Biacna Topical Gel : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

BIACNA (phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et trétinoïne à 0,025 % p/p) est indiqué dans le traitement topique de l’acné vulgaire caractérisée par la présence de comédons, de papules/pustules inflammatoires, avec ou sans nodule occasionnel chez les adultes et les enfants de 12 ans ou plus.

BIACNA n’est pas indiqué dans le traitement des types d’acné pustuleuse et nodulokystique profonde (acné conglobata et acné fulminans).

BIACNA contient un agent antimicrobien, la clindamycine. Afin de réduire le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments et conserver l’efficacité de la clindamycine, BIACNA doit être utilisé seulement pour l’indication et l’usage clinique autorisés.

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité du BIACNA chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées (> 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité du BIACNA chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

BIACNA (phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et trétinoïne à 0,025 % p/p) est contre-indiqué :

• Chez les patients atteints d’une entérite régionale ou d’une colite ulcéreuse ou présentant des antécédents de colite consécutive à une antibiothérapie;
• Chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au BIACNA, à toute préparation contenant de la clindamycine, de la lincomycine ou de la trétinoïne ou à l’un des ingrédients de la préparation ou des composants du contenant (voir la liste complète à la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITONNEMENT).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut informer les patients que BIACNA (phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et trétinoïne à 0,025 % p/p) ne doit pas entrer en contact avec les yeux et les muqueuses. BIACNA est destiné exclusivement à un usage externe (traitement dermatologique). Il n’est pas destiné à un usage ophtalmique.

Il n’est pas recommandé d’utiliser un autre traitement topique de l’acné de façon concomitante en raison du risque d’un effet irritant cumulatif, particulièrement avec les agents d’exfoliation, de desquamation ou de dermabrasion.

L’exposition à la lumière du soleil ou à une lumière ultraviolette (UV) non essentielle doit être réduite au minimum.

Des cas de folliculite occasionnelle à Gram négatif ont été signalés au cours du traitement par des produits topiques à base de phosphate de clindamycine à 1 %. Dans de tels cas, le traitement par BIACNA doit être cessé afin d’instaurer un traitement de rechange.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le pouvoir carcinogène et le pouvoir mutagène du BIACNA n’ont pas été évalués. La carcinogénicité et la génotoxicité de chacun des ingrédients actifs du BIACNA, soit le phosphate de clindamycine et la trétinoïne, ont été évaluées séparément.

Clindamycine

La clindamycine n’a pas eu d’effet carcinogène lorsqu’elle a été utilisée en application topique quotidienne chez des souris, pendant 2 ans, sous forme de gel topique à base de phosphate de clindamycine à 1,2 % similaire au BIACNA. La clindamycine n’a pas non plus eu d’effet carcinogène lorsqu’elle a été administrée quotidiennement par voie orale à des rats pendant 2 ans. De plus, le phosphate de clindamycine n’a pas montré d’effet mutagène ni clastogène lors de tests de génotoxicité standards effectués in vitro (voir PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Trétinoïne

La trétinoïne n’a pas eu d’effet carcinogène lorsqu’elle a été appliquée par voie topique à des souris, 3 fois par semaine pendant 2 ans, sous forme de gel topique dont la teneur était supérieure à celle du BIACNA. Le risque d’effet carcinogène général de la trétinoïne n’a pas été étudié. La trétinoïne n’a pas eu d’effet mutagène ni clastogène lors de tests de génotoxicité standards effectués in vitro et in vivo (voir PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Effet gastro-intestinal

Maladie associée à Clostridium difficile (MACD)

L’absorption générale de la clindamycine a été démontrée après l’utilisation topique du BIACNA. La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée à la suite de l’utilisation topique de la clindamycine. La gravité de la MACD peut être variable, allant d’une diarrhée légère à une colite d’issue fatale. Il importe d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon par suite de l’administration de tout antibactérien. Selon les rapports, la MACD survient 2 mois après l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des agents antibactériens peut perturber la flore intestinale normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. La bactérie Clostridium difficile sécrète les toxines A et B qui contribuent à l’apparition de la MACD. La MACD peut entraîner une morbidité grave, voire la mort.

Les mesures appropriées doivent être instaurées dans le cas d’une maladie associée à Clostridium difficile soupçonnée ou confirmée. Les cas légers de MACD répondent habituellement à l’arrêt des agents antibactériens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments de protéines ainsi que d’un agent antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Comme une intervention chirurgicale pourrait s’avérer nécessaire dans certains cas graves, une évaluation chirurgicale s’impose selon l’indication clinique.

Effet ophtalmologique et effet sur les muqueuses

Il faut éviter que BIACNA n’entre en contact avec les yeux, les paupières, les commissures du nez et de la bouche, les muqueuses (buccales, nasales ou vaginales) ou d’autres régions où le traitement n’est pas indiqué. Dans le cas d’un contact accidentel avec ces surfaces sensibles (muqueuses, yeux, peau abrasée), rincer abondamment avec de l’eau tiède du robinet (voir EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Effet sur la peau

Il faut éviter l’utilisation excessive du BIACNA. En effet, ce gel peut causer une irritation cutanée réversible, une dermatite de contact co-allergique ainsi que des réactions phototoxiques et photoallergiques. Des cas d’irritation cutanée ont été observés chez les humains et les animaux ayant reçu BIACNA (voir EFFETS INDÉSIRABLES; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique; et PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE et TOXICOLOGIE).

En présence d’une sensibilisation ou d’une irritation locale grave provoquée par BIACNA, cesser l’utilisation, essuyer soigneusement la peau pour enlever le gel et instaurer un traitement de rechange de l’acné approprié. BIACNA doit être prescrit avec prudence chez les sujets présentant des allergies atopiques. Les patients traités doivent faire preuve de prudence s’ils utilisent des savons, des nettoyants et des produits de beauté abrasifs qui assèchent grandement la peau, ainsi que des produits renfermant des concentrations élevées d’alcool, d’astringents, d’épices ou de lime.

Photosensibilité et pouvoir photocarcinogène

En raison d’une sensibilité accrue aux rayons UV attribuable à l’utilisation de la trétinoïne, les patients doivent éviter de s’exposer à la lumière du soleil, y compris aux rayons des lampes solaires, lorsqu’ils utilisent BIACNA. Des applications quotidiennes d’écrans solaires ayant un facteur de protection solaire (FPS) d’au moins 30 et le port de vêtements protecteurs (comme un chapeau) sont recommandés. En cas de coup de soleil, il ne faut pas utiliser BIACNA avant que la peau ne soit complètement guérie. Les patients amenés à s’exposer considérablement au soleil en raison de leur travail et ceux présentant une hypersensibilité inhérente au soleil doivent prendre des mesures de précaution particulières. En cas de coup de soleil, le traitement par BIACNA doit être cessé jusqu’à ce que l’érythème grave et le pelage soient disparus.

Clindamycine

Les résultats montrant une hausse de la photocarcinogenèse liée à la clindamycine administrée par voie topique sont équivoques (voir EFFETS INDÉSIRABLES et

PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Trétinoïne

La trétinoïne en application topique accroît la photocarcinogénicité chez les souris. La dose sans effet indésirable observé sur le plan de la photocarcinogénicité de la trétinoïne est indéterminée (voir EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes

BIACNA doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer seulement après qu’elles ont reçu des conseils sur la contraception. BIACNA ne doit pas être prescrit à une femme enceinte à moins que les bienfaits éventuels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes traitées par le gel BIACNA. Le gel BIACNA administré par voie topique n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire et fœtal des lapins (voir

PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Clindamycine

La clindamycine administrée par voie générale n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la capacité d’accouplement, le développement embryonnaire ou le développement postnatal chez les animaux (voir PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Trétinoïne

Des anomalies congénitales ont été signalées chez des bébés nés de femmes exposées à la trétinoïne administrée par voie topique au cours de la grossesse. Toutefois, aucune étude prospective adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été réalisée sur l’utilisation de la trétinoïne par voie topique chez les femmes enceintes. Dans le cadre d’une étude de cohortes rétrospective bien menée, on n’a pas décelé un nombre excessif d’anomalies congénitales chez les bébés nés de femmes exposées à la trétinoïne administrée par voie topique au cours du premier trimestre de grossesse comparativement aux bébés nés de femmes qui n’y avaient pas été exposées.

Il est bien connu que la trétinoïne administrée par voie générale exerce un effet tératogène et modifie gravement la fertilité ainsi que le développement reproductif périnatal et postnatal. La trétinoïne administrée par voie générale entraîne des malformations fœtales, qui sont dépendantes à la fois de la dose et du stade de développement chez plusieurs espèces animales (voir PARTIE II : TOXICOLOGIE).

Femmes allaitantes

Étant donné le risque d’effets indésirables chez les nourrissons, il faut déterminer s’il y a lieu de mettre fin soit à l’allaitement, soit au traitement par BIACNA chez la mère.

On ignore si la clindamycine ou la trétinoïne est excrétée dans le lait maternel après une application du BIACNA. La clindamycine administrée par voie orale et parentérale est excrétée dans le lait maternel. On ignore si la trétinoïne administrée par voie générale est excrétée dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l’emploi du BIACNA chez la femme qui allaite.

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription du BIACNA en l’absence de l’indication autorisée augmente le risque de croissances de bactéries résistantes aux médicaments et les bénéfices au patient sont peu probables.

Potentiel de prolifération microbienne

L’utilisation prolongée du BIACNA peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles, y compris parmi ceux qui étaient initialement sensibles à la clindamycine. Une résistance croisée entre la clindamycine et l’érythromycine a été signalée. Dans un tel cas, on doit mettre fin au traitement par BIACNA et instaurer un autre traitement.

Une résistance de P. acnes à la clindamycine a été documentée. La résistance à la clindamycine est souvent associée à la résistance à l’érythromycine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables liés au médicament

Dans l’ensemble, la fréquence des effets indésirables liés au médicament relevé par le chercheur qui sont survenus chez des patients ayant utilisé BIACNA (phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et trétinoïne à 0,025 % p/p) dans le cadre de 3 études de phase III et de 1 étude ouverte de 12 mois (n = 2295) a été de 5 %. La majorité des effets indésirables liés au médicament étaient de gravité légère ou modérée. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents étaient les réactions au site d’application, telles que la sécheresse, le prurit et les éruptions cutanées, qui atteignaient généralement leur paroxysme dans les 2 semaines suivant le début du traitement et diminuaient par la suite.

La fréquence des abandons du traitement par BIACNA en raison des effets indésirables liés au médicament était de 0,5 % et similaire entre les groupes de traitement. L’effet indésirable lié au médicament le plus souvent signalé et ayant mené à l’arrêt du traitement était les éruptions cutanées.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Le profil d’innocuité du BIACNA a été évalué dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées de phase III d’une durée de 12 semaines menées chez 1853 patients de 12 ans ou plus atteints d’acné vulgaire, et de 1 étude d’innocuité ouverte de 12 mois menée chez 422 patients de 12 ans ou plus qui ont utilisé au moins une dose d’un traitement à posologie uniquotidienne.

Les effets indésirables liés au médicament les plus souvent signalés (≥ 1 %) lors de ces études sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables liés au médicament signalés par ≥ 1 % des patients traités par le gel BIACNA dans le cadre d’études cliniques de phase III et de longue durée

Effets indésirables du médicament observés moins fréquemment au cours des essais cliniques (< 1 %)

Troubles oculaires : irritation oculaire.

Troubles gastro-intestinaux : gastro-entérite, nausées.

Troubles généraux : sensation de chaleur, douleurs.

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité.

Troubles du système nerveux : céphalées. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : grippe, congestion nasale, rhinite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, herpès simplex, peau grasse, réactions de photosensibilité, éruptions cutanées, éruptions cutanées maculaires, éruptions cutanées squameuses, saignements de la peau, dépigmentation de la peau, exfoliation cutanée, irritation cutanée, coup de soleil.

Réactions au site d’application : sensation de brûlure, dermatite, desquamation, érythème, excoriation, irritation, changements de la pigmentation, prurit, réaction, œdème.

La proportion des adultes (≥ 18 ans) et des enfants (12-17 ans) ayant signalé un effet indésirable précis lié au médicament était conforme à la proportion de patients ayant signalé ce genre d’effets dans l’ensemble de la population. L’étude d’innocuité ouverte de 12 mois portant sur BIACNA a montré des effets indésirables liés au médicament similaire à ceux observés au cours de l’étude de 3 mois.

Effets indésirables du médicament signalés après sa commercialisation

Le bilan des effets indésirables du médicament signalés après sa commercialisation est conforme au type d’effets signalés dans le cadre d’essais cliniques contrôlés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il faut prévenir les patients d’utiliser avec prudence BIACNA avec d’autres produits topiques qui ont un effet asséchant sur la peau. BIACNA ne doit pas être utilisé avec l’érythromycine ou les bloqueurs neuromusculaires.

Produits topiques utilisés en concomitance

L’utilisation concomitante de médicaments topiques, de savons et de nettoyants médicamenteux ou abrasifs, de savons et de produits de beauté qui assèchent grandement la peau, ainsi que de produits à base de concentrations élevées d’alcool, d’astringents, d’épices ou de lime doivent être utilisés avec précaution en raison des interactions possibles avec la trétinoïne.

Clindamycine et érythromycine

Les produits contenant de la clindamycine ne doivent pas être utilisés en association avec les produits contenant de l’érythromycine. Des études in vitro ont montré un antagonisme entre ces deux antimicrobiens. La signification clinique de cet effet antagoniste in vitro est inconnue.

Bloqueurs neuromusculaires

Il a été démontré que la clindamycine a des propriétés de blocage neuromusculaire qui peuvent augmenter l’action d’autres agents bloquant la transmission neuromusculaire. Par conséquent, BIACNA ne doit pas être utilisé chez les patients recevant de tels agents.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament observés lors des épreuves de laboratoire

Aucun effet du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été établi.

Effets du médicament sur le mode de vie

Aucun effet du médicament sur le mode de vie n’a été établi.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

BIACNA, un médicament d’association comprenant un antibiotique lincosamide et un rétinoïde, contient du phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et de la trétinoïne à 0,025 % p/p, sous forme de gel topique. Chaque gramme de BIACNA, tel que délivré, renferme 10 mg (1,0 %) de clindamycine (sous forme de phosphate de clindamycine) et 0,25 mg (0,025 %) de trétinoïne sous forme de gel à base d’eau.

Durée du traitement

Durée du traitement de 12 semaines. Un traitement qui se prolonge au-delà de 12 semaines peut nécessiter une évaluation par le médecin.

Posologie et administration recommandées

Adultes et enfants de 12 ans ou plus : Application uniquotidienne. Au coucher, se laver le visage avec un savon doux et assécher. Comprimer le tube pour faire sortir sur le bout d’un doigt une quantité de BIACNA de la grosseur d’un pois. Répartir également cette quantité sur le menton, les joues, le nez et le front, puis frotter délicatement afin d’étendre sur tout le visage. BIACNA ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, les commissures du nez et les muqueuses.

BIACNA n’est pas destiné à une utilisation orale, ophtalmique ou vaginale.

Dose oubliée

Si le patient oublie d’appliquer une dose du BIACNA, il doit attendre à l’application suivante, à l’heure habituelle. Les patients ne doivent pas doubler la dose afin de compenser la dose oubliée.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

BIACNA (phosphate de clindamycine à 1,2 % p/p et trétinoïne à 0,025 % p/p) appliqué en quantité excessive peut entraîner une rougeur marquée, une desquamation ou de la douleur. Si le patient applique accidentellement une trop grande quantité de gel ou s’il utilise le gel de manière exagérée, il doit se laver doucement le visage à l’eau tiède avec un savon doux. Le phosphate de clindamycine appliqué par voie topique contenu dans BIACNA peut être absorbé dans des quantités suffisantes pour provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux généraux, notamment des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. En cas de surdosage, le traitement par BIACNA doit être interrompu pendant plusieurs jours avant d’être recommencé.

En cas d’ingestion accidentelle, les mêmes effets indésirables que ceux observés lors de l’ingestion orale de trétinoïne et de clindamycine risquent de se manifester, c’est-à-dire des effets tératogènes chez les femmes et des effets secondaires gastro-intestinaux dont des douleurs abdominales, des nausées, de la diarrhée, une diarrhée sanglante et la colite. Dans de tels cas, l’utilisation du BIACNA doit être interrompue et les femmes en âge de procréer devraient se soumettre à un test de grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

BIACNA, un médicament d’association comprenant un antibiotique lincosamide et un rétinoïde, contient du phosphate de clindamycine à 1,2 % et de la trétinoïne à 0,025 %, sous forme de gel topique.

Clindamycine

La clindamycine est un dérivé semi-synthétique du composé d’origine, la lincomycine qui est produite par Streptomyces lincolnensis et qui est principalement bactériostatique. La clindamycine se fixe aux sous-unités ribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l’élongation des chaînes peptidiques en entravant le transfert du groupement peptidyl, inhibant ainsi la synthèse des protéines bactériennes. La clindamycine est active in vitro contre Propionibacterium acnes, un microorganisme qui a été associé à l’acné vulgaire. Toutefois, la signification clinique de cette activité contre P. acnes n’a pas été évaluée avec BIACNA ou la clindamycine.

Trétinoïne

Le mode d’action exact de la trétinoïne est inconnu. Les preuves actuelles laissent présager que la trétinoïne topique diminue la cohésion des cellules épithéliales folliculaires entraînant une diminution de la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimule l’activité mitotique et un renouvellement accru des cellules épithéliales folliculaires, provoquant l’extrusion des comédons.

Pharmacodynamique

Des études de phase I portant sur plusieurs troubles cutanés, c’est-à-dire les risques d’irritation cutanée, d’hypersensibilité de contact, de réactions phototoxiques et photoallergiques, ont montré que BIACNA peut entraîner une irritation cutanée modérée et un faible risque de dermatite de contact allergique, de réactions phototoxiques et photoallergiques (voir PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pharmacocinétique

Lors d’une étude pharmacocinétique portant sur BIACNA utilisé chez 12 patients atteints d’une acné modérée ou grave, la trétinoïne et la clindamycine ont été absorbées par voie percutanée après 14 applications uniquotidiennes consécutives de 4 g de BIACNA, c’est-à-dire environ 4 fois la dose recommandée dans le traitement de l’acné. Les concentrations plasmatiques individuelles de la trétinoïne, des métabolites clés de la trétinoïne et de la clindamycine variaient de 1,0 à 6,5 ng/mL. Chez un patient, la concentration plasmatique de la clindamycine a atteint 13,1 ng/mL (voir PARTIE II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. La date de péremption du BIACNA est atteinte après 24 mois.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

• Protéger de la lumière.
• Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
• Garder le tube hermétiquement fermé

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque gramme de BIACNA contient, tel que délivré, 10 mg (1,0 % p/p) de clindamycine (sous forme de phosphate de clindamycine) et 0,25 mg (0,025 % p/p) de trétinoïne dans un gel à base d’eau.

BIACNA renferme également les ingrédients non médicinaux suivants : acide citrique, butylhydroxytoluène, carbomère 981, eau purifiée, EDTA disodique, glycérine, méthylparabène, parahydroxybenzoate de propyle, polysorbate 80, et trométhamine.

BIACNA est présenté dans les formats suivants :

• Tube de 2 g (format échantillon)
• Tube de 60 g

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse 1

Phosphate de clindamycine

Dénomination commune : Phosphate de clindamycine

Nom chimique : Méthyl 7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(1-méthyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-L-thréo-α-D-galacto-octopyranoside 2- (phosphate de dihydrogène)

Formule moléculaire : C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS

Masse moléculaire : 504,97 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Solubilité : Le phosphate de clindamycine est un ester hydrosoluble d’un antibiotique semi-synthétique produit par la 7(S)-chloro-substitution du groupe hydroxyle 7(R) d’un antibiotique apparenté, la lincomycine.

O

NH

N

O

S

O

OH

OH

CH₃

Cl

CH₃

CH₃

CH₃

P

OH

O

OH

Substance médicamenteuse 2

Trétinoïne

Dénomination commune : trétinoïne

Nom chimique : 3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-1-cyclohexène-1-yl)

2,4,6,8-acide nonatétraénoïque (acide tout-trans)

Formule moléculaire : C₂₀H₂₈O₂

Masse moléculaire : 300,44 g/mol

Formule développée :

CH₃ CH₃

CH₃

OH O

CH₃ CH₃

Propriétés physicochimiques

Description : La trétinoïne est une poudre cristalline variant de jaune à orange pâle.

Solubilité : Elle est insoluble dans l’eau, légèrement soluble dans l’alcool et le chloroforme. Sur le plan chimique, la trétinoïne est apparentée à la vitamine A.

ESSAIS CLINIQUES

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation uniquotidienne du BIACNA dans le traitement de l’acné vulgaire ont été évaluées dans le cadre de 3 essais prospectifs, multicentriques et avec répartition aléatoire, menés à double insu durant 12 semaines chez des patients de 12 ans ou plus. Les essais 1 et 2 présentaient la même méthodologie et comparaient BIACNA à la clindamycine dans l’excipient gel, à la trétinoïne dans l’excipient gel et à l’excipient gel seulement. Dans l’essai 3, BIACNA a été comparé à la clindamycine dans l’excipient gel.

Les patients présentant de 20 à 50 lésions faciales inflammatoires, de 20 à 100 lésions faciales non inflammatoires et 2 nodules faciaux ou moins étaient admissibles à participer à ces essais. Les lésions acnéiques infectées devaient convenir au traitement topique de l’acné. Les lésions présentes dans le dos n’ont pas été comptabilisées.

Les principaux critères d’efficacité étaient les suivants :

1. 1)

   Variation moyenne en pourcentage par rapport aux évaluations initiales après 12 semaines, selon le nombre de lésions entrant dans chacun de ces comptes :

   • Nombre de lésions inflammatoires;
   • Nombre de lésions non inflammatoires;
   • Nombre total de lésions.

La réussite du traitement a été observée si la supériorité était révélée par une diminution moyenne en pourcentage par rapport aux évaluations initiales après 12 semaines pour 2 comptes de lésions sur 3.

1. 2) Le pourcentage de sujets dont l’acné était complètement disparue ou quasi disparue à la 12^e semaine selon une échelle d’évaluation globale de la gravité des lésions (EGSS pour Evaluator’s Global Severity Score) a été utilisé lors des essais 1 et 2. Le pourcentage de sujets qui présentaient à la 12^e semaine une amélioration par rapport aux évaluations initiales d’au moins 2 stades à l’échelle EGSS a été utilisé lors de l’essai 3.

Les stades de l’échelle EGSS utilisée au cours de tous les essais cliniques portant sur BIACNA sont définis comme suit :

Méthodologie des essais et données démographiques

Tableau 2 : Résumé des données démographiques des patients ayant participé à des essais cliniques de phase III

Tableau 3 : Réduction moyenne en pourcentage, par rapport aux évaluations initiales, des lésions d’acné (inflammatoires, non inflammatoires et totales) et réussites thérapeutiques dichotomisées selon l’évaluation à l’échelle EGSS notée à la fin du traitement (12^e semaine) dans une population en intention de traiter

(essais 06-02 et 07-02)

* La réussite du traitement était définie par la disparition ou la quasi-disparition des lésions à la 12^e semaine selon l’évaluation à l’échelle EGSS (Evaluator’s Global Severity Score). Si aucune valeur n’était présentée, ce patient était alors classé dans les échecs du traitement.

Tableau 4 : Réduction moyenne en pourcentage, par rapport aux évaluations initiales, des lésions d’acné (inflammatoires, non inflammatoires et totales) et réussites thérapeutiques dichotomisées selon l’évaluation à l’échelle EGSS notée à la fin du traitement (12^e semaine) dans une population en intention de traiter

(essai MP 1501-02)

** La réussite du traitement était définie par une amélioration des lésions d’au moins 2 grades, par rapport à l’évaluation initiale, à la 12^e semaine, selon l’évaluation à l’échelle EGSS (Evaluator’s Global Severity Score). Si aucune valeur n’était présentée, ce patient était alors classé dans les échecs du traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Mode d’action

Clindamycine

Voir PARTIE II : MICROBIOLOGIE.

Trétinoïne

Le mode d’action exact de la trétinoïne est inconnu. Les preuves actuelles laissent présager que la trétinoïne topique diminue la cohésion des cellules épithéliales folliculaires entraînant une diminution de la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimule l’activité mitotique et un renouvellement accru des cellules épithéliales folliculaires, provoquant l’extrusion des comédons.

Pharmacodynamique chez l’humain

Quatre études de phase I portant sur plusieurs troubles cutanés ont été menées : une étude sur l’irritation cutanée cumulative de 21 jours, une étude d’hypersensibilité de contact par des tests épicutanés répétés, une étude sur le risque de phototoxicité et une dernière étude sur la photoallergie. Ces études ont montré que BIACNA peut entraîner une irritation cutanée modérée et un faible risque de dermatite de contact allergique, de réactions phototoxiques et photoallergiques. BIACNA contient 0,02 % de butylhydroxytoluène (BHT). Lors des études cliniques, le BHT à une teneur de 2 % (c’est-à-dire 10 fois la teneur de BHT contenue dans BIACNA) s’est révélé un agent sensibilisant modéré chez un petit nombre de patients.

Pharmacodynamique chez l’animal

BIACNA n’est pas un irritant primaire, selon la définition des directives de la loi fédérale des États-Unis sur les matières dangereuses (Federal Hazardous Substance Act). BIACNA n’a pas entraîné de signe d’irritation oculaire lorsqu’il a été instillé dans les yeux de lapins blancs de Nouvelle-Zélande.

BIACNA n’est pas un allergène de contact chez les animaux. Ce gel n’a pas déclenché de réaction allergique chez les cobayes albinos Hartley dans le cadre du test de maximalisation chez le cobaye.

BIACNA a le potentiel de déclencher une irritation cutanée. En effet, il a exercé un effet légèrement irritant sur la peau de lapins blancs de Nouvelle-Zélande lorsqu’il a été appliqué sous un pansement occlusif laissé en place pendant 24 heures. De plus, BIACNA a provoqué un érythème et un œdème après l’administration durant 13 semaines consécutives de doses cutanées à des porcs miniatures Hanford. Au chapitre de la gravité, cette toxicité locale a été similaire à celle observée dans le groupe témoin soumis à l’excipient seulement, mais le nombre de cas a été plus élevé. La dose sans effet indésirable observé sur le plan de la tolérance locale équivalait à 3 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Pharmacocinétique chez l’humain

Dans le cadre d’un essai ouvert comportant l’administration de doses multiples, mené chez 12 sujets atteints d’une acné modérée ou grave, l’absorption percutanée de la trétinoïne et de la clindamycine a été minimale après 14 jours consécutifs d’application quotidienne d’environ 4 g de BIACNA, soit une dose équivalant approximativement à 4 fois la dose recommandée dans le traitement de l’acné. Les concentrations plasmatiques de la trétinoïne ont été inférieures à la quantité minimale détectable (QMD; 1 ng/ml) chez 50 à 92 % des sujets, peu importe le moment de l’évaluation après l’administration, et presque égales à la QMD chez les sujets restants, avec des valeurs individuelles variant de 1,0 à 1,6 ng/mL. Les concentrations plasmatiques individuelles des principaux métabolites de la trétinoïne, soit l’acide 13-cis-rétinoïque et l’acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, variaient de 1,0 à 1,4 ng/ml et de 1,6 à 6,5 ng/ml, respectivement. Les concentrations plasmatiques individuelles de la clindamycine n’ont généralement pas dépassé 3,5 ng/ml, à l’exception d’un sujet dont la concentration plasmatique la plus élevée a atteint 13,1 ng/mL. Aucune accumulation dans le plasma n’a été observée lors de l’application de doses répétées.

MICROBIOLOGIE

La clindamycine se fixe aux sous-unités ribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l’élongation des chaînes peptidiques en entravant le transfert du groupement peptidyl, inhibant ainsi la synthèse des protéines bactériennes. La clindamycine est active in vitro contre Propionibacterium acnes, un microorganisme qui a été associé à l’acné vulgaire. Toutefois, la signification clinique de cette activité contre P. acnes n’a pas été évaluée avec BIACNA ou la clindamycine.

Apparition d’une résistance

La résistance de P. acnes à la clindamycine a été documentée. La résistance à la clindamycine est souvent associée à la résistance à l’érythromycine.

TOXICOLOGIE

Des essais portant sur BIACNA, la clindamycine et la trétinoïne viennent appuyer l’innocuité du BIACNA.

Toxicité aiguë

La dose létale (DL) orale aiguë du BIACNA chez les rats est > 5000 mg de préparation/kg. Cette dose équivaut chez l’humain à une dose > 7,6 mg de clindamycine/kg/jour et > 0,19 mg de trétinoïne/kg/jour ou à 46 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Toxicité cutanée après l’utilisation de doses répétées

BIACNA n’a entraîné aucun signe de toxicité générale attribuable aux ingrédients pharmaceutiques actifs après l’administration durant 13 semaines consécutives de doses cutanées à des porcs miniatures Hanford. La dose sans effet indésirable observé après une application cutanée, déterminée sur le plan de la toxicité générale, était la dose élevée, soit 125 mg de préparation/kg/jour. Cette dose équivaut chez l’humain à une dose de 5 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Toxicité générale après l’utilisation de doses répétées

BIACNA n’a pas été évalué formellement au chapitre de la toxicité après une administration par voie générale. La toxicité des ingrédients pharmaceutiques actifs (le phosphate de clindamycine et la trétinoïne) après une administration générale a été évaluée séparément chez des animaux.

Clindamycine

Une légère toxicité générale est observée lors de l’administration par voie générale de la clindamycine. Le foie est l’organe cible de la toxicité chronique liée à l’utilisation de doses élevées. Le chien semble être l’espèce la plus sensible à la clindamycine administrée par voie orale. La dose sans effet indésirable observé administrée par voie orale à des chiens (100 mg/kg/jour) équivaut chez l’humain à la dose de 32 mg/kg. Cette dose représente plus de 150 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Trétinoïne

Une toxicité générale est observée lors de l’administration par voie générale de la trétinoïne. La toxicité liée à l’administration orale, telle que signalée dans la littérature scientifique, est caractérisée par le syndrome de l’hypervitaminose A et se manifeste par une consommation réduite d’aliments, un gain de poids réduit, l’érythème, l’alopécie, des modifications des muqueuses, une dissolution du squelette et des fractures des os longs. Le rat semble être l’espèce la plus sensible à la trétinoïne par voie orale. La dose sans effet indésirable observé administrée par voie orale chez le rat, soit 1 mg/kg/jour, équivaut chez l’humain à une dose de 0,16 mg/kg. Cette dose équivaut à 32 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Mutagénicité et carcinogénicité

La mutagénicité et la carcinogénicité du BIACNA n’ont pas été évaluées. La génotoxicité et la mutagénicité des ingrédients actifs du BIACNA (le phosphate de clindamycine et la trétinoïne) ont été évaluées séparément. La carcinogénicité cutanée d’un gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2 % similaire au BIACNA ainsi que celle d’un gel topique de trétinoïne d’une teneur plus élevée que BIACNA a été évalué chez des animaux dans des études séparées. On a aussi évalué chez des animaux la carcinogénicité générale du phosphate de clindamycine, mais non celle de la trétinoïne.

Mutagénicité

Clindamycine

La clindamycine n’a pas eu d’effet mutagène ni clastogène lors de tests de génotoxicité standards effectués in vitro. La clindamycine (à la dose limite de 5000 µg/ml) n’a pas causé d’aberrations chromosomiques structurales ou numériques dans les lymphocytes du sang périphérique humain lors des tests avec et sans systèmes d’activation métabolique par la fraction microsomale S9 du foie.

Trétinoïne

La trétinoïne n’a pas eu d’effet mutagène ni clastogène lors de tests de génotoxicité standards effectués in vitro ou in vivo. La trétinoïne (à la dose élevée de 200 µg/ml) n’a pas causé d’aberrations chromosomiques structurales ou numériques dans les lymphocytes du sang périphérique humain lors des tests avec et sans systèmes d’activation métabolique par la fraction microsomale S9 du foie. La trétinoïne (à la dose limite de 5000 µg/plaque) a été non mutagène lors du test de mutation inverse sur les bactéries (test d’Ames). La trétinoïne (à la dose limite de 2000 mg/kg) n’a pas eu d’effet mutagène ni clastogène lors d’un test du micronoyau in vivo chez le rat.

Carcinogénicité cutanée

Clindamycine

La clindamycine n’a pas eu d’effet carcinogène chez les souris ayant reçu le médicament en application cutanée pendant toute leur vie. La carcinogénicité cutanée de la clindamycine sous forme de gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2 % similaire au BIACNA a été évaluée par une application topique quotidienne chez des souris CD-1, pendant 2 ans. Les doses cutanées de phosphate de clindamycine évaluées équivalaient à 13 et à 72 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces,

Trétinoïne

La trétinoïne n’a pas eu d’effet carcinogène chez les souris s’étant vu appliquer le médicament sur la peau pendant toute leur vie. La carcinogénicité cutanée de la trétinoïne sous forme de gel topique d’une teneur supérieure (0,1 %) à celle du BIACNA a été évaluée par des applications topiques effectuées 3 fois par semaine chez des souris CD-1, pendant 2 ans. La dose de trétinoïne évaluée équivalait à 29 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Carcinogénicité générale

Clindamycine

La clindamycine n’a pas eu d’effet carcinogène chez les rats après administration par voie orale toute la vie durant. La carcinogénicité de la clindamycine par voie orale a été évaluée par gavage oral quotidien de rats Sprague-Dawley recevant un gel de phosphate de clindamycine à 1 % pendant 2 ans. Les doses orales de phosphate de clindamycine évaluées étaient équivalentes à 9 et à 29 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Trétinoïne

La carcinogénicité générale de la trétinoïne n’a pas été évaluée.

Photocarcinogénicité

La photocarcinogénicité du BIACNA n’a pas été évaluée. La photocarcinogénicité d’un gel topique de phosphate de clindamycine à 1 % similaire au BIACNA et de gels topiques de trétinoïne a été évaluée séparément chez des animaux.

Clindamycine

Les résultats montrant une hausse de la photocarcinogenèse liée au phosphate de clindamycine administré par voie topique sont équivoques. La photocarcinogénicité de la clindamycine contenue dans un gel topique de phosphate de clindamycine à 1,2 % similaire au BIACNA a été évaluée par l’exposition de souris albinos glabres SKH1(hr/hr) BR aux rayons UV, 5 jours par semaine, avec ou sans application topique du gel, pendant une période de 40 semaines suivie d’une période d’observation de 52 semaines. La clindamycine n’a pas diminué le temps écoulé jusqu’à la formation d’une tumeur par rapport à l’excipient gel (groupe témoin) seulement. Le phosphate de clindamycine présenté sous forme de gel à 1,2 % avec du peroxyde de benzoyle à 0,5 % a diminué le temps écoulé jusqu’à la formation d’une tumeur par rapport au groupe témoin ayant reçu l’excipient gel avec peroxyde de benzoyle à 0,5 %, ce qui laisse supposer que la clindamycine peut contribuer à la phototoxicité de la préparation d’association. La clindamycine a été évaluée à la dose équivalant chez l’humain à 43 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Trétinoïne

La trétinoïne administrée par voie topique accroît la photocarcinogénicité chez les souris glabres. La photocarcinogénicité des gels de trétinoïne a été évaluée par l’exposition de souris albinos glabres SKH1 aux rayons UV et à une application topique quotidienne pendant une période de 28 semaines, suivie d’une période d’observation de 55 semaines. Le temps médian écoulé jusqu’à la formation d’une tumeur a diminué et le nombre de tumeurs a augmenté lors d’une plus forte exposition aux rayons UV et à la trétinoïne par voie topique (0,001 % et 0,01 %) à des doses équivalant chez l’humain à 0,2 et à 2 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces. La dose sans effet indésirable observé sur le plan de la photocarcinogénicité de la trétinoïne est indéterminée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

BIACNA n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire et fœtal dans le cadre d’une étude sur la fertilité et la toxicité embryonnaire et fœtale chez les lapins. BIACNA a été administré par voie topique à des lapins blancs de Nouvelle-Zélande, à partir de 2 semaines avant l’insémination artificielle jusqu’au 18^e jour de gestation, à des doses équivalant chez l’humain à 1,2, à 3,5 et à 12 fois la dose thérapeutique recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces. Aucune toxicité maternelle ni développementale n’a été observée.

Clindamycine

La clindamycine administrée par voie générale n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la capacité d’accouplement ou le développement embryonnaire ou postnatal. La clindamycine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet tératogène chez le rat ou la souris à des doses équivalant respectivement chez l’humain à plus de 575 et 48 fois la dose thérapeutique pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces. La clindamycine par voie sous-cutanée n’a pas eu d’effet tératogène chez les rats ayant reçu des doses équivalant chez l’humain à plus de 170 fois la dose thérapeutique pour BIACNA dans le traitement de l’acné (1 g de produit médicamenteux pour une personne de 60 kg), en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Trétinoïne

Il est bien connu que la trétinoïne administrée par voie générale exerce un effet tératogène et modifie gravement la fertilité ainsi que le développement périnatal et postnatal. L’administration orale de la trétinoïne au cours du développement embryonnaire a entraîné des anomalies du développement, la mort du fœtus et une anomalie du comportement chez une variété de modèles animaux d’une manière dépendante de la dose, du degré d’exposition générale maternelle, du stade de développement de l’organogenèse et de la localisation de la trétinoïne dans l’embryon. De plus, la trétinoïne a de graves effets sur la fertilité, le travail, la parturition, la lactation, l’activité et la viabilité néonatales, la croissance de la descendance et le développement postnatal. La plus faible dose de trétinoïne sans effet indésirable observé sur le développement décrite dans la littérature scientifique est de 1 mg/kg/jour, fondée sur l’administration orale chez des rats. Cette dose équivaut chez l’humain à une dose de 0,15 mg/kg/jour. Elle équivaut également à 37 fois la dose thérapeutique maximale recommandée pour BIACNA dans le traitement de l’acné, en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces. L’exposition générale à la trétinoïne est beaucoup plus faible après une application topique qu’après une administration orale. Dans 9 des 10 études de tératologie de la voie topique menées sur des rats et des lapins, les diverses préparations de trétinoïne n’ont pas entraîné de tératogénicité. Dans 1 des 10 études, la trétinoïne administrée par voie topique a entraîné des effets sur le fœtus attribuable au traitement, incluant une ossification retardée et une augmentation des côtes surnuméraires à des doses cutanées équivalant chez l’humain à 40 fois la dose du BIACNA dans le traitement de l’acné, en supposant une absorption complète et en comparant les surfaces corporelles traitées de diverses espèces.

Lors de l’usage répandu d’un médicament, il est normal que certains rapports fassent état d’un petit nombre d’associations temporelles entre l’administration du médicament et des anomalies congénitales, et ce, en raison du hasard seulement. Au cours de deux décennies d’utilisation clinique d’une préparation topique de trétinoïne différente, 30 cas de malformations congénitales associées dans le temps à cette administration ont été signalés. Bien qu’on n’ait pas établi de modèle précis de tératogénicité ni d’association causale pour ces cas, 5 de ces rapports décrivent une catégorie d’anomalie congénitale rare, l’holoprosencéphalie (absence de division du prosencéphale). L’importance de ces rapports spontanés au chapitre du risque pour le fœtus est inconnue.

Le tableau 5 présente des résumés d’études de toxicologie menées afin d’appuyer BIACNA.

Tableau 5 : Résumé des études de toxicologie

Tableau 5 : Résumé des études de toxicologie (suite)

Tableau 5 : Résumé des études de toxicologie (suite)

RÉFÉRENCES

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