2,6 % et 2,3 %, respectivement).

La fréquence des effets indésirables survenus chez au moins 2 % des patients recevant la linagliptine à 5 mg et à une fréquence supérieure à celle observée chez ceux sous placebo, en traitement d’association avec la metformine, ou avec une association de metformine et de sulfonylurée, sans égard au lien de causalité, est présentée aux tableaux 2 à 5.

Traitement d’association : linagliptine en appoint à la metformine

Tableau 2 Linagliptine en traitement d’association avec la metformine (étude BI

1218.17, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles évaluant l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine administrée sur une période de 24 semaines à des patients atteints de diabète sucré de type 2) : effets indésirables survenus à une fréquence ≥2 % et plus fréquemment sous la linagliptine que sous placebo, sans égard au lien de causalité, par système organique et terme préconisé

Traitement d’association : linagliptine en appoint à la metformine et à une sulfonylurée

Tableau 3 Linagliptine en traitement d’association avec la metformine et une sulfonylurée (étude BI 1218.18, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles évaluant l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine d’une durée de 24 semaines chez des patients atteints de diabète sucré de type 2) : effets indésirables survenus à une fréquence ≥2 % et plus fréquemment chez les patients sous linagliptine que ceux sous placebo, sans égard au lien de causalité, par système organique et terme préconisé

Traitement d’association : linagliptine en appoint à la metformine comparativement à une association de sulfonylurée et de metformine

Tableau 4 Linagliptine administrée en association avec la metformine (étude BI 1218.20,

à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par agent actif, à groupes parallèles, évaluant l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine en association avec la metformine à une sulfonylurée (glimépiride) pendant 2 ans chez des patients atteints de diabète sucré de type 2) : effets indésirables survenus à une fréquence ≥2 % et plus fréquemment chez les patients sous linagliptine que ceux sous placebo, sans égard au lien de causalité, par système organique et terme préconisé

Tableau 5 Linagliptine administrée en association avec l’insuline basale (essai pivot à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, à groupes parallèles, évaluant l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine pendant 52 semaines chez des patients atteints de diabète sucré de type 2) : effets indésirables survenus à une fréquence ≥2 % et plus fréquemment chez les patients sous linagliptine que ceux sous placebo, sans égard au lien de causalité, par système organique et terme préconisé

Effets indésirables du médicament moins fréquents signalés au cours des études cliniques (≥0,1 % et <2 %) (reliés au médicament et fréquence supérieure à celle du placebo)

Troubles sanguins et du système lymphatique : leucocytose

Troubles cardiaques : infarctus aigu du myocarde

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles oculaires : conjonctivite allergique

Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, distension abdominale, douleur dans le haut de l’abdomen, constipation, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal, reflux gastro-œsophagien, syndrome du côlon irritable, ulcères buccaux, vomissements* Troubles généraux et au point d’administration : inefficacité médicamenteuse, trouble de la démarche

Troubles hépatobiliaires : stéatose hépatique

Infections et infestations : rhinopharyngite*

Investigations : augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux sanguin d’amylase, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, augmentation du nombre d’enzymes hépatiques, diminution du nombre de plaquettes, augmentation du taux de transaminase

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit*, dyslipidémie Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : bursite, spasmes musculaires, myalgie Troubles du système nerveux : aphasie, coordination anormale, étourdissements, céphalée, léthargie, tremblements

Troubles psychiatriques : baisse de la libido

Troubles respiratoires et thoraciques : hyperréactivité bronchique, rhinite allergique, rhinorrhée, éternuements

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, hyperhidrose, prurit*, éruption cutanée * Rapports d’effets indésirables évalués par BI

Effets indésirables chez les populations particulières

Étude sur l’innocuité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA) : Pour des renseignements sur le plan de l’étude et les populations de patients, voir ÉTUDES CLINIQUES.

Au cours de la période d’observation de l’étude, des déséquilibres numériques ont été observés pour les cas attestés pancréatite aiguë, de pemphigoïde et de lésions cutanées.

Peau : Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été signalés chez sept (0,2 %) patients dans le groupe linagliptine comparativement à aucun dans le groupe placebo. Des lésions cutanées ont été déclarées chez 0,2 % des patients ayant reçu la linagliptine comparativement à moins de 0,1 % chez ceux ayant reçu le placebo.

Pancréatite : La fréquence des cas attestés de pancréatite était plus élevée dans le groupe linagliptine (n=9 [0,3 %]) que dans le groupe placebo (n=5 [0,1 %]). Un plus grand nombre de cas de pancréatite grave, y compris deux cas ayant causé le décès, ont été déclarés dans le groupe linagliptine comparativement à aucun cas dans le groupe placebo. Les cas attestés de cancer du pancréas étaient rares, mais leur nombre était plus élevé dans le groupe linagliptine (n=11 [0,3 %]) que dans le groupe placebo (n=4 [0,1 %]).

Hypoglycémie : La fréquence de l’hypoglycémie était plus élevée dans le groupe linagliptine que dans le groupe placebo chez les patients qui prenaient une sulfonylurée au début de l’étude. Parmi les patients qui prenaient une sulfonylurée au début de l’étude, la fréquence de l’hypoglycémie grave était de 2,0 % chez les patients traités par la linagliptine et de 1,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui utilisaient de l’insuline au début de l’étude, la fréquence de l’hypoglycémie grave était de 4,4 % dans le groupe linagliptine et de 4,9 % dans le groupe placebo.

Patients âgés : Dans une étude portant sur la linagliptine utilisée comme traitement d’appoint chez les patients âgés (≥70 ans) atteints de diabète sucré de type 2, la fréquence des effets indésirables était semblable dans les groupes linagliptine et placebo. Les effets indésirables liés au traitement, les effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement et les effets indésirables graves et sévères étaient plus fréquents dans le groupe linagliptine. Les effets les plus fréquents dont le nombre était proportionnellement plus élevé dans le groupe linagliptine étaient l’hypoglycémie et la rhinopharyngite. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents dont le nombre était proportionnellement plus élevé dans le groupe linagliptine étaient l’hypoglycémie et la diarrhée. Un épisode d’hypoglycémie a nécessité une assistance externe dans le groupe linagliptine, mais n’était pas considéré comme un effet indésirable grave; aucun épisode de ce type n’a été recensé dans le groupe placebo. La différence entre les épisodes d’hypoglycémie peut principalement être attribuée aux patients qui prenaient déjà une sulfonylurée.

Dans l’étude CARMELINA, un essai clinique prolongé mené chez 2 027 (58 %) patients de ≥65 ans ayant reçu de la linagliptine, il n’y avait pas de différence cliniquement pertinente entre la linagliptine et le placebo pour ce qui est du profil d’innocuité chez les patients âgés. Cela comprend les effets cardiovasculaires attestés et les épisodes d’hypoglycémie.

Patients présentant une atteinte rénale grave : Dans une étude ayant porté sur la linagliptine en traitement d’appoint chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant une atteinte rénale grave (DFGe <30 mL/min), l’innocuité et les résultats des analyses de laboratoire déclarés étaient comparables entre la linagliptine et le placebo, sauf les effets indésirables appartenant à la catégorie « atteinte rénale », lesquels étaient plus fréquents dans le groupe linagliptine (16,2 % sous linagliptine vs 6,2 % sous placebo). Comme la présence d’une atteinte rénale grave faisait partie des critères d’inclusion de l’étude, ces effets indésirables étaient considérés comme une aggravation du diagnostic concomitant au début de l’étude. La fonction rénale, mesurée par le DFGe et la clairance de créatinine, n’a pas changé au cours des 52 semaines de traitement par la linagliptine comparativement au placebo.

La fréquence observée d’hypoglycémie chez les patients ayant reçu la linagliptine (63 %) était plus élevée que celle du groupe placebo (49 %) en raison d’une augmentation des épisodes d’hypoglycémie asymptomatiques. Il n’y avait pas de différence entre les groupes relativement à l’hypoglycémie grave (définie comme un épisode nécessitant une assistance). Des épisodes considérés comme potentiellement mortels ou ayant nécessité une hospitalisation ont été signalés chez deux (2,9 %) patients ayant reçu la linagliptine et un (1,5 %) patient ayant reçu le placebo.

Dans l’essai clinique prolongé CARMELINA, environ 15 % de la population présentaient une atteinte rénale grave (DFGe <30 mL/min/1,73 m²). Chez ces patients, les résultats globaux des analyses de laboratoire et d’innocuité déclarés dans les groupes linagliptine et placebo étaient dans l’ensemble semblables, y compris les résultats relatifs aux effets indésirables rénaux (18,2 % sous linagliptine et 19,2 % sous placebo) et à l’hypoglycémie (40,3 % sous linagliptine et 39,6 % sous placebo). La fonction rénale (DFGe) n’a pas changé pendant toute la durée de l’étude dans le groupe linagliptine comparativement au groupe placebo.

Anomalies des résultats d’analyses hématologiques et biochimiques Linagliptine

Les changements dans les valeurs obtenues aux analyses de laboratoire qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe recevant la linagliptine à une fréquence supérieure d’au moins 1 % à celle du groupe sous placebo ou témoin actif étaient :

• Lipase : les hausses des taux de lipase dans le sang (dans un essai clinique de

  24 semaines; 2,3 % du groupe sous placebo et 9,9 % du groupe sous linagliptine ont présenté des taux de lipase plus de trois fois la limite supérieure de la normale, pendant le traitement ou après la période de traitement (environ 4 semaines); la limite supérieure de la normale du taux de lipase dans le sang s’élevait à 60 U/L);

• Hémoglobine : baisse du taux d’hémoglobine (4,0 % sous placebo, 7,4 % sous linagliptine; d’après les résultats groupés d’études contrôlées par placebo portant sur l’insuline avec ou sans traitement de fond par des antihyperglycémiants);

• Amylase : hausse des taux d’amylase (3,3 % sous placebo, 5,9 % sous linagliptine;

  d’après les résultats groupés d’études contrôlées par placebo portant sur l’insuline avec ou sans traitement de fond par des antihyperglycémiants). Au cours d’une étude contrôlée par témoin actif sur l’innocuité cardiovasculaire de la linagliptine, 0,6 % des patients dans le groupe témoin actif (glimépiride) et 1,0 % des patients dans le groupe linagliptine ont présenté des taux d’amylase plus de trois fois la limite supérieure de la normale.

Chlorhydrate de metformine

Dans le cadre d’études cliniques contrôlées d’une durée de 29 semaines, on a observé une diminution asymptomatique du taux sérique de vitamine B₁₂ sous les valeurs normales chez environ 9 % des patients qui recevaient la metformine en monothérapie et 6 % des patients qui recevaient la metformine en association avec une sulfonylurée. Aucune diminution significative de la concentration sérique d’acide folique n’a cependant été observée. Seulement cinq cas d’anémie mégaloblastique ont été signalés chez les patients prenant de la metformine; aucune augmentation de la fréquence des neuropathies n’a été observée dans les essais cliniques. Toutefois, des cas graves de neuropathie périphérique ont été signalés après la commercialisation avec le traitement par la metformine chez des patients présentant une carence en vitamine B₁₂ (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Comme ces effets sont déclarés spontanément par un nombre indéterminé de patients, il n’est généralement pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles sanguins et du système lymphatique : anémie hémolytique, ayant causé la mort dans certains cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles gastro-intestinaux : malaise abdominal, ballonnement abdominal, douleur abdominale, douleur dans le haut de l’abdomen, pancréatite aiguë, y compris pancréatite nécrosante ou hémorragique mortelle et non mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence, trouble gastrique, ulcère gastrique, trouble gastro-intestinal, nausées, vomissements. Troubles hépatobiliaires : anomalies aux tests de la fonction hépatique ou hépatite s’étant résorbée après l’arrêt du traitement par la metformine, hépatite auto-immune, lésion hépatique induite par le médicament, hépatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaires, éruptions cutanées, affections cutanées exfoliatives (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), ulcération buccale. Examens : élévation des taux sanguins d’acide lactique, diminution des taux de thyrotropine chez les patients atteints d’une hypothyroïdie traitée ou non traitée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : acidose lactique, réduction de l’absorption de la vitamine B₁₂ accompagnée d’une baisse des taux sériques pendant l’utilisation à long terme de la metformine, diminution du poids, diminution de l’appétit, neuropathie périphérique chez les patients qui présentent une carence en vitamine B₁₂ et hypomagnésémie causée par la diarrhée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, rhabdomyolyse Troubles du système nerveux : encéphalopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : photosensibilité, érythème, prurit, éruptions cutanées, lésions cutanées, urticaires et pemphigoïde bulleuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques n’a été réalisée avec JENTADUETO; cependant, de telles études ont été réalisées avec chacun des composants actifs de JENTADUETO : la linagliptine et le chlorhydrate de metformine.

L’utilisation concomitante de doses multiples de linagliptine (10 mg une fois par jour) et de chlorhydrate de metformine (850 mg 2 fois par jour) n’a pas modifié de façon importante la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la metformine chez des sujets volontaires en santé.

Linagliptine

La propension de la linagliptine aux interactions médicamenteuses d’importance clinique par déplacement de composés liés à des protéines plasmatiques est considérée comme faible étant donné que la linagliptine ne se lie que modérément à la sérum-albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide.

Évaluation des interactions médicamenteuses in vitro : La linagliptine est métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4 en un métabolite inactif sur le plan pharmacologique. Dans les études in vitro, la linagliptine s'est révélée un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur faible à modéré de la CYP3A4. La linagliptine n’est pas un inhibiteur des CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 4A11 et n’est pas un inducteur des CYP 1A2, 2B6 ou 3A4.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe le transport de la digoxine faisant intervenir la glycoprotéine P avec une faible efficacité in vitro. Compte tenu de ces résultats et des études sur les interactions médicamenteuses in vivo, la linagliptine est considérée comme peu susceptible d’interagir avec d'autres substrats de la P-gp.

Dans le cas d’un traitement prolongé en concomitance avec des inducteurs puissants de la P-gp ou de la CYP3A4, l’efficacité maximale pourrait ne pas être obtenue. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée de près. Si l'efficacité est insuffisante, le médecin doit envisager de substituer à l'inducteur de la P-gp/CYP3A4 un composé qui n'induit pas la P-gp/CYP3A4 ou de substituer un autre antidiabétique oral à JENTADUETO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chlorhydrate de metformine

L’utilisation conjointe de JENTADUETO et d’une sulfonylurée peut provoquer une hypoglycémie, en particulier si ces agents sont utilisés chez des patients qui reçoivent déjà d’autres médicaments qui peuvent potentialiser l’effet des sulfonylurées, par exemple : sulfamides à longue durée d’action, tuberculostatiques, phénylbutazone, clofibrate, inhibiteurs de la monoamine oxydase, salicylates, probénécide et propranolol.

En théorie, les agents cationiques (p. ex., amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent interagir avec la metformine par compétition au sein du réseau de transport tubulaire du rein. Bien que ces interactions demeurent théoriques (sauf en ce qui concerne la cimétidine), le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et un ajustement de la dose de JENTADUETO ou du médicament avec lequel il interagit est recommandé chez les patients qui reçoivent des agents cationiques excrétés par sécrétion tubulaire rénale proximale.

Interactions médicament-médicament

Linagliptine

Évaluation des interactions médicamenteuses in vivo : La linagliptine n’a exercé aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine ou des contraceptifs oraux, des observations in vivo confirmant la faible propension du médicament aux interactions avec des substrats de la CYP3A4, de la CYP2C9, de la CYP2C8, de la glycoprotéine P et du transporteur de cations organiques. Aucun ajustement de la dose de la linagliptine n’est recommandé en fonction des résultats des études pharmacocinétiques.

Metformine : L’utilisation concomitante de multiples doses de 850 mg de metformine trois fois par jour et d’une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine une fois par jour n’a pas entraîné d’altération d'importance clinique de la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n’est pas un inhibiteur du transport dépendant du transporteur de cations organiques.

Sulfonylurées : La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 5 mg de linagliptine (prise une fois par jour pendant 5 jours) n'a pas été modifiée par l’utilisation concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (glyburide). Toutefois, une réduction sans importance clinique de 14 % de l’ASC et de la C_max du glibenclamide a été observée. Étant donné que le glibenclamide est principalement métabolisé par la CYP2C9, ces données appuient également la conclusion que la linagliptine n’est pas un inhibiteur de la CYP2C9. On ne s’attend pas à ce qu’il se produise des interactions d’importance clinique avec d’autres sulfonylurées (p. ex. glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par la CYP2C9.

Pioglitazone : L’utilisation concomitante de multiples doses quotidiennes de 10 mg de linagliptine (suprathérapeutiques) et de multiples doses quotidiennes de 45 mg de pioglitazone, un substrat de la CYP2C8 et de la CYP3A4, n’a produit aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine, de la pioglitazone ou des métabolites actifs de cette dernière. Ceci indique que la linagliptine n’est pas un inhibiteur du métabolisme dépendant de la CYP2C8 in vivo et appuie la conclusion que l’inhibition de la CYP3A4 in vivo par la linagliptine est négligeable.

Ritonavir : Une étude a été réalisée pour évaluer l’effet du ritonavir, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P et de la CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine. L’utilisation concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine par voie orale et de 200 mg de ritonavir deux fois par jour par voie orale pendant trois jours a entraîné une hausse de l'ASC et de la C_max de la linagliptine d’environ deux et trois fois respectivement. Des simulations des concentrations plasmatiques de la linagliptine à l’état d’équilibre en présence et en l’absence de ritonavir ont indiqué que la hausse de l’exposition ne serait pas associée à une accumulation accrue. Ces altérations de la pharmacocinétique de la linagliptine n’ont pas été considérées comme étant d’importance clinique. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce qu’il y ait des interactions d’importance clinique avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P/CYP3A4 et aucun ajustement posologique n’est requis.

Rifampicine : Une étude a été menée pour évaluer l’effet de la rifampicine, un inducteur puissant de la glycoprotéine P et de la CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine à 5 mg. L’utilisation concomitante de linagliptine et de rifampicine a entraîné des baisses respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l’ASC et de la C_max de la linagliptine à l’état d’équilibre, et une baisse de l’inhibition de la DPP-4 d’environ 30 % à la concentration minimale. Par conséquent, l’efficacité maximale pourrait ne pas être obtenue lors de la prise concomitante prolongée de linagliptine et de rifampicine (ou d'un autre inducteur puissant de la P-gp/CYP3A4). Le médecin doit surveiller étroitement la glycémie. Si l’efficacité est insuffisante, le médecin doit envisager de substituer à l'inducteur de la P-gp/CYP3A4 un composé qui n’induit pas la P-gp/CYP3A4 ou de substituer un autre antidiabétique oral à JENTADUETO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Digoxine : L’utilisation concomitante de multiples doses quotidiennes de 5 mg de linagliptine et de multiples doses de 0,25 mg de digoxine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport dépendant de la glycoprotéine P in vivo.

Warfarine : De multiples doses quotidiennes de 5 mg de linagliptine n’ont pas altéré la pharmacocinétique des isomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat de la CYP2C9, ce qui montre que la linagliptine n’est pas un inhibiteur de la CYP2C9.

Simvastatine : De multiples doses quotidiennes de linagliptine ont eu un effet minime sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la simvastatine, un substrat sensible de la CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l’utilisation de 10 mg de linagliptine en concomitance avec 40 mg de simvastatine chaque jour pendant 6 jours, l’ASC plasmatique de la simvastatine avait augmenté de 34 % et la C_max plasmatique, de 10 %. Par conséquent, la linagliptine est peu susceptible de provoquer des interactions d'importance clinique avec la simvastatine (ou d'autres statines ayant des voies d'élimination semblables). La linagliptine est considérée comme un inhibiteur faible du métabolisme dépendant de la CYP3A4, et un ajustement posologique des substances métabolisées par la CYP3A4 qui sont utilisées en concomitance n'est pas considéré comme nécessaire.

Contraceptifs oraux : L’utilisation concomitante avec 5 mg de linagliptine n’a pas altéré la pharmacocinétique à l'état d’équilibre du lévonorgestrel ou de l’éthinylœstradiol.

Chlorhydrate de metformine

Glyburide : Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses comportant la prise de doses uniques, l’utilisation conjointe de doses de metformine et de glyburide chez des patients atteints de diabète de type 2 n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la metformine. Cependant, on a observé une réduction très variable de l’aire sous la courbe (ASC) et de la C_max du glyburide. Comme l’étude ne portait que sur la prise de doses uniques et qu’aucun lien n’a pu être établi entre la concentration sanguine et les effets pharmacodynamiques du glyburide, on ignore quelle est la portée clinique de cette interaction.

Furosémide : Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses, l’utilisation concomitante d’une dose unique de metformine et de furosémide chez des volontaires en santé a entraîné une modification des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments. Le furosémide a entraîné une augmentation de 22 % de la C_max plasmatique et sanguine de metformine et de 15 % de l’ASC des concentrations sanguines de metformine; on n’a cependant observé aucune variation significative de la clairance rénale de la metformine. L’utilisation de la metformine conjointement avec le furosémide a quant à elle entraîné une diminution de la C_max et de l’ASC du furosémide de 31 % et de 12 %, respectivement, par rapport au furosémide en monothérapie, et une diminution de 32 % de la demi-vie terminale. Cependant, on n’a observé aucune variation significative de la clairance rénale du furosémide. Il n’existe aucune donnée sur les interactions suivant l’emploi à long terme de la metformine conjointement avec le furosémide.

Nifédipine : Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses réalisée chez des volontaires en santé, l’utilisation conjointe d’une dose unique de metformine et de nifédipine a entraîné une hausse de la C_max plasmatique et de l’ASC de la metformine de 20 % et de 9 %, respectivement, ainsi qu’une augmentation de la quantité de metformine excrétée dans l’urine. Cependant, on n’a constaté aucun effet sur la T_max et la demi-vie d’élimination. La nifédipine semble accroître l’absorption de la metformine. La metformine n’a exercé qu’un effet minimal sur la nifédipine.

Agents cationiques : En théorie, les agents cationiques (p. ex., amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent interagir avec la metformine par compétition au sein du réseau de transport tubulaire du rein. Au cours d’études sur les interactions médicamenteuses, de telles réactions ont été observées à la suite de la prise de doses uniques et de doses multiples de metformine conjointement avec la cimétidine orale par des volontaires en santé. En effet, on a constaté une hausse de la concentration maximale et de l’ASC plasmatiques et sanguines de la metformine de 60 % et de 40 %, respectivement. Aucune variation de la demi-vie d’élimination n’a été observée au cours de l’étude portant sur l’évaluation de doses uniques. La metformine n’a exercé aucun effet sur la pharmacocinétique de la cimétidine.

Bien que ces interactions demeurent théoriques (sauf en ce qui concerne la cimétidine), le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et un ajustement de la dose de JENTADUETO ou du médicament avec lequel il interagit est recommandé chez les patients qui reçoivent des agents cationiques excrétés par sécrétion tubulaire rénale proximale.

Lévothyroxine : La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Il est recommandé de surveiller les taux de sucre dans le sang, particulièrement lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est instaurée, modifiée ou interrompue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) et la dose de metformine doit être ajustée au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Anticoagulant : L’utilisation concomitante de la phenprocoumone, un anticoagulant, et de la metformine a entraîné une augmentation de 20 % de la vitesse d’élimination de la phenprocoumone. Par conséquent, il est recommandé d’effectuer une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN) chez les patients qui prennent conjointement de la metformine et de la phenprocoumone ou d’autres anticoagulants de la classe des antivitamines K (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez ces patients, une augmentation importante du temps de prothrombine peut survenir après l’arrêt du traitement par JENTADUETO, ainsi qu’une augmentation du risque d’hémorragie.

Autres : Certains médicaments semblent entraîner une hyperglycémie et peuvent contribuer à une perte de l’équilibre glycémique. Parmi ces médicaments, on compte les diurétiques thiazidiques et d’autres types de diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les médicaments de substitution de l’hormone thyroïdienne comme la lévothyroxine, les œstrogènes, les œstrogènes avec progestatifs, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les sympathicomimétiques, les inhibiteurs des canaux calciques, l’isoniazide et les ß₂-agonistes. Les inhibiteurs de l’ECA peuvent quant à eux entraîner une baisse de la glycémie. Les patients qui reçoivent JENTADUETO conjointement avec l’un de ces produits doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de conserver une maîtrise glycémique adéquate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les diurétiques, particulièrement les diurétiques de l’anse, peuvent augmenter le risque d’acidose lactique, car ils peuvent diminuer la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-produit à base de plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Linagliptine

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

Chlorhydrate de metformine

L’injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une détérioration soudaine de la fonction rénale et a été liée à l’apparition d’une acidose lactique chez des patients qui recevaient de la metformine (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-mode de vie

Effets du tabac, de l’alcool et du régime alimentaire : Les effets du tabac, de l’alcool et du régime alimentaire sur les propriétés pharmacocinétiques de JENTADUETO n’ont pas fait l’objet d’études particulières. On doit demander aux patients traités par JENTADUETO d’éviter toute consommation excessive d’alcool, aiguë ou chronique, car celle-ci intensifie les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir CONTRE-INDICATIONS). Le risque d’acidose lactique est plus élevé en cas d’intoxication alcoolique aiguë (particulièrement chez les patients à jeun, souffrant de malnutrition ou présentant une insuffisance hépatique). Il est recommandé d’éviter la consommation d’alcool ou la prise de produits médicinaux qui en contiennent.

Effets sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines : Les effets de JENTADUETO sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’ont pas fait l’objet d’études formelles. Il faut cependant mettre en garde les patients sur la prise du volant d’un véhicule ou des commandes d’une machine dans des conditions où il existe un risque d’hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Lorsque JENTADUETO est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

JENTADUETO est offert en doses de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg et 2,5/1 000 mg prises deux fois par jour. La posologie doit être établie en fonction du schéma thérapeutique actuel du patient, de l’efficacité et du profil de tolérabilité. On ne doit pas excéder la dose quotidienne maximale recommandée de 5 mg pour la linagliptine et de 2 000 mg pour le chlorhydrate de metformine.

JENTADUETO doit généralement être pris deux fois par jour, pendant un repas, et en augmentant graduellement la dose afin de réduire les effets gastro-intestinaux associés à la metformine. Les facteurs pouvant augmenter le risque d’acidose lactique doivent être évalués avant d’envisager l’instauration d’un traitement par des produits contenant de la metformine chez les patients présentant une atteinte rénale. La dose quotidienne maximale des composantes individuelles (linagliptine et metformine) chez les patients dont le DFGe est ≥30 mL/min/1,73 m² et <45 mL/min/1,73 m² est de 5 mg et 1 000 mg, respectivement.

Si la maîtrise de la glycémie est réduite, d’autres traitements devraient être envisagés.

Utilisation concomitante de médicaments pouvant diminuer la fonction rénale La prudence s’impose si JENTADUETO est administré en concomitance avec des médicaments pouvant diminuer la fonction rénale (p. ex., des diurétiques, particulièrement les diurétiques de l’anse) ou nuire à l’élimination de la metformine, comme les agents cationiques excrétés par les tubules rénaux, en raison du risque accru d’acidose lactique pendant l’administration concomitante (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dose recommandée et ajustement posologique

Patients dont le diabète n’est pas maîtrisé au moyen de la metformine en monothérapie

Chez les patients dont le diabète n’est pas maîtrisé de façon adéquate au moyen de la metformine en monothérapie, la dose initiale de JENTADUETO est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (pour un total de 5 mg par jour) plus la dose de metformine déjà prescrite.

Patients chez qui l’utilisation conjointe de la linagliptine et de la metformine est remplacée

Dans les cas où la prise conjointe de la linagliptine et de la metformine est remplacée par un traitement d’association à dose fixe, la dose initiale de JENTADUETO doit correspondre à la dose de linagliptine et de metformine déjà prescrite.

Patients dont le diabète n’est pas maîtrisé adéquatement au moyen d’un traitement associant la metformine et une sulfonylurée

La dose de JENTADUETO est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (pour un total de 5 mg par jour) plus une dose similaire de metformine à celle déjà prise. Lorsque JENTADUETO est pris en association avec une sulfonylurée, il faut envisager de diminuer la dose de sulfonylurée afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Patients dont le diabète n’est pas maîtrisé adéquatement au moyen d’un traitement associant la metformine et l’insuline basale

La dose de JENTADUETO est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (pour un total de 5 mg par jour) plus une dose similaire de metformine à celle déjà prescrite. Lorsque JENTADUETO est pris en association avec une insuline basale, il faut envisager de diminuer la dose d’insuline basale afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Atteinte rénale : La fonction rénale doit être évaluée avant l’instauration du traitement par JENTADUETO et périodiquement par la suite à raison d’au moins une fois par année. Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m², une surveillance plus étroite des biomarqueurs glycémiques et rénaux, ainsi que des signes et symptômes d’un dysfonctionnement rénal est recommandée, plus particulièrement si le DFGe est inférieur à 45 mL/min/1,73 m² (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte rénale grave (DFGe <30 mL/min/1,73 m²), une néphropathie terminale ou sous dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’instauration du traitement par JENTADUETO chez les patients dont le DFGe est ≥30 mL/min/1,73 m² et <45 mL/min/1,73 m² n’est pas recommandée. Chez les patients prenant JENTADUETO dont le DFGe chute par la suite en deçà de 45 mL/min/1,73 m², il faut soupeser les risques et bienfaits du traitement et limiter la dose de metformine à 1 000 mg par jour. Il faut mettre fin au traitement par JENTADUETO si le DFGe chute par la suite en deçà de 30 mL/min/1,73 m² (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Aucun ajustement posologique de JENTADUETO n’est requis chez les patients présentant une atteinte rénale légère (DFGe ≥60 mL/min/1,73 m² et <90 mL/min/1,73 m²) à modérée (DFGe ≥45 mL/min/1,73 m² et <60 mL/min/1,73 m²).

Abandon du traitement avant une intervention réalisée à l’aide de produits de contraste iodés Il faut cesser l’utilisation de JENTADUETO au moment ou avant d’effectuer une intervention réalisée à l’aide de produits de contraste iodés chez les patients dont le DFGe est ≥30 mL/min/1,73 m² et <60 mL/min/1,73 m², chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique, d’alcoolisme ou d’insuffisance cardiaque ou chez les patients qui recevront des injections intravasculaires de produits de contraste iodés. Le DFGe doit être mesuré à nouveau dans les 48 heures suivant l’intervention. Le traitement par JENTADUETO peut être repris si la fonction rénale est acceptable et stable (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Atteinte hépatique : L’utilisation de JENTADUETO chez les patients présentant une atteinte hépatique grave est contre-indiquée et devrait être évitée chez les patients dont les épreuves de laboratoire ou les signes cliniques évoquent la présence d’un trouble hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS). L’utilisation de metformine chez des patients présentant une atteinte hépatique a été associée à des cas d’acidose lactique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Personnes âgées (≥65 ans) : JENTADUETO doit être utilisé avec précaution chez les patients de 65 ans et plus. La fonction rénale doit être évaluée régulièrement. Puisque la metformine est excrétée par les reins, les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale réduite en raison du vieillissement et courent davantage le risque d’acidose lactique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (<18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de JENTADUETO chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, on ne doit pas utiliser JENTADUETO chez les enfants.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de JENTADUETO, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit. S’il est temps de prendre la dose suivante, il ne doit prendre que la dose suivante et revenir à l’horaire régulier. Il ne faut pas prendre deux doses de JENTADUETO au même moment.

SURDOSAGE

Linagliptine

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de soutien habituelles, par exemple, élimination du matériel non absorbé du tube digestif, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques au besoin.

On ne s’attend pas à ce que la linagliptine soit éliminée à un degré d’importance thérapeutique par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

Chlorhydrate de metformine

On ne dispose que de données limitées au sujet d’un surdosage important avec le chlorhydrate de metformine. Cependant, en cas de surdosage, il est probable que les effets indésirables soient de plus grande intensité. Parmi ces effets indésirables, on compte malaise épigastrique, nausées et vomissements, suivis de diarrhée, somnolence, faiblesse, étourdissements, malaise et céphalées. Dans les cas où de tels symptômes persistent, la possibilité d’une acidose lactique doit être exclue. Le traitement doit être interrompu et un traitement symptomatique adéquat doit être instauré.

Des cas de surdosage ont été observés avec le chlorhydrate de metformine, des doses de plus de 50 g ayant été ingérées. Une hypoglycémie a été constatée dans environ 10 % des cas, mais aucun lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine n’a pu être établi. Une acidose lactique a été observée dans environ 32 % des cas de surdosage avec la metformine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La metformine est dialysable, sa clairance pouvant atteindre 170 mL/min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l’hémodialyse peut s’avérer utile afin d’éliminer la quantité de metformine accumulée lorsqu’on soupçonne un surdosage.

Une pancréatite peut survenir dans le cas d’un surdosage de metformine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

JENTADUETO réunit deux antihyperglycémiants possédant des modes d’action complémentaires permettant d’améliorer la maîtrise glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : la linagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, un médicament de la classe des biguanides. En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

JENTADUETO cible les trois principales anomalies liées au diabète de type 2 : diminution de la synthèse et de la libération d’insuline, augmentation de la production hépatique de glucose et diminution de la sensibilité à l’insuline.

Linagliptine

La linagliptine est un puissant inhibiteur réversible et sélectif de l'enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4, EC 3.4.14.5), qui intervient dans l'inactivation des incrétines GLP-1 (peptide de type glucagon 1) et GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose). Ces hormones sont rapidement dégradées par l’enzyme DPP-4. Ces deux incrétines interviennent dans la régulation physiologique de l’homéostasie du glucose. Les hormones GLP-1 et GIP sont sécrétées par l’intestin à un faible taux basal pendant toute la journée, et leur concentration augmente après les repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta du pancréas en présence d'une glycémie normale ou élevée. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une baisse de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie à la DPP-4 de manière réversible, menant ainsi à une augmentation du taux d'incrétines actives et à une prolongation de leur activité. La linagliptine augmente la sécrétion d'insuline et abaisse la sécrétion de glucagon de manière glucodépendante, entraînant ainsi une amélioration générale de l'homéostasie glycémique.

Chlorhydrate de metformine

La metformine est un dérivé de la famille des biguanides ayant un effet antihyperglycémiant qui peut seulement être observé chez l’humain et chez l’animal diabétique, et uniquement en présence de sécrétion d’insuline. La metformine administrée seule aux doses thérapeutiques n’entraîne pas d’hypoglycémie chez l’humain ni chez l’animal non diabétique, sauf si la dose administrée est près de la dose létale. La metformine n’exerce aucun effet sur les cellules bêta du pancréas. Son mode d’action n’est pas entièrement élucidé, mais on a émis l’hypothèse qu’elle pourrait potentialiser l’effet de l’insuline ou encore augmenter l’effet de l’insuline aux sites récepteurs périphériques. Cette augmentation de la sensibilité à l’insuline semble découler d’un accroissement du nombre de récepteurs insuliniques à la surface de la membrane cellulaire.

Pharmacodynamique

Linagliptine

La linagliptine se lie sélectivement à la DPP-4; in vitro, elle est plus de 10 000 fois plus sélective pour cette enzyme que pour l'activité des protéases DPP-8 ou DPP-9 étroitement apparentées à la DPP-4. Le traitement par la linagliptine a entraîné une inhibition de la DPP-4 plasmatique au cours des études cliniques. L'activité plasmatique de la DPP-4 a été inhibée proportionnellement à la dose après l'administration d'une seule dose de linagliptine. À l'état d’équilibre, l'activité plasmatique de la DPP-4 a été inhibée à plus de 80 % sur une période de 24 heures chez la plupart des patients recevant 5 mg de linagliptine une fois par jour. La linagliptine augmente la sécrétion d'insuline et abaisse la sécrétion de glucagon de manière glucodépendante.

Électrophysiologie cardiaque : Dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, avec permutation et contrôlée par placebo, 44 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, de 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée) ou un placebo. Aucune augmentation des intervalles QTc, PR ou QRS n'a été observée à la dose recommandée de 5 mg ou à la dose de 100 mg. Une faible augmentation de la fréquence cardiaque a été observée à la dose de 100 mg de linagliptine, l'effet maximal étant à environ 4 battements par minute 1 heure après l'administration. Aucune hausse significative de la fréquence cardiaque n'a été observée à la dose thérapeutique de 5 mg. Les C_max moyennes étaient de 7 nM pour la dose unique de 5 mg et de 267 nM pour la dose unique de 100 mg.

Chlorhydrate de metformine

Il existe peu de données sur la relation entre la pharmacodynamique et la pharmacocinétique. L’effet de la metformine sur l’équilibre glycémique ne peut donc pas être prédit à partir des seules données pharmacocinétiques. Les concentrations tissulaires de metformine dans les doubles sites cibles du foie et des muscles semblent fournir plus d’informations, et le compartiment profond de metformine approvisionnant ces tissus est essentiel et lié aux concentrations plasmatiques. Cela corrobore l’observation clinique selon laquelle l’action hypoglycémiante de la metformine prend du temps pour pleinement s’exprimer et que l’activité ne disparaît pas immédiatement lors du retrait du médicament.

Pharmacocinétique

Une étude sur la bioéquivalence de JENTADUETO à 2,5 mg/500 mg (linagliptine/chlorhydrate de metformine) a révélé que les composants linagliptine et metformine étaient bioéquivalents à 2,5 mg de linagliptine et à 500 mg de chlorhydrate de metformine (GLUCOPHAGE^®) administrés en concomitance sous forme de deux comprimés séparés à des sujets en santé.

Étant donné la préparation proportionnelle des présentations de JENTADUETO (soit 2,5 mg de linagliptine et 500 mg, 850 mg et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine), la bioéquivalence démontrée de JENTADUETO (2,5/500) par rapport aux composants individuels assure une bioéquivalence des autres teneurs de JENTADUETO par rapport à ses composants.

Les données comparatives de biodisponibilité pour la linagliptine et la metformine suivant la prise d’une dose de 2,5 mg/500 mg sous forme de comprimés de JENTADUETO (linagliptine/chlorhydrate de metformine) ou de l’association libre de linagliptine et de metformine (GLUCOPHAGE^®) sont indiquées au Tableau 6.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques d’études comparatives de biodisponibilité

95,6 à 103,0

* JENTADUETO (linagliptine/chlorhydrate de metformine) à 2,5/500 mg

^† Comprimé de linagliptine à 2,5 mg

^€ Comprimé de GLUCOPHAGE (chlorhydrate de metformine) à 500 mg, sanofi-aventis Canada Inc. ^§ Moyenne arithmétique seulement (CV, %)

** Médiane seulement (fourchette)

La prise de JENTADUETO à 2,5/1 000 mg avec un repas riche en calories et en lipides n’a pas entraîné de changement significatif de l’exposition globale de la linagliptine comparativement à la prise du médicament à jeun. Avec la metformine, aucun changement significatif n’a été observé pour l’ASC, mais la concentration plasmatique maximale moyenne de la metformine a diminué de 18 % lorsque le médicament a été pris avec de la nourriture. Un retard de 2 heures dans l’atteinte des concentrations plasmatiques maximales a été observé avec la metformine lorsque le médicament a été pris avec de la nourriture.

L’information suivante porte sur les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant actif de JENTADUETO.

Absorption :

Linagliptine

La linagliptine peut être prise avec ou sans aliments. L’utilisation concomitante d’un repas riche en lipides n’a produit aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine. Les études in vitro ont indiqué que la linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chlorhydrate de metformine

L’absorption de la metformine est relativement lente et peut nécessiter plus de 6 heures.

Distribution :

Linagliptine

En raison de la liaison tissulaire, le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine à des sujets sains est d’environ 1 110 litres, ce qui indique que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques dépend de sa concentration, passant d’environ 99 % à 1 nmol/L à 75-89 % à 30 nmol/L ou plus, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec l’augmentation de la concentration de la linagliptine. À forte concentration (>30 nM), la liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques était constante, la fraction liée atteignant le taux modéré de 70 à 80 %. La liaison aux protéines plasmatiques n’était pas altérée chez les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique.

Chlorhydrate de metformine

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se divise dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît à peu près au même moment. Les globules rouges représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution (Vd) se situait entre 63 et 276 L.

Métabolisme :

Linagliptine

Après l’utilisation par voie orale, la majeure partie (environ 90 %) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d’élimination mineure. Les études in vitro ont indiqué que la linagliptine est un substrat de la CYP3A4 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une faible fraction de la linagliptine absorbée est transformée en un métabolite inactif sur le plan pharmacologique, pour lequel l’exposition se situe à 13,3 % à l’état d’équilibre par rapport à la linagliptine.

Chlorhydrate de metformine

La metformine n’est pas métabolisée. Elle se concentre principalement dans la muqueuse intestinale et les glandes salivaires. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre s’étend environ de 1 à 2 µg/mL. Certains médicaments peuvent potentialiser les effets de la metformine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Excrétion :

Linagliptine

Après la prise par voie orale d’une dose de 10 mg de linagliptine-[¹⁴C] à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité a été récupérée dans les fèces (80 %) et l’urine (5,4 %) dans les 4 jours. La clairance rénale à l’état d’équilibre (CL_R,ss) s’établissait à environ 70 mL/min.

Chlorhydrate de metformine

Le médicament est excrété dans l’urine à une clairance rénale élevée d’environ 450 mL/min. La première phase d’élimination de la metformine est courte, la demi-vie du médicament variant entre 1,7 heure et 3 heures. La phase terminale d’élimination, durant laquelle est éliminée de 4 % à 5 % de la dose absorbée, est longue, la demi-vie variant alors entre 9 heures et 17 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (<18 ans) : Les études sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine et de la metformine après l’utilisation de JENTADUETO chez les enfants n’ont pas été réalisées. Par conséquent, JENTADUETO ne doit pas être utilisé chez cette population de patients.

Personnes âgées (≥65 ans) :

Linagliptine

Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est requis, étant donné que ce paramètre n’a pas d’effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine selon une analyse de la pharmacocinétique dans la population. Les concentrations plasmatiques de linagliptine étaient comparables chez les sujets âgés (65 à 80 ans) et les sujets plus jeunes.

Chlorhydrate de metformine

Les études cliniques contrôlées portant sur la metformine ne comprenaient pas assez de participants âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse thérapeutique chez ce type de patients diffère de celle qui est observée chez les patients plus jeunes.

Des données limitées provenant d’études pharmacocinétiques contrôlées évaluant le chlorhydrate de metformine chez des personnes âgées en santé laissent croire que la clairance plasmatique totale de la metformine est diminuée, que la demi-vie est prolongée et que la C_max est augmentée comparativement à des sujets sains plus jeunes. Selon ces données, il semble que la variation des paramètres pharmacocinétiques de la metformine avec l’âge soit attribuable, principalement, à une modification de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

JENTADUETO ne doit pas être instauré chez les patients de 80 ans et plus à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent le bon fonctionnement des reins (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Sexe :

Linagliptine

Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n’est requis. Le sexe n’a pas d’effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine selon une analyse de la pharmacocinétique dans la population.

Chlorhydrate de metformine

On n’a observé aucune différence significative entre les sujets normaux et les patients atteints de diabète sucré de type 2 en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques de la metformine lorsque ceux-ci étaient analysés en fonction du sexe. De même, dans les études cliniques contrôlées réalisées auprès de patients atteints de diabète sucré de type 2, l’effet antihyperglycémiant de la metformine était comparable chez les hommes et les femmes.

Race :

Linagliptine

Aucun ajustement posologique en fonction de la race n’est requis. La race n’a pas d’effet évident sur les concentrations plasmatiques de la linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles.

Chlorhydrate de metformine

Aucune étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n’a été réalisée.

Indice de masse corporelle (IMC) :

Linagliptine

Aucun ajustement posologique en fonction de l’IMC n’est requis.

Atteinte rénale : JENTADUETO est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte rénale grave (DFGe <30 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Linagliptine

Une étude à doses multiples en mode ouvert a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (doses de 5 mg) chez des patients (n=6 par groupe) présentant une atteinte rénale légère et modérée comparativement à des sujets ayant une fonction rénale normale. Une étude de la pharmacocinétique de la linagliptine après une dose unique a été effectuée chez des patients présentant une atteinte rénale grave (n=6) et terminale (n=6). Ces études portaient sur des cas d’atteinte rénale considérée comme légère selon la clairance de la créatinine (50 à 80 mL/min), modérée (30 à 50 mL/min) ou grave (<30 mL/min), ainsi que sur des cas de néphropathie terminale traitée par hémodialyse. En outre, des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’atteinte rénale grave (n=10) ont été comparés à des patients atteints de diabète sucré de type 2 ayant une fonction rénale normale (n=11) dans une étude à doses multiples. Après une dose orale unique de linagliptine, l’exposition était de 1,2 à 1,6 fois plus élevée chez les patients présentant une atteinte rénale (avec ou sans diabète sucré de type 2) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (avec ou sans diabète sucré de type 2).

À l’état d’équilibre (prise par voie orale de multiples doses de 5 mg), les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients présentant une atteinte rénale légère étaient comparables à celles des sujets ayant une fonction rénale normale. Une exposition globale (ASC_τ,ss) de 1,1 à 1,7 fois plus élevée a été observée chez les patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée (sans diabète sucré de type 2) ou grave (avec diabète sucré de type 2) par rapport aux témoins ayant une fonction rénale normale (avec ou sans diabète sucré de type 2). Comme les hausses observées ne sont pas assez importantes pour être cliniquement pertinentes, aucun ajustement posologique n’est requis en présence d’une atteinte rénale. De plus, les concentrations minimales de linagliptine mesurées à la phase III étaient semblables chez les patients présentant une atteinte rénale légère, modérée ou grave et chez les patients dont la fonction rénale était normale. Étant donné le manque d’expérience clinique avec la linagliptine chez des patients présentant une néphropathie terminale et ceux sous dialyse, l’utilisation de ce médicament doit donc se faire avec prudence chez ces patients.

Chlorhydrate de metformine

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite, les demi-vies plasmatique et sanguine de la metformine sont prolongées, et la clairance rénale est réduite (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Atteinte hépatique : L’utilisation de JENTADUETO est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique grave et devrait être évitée chez les patients dont les épreuves de laboratoire ou les signes cliniques évoquent la présence d’une maladie hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Linagliptine

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (selon la classification de Child-Pugh), l’ASC et la C_max moyennes de la linagliptine étaient semblables à celles des témoins appariés en bonne santé après la prise de multiples doses de 5 mg de linagliptine. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de linagliptine en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée. Bien que les données de phase I ne révèlent pas d’effet d’importance clinique de l’atteinte hépatique grave sur la pharmacocinétique de la linagliptine après la prise d’une dose unique de 5 mg, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée en raison du manque d’expérience clinique.

Chlorhydrate de metformine

Aucune étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n’a été réalisée chez des patients présentant une atteinte hépatique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Entreposer dans un endroit sûr, hors de portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés JENTADUETO à 2,5 mg/500 mg sont des comprimés jaune pâle, ovales, biconvexes, pelliculés, renfermant 2,5 mg de linagliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine, avec « D2/500 » gravé sur une face et le symbole de la compagnie Boehringer Ingelheim sur l’autre. JENTADUETO à 2,5 mg/500 mg est offert en plaquettes alvéolées de 60 comprimés.

Les comprimés JENTADUETO à 2,5 mg/850 mg sont des comprimés orange pâle, ovales, biconvexes, pelliculés, renfermant 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine, avec « D2/850 » gravé sur une face et le symbole de la compagnie Boehringer Ingelheim sur l’autre. JENTADUETO à 2,5 mg/850 mg est offert en plaquettes alvéolées de 60 comprimés.

Les comprimés JENTADUETO à 2,5 mg/1 000 mg sont des comprimés rose pâle, ovales, biconvexes, pelliculés, renfermant 2,5 mg de linagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine, avec « D2/1000 » gravé sur une face et le symbole de la compagnie Boehringer Ingelheim sur l’autre. JENTADUETO à 2,5 mg/1 000 mg est offert en plaquettes alvéolées de 60 comprimés.

Ingrédients non médicinaux : arginine, dioxyde de silice colloïdale, copovidone, stéarate de magnésium et amidon de maïs. La pellicule du comprimé contient également les ingrédients inactifs suivants : hypromellose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, propylèneglycol, talc, dioxyde de titane.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

ÉTUDES CLINIQUES

L’utilisation concomitante de la linagliptine et de la metformine a fait l’objet d’études auprès de patients dont le diabète sucré de type 2 n’était pas bien contrôlé par l’alimentation et l’exercice et qui recevaient une sulfonylurée ou une insuline.

Aucune étude sur l’efficacité clinique n’a été menée avec JENTADUETO; cependant, la bioéquivalence de JENTADUETO par rapport à l’utilisation concomitante de comprimés de linagliptine et de chlorhydrate de metformine a été démontrée chez des sujets en santé.

Données démographiques et plan des études

Tableau 7 Résumé des données démographiques des participants aux études cliniques, suivant l’indication

Résultats des études

Linagliptine en traitement d’association avec la metformine

Étude BI 1218.17

L’efficacité et l’innocuité de la linagliptine à 5 mg en association avec la metformine ont été évaluées dans une étude à double insu, contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines. La linagliptine a procuré une amélioration significative du taux d’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures, et une plus grande proportion (28 %) de patients ont atteint leur taux d’HbA1c cible de moins de 7,0 % comparativement à ceux qui recevaient le placebo (11 %) (Tableau 8). Le poids corporel ne différait pas significativement entre les deux groupes.

Tableau 8 Paramètres glycémiques lors de la dernière visite (étude contrôlée par placebo) du traitement par la linagliptine en association avec la metformine (étude BI 1218.17)

Figure 1 Taux moyen d’HbA1c (%) sur 24 semaines sous linagliptine/metformine et sous placebo/metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 (étude BI 1218.17, traitement d’appoint à la metformine)

Étude BI 1218.46

Lors d’une étude de 24 semaines, à plan factoriel et contrôlée par placebo, la prise biquotidienne de linagliptine à 2,5 mg en association avec la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour) a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques comparativement à chaque composant administré en monothérapie, conformément à ce qui est indiqué au Tableau 9 (taux d’HbA1c moyen initial de 8,65 %) et à la Figure 2.

Début Sem. 6 Sem. 12 Sem. 18 Sem. 24

Traitement

Linagliptine (n=513)

Tableau 9 Paramètres glycémiques à la visite finale (étude de 24 semaines) pour la linagliptine et la metformine, administrées seules et en association à des patients dont le diabète sucré de type 2 n’était pas bien contrôlé par l’alimentation et l’exercice

* Dose quotidienne totale de linagliptine équivalant à 5 mg

Figure 2 Changement moyen ajusté entre le taux d’HbA1c initial (%) et après

24 semaines pour la linagliptine et la metformine, utilisées seules et en association chez des patients dont le diabète sucré de type 2 n’était pas bien contrôlé par l’alimentation et l’exercice – et ayant pris part à l’ensemble d’analyse intégral (DOR)

Les réductions moyennes du taux d’HbA1c par rapport au début de l’étude étaient généralement supérieures pour les patients dont les taux d’HbA1c étaient plus élevés au début de l’étude. Il n’y avait aucune différence entre les groupes de traitement pour ce qui est du poids corporel. L’incidence d’hypoglycémie était semblable pour tous les groupes de traitement (placebo 1,4 %, linagliptine à 5 mg 0 %, metformine 2,1 %, linagliptine à 2,5 mg plus metformine deux fois par jour 1,4 %).

Début

Semaine

* Variables utilisées pour la correction : HbA1c au début de l’étude et avant l’utilisation d’antidiabétiques par voie orale

Étude BI 1218.62

L’efficacité et l’innocuité de la linagliptine à 2,5 mg prise deux fois par jour par rapport à la linagliptine à 5 mg prise une fois par jour en association avec la metformine ont été comparées lors d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, menée pendant 12 semaines auprès de patients dont la glycémie n’est pas bien contrôlée par une monothérapie par metformine. L’ajout de linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques comparativement au placebo. La linagliptine à 5 mg une fois par jour et à 2,5 mg deux fois par jour a entraîné des réductions significatives de l’HbA1c comparables (IC : -0,07; 0,19) de -0,80 % (par rapport à la valeur initiale de 7,98 %), et de -0,74 % (par rapport à la valeur initiale de 7,96 %) comparativement au placebo (Tableau 10).

L’incidence observée d’hypoglycémie chez les patients ayant reçu la linagliptine était semblable à celle pour le placebo (3,1 % avec la linagliptine à 2,5 mg deux fois par jour, 0,9 % avec la linagliptine à 5 mg une fois par jour, et 2,3 % avec le placebo). Le poids corporel ne différait pas significativement entre les groupes.

Tableau 10 Paramètres glycémiques à la visite finale (étude de 12 semaines) pour la linagliptine à 2,5 mg bid et à 5 mg par jour en association avec la metformine (étude BI 1218.62)

Linagliptine en traitement d’association avec la metformine et une sulfonylurée

Étude BI 1218.18

Une étude contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine à 5 mg comparativement à un placebo chez des patients dont le traitement par une association de metformine et d’une sulfonylurée était insuffisant. La linagliptine a procuré une amélioration significative du taux d’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures, et une plus grande proportion de patients (31 %) ont atteint leur taux d’HbA1c cible de moins de 7,0 % comparativement à ceux qui recevaient le placebo (9 %) (Tableau 11). Le poids corporel ne différait pas significativement entre les deux groupes.

Tableau 11 Paramètres glycémiques lors de la dernière visite (étude de 24 semaines) du traitement par la linagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée (étude BI 1218.18)

SU = sulfonylurée

Linagliptine en traitement d’association avec de l’insuline

Étude BI 1218.36

L’efficacité et l’innocuité de la linagliptine à 5 mg en appoint à une dose stable d’insuline basale ont été évaluées dans une étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo d’au moins 52 semaines menée auprès d’un total de 1 261 patients atteints de diabète sucré de type 2 dont le diabète n’était pas maîtrisé de façon adéquate (taux d’HbA1c ≥7,0 et ≤10 %) par l’insuline administrée seule ou en association avec d’autres antihyperglycémiants. Les patients prenant seulement de l’insuline prandiale ou prenant des insulines prémélangées ou utilisant une pompe à insuline étaient exclus de cette étude. La différence moyenne entre le traitement par la linagliptine et le placebo relativement aux taux d’HbA1c entre le départ et la semaine 24 (DOR) était de -0,65 % (IC à 95 % : -0,74 à -0,55; p < 0,0001) par comparaison à un taux d’HbA1c initial moyen de 8,3 %. La linagliptine a entraîné une amélioration modeste mais significative de la glycémie à jeun, soit -0,62 mmol/L (IC à 95 % : -0,95 % ou -0,90 à -0,35; p < 0,0001) par rapport au placebo. Une plus grande proportion de patients sous linagliptine ont atteint le taux d’HbA1c cible de <7,0 % par comparaison au placebo. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui a trait au poids corporel. Après 24 semaines de traitement, la dose quotidienne moyenne d’insuline au départ était de 42 unités chez les patients recevant la linagliptine et de 40 unités chez les patients recevant le placebo. La variation moyenne de la dose quotidienne d’insuline entre le départ et la semaine 24 était de 1,3 unité internationale dans le groupe placebo et de 0,6 unité internationale dans le groupe linagliptine.

D’après les analyses de sous-groupes des antidiabétiques de fond (Tableau 12), le traitement à l’étude était légèrement plus efficace chez les patients prenant de l’insuline et de la metformine que chez les patients prenant seulement de l’insuline. Parmi les 197 patients recevant seulement de l’insuline comme traitement de fond (aucun antidiabétique oral en concomitance), la variation moyenne du taux d’HbA1c, ajustée en fonction du placebo, entre le départ et la semaine 24 (DOR) était de -0,54 (p < 0,0001). D’après une analyse de sous-groupe des 932 patients recevant de l’insuline et la metformine comme seul traitement de fond, la diminution moyenne du taux HbA1c, ajustée en fonction du placebo, entre le départ et la semaine 24 (DOR) était de -0,67 (p < 0,0001).

Tableau 12 Paramètres glycémiques après 24 semaines dans l’étude contrôlée par placebo sur la linagliptine en association avec de l’insuline seule ou avec de l’insuline et la metformine*

* Ensemble de la population analysée selon la dernière observation reportée (DOR)

¹ Modèle de covariance comprenant le traitement, le taux d’HbA1c initial continu et la catégorie d’atteinte rénale ² Modèle de covariance comprenant le traitement, le taux d’HbA1c initial continu, la glycémie à jeun initiale continue et la catégorie d’atteinte rénale

Linagliptine en traitement d’appoint à la metformine par comparaison au glimépiride

Étude BI 1218.20

Dans une étude comparant l’efficacité et l’innocuité de l’ajout de linagliptine à 5 mg ou de glimépiride (une sulfonylurée) chez des patients dont l’équilibre glycémique était inadéquat malgré l’utilisation de metformine en monothérapie, la linagliptine a donné des résultats semblables à ceux du glimépiride dans la réduction du taux d’HbA1c, la différence moyenne entre le début et la 104^e semaine de traitement par la linagliptine comparativement au glimépiride étant de +0,2 %.

Étude menée chez des populations particulières

Patients présentant une atteinte rénale – Linagliptine comme traitement d’appoint chez les patients présentant une atteinte rénale grave, données provenant d’une étude contrôlée par placebo de 12 semaines (dose stable du traitement de fond) et d’une phase de prolongation contrôlée par placebo de 40 semaines (dose du traitement de fond ajustable) (étude BI 1218.43) : L’efficacité et l’innocuité de la linagliptine ont aussi été évaluées dans une étude à double insu contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints de diabète de type 2 présentant une atteinte rénale grave qui recevaient un traitement de fond par divers antidiabétiques, y compris l’insuline et/ou un antihyperglycémiant oral. Au total, 133 patients ont participé (groupe linagliptine : n=68, groupe placebo : n=65). Les patients sous dialyse étaient exclus de l’étude. Le principal traitement de fond était l’insuline (82 %). Cette étude comprenait une période initiale de 12 semaines pendant laquelle la dose des traitements antihyperglycémiants de fond ne changeait pas. L’étude comprenait également une période de suivi de 40 semaines au cours de laquelle la dose des antidiabétiques de fond pouvait être ajustée.

La linagliptine a entraîné une amélioration significative du taux d’HbA1c (variation de -0,59 % par comparaison au placebo à la semaine 12) par rapport au taux d’HbA1c initial moyen de 8,2 %. Les améliorations du taux d’HbA1c associées au traitement par la linagliptine se sont maintenues jusqu’à la semaine 52.

Patients âgés – Linagliptine comme traitement d’appoint chez les patients âgés (≥70 ans) atteints de diabète de type 2 (étude BI 1218.63) : L’efficacité et l’innocuité de la linagliptine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines à répartition aléatoire à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de patients âgés atteints de diabète de type 2. Au total, 241 patients de ≥70 ans dont le diabète n’était pas maîtrisé de façon adéquate par une dose stable de metformine et/ou de sulfonylurée et/ou d’insuline basale et dont le taux d’HbA1c était ≥7,0 % ont été répartis de façon aléatoire (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit la linagliptine à 5 mg une fois par jour (n=162), soit le placebo (n=79). La linagliptine a entraîné une diminution significative du taux d’HbA1c (-0,64 %; IC à 95 % : -0,81 à -0,48; p < 0,0001) et de la glycémie à jeun (-1,15 mmol/L; IC à 95 % : -1,7 à -0,62; p < 0,0001) comparativement au placebo après 24 semaines, par rapport au taux d’HbA1c initial moyen de 7,8 %. Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes relativement au poids corporel.

CARMELINA – Étude sur l’innocuité cardiovasculaire et sur les résultats rénaux microvasculaires (étude BI 1218.22) : CARMELINA (étude portant sur la linagliptine) était une étude multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles dictée par le temps et les manifestations menée auprès de patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant un risque cardiovasculaire accru mis en évidence par des antécédents d’atteinte macrovasculaire ou rénale avérée. Les patients étaient admissibles à l’étude s’ils étaient adultes, si leur diabète sucré de type 2 n’était pas maîtrisé de façon adéquate (taux d’HbA1c ≥6,5 % et ≤10,0 %) et s’ils présentaient une albuminurie ou avaient des antécédents de maladie macrovasculaire (39 % des patients admis) ou s’ils présentaient des signes d’atteinte rénale (42 %), ou les deux (18 %). La population traitée comptait 6 979 patients (37 % de femmes, 63 % d’hommes) ayant reçu la linagliptine à 5 mg une fois par jour (n=3 494) ou le placebo (n=3 485) en appoint à un traitement de référence ciblant les normes régionales pour le taux d’HbA1c, les facteurs de risque CV et l’atteinte rénale. Le suivi moyen de l’étude était de 2,2 ans. La proportion de patients ayant terminé l’étude était de 98,7 %.

Environ 80 % de la population à l’étude était de race blanche, 9 % était de race asiatique, et 6 % était de race noire. L’âge moyen était de 66 ans. Le taux initial moyen d’HbA1c était de 8,0 % et la durée moyenne du diabète était de 15 ans. Au départ, 96,8 % des patients étaient traités par au moins un antidiabétique, dont la metformine (54 %), l’insuline (57 %) et une sulfonylurée (32 %). Les patients prenaient également des antihypertenseurs (96 %), des antihyperlipidémiants (76 %), dont 72 % prenaient une statine et 62 %, l’aspirine. La population à l’étude comptait 4 081 (58,5 %) patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique, 1 873 (26,8 %) patients qui présentaient des antécédents d’insuffisance cardiaque, 1 211 (17 %) patients étaient âgés de ≥75 ans et 4 348 (62 %) patients présentaient une atteinte rénale (DFGe <60 mL/min/1,73 m²). La fonction rénale initiale moyenne était un DFGe de 54,6 mL/min/1,73 m², et 27 % des patients présentaient une atteinte rénale légère (DFGe ≥60 et <90 mL/min/1,73 m²). Environ 47 % de la population présentait une atteinte rénale modérée (28 % avec un DFGe ≥30 et <45 mL/min/1,73 m² et 19 % avec un DFGe ≥45 et <60 mL/min/1,73 m²). Les patients présentant une atteinte rénale grave étaient exclus de l’étude, mais 15 % de la population avaient un DFGe <30 mL/min/1,73 m².

Le paramètre d’évaluation CV principal était le délai avant la première manifestation d’un des éléments attestés suivants qui composaient le paramètre d’évaluation principal (ÉCIM à 3 composantes) : décès d’origine CV, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel. Le paramètre d’évaluation secondaire clé était le délai avant la première manifestation d’un des éléments attestés suivants qui composaient le paramètre d’évaluation rénal 1 : décès d’origine rénale, néphropathie terminale soutenue, baisse soutenue d’au moins 40 % du DFGe. Les autres paramètres d’évaluation CV étaient composés de la première manifestation de décès d’origine CV, d’infarctus du myocarde non mortel, d’AVC non mortel ou d’hospitalisation pour angine instable (ÉCIM à 4 composantes); de même que la première manifestation des paramètres d’évaluation CV indépendants suivants : décès d’origine CV, infarctus du myocarde (mortel + non mortel), AVC (mortel + non mortel), hospitalisation pour angine instable, hospitalisation pour insuffisance cardiaque et mortalité toutes causes confondues. Un paramètre d’évaluation composé de la première manifestation de décès d’origine CV ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive a également été évalué.

Lorsqu’elle était ajoutée au traitement de référence, la linagliptine n’a pas augmenté le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni d’événements d’origine rénale (Tableau 13 et Figure 3). On n’a pas observé un risque accru d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, qui était un autre paramètre d’évaluation attesté observé comparativement au traitement de référence sans linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 (Tableau 14 et Figure 4). La supériorité au placebo n’a pas été démontrée pour aucun des paramètres d’évaluation des tests de l’hypothèse des ÉCIM à 3 composantes ou d’autres paramètres d’évaluation CV prédéfinis.

Tableau 13 Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ÉCIM) et événements d’origine rénale signalés dans l’étude CARMELINA

Abréviations : AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; ÉCIM = événement cardiovasculaire indésirable majeur; IC = intervalle de confiance; RRI : rapport des risques instantanés

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié selon la région; pour les paramètres d’évaluation composés, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité cherchant à montrer que le rapport des risques instantanés est inférieur à 1,3; pour tous les autres paramètres d’évaluation, les valeurs p correspondent à un test des différences des rapports des risques instantanés (valeurs p bilatérales pour la supériorité) ^†† Valeurs p unilatérales pour la supériorité

Figure 3 Délai avant la première manifestation d’un ÉCIM à 3 composantes dans l’étude

CARMELINA

Tableau 14 Autres paramètres d’évaluation cardiovasculaires et liés à la mortalité dans l’étude CARMELINA

Abréviations : AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; ECIM = événement cardiovasculaire indésirable majeur; IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié selon la région; les valeurs p correspondent à un test des différences des rapports des risques instantanés (valeurs p bilatérales pour la supériorité)

Figure 4 Estimation de Kaplan-Meier du délai avant la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque – population traitée

CAROLINA – Étude sur l’innocuité cardiovasculaire (étude BI 1218.74) : CAROLINA était une étude multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par principe actif, à groupes parallèles et dictée par le temps et les manifestations visant à évaluer l’effet de la linagliptine sur le risque cardiovasculaire par comparaison à une sulfonylurée (glimépiride), chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé d’événements CV, principalement caractérisé par des antécédents de maladie vasculaire ou la présence de plusieurs facteurs de risque CV. Les patients pouvaient participer à l’étude s’ils étaient adultes, s’ils avaient un diabète sucré de type 2 non maîtrisé (défini comme un taux d’HbA1c de 6,5 % à ≤8,5 % ou de 6,5 % à 7,5 % selon qu’ils n’avaient jamais reçu de traitement, qu’ils recevaient une monothérapie ou qu’ils recevaient un traitement d’association) et s’ils étaient considérés comme présentant un risque CV élevé, ce qui était défini par des antécédents de maladie vasculaire, la présence de signes de lésions vasculaires aux organes cibles, un âge ≥70 ans et au moins deux des multiples facteurs de risque CV (durée du diabète >10 ans, hypertension, tabagisme, dyslipidémie). L’étude comptait 6 033 patients (40 % de femmes, 60 % d’hommes) présentant un diabète sucré de type 2 au stade précoce et un risque CV accru ou des complications établies et ayant reçu un traitement par la linagliptine à 5 mg une fois par jour (n=3 023) ou par le glimépiride à raison de 1 à 4 mg (n=3 010) en appoint au traitement de référence visant les normes régionales pour le taux d’HbA1c et les facteurs de risque CV. La durée médiane du suivi de l’étude était de 6,25 ans. La proportion de sujets ayant terminé l’étude était de 96 %.

Au début de l’étude, l’âge moyen était de 64 ans; 34 % des patients avaient 70 ans ou plus. Environ 73 % de la population étudiée était de race blanche, 18 % était asiatique, et 5 % était de race noire. Le taux moyen d’HbA1c au début de l’étude était de 7,15 %, et la durée moyenne du diabète était de 7,6 ans. La population de l’étude comprenait 2 089 (35 %) patients atteints d’une maladie CV et 1 130 (19 %) patients présentant une atteinte rénale avec un DFGe <60 mL/min/1,73 m². Au début de l’étude, 91 % des patients recevaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques, dont la metformine (83 %) et une sulfonylurée (28 %). Les patients prenaient également des antihypertenseurs (89 %) et des hypolipidémiants (70 %), dont 65 % prenaient des statines et 47 %, de l’aspirine.

L’étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la linagliptine par rapport au glimépiride (principalement sous traitement de fond par la metformine) pour le paramètre d’évaluation CV principal, soit le délai avant la première manifestation d’un des éléments attestés suivants composant le paramètre d’évaluation principal (ÉCIM à 3 composantes) : décès d’origine CV, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel.

Selon la marge de risque prédéterminée de 1,3, la linagliptine n’a pas augmenté le risque d’événements CV indésirables majeurs par rapport au glimépiride (Tableau 15). La linagliptine, lorsqu’elle était ajoutée au traitement de référence, n’était pas inférieure au glimépiride. La supériorité par rapport au glimépiride n’a été démontrée pour aucun des paramètres d’évaluation (ÉCIM à 3 composantes) étudiés.

Tableau 15 Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ÉCIM) signalés dans l’étude CAROLINA

Abréviations : AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; ECIM = événement cardiovasculaire indésirable majeur; IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié selon la région; pour les paramètres d’évaluation composés, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité visant à montrer que le rapport des risques instantanés est inférieur à 1,3; pour tous les autres paramètres d’évaluation, les valeurs p correspondent à un test des différences des rapports des risques instantanés (valeurs p bilatérales pour la supériorité) ^†† Valeurs p unilatérales pour la supériorité

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Linagliptine

La dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4, EC 3.4.14.5) est une protéase membranaire exprimée dans de nombreux tissus, entre autres le rein, le foie, l’intestin, les lymphocytes et les cellules de l’endothélium vasculaire. Une importante proportion de l’activité de la DPP-4 est également détectée dans le plasma, provenant probablement des multiples tissus qui expriment l’enzyme. Les substrats physiologiques les plus importants de la DPP-4 sont les incrétines, le GLP-1 (peptide de type glucagon 1) et le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose). La DPP-4 catalyse la dégradation et l’inactivation des incrétines, et l’inhibition de la DPP-4 augmente la durée de vie normalement courte de ces hormones endogènes. Le GLP-1 et le GIP exercent une puissante activité insulinotrope dépendante du glucose et contribuent ainsi au maintien de l’équilibre glycémique postprandial.

La linagliptine est un inhibiteur puissant (CI₅₀ = 1 nM) de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) humaine et présente une haute sélectivité à son endroit comparativement à diverses autres protéases, dont la DPP-8 et la DPP-9 (>10 000 fois). Chez des animaux obèses et diabétiques (rats Zucker fa/fa, rats Zucker diabétiques et obèses ZDF [Zucker Diabetic Fatty] et souris db/db), la linagliptine augmente les hausses glucodépendantes du GLP-1 intact et de l’insuline, et abaisse la glycémie, sa DE₅₀ se situant à 1 mg/kg et moins. Ces données indiquent que la linagliptine est un antidiabétique efficace.

Le principal métabolite de la linagliptine, CD 1790, n’inhibe pas l’activité de la DPP-4 et n’interagit pas avec différents récepteurs, canaux protéiques et enzymes.

La linagliptine est dotée d’un profil pharmacologique qui semble indiquer une bonne tolérabilité. Les études pharmacologiques sur l’innocuité n’ont pas révélé de risque d’arythmies, y compris de celles associées à l’allongement de l’intervalle QT. Aucun effet important sur les paramètres cardiovasculaires n’a été observé durant les études pharmacologiques et toxicologiques sur l’innocuité chez le macaque à des doses orales allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (2 523 fois la C_max clinique). L’évaluation pharmacologique de l’innocuité neurologique (SNC) et respiratoire chez le rat après la prise par voie orale n’a mis en évidence aucun effet sur le comportement, l’activité locomotrice spontanée ou la température corporelle à une dose de 600 mg/kg. Des baisses transitoires de la fréquence respiratoire ont été observées à cette dose. Aucun effet sur la fréquence respiratoire n’a été observé à une dose de 60 mg/kg.

Chlorhydrate de metformine

L’absorption de la metformine est relativement lente et peut nécessiter plus de 6 heures. Selon les résultats des études menées chez les animaux à l’aide de la technique de marquage au ¹⁴C, la metformine ne se concentre pas dans les cellules hépatiques et elle n’est pas excrétée dans la bile; elle se concentre plutôt dans la muqueuse intestinale et les glandes salivaires. On a démontré qu’après la prise d’une dose de metformine de 2 g, la concentration sanguine du médicament demeure inférieure à 10 mcg/mL, même au moment où la concentration maximale est atteinte, soit deux heures après l’absorption. Dans ces études, la metformine n’a exercé aucun effet notable dans l’organisme, mis à part son activité métabolique spécifique.

Chez les animaux en santé, la metformine n’abaisse la glycémie qu’à des doses presque létales. La sensibilité à la metformine varie selon l’espèce animale. Par ailleurs, les animaux rendus diabétiques se montrent sensibles à des doses beaucoup plus faibles de metformine, pourvu que de l’insuline soit toujours sécrétée.

L’effet antihyperglycémiant de la metformine est probablement médié par l’insuline : la metformine entraîne une amélioration du coefficient K d’assimilation du glucose. La metformine entraîne une amélioration du coefficient d’efficacité insulinique.

Chez les diabétiques obèses présentant une hyperinsulinémie, on signale que la metformine normalise la sécrétion d’insuline, parallèlement à la normalisation de la glycémie.

Chez les animaux en santé, la metformine n’exerce que peu d’effet sur le glycogène hépatique. Aucune variation n’a été observée avec des doses faibles et modérées. À des doses élevées presque létales, on a constaté une réduction du glycogène hépatique. Cette diminution a précédé la baisse de la glycémie. Elle constitue un mécanisme de défense qui tend à mobiliser les réserves de l’organisme afin de combattre l’hypoglycémie.

Chez les animaux diabétiques présentant une faible réserve en glycogène hépatique, on observe l’inverse, c’est-à-dire que la metformine entraîne une augmentation des réserves de glycogène hépatique. In vitro, la metformine augmente également le captage musculaire du glucose, comme l’indiquent les résultats des mesures réalisées à l’aide de l’appareil de Warburg sur des fragments de tissu musculaire; cette action s’exerce par voie aérobique. Même à de fortes concentrations, la metformine ne semble pas inhiber les processus respiratoires ni entraîner le métabolisme des glucides par voie anaérobique, contrairement au phénéthylbiguanide.

La metformine est éliminée dans les fèces et l’urine. Elle est rapidement excrétée par les reins sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 450 mL/minute, ce qui semble expliquer l’absence d’accumulation du médicament.

Les méthodes de radiomarquage et de dépistage chimique n’ont pas permis d’identifier les métabolites de la metformine.

La radiochromatographie de l’urine révèle de façon constante un seul pic de soluté pour lequel la valeur Rf correspond toujours à celle de la metformine pure. Aucun signe d’accumulation n’a été observé après l’utilisation de metformine pendant 10 jours consécutifs.

Une inhibition de la néoglycogenèse a été observée chez les animaux après sa stimulation par jeûne, cortisol, alcool ou autres substrats tels que l’alanine, le lactate ou le pyruvate. Cependant, cet effet varie en fonction du type et de la dose de biguanide utilisé, de l’état nutritionnel de l’espèce animale évaluée et du modèle expérimental. L’inhibition de la néoglycogenèse n’a été observée qu’en présence d’insuline et elle ne semble pas jouer un rôle important chez l’humain.

Une inhibition de l’absorption intestinale des glucides, qui ne semble pas reliée à une malabsorption, a été observée avec les biguanides dans certaines conditions expérimentales chez les animaux et l’humain. Dans une étude, on a constaté un retard de 20 % dans l’absorption du galactose chez les hommes recevant la metformine. Cependant, une autre étude réalisée chez l’homme n’a pu confirmer cet effet de la metformine.

Des données récentes semblent indiquer que la plupart des effets métaboliques des biguanides sont attribuables à un seul mécanisme, c’est-à-dire à l’inhibition de l’oxydation des acides gras et de la production de l’acétylcoenzyme A.

L’inhibition de la lipogenèse stimulée par l’insuline, un autre effet observé, semble due cependant à l’inhibition de l’acétylcoenzyme A carboxylase par les biguanides. Un tel effet pourrait expliquer, du moins en partie, la perte de poids qu’entraînent ces agents chez les diabétiques obèses.

TOXICOLOGIE

JENTADUETO

Des études sur la toxicité générale de l’association de linagliptine et de metformine ont été effectuées chez des rats pendant un maximum de 13 semaines. La seule interaction observée entre la linagliptine et la metformine était une diminution du gain de poids à des doses de 2/800 et de 4/800 mg/kg/jour de linagliptine/metformine. Le niveau sans effet indésirable observé (0,5/100 mg/kg/jour de linagliptine/metformine) provenant de l’étude de 13 semaines chez des rats équivalait à 1,0 et à 1,4 fois l’exposition clinique chez l’humain, respectivement.

L’administration concomitante de linagliptine et de metformine à des rates Wistar Han gravides durant la période d’organogenèse n’a pas eu d’effets tératogènes à des doses pouvant atteindre 1/200 mg/kg/jour de linagliptine/metformine (correspondant à 1,5 et à 3,3 fois l’exposition clinique chez l’humain, respectivement). Des incidences plus élevées de malformations des côtes et des omoplates du fœtus et des retards de l’ossification ont été observées à des doses de 500 ou de 1 000 mg/kg/jour de metformine utilisée seule ou en association avec de la linagliptine (correspondant à 9,5 ou à 23,1 fois l’exposition clinique chez l’humain à la metformine, respectivement). Ces résultats étaient associés à la metformine et sont survenus en présence de toxicité maternelle qui incluait des diminutions du gain de poids et des réductions connexes de la consommation de nourriture par la mère.

Les données suivantes sont tirées d’études menées sur la linagliptine et la metformine séparément.

Linagliptine

La linagliptine a été bien tolérée et la dose létale minimale après une dose orale unique était de 1 000 mg/kg chez le rat et la souris. La prise répétée par voie orale a été associée à de la létalité/l'euthanasie d'animaux moribonds à une dose de 600 mg/kg et plus (>3 000 fois l’exposition clinique chez l’humain)chez le rat, à une dose de 600 mg/kg (>3 000 fois l’exposition clinique chez l’humain)chez la souris, à une dose de 150 mg/kg (>1 500 fois l’exposition clinique chez l’humain)chez le chien et à 100 mg/kg (>750 fois l’exposition clinique chez l’humain) chez un singe. Chez le chien, une réaction pseudo-allergique s’est produite à une dose de 15 mg/kg et plus et à une C_max de 3 690 nmol/L (>300 fois la C_max clinique chez l’humain). La réaction était caractérisée par une rougeur et un gonflement des oreilles, de la région autour des yeux et de la lèvre supérieure, ainsi que par des vomissements. La réaction s’est produite typiquement de 10 à 90 minutes après l’administration pour ensuite disparaître graduellement, et affichait une corrélation raisonnable avec une hausse de la concentration d’histamine circulante. La linagliptine a été associée à des changements qui paraissaient découler de l’irritation due aux fortes concentrations locales du produit dans le tube digestif après l’administration orale ou dans les canaux biliaires pendant l’excrétion du médicament. Ces changements allaient d’hypertrophies/hyperplasies épithéliales minimes ou légères à des ulcères et touchaient le tube digestif, la vésicule biliaire et l’épithélium biliaire, accompagnés ou non d’altérations péribiliaires chez la souris (≥120 mg/kg, >400 fois l’exposition clinique chez l’humain), le rat (≥300 mg/kg, >1 500 fois l’exposition clinique chez l’humain), le chien (≥45 mg/kg, >200 fois l’exposition clinique chez l’humain) et le singe (≥25 mg/kg, >100 fois l’exposition clinique chez l’humain). L’administration de la linagliptine provoque également des effets métaboliques qui semblent découler de l’activité prolongée des incrétines consécutive à l’inhibition de la DPP-4. Ces effets comprennent le dépôt accru de glycogène dans les hépatocytes chez le rat, la souris et le singe, et des baisses du cholestérol et des triglycérides. Les changements touchant le foie n’étaient pas nocifs à faible dose, mais à 300 mg/kg chez la souris et à 100 mg/kg chez le rat, il y avait des indications histologiques d’effets nocifs sur le foie et/ou des augmentations des marqueurs plasmatiques de perturbation hépatobiliaire. Des effets sur la fonction ou l’intégrité rénale ont été observés chez la souris, le rat et le singe. Chez le singe, aucune altération microscopique n’a été observée dans le rein, mais des augmentations de la créatininémie, du poids des reins et des protéines urinaires ont été décelées à une dose de 150 mg/kg et plus (>1 500 fois l’exposition clinique chez l’humain). Chez le rat, des hausses de la créatinine et de l’urée plasmatiques ainsi que du poids des reins, et/ou des lésions tubulaires microscopiques ont été notées à une dose de 100 mg/kg ou plus. Chez la souris, une toxicité rénale patente a été observée à une dose de 600 mg/kg. La linagliptine est un inducteur de la phospholipidose chez le rat. À une dose de 600 mg/kg, des cellules spumeuses dans le foie, le poumon, les ganglions lymphatiques, la rate, le thymus et la moelle osseuse ont été observées. Chez le rat également, aux doses de 100 mg/kg ou plus, des foyers de cellules spumeuses ont été notés dans le poumon, et à une dose de 60 mg/kg (environ 400 fois l’exposition clinique chez l’humain) dans l’étude sur la cancérogénicité, une fréquence accrue de granulomes à cholestérol a été observée. Aucune indication d’effets sur le système immunitaire n’a été observée à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg (environ 800 fois l’exposition clinique chez l’humain) pendant 52 semaines chez le singe, à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg (environ 1 800 fois l’exposition clinique chez l’humain) pendant 26 semaines chez le rat, ou à des doses de 600 mg/kg (environ 3 300 fois l’exposition clinique chez l’humain) pendant 13 semaines chez la souris. Une augmentation de l’apoptose dans le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques s’est produite chez le rat et le singe à dose élevée et a été attribuée au stress et à une toxicité non spécifique. La DSENO s’établissait à 10 mg/kg/jour après 52 semaines d’administration chez le singe et à 30 mg/kg/jour après 26 semaines chez le rat. À ces doses, les valeurs de l’ASC chez le singe et le rat correspondaient respectivement à 40 fois et 66 fois l’exposition clinique chez l’humain.

Cancérogénicité

Linagliptine

Une étude de deux ans sur la cancérogénicité a été réalisée chez des rats mâles et femelles auxquels ont été administrées par voie orale des doses de linagliptine de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Aucune augmentation de la fréquence des tumeurs de quelque organe que ce soit n’a été observée jusqu’à 60 mg/kg/jour. Cette dose entraîne des expositions correspondant à environ 400 fois l’exposition clinique chez l’humain à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’adulte humain de 5 mg/jour selon la comparaison des ASC. Une étude de deux ans sur la cancérogénicité a été effectuée chez des souris mâles et femelles auxquelles ont été administrées par voie orale des doses de linagliptine de 8, 25 et 80 mg/kg/jour. Aucune indication de pouvoir cancérogène n’a été observée jusqu’à la dose de 80 mg/kg/jour, environ 240 fois l’exposition clinique chez l’humain.

Chlorhydrate de metformine

Des études de cancérogénicité de longue durée ont été menées chez le rat (utilisation pendant 104 semaines) et chez la souris (utilisation pendant 91 semaines) à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour et 1 500 mg/kg/jour, respectivement. Dans les deux cas, ces doses représentent environ 4 fois la dose quotidienne maximale de 2 000 mg recommandée chez l’humain, si l’on compare les surfaces corporelles. Aucun signe de cancérogénicité imputable à la metformine n’a été observé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun pouvoir tumérogène de la metformine n’a été décelé chez les rats mâles. Toutefois, une fréquence accrue de polypes bénins du stroma utérin a été observée chez les rats femelles ayant reçu 900 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Linagliptine

Le pouvoir mutagène et clastogène de la linagliptine a été évalué au moyen du test d’Ames effectué in vitro sur des bactéries, d’un test cytogénétique effectué in vitro sur des cultures primaires de lymphocytes humains et du test du micronoyau effectué in vivo par voie orale sur des rats. La linagliptine ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène à l’issue de ces tests. Son principal métabolite n’a pas eu d’effet mutagène dans le test d’Ames effectué in vitro sur des bactéries ni d’effet clastogène dans des lymphocytes humains.

Chlorhydrate de metformine

Aucun effet mutagène de la metformine n’a été révélé à l’aide des épreuves in vitro suivantes : épreuve d’Ames (Salmonella typhimurium), épreuve de mutation génétique (cellules de lymphome de souris) ou recherche d’aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats pour le test du micronucléus in vivo chez la souris se sont aussi révélés négatifs.

Toxicité affectant la reproduction

Linagliptine

Dans des études de fertilité menées sur des rats comportant l’administration par gavage de doses de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités durant 4 semaines avant l’accouplement et durant celui-ci; les femelles ont été traitées durant 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au 6^e jour de gestation. Aucun effet indésirable sur les premiers stades du développement embryonnaire, l’accouplement, la fertilité et la capacité de mettre bas des petits vivants n’a été observé jusqu’à la dose la plus élevée de 240 mg/kg/jour (environ 900 fois l’exposition clinique chez l’humain à la dose de 5 mg/jour selon la comparaison des ASC).

Dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine ne s’est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (environ 900 fois l’exposition clinique chez l’humain) chez le rat et jusqu’à 150 mg/kg/jour (environ 1 900 fois l’exposition clinique chez l’humain) chez le lapin. Chez le rat, à la dose de 240 mg/kg, une toxicité maternelle mineure a été observée ainsi qu’une légère augmentation du taux de résorption, un léger retard de l’ossification squelettique et une légère augmentation de la fréquence des côtes plates et épaissies. L’administration de doses de 25 et de 150 mg/kg à des lapines gravides a entraîné une baisse du gain pondéral moyen et une diminution de la consommation alimentaire à 150 mg/kg. À une dose de 150 mg/kg, le traitement par la linagliptine a été associé à une mortalité intra-utérine, à des petits chétifs (fœtus pesant moins de 65 % de la valeur moyenne pondérée des témoins) et à une fréquence accrue de variations viscérales et squelettiques. Une DSENO de 30 mg/kg/jour (environ 50 fois l’exposition clinique chez l’humain) et de 25 mg/kg/jour (environ 80 fois l’exposition clinique chez l’humain) a été dérivée pour la toxicité embryonnaire et fœtale chez le rat et le lapin, respectivement.

Dans une étude de la toxicité sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, le traitement de femelles gravides (génération F₀) par une dose de 300 mg/kg (environ 1 500 fois l’exposition clinique chez l’humain) durant la gestation et l’allaitement a entraîné une réduction du gain pondéral et de la consommation alimentaire maternels durant la gestation et l’allaitement. La génération F₁ de femelles traitées par une dose de 300 mg/kg a également affiché une réduction du poids corporel durant l’allaitement et le sevrage. Le développement physique postnatal de ces animaux s’est déroulé selon des valeurs normales, sauf un retard de la descente des testicules dans les bourses et de la séparation du prépuce. Ces effets présentaient une corrélation avec la réduction du poids corporel et ont été attribués à un retard général de croissance. La DSENO était de 30 mg/kg pour la toxicité tant chez la mère que chez la progéniture (environ 50 fois l’exposition clinique chez l’humain).

Chlorhydrate de metformine

La fécondité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par la metformine administrée à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, soit environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain, si l’on compare les surfaces corporelles.

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