Stievamycin Regular : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® sont indiqués pour le traitement de l’acné vulgaire, surtout quand les comédons, les papules et les pustules sont prédominants.

STIEVAMYCIN^® n’est pas indiqué pour le traitement des kystes et nodules. Son emploi n’est pas non plus indiqué en présence d’acné de grade IV.

Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité des gels topiques

STIEVAMYCIN^® chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été établies.

Enfants (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité des gels topiques STIEVAMYCIN^® chez les patients âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux rétinoïdes, à l’érythromycine ou à tout autre ingrédient de la préparation.

MISES EN GARDE

LES GELS TOPIQUES STIEVAMYCIN^® SONT DESTINÉS À UN USAGE EXTERNE

SEULEMENT ET NE DOIVENT PAS ENTRER EN CONTACT AVEC LA PEAU

ABRASÉE, LES LÈVRES, LES YEUX, LE NEZ, LA BOUCHE OU TOUTE AUTRE

MUQUEUSE EN RAISON DE LEUR EFFET IRRITANT. EN CAS DE CONTACT

ACCIDENTEL AVEC LES YEUX OCCASIONNANT UNE SENSATION DE

SENSIBILITÉ OU UNE IRRITATION CHIMIQUE, LE PATIENT DOIT INTERROMPRE

LE TRAITEMENT, SE RINCER LES YEUX ABONDAMMENT AVEC DE L’EAU ET

CONSULTER UN OPHTALMOLOGISTE.

Ne pas appliquer sur les paupières ni sur la peau du coin des yeux et les commissures des lèvres. Éviter aussi les ailes du nez, les plis cutanés et le sillon labio-nasal (s’il est nécessaire de traiter ces régions, appliquer le gel très parcimonieusement).

L’emploi topique peut provoquer un érythème local sévère et une desquamation au site d’application. Si le degré d’irritation locale le justifie, on doit conseiller au patient d’appliquer le médicament moins souvent ou d’interrompre le traitement temporairement ou pour de bon.

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui prennent un médicament possédant des propriétés photosensibilisantes (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté que la trétinoïne topique entraîne une irritation sévère sur la peau eczémateuse; la plus grande prudence s’impose donc chez les patients atteints d’eczéma.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de l’érythromycine et/ou de la trétinoïne topiques sur la fertilité chez l’humain.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Femmes enceintes

Érythromycine-trétinoïne

Le gel d’érythromycine-trétinoïne topique ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. Le gel d’érythromycine-trétinoïne topique n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer sauf si elles utilisent adéquatement une méthode de contraception efficace.

Trétinoïne

Dans le cadre d’études d’observation menées auprès de groupes de tailles diverses totalisant 1535 femmes qui ont vraisemblablement été exposées à la trétinoïne topique pendant le premier trimestre de leur grossesse, on n’a observé aucune augmentation du taux d’anomalies congénitales, notamment des taux d’embryopathies causées par l’acide rétinoïque ou de défauts structurels majeurs.

Des cas d’anomalie congénitale en relation temporelle avec l’utilisation clinique de la trétinoïne topique pendant la grossesse ont été signalés, notamment des cas d’holoprosencéphalie, une malformation congénitale rare.

Il est connu que les rétinoïdes administrés par voie orale sont des agents tératogènes associés à une fréquence élevée de malformations congénitales sévères; ces agents sont contre-indiqués pendant la grossesse.

Dans des études génotoxicologiques non cliniques évaluant des rétinoïdes topiques, on a observé des signes d’effets nocifs sur le développement à des doses au moins 80 fois supérieures à la dose clinique prévue.

L’ampleur du risque associé à l’utilisation de la trétinoïne topique pour l’embryon/le fœtus n’a pas été établie avec certitude. Lorsque la trétinoïne topique est utilisée de façon conforme aux renseignements thérapeutiques, l’absorption générale est de l’ordre d’environ 1 à 6 %. Malgré que l’absorption générale de la trétinoïne topique soit faible, on ne peut exclure la possibilité d’une exposition générale accrue en raison d’autres facteurs comme la dose appliquée, l’intégrité de la barrière cutanée, l’utilisation concomitante d’autres produits, l’hypervitaminose A, de même que l’apport alimentaire en vitamine A et/ou en provitamine A (bêta-carotène) ou leur ingestion sous forme de suppléments.

Érythromycine

L’innocuité de l’érythromycine chez la femme enceinte n’a pas été établie. Les données sur l’utilisation de l’érythromycine topique pendant la grossesse sont limitées. Après une application topique, l’exposition générale à l’érythromycine est très limitée.

L’érythromycine traverse la barrière placentaire.

Femmes qui allaitent

• L’utilisation du gel d’érythromycine-trétinoïne topique durant l’allaitement n’a pas fait l’objet d’études.
• On ignore si la trétinoïne est excrétée dans le lait humain après une application topique.
• L’érythromycine est excrétée dans le lait humain après une administration par voie orale ou parentérale.

On ne peut exclure l’existence d’un risque pour les nouveau-nés/nourrissons. On doit donc décider s’il est préférable de mettre fin à l’allaitement ou au traitement en soupesant les bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et les bienfaits escomptés du médicament pour la mère.

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité chez les patients âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, l’utilisation des gels topiques STIEVAMYCIN^® n’est pas recommandée chez ces patients.

PRÉCAUTIONS

Généralités

La trétinoïne a des propriétés irritantes, augmente la sensibilité aux rayons ultraviolets, est sensible à l’oxydation et est photolabile.

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont :

• des antécédents de réactions locales d’intolérance, de photoallergie ou d’hypersensibilité locale;
• des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau;
• une affection cutanée inflammatoire en plus de l’acné;
• une peau sensible ou le teint clair.

Peau

En raison de la nature irritante de la trétinoïne, la prudence est de rigueur lors de l’application sur une région où la peau est sensible, comme le cou, ou chez les patients qui présentent une affection cutanée inflammatoire en plus de l’acné.

Chez certaines personnes ayant une peau sensible, en particulier celles qui ont le teint clair, l’exposition à un gel topique STIEVAMYCIN^® peut rendre la peau excessivement rouge, œdémateuse, cloquée ou croûtée.

Si le patient présente une irritation cutanée (rougeurs, desquamation ou sensation d’inconfort) ou des effets indésirables attribuables à un autre antiacnéïque ou traitement pouvant provoquer une irritation, on doit soigner ces symptômes avant d’amorcer le traitement par un gel topique STIEVAMYCIN^®.

On doit aviser le patient que l’application d’une quantité excessive n’améliore pas l’efficacité du médicament, mais peut augmenter le risque d’irritation sévère de la peau.

En cas d’irritation sévère, interrompre le traitement pour permettre à la peau de guérir et réévaluer le schéma posologique avec le patient.

Résistance et résistance croisée

Résistance

L’emploi de préparations contenant des antibiotiques peut être associé à une prolifération de Propionibacterium acnes et d’autres bactéries antibiorésistantes (p. ex.,

Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes) pouvant se traduire par une faible réponse au traitement ou une aggravation de l’acné.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre l’érythromycine et des antibiotiques de type macrolide peut se produire. Dans un tel cas, on doit interrompre le traitement et prendre les mesures qui s’imposent. De rares cas de résistance croisée entre l’érythromycine et la clindamycine ont été signalés (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Gastro-intestinal

Maladie associée à Clostridium difficile (MACD)

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée suivant l’utilisation de nombreux agents antibactériens. La MACD varie en gravité, allant de la diarrhée légère

à la colite fatale. Il importe d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée, ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon subséquemment à l’administration de tout antibactérien. Il semble que la MACD survient dans les deux mois suivant l’administration d’antibactériens.

L’antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de

Clostridium difficile. La bactérie Clostridium difficile produit les toxines A et B, responsables de l’installation de la MACD. Cette dernière peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes et s’avérer réfractaire au traitement antibiotique.

Si le diagnostic de MACD est soupçonné ou confirmé, on doit amorcer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers répondent habituellement à l'arrêt de la prise des antimicrobiens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou sévères, on doit songer à prendre en charge le patient par l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments de protéines, et par l’instauration d’une antibiothérapie par un médicament cliniquement efficace contre Clostridium difficile. On doit recourir à l’évaluation chirurgicale si elle est indiquée sur le plan clinique, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas sévères.

Facteurs environnementaux

Étant donné que la trétinoïne peut rendre la peau plus sensible aux rayons ultraviolets, on doit éviter ou limiter le plus possible l’exposition au soleil et aux lampes solaires pendant le traitement par un gel topique STIEVAMYCIN^®.

Si une forte exposition solaire ne peut être évitée (p. ex., patients considérablement exposés au soleil en raison de leur travail), il est recommandé d’utiliser un écran solaire

à large spectre ayant un FPS d’au moins 15, de l’appliquer régulièrement et de porter des vêtements pour protéger les zones traitées.

Compte tenu du potentiel de photosensibilisation, ce qui augmenterait le risque d’érythème solaire, les gels topiques STIEVAMYCIN^® doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau.

Tout érythème solaire doit être guéri avant le début du traitement par un gel topique

STIEVAMYCIN^®. En cas de coup de soleil pendant le traitement par un gel topique

STIEVAMYCIN^®, il est conseillé d’interrompre le traitement jusqu’à la guérison de l’érythème sévère et l’arrêt de la desquamation.

Les conditions climatiques extrêmes, telles le froid ou le vent intense, peuvent être plus irritantes pour les patients qui utilisent un produit contenant de la trétinoïne.

Inflammabilité

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® étant inflammables, le patient doit éviter de fumer et se tenir loin de toute flamme nue pendant et tout de suite après l’application.

Cancérogénicité et mutagenèse

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® n’ont fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Trétinoïne

Des études de cancérogénicité menées chez des souris sans poils portent à croire que l’exposition concomitante de la peau à l’isotrétinoïne, un isomère de la trétinoïne, peut augmenter le pouvoir oncogène des rayons ultraviolets (voir TOXICOLOGIE,

Carcinogenèse).

Érythromycine

Le traitement par l’érythromycine base n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité

(voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La clindamycine et l’érythromycine sont des antagonistes in vitro.

L’utilisation concomitante d’un agent oxydant, comme le peroxyde de benzoyle, est à éviter car elle peut réduire l’efficacité de la trétinoïne topique. Si un traitement d’association est nécessaire, les produits doivent être appliqués à des moments différents de la journée (p. ex., un le matin et l’autre le soir).

Augmentation de la photosensibilité

Les médicaments ayant un effet photosensibilisant (p. ex., diurétiques thiazidiques, tétracyclines, fluoroquinolones, phénothiazines, sulfamides) doivent être utilisés avec prudence avec un gel topique STIEVAMYCIN^® en raison de la possibilité

d’augmentation de la photosensibilité.

Irritation cumulative

Si l’on veut utiliser d’autres antiacnéïques ou médicaments topiques pendant le traitement par un gel topique STIEVAMYCIN^®, la prudence est de rigueur en raison de la possibilité d’effets irritants cumulatifs. On doit être particulièrement prudent si une préparation contenant un agent desquamant (par exemple : soufre, résorcinol ou acide salicylique) est utilisée en même temps qu’un gel topique STIEVAMYCIN^®. En cas d’irritation ou de dermatite (rougeurs, desquamation ou sensation d’inconfort), réduire la fréquence des applications ou interrompre le traitement temporairement jusqu’à ce que l’irritation ait disparu, puis reprendre le traitement habituel. Mettre fin au traitement si l’irritation persiste.

Après l’une des interventions cutanées suivantes, laisser à la peau le temps de se rétablir avant d’amorcer le traitement par un gel topique STIEVAMYCIN^® : dépilation, traitement capillaire chimique, exfoliation chimique, dermabrasion ou remodelage au laser.

Les produits cosmétiques qui ont un effet très desséchant, comme les produits ayant une forte concentration d’alcool et les astringents, ou qui peuvent provoquer une irritation (agents abrasifs, produits contenant des épices ou de la chaux, etc.) doivent

être utilisés avec prudence en raison de la possibilité d’effets irritants cumulatifs.

Le patient peut utiliser des produits cosmétiques non comédogènes, hypoallergéniques et sans huiles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été très fréquents (≥ 10 % des sujets) au cours d’un essai clinique évaluant un gel d’érythromycine-trétinoïne topique (voir

PHARMACOLOGIE).

Troubles cutanés et sous-cutanés : sensation de brûlure, exfoliation, érythème, prurit.

Jusqu’à présent, tous les effets cliniques indésirables de la trétinoïne se sont révélés réversibles après l’arrêt du traitement. Dans bon nombre de cas, la reprise du traitement par la trétinoïne n’a pas provoqué de nouveau le même effet indésirable.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l’homologation des gels topiques

STIEVAMYCIN^® :

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité.

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, diarrhée.

Troubles cutanés et sous-cutanés : sécheresse de la peau, réaction de photosensibilité, éruption cutanée, atrophie cutanée, hyperpigmentation cutanée, irritation cutanée.

Troubles généraux et au point d’application : Douleur au point d’application, œdème du visage.

SURDOSAGE : SYMPTÔMES ET TRAITEMENT

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

L’application topique d’une quantité excessive de médicament peut entraîner des rougeurs marquées, une desquamation et une sensation d’inconfort. En cas d’irritation sévère, interrompre le traitement et prendre des mesures adéquates pour soigner les symptômes.

Dans les cas où l’on soupçonne un surdosage, il convient d’instaurer un traitement symptomatique et de soutien. L’ingestion orale accidentelle d’un gel topique

STIEVAMYCIN^® peut occasionner les mêmes effets indésirables que l’ingestion orale de vitamine A en quantité excessive, notamment la tératogenèse chez les femmes en âge de procréer. Par conséquent, si une femme en âge de procréer ingère ce médicament accidentellement, on doit procéder à un test de grossesse.

L’ingestion orale de doses d’érythromycine supérieures à 2 g par jour peut provoquer une gêne abdominale, des nausées ou la diarrhée. L’ingestion orale accidentelle d’un gel topique STIEVAMYCIN^® pourrait provoquer les mêmes effets gastro-intestinaux que ceux observés après l’administration d’érythromycine par voie orale (c.-à-d. gêne abdominale, crampes, diarrhée ou vomissements). Il n’y a pas de traitement précis.

La préparation renferme une quantité non négligeable d’éthanol. En cas de surdosage, on doit envisager la possibilité d’une absorption générale de cet ingrédient.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les gels STIEVAMYCIN^® sont destinés uniquement à un usage topique.

Posologie recommandée et modification posologique

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® doivent être appliqués sur la zone affectée une fois par jour, de préférence au coucher.

Bien qu’on puisse constater des résultats après 2 ou 3 semaines de traitement, il peut s’écouler de 8 à 10 semaines avant d’obtenir des résultats optimaux. Après avoir obtenu une amélioration satisfaisante des lésions acnéiques, des applications moins fréquentes peuvent suffire pour le traitement d’entretien; on n’a toutefois pas effectué d’études permettant de déterminer la dose d’entretien.

L’application d’une quantité excessive n’améliore pas l’efficacité du médicament, mais peut augmenter le risque d’irritation sévère de la peau.

La concentration doit être choisie et ajustée selon la tolérance du patient.

En cas de réaction inflammatoire locale sévère, cesser le traitement.

En cas d’exacerbation apparente des lésions acnéiques durant les premières semaines de traitement, on peut réduire la fréquence des applications ou utiliser un gel topique

STIEVAMYCIN^® moins concentré.

En cas d’irritation cutanée excessive (rougeurs, desquamation ou sensation d’inconfort), il convient de réduire la fréquence des applications (p. ex., appliquer le produit tous les deux jours), d’utiliser une moins forte concentration du produit, s’il y a lieu, ou d’interrompre le traitement temporairement. L’efficacité d’une fréquence d’application inférieure à une fois par jour n’a toutefois pas été établie. Reprendre la fréquence d’application habituelle une fois l’irritation disparue. Mettre fin au traitement si l’irritation persiste.

Administration

La zone traitée (pas seulement les lésions cliniques) doit être préalablement bien nettoyée avec un savon doux et séchée; appliquer le gel en frottant délicatement du bout des doigts. Se laver les mains avant et après l’application. L’application peut provoquer une sensation passagère de chaleur ou des picotements. Le patient peut aussi utiliser un hydratant au besoin.

Ne pas appliquer les gels topiques STIEVAMYCIN^® sur les paupières ni sur la peau du coin des yeux et les commissures des lèvres. Éviter aussi les ailes du nez, les plis de la peau et le sillon labio-nasal. S’il est nécessaire de traiter ces régions, appliquer le produit très parcimonieusement. La prudence est de rigueur lors de l’application sur une région où la peau est sensible, comme le cou, ou chez les patients qui présentent une affection cutanée inflammatoire en plus de l’acné (voir MISES EN GARDE).

Un patient traité par un gel topique STIEVAMYCIN^® peut continuer à utiliser des produits cosmétiques non comédogènes à base d’eau, hypoallergéniques et sans huiles. On doit lui conseiller d’attendre, après l’application de STIEVAMYCIN^®, que sa peau soit bien sèche avant d’appliquer un cosmétique (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Oubli d’une dose

Expliquer au patient que s’il oublie une dose de gel topique STIEVAMYCIN^®, il ne doit pas appliquer une double dose pour compenser cet oubli; il doit simplement appliquer la dose suivante selon l’horaire habituel.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCES MÉDICAMENTEUSES

A. TRÉTINOÏNE

Dénominations communes : Trétinoïne, acide rétinoïque, acide de vitamine A.

Dénomination chimique : Acide diméthyl-3,7 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl-1)-9 nonatétraénoïque-2,4,6,8

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₀H₂₈0₂ Poids moléculaire : 300,44

Description : La trétinoïne a l’aspect d’une poudre cristalline jaune à orange pâle.

Solubilité : Insoluble dans l’eau

Légèrement soluble dans l’alcool et le chloroforme

Point de fusion : 180 à 182 °C

B. ÉRYTHROMYCINE

Dénomination commune : Érythromycine

Dénomination chimique : (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-

[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-éthyl-7,12,13-trihydroxy-

3,5,7,9,11,13-hexaméthyl-6-[[3,4,6-tridéoxy-3

(diméthylamino)-ß-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]

oxacyclotétradécane-2,10-dione

Formule développée :

Érythromycine R₁ R₂

A OH OCH₃

B H OCH₃

C OH OH

L’érythromycine est composée principalement d’érythromycine A, bien que l’érythromycine B et l’érythromycine C soient aussi présentes, chaque composante possédant une activité antibactérienne.

Description : L’érythromycine a l’aspect d’une poudre ou de cristaux blancs à jaunâtres.

Solubilité : Soluble dans l’alcool, l’éther et le chloroforme. Légèrement soluble dans l’eau.

pKa : 8,8

Point de fusion : 133 à 138 °C

pH : Entre 8,0 et 10,5 sous forme de solution aqueuse saturée.

PRODUIT PHARMACEUTIQUE

Composition : STIEVAMYCIN^® MILD renferme de la trétinoïne USP à 0,01 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé Érythromycine A Érythromycine B Érythromycine

C

Formule moléculaire : C₃₇H₆₇NO₁₃ C₃₇H₆₇NO₁₂ C₃₆H₆₅NO₁₃

Poids moléculaire : 733,94 717,95 719,91 contenant de l’alcool éthylique, de l’hydroxypropyl cellulose et du butylhydroxytoluène comme ingrédients non médicinaux.

STIEVAMYCIN^® REGULAR renferme de la trétinoïne USP à

0,025 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé contenant de l’alcool éthylique, de l’hydroxypropyl cellulose et du butylhydroxytoluène comme ingrédients non médicinaux.

STIEVAMYCIN^® FORTE renferme de la trétinoïne USP à

0,05 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé contenant de l’alcool éthylique, de l’hydroxypropyl cellulose et du butylhydroxytoluène comme ingrédients non médicinaux.

Stabilité et recommandations d’entreposage :

Conserver les gels topiques STIEVAMYCIN^® entre 15 et 25 °C. Ne pas congeler. Bien fermer le bouchon entre les utilisations.

PRÉSENTATION

STIEVAMYCIN^® MILD : Tubes de 45 g. Chaque tube renferme de la trétinoïne

USP à 0,01 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé.

STIEVAMYCIN^® REGULAR : Tubes de 45 g. Chaque tube renferme de la trétinoïne

USP à 0,025 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé.

STIEVAMYCIN^® FORTE : Tubes de 45 g. Chaque tube renferme de la trétinoïne

USP à 0,05 % p/p et de l’érythromycine USP à 4 % p/p dans un gel alcoolisé.

MICROBIOLOGIE

L’érythromycine est un antibiotique de type macrolide qui inhibe la synthèse des protéines dans les micro-organismes sensibles en se liant de façon réversible à la sous-unité ribosomique 50S; par conséquent, elle inhibe la translocation de l’aminoacyl ARNt de même que la synthèse des polypeptides.

Il est reconnu que l’érythromycine topique inhibe la croissance in vitro de

Propionibacterium acnes (Corynebacterium acnes), un organisme anaérobie que l’on trouve dans les glandes sébacées et les follicules.

Sensibilité in vitro de 125 souches

de Propionibacterium acnes à l’érythromycine⁶

* CMI = concentration minimale inhibitrice

L’application topique d’érythromycine freine les bactéries Propionibacterium acnes qui résident dans les follicules sébacés, ce qui réduit la lipolyse (hydrolyse des triglycérides en acides gras) dont la médiation est assurée par P. acnes et, par conséquent, diminue la formation d’acides gras. On croit qu’il s’agit de l’un des facteurs expliquant son efficacité pour réduire le nombre de lésions acnéiques.

Résistance et résistance croisée

Une résistance bactérienne à l’érythromycine peut survenir pendant le traitement par un gel topique STIEVAMYCIN^®.

L’utilisation ininterrompue d’érythromycine pendant plus de 8 à 12 semaines peut augmenter le risque de développement de bactéries P. acnes résistantes à l’érythromycine.

Une résistance croisée peut se produire à la suite de mutations ponctuelles dans les gènes codant pour l’ARN ribosomique 23S. En raison de ces mutations ponctuelles, la plupart des souches de P. acnes qui sont résistantes à l’érythromycine peuvent également être résistantes à la clindamycine. Des études révèlent que les phénotypes de résistance croisée sont moins fréquents avec les macrolides, les lincosamides et les streptogramines de type B.

En contexte d’utilisation clinique de l’érythromycine, des souches de P. acnes résistantes

à l’érythromycine ont été récupérées. On a rapporté que ces souches se développent chez environ 20 % des sujets. Les micro-organismes résistants récupérés étaient également résistants à la clindamycine.

PHARMACOLOGIE

La trétinoïne est un métabolite connu de la vitamine A. Elle semble former des produits d’oxydation inactifs qui sont excrétés dans l’urine ainsi que des produits glucuroconjugués excrétés dans les selles.

L’absorption cutanée de l’acide rétinoïque a été étudiée chez l’humain en appliquant 3 g d’une crème d’acide rétinoïque à 0,1 % marquée au carbone 14 sur 200 cm² de peau.

Après l’administration, la radioactivité a été détectée dans des échantillons de sang, d’urine et de selles, de même que sur les pansements occlusifs recouvrant la peau.

Chez les sujets préalablement traités avec un produit non marqué, de légères augmentations de la radioactivité sanguine ont été observées 8 heures après l’application du produit marqué. Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable, on n’a observé aucune augmentation significative de la radioactivité.

Selon les analyses de l’urine récupérée chez les sujets n’ayant pas reçu de traitement préalable, le taux d’excrétion urinaire de la dose appliquée variait de 1,24 à 2,60 %

(moyenne : 1,82 %). L’excrétion urinaire moyenne chez les sujets préalablement traités était de 4,45 %. Une fraction entre 0,3 et 2,89 % (moyenne : 1,58 %) du produit a été recouvrée dans les selles des sujets préalablement traités. La matière radioactive extraite des pansements occlusifs représentait entre 73 et 96 % (moyenne : 85,9 %) de la dose appliquée.

Dans une autre étude, 2 et 4 heures après l’application de trétinoïne radiomarquée sur de la peau normale chez l’humain, une quantité infime de trétinoïne a été détectée dans la couche cornée de l’épiderme et dans les glandes sébacées, mais des taux considérablement plus élevés ont été observés dans les follicules pileux et les glandes apocrines. Après 24 heures, aucune pénétration de la matière radioactive n’a été détectée au-delà de la couche de Malpighi de l’épiderme. Lors d’une étude de courte durée, une évaluation clinique du potentiel de photosensibilisation a montré que la trétinoïne ne possède pas de propriétés phototoxiques.

Dans le cadre d’une étude à double-insu⁷, les gels topiques STIEVAMYCIN^® ont été comparés à Stieva-A (trétinoïne à 0,025 %) chez 56 patients (21 hommes et 35 femmes de 14 à 35 ans). La réduction des lésions inflammatoires a été plus rapide chez les sujets traités par STIEVAMYCIN^® (n = 31) que chez ceux traités par Stieva-A (n = 25) à partir de la 3^e semaine de traitement, et cet effet s’est maintenu jusqu’à la 6^e semaine.

Les effets indésirables, en particulier la sensation de brûlure (p < 0,05 à la 3^e semaine), l’érythème et la desquamation, ont été moins fréquents chez les sujets traités par

STIEVAMYCIN^®.

Des doses de trétinoïne relativement élevées administrées par voie générale ont produit des modifications mineures au niveau de l’appareil circulatoire chez le chat. À des doses de 100 mg/kg, on a observé une réduction de la perfusion dans les membres arrière, mais aucun effet sur la tension artérielle ou sur la respiration. À des doses de

250 mg/kg, une faible baisse de la tension artérielle et de légères augmentations du pouls et de la circulation dans les membres arrière étaient perceptibles. À des doses encore plus élevées (1 000 mg/kg), une augmentation prononcée de la tension artérielle et une respiration irrégulière ont été observées; un arrêt cardiaque est survenu

15 minutes plus tard.

La trétinoïne administrée par voie orale ou intrapéritonéale a exercé un effet thérapeutique sur des papillomes et carcinomes cutanés provoqués chimiquement chez la souris. Le degré de régression des papillomes semblait proportionnel à la dose et à la durée du traitement. On a également démontré que la trétinoïne a un effet prophylactique non seulement sur l’induction des papillomes mais aussi sur le développement de carcinomes chez la souris. On a observé, toujours chez la souris, que la trétinoïne appliquée sur des plaies dermatologiques provoquées de façon expérimentale stimulait la guérison des lésions.

L’effet de la trétinoïne sur la survie des greffes de peau a été étudié chez la souris. On croit que la trétinoïne rend les homogreffes plus sensibles au phénomène de rejet immunologique.

La trétinoïne a été administrée à des rats par voie orale dans le cadre de plusieurs études. Il appert que la quantité de trétinoïne libre détectée dans la bile a été faible, voire nulle. Le rétinoyle bêta-glucuconjugué semble être le seul métabolite naturel dans la bile du rat. Le produit glucuroconjugué subit des réactions de transestérification ou de déshydratation qui engendrent la formation de tous les rétinoates trans ou cis-méthyliques et de rétinoyle bêta-glucuro-g-lactone, respectivement. Le rétinoyle bêta-glucuroconjugué a également été détecté dans le foie et l’intestin⁸.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

A. TRÉTINOÏNE

* Ingrédient actif

Chez des animaux traités à l’aide de la solution à 0,05 %, on a observé les effets suivants : diminution de l’activité motrice, hypnose, salivation et vasodilatation. La trétinoïne pure en suspension dans la gomme arabique à 5 % a produit les effets suivants chez la souris et le rat : sédation, dépression respiratoire, diarrhée et alopécie.

Des rats nouveaux-nés recevant la substance pure ont présenté une cyanose et un arrêt de croissance prématuré. Dans une étude de tolérance menée chez le chien, la trétinoïne pure administrée par voie orale à raison de 320 mg/kg a été tolérée. Une dose orale unique de 10 mL/kg de trétinoïne sous forme de crème (0,3 %) a provoqué des vomissements et une élévation des taux de SGOT et de SGPT.

Dans une autre étude de tolérance réalisée chez le chien, la trétinoïne administrée à raison de 2 mL/kg sous forme de solution a provoqué des vomissements, et l’un des chiens a présenté une augmentation du rapport leucocytes polymorphonucléaires-lymphocytes.

B. ÉRYTHROMYCINE

Toxicité subaiguë

A. TRÉTINOÏNE

La trétinoïne a été administrée à des rats par voie orale à des doses de 0,78, 1,56,

3,12, 6,25 et 12,5 mg/kg par jour pendant 11 jours. Tous les animaux recevant la dose la plus élevée ont péri en l’espace de 5 jours, et tous les animaux recevant la dose la plus faible ont survécu; un animal est mort dans chacun des 3 autres groupes. Des cas d’irritation intestinale et de diarrhée ont été notés. Des fractures osseuses ont également été observées chez plusieurs animaux.

Lors d’une étude de 4 semaines menée chez le rat (doses orales de 2,5, 5, 10 et

20 mg/kg de trétinoïne par jour), on a noté un faible gain pondéral chez les animaux recevant des doses de 20 mg/kg. Aucune fracture osseuse n’a été observée pendant cette étude.

Dans le cadre d’une étude subséquente de 9 semaines menée chez le rat, la trétinoïne administrée par voie orale à raison de 1,56 et 3,12 mg/kg par jour n’a entraîné la mort d’aucun animal. On a observé un léger gain de poids chez les femelles et une légère perte de poids chez les mâles. Quatre groupes de rats ont reçu la trétinoïne par voie topique : des quantités de crème de trétinoïne à 0,3 % correspondant à des doses de 0,

1,5, 3 et 6 mg/kg/jour ont été appliquées 5 jours par semaine pendant 13 semaines. La consommation alimentaire et le gain de poids ont été légèrement moindres dans le groupe recevant la dose élevée. Des lésions cutanées accompagnées d’irritation et d’inflammation ont été notées et semblaient dépendre de la dose. Des élévations de la numération leucocytaire et du nombre de leucocytes polymorphonucléaires ont été observées dans tous les groupes de traitement. À l’exception d’une tumeur mammaire de 3 mm chez un animal du groupe témoin, aucun changement n’a été observé à l’examen macroscopique lors des autopsies. L’examen microscopique de la peau a révélé la présence d’ulcérations focales et de modifications inflammatoires importantes chez les animaux ayant reçu les doses forte et moyenne.

Dans une autre étude d’une durée de 13 semaines réalisée chez le rat, la trétinoïne administrée dans la nourriture à raison de 6 mg/kg par jour, 7 jours par semaine, a été bien tolérée mais les paramètres suivants ont tous diminué : gain pondéral, nombre de globules rouges, valeurs d’hématocrite, concentration d’hémoglobine et protéines sériques.

Par contre, on a noté des élévations marquées de la phosphatase alcaline plasmatique.

L’examen histologique a révélé une hyperplasie des éléments hématopoïétiques, une augmentation du nombre et de la taille des cellules Kupffer du foie, des modifications hydropiques du protoplasme des cellules hépatiques, un nombre accru de cellules spumeuses et d’éléments lymphatiques dans les poumons, un amincissement de l’épiderme et une prolifération autour des follicules pileux.

Dans le cadre d’une étude de 13 semaines chez le chien, la trétinoïne a été administrée par voie orale à 4 groupes de chiens à raison de 0, 3, 10 et 30 mg/kg/jour respectivement, 7 jours par semaine. Aucun chien n’est mort dans l’un ou l’autre des groupes. L’un des chiens recevant la dose la plus forte a perdu environ 25 % de son poids initial. Des cas d’eczéma, de diarrhée et de prolifération de l’épiderme acanthosique ont également été notés dans les groupes recevant des doses de 10 et

30 mg/kg. De faibles nombres de globules rouges, concentrations d’hémoglobine et valeurs d’hématocrite ont été notés dans le groupe recevant des doses de 30 mg/kg. Dans les groupes recevant les deux doses les plus élevées, on a observé des variations des fractions d’albumine et de gammaglobuline ainsi que des augmentations de la vitesse de sédimentation sanguine. On a également noté l’absence de spermatogenèse et une atrophie de l’épithélium tubulaire; une hyperplasie des éléments hématopoïétiques dans la moelle osseuse est survenue chez les animaux recevant la dose la plus élevée.

B. ÉRYTHROMYCINE

Le traitement à base d’érythromycine a fait l’objet d’une étude de toxicité chronique chez le chien et le rat. Les chiens ont reçu des doses d’au plus 100 mg/kg/jour pendant une période pouvant atteindre 90 semaines. Les rats ont reçu des doses d’au plus

4 g/kg/jour pendant une période pouvant atteindre 85 semaines. D’après les signes et symptômes cliniques, les courbes de poids, les valeurs de laboratoire et les examens micro- et macroscopiques, il n’y a aucune preuve de toxicité attribuable au médicament chez le chien et le rat aux doses indiquées.

Applications topiques

A. TRÉTINOÏNE

Des études d’irritation oculaire et cutanée ont été menées chez le lapin avec la crème de trétinoïne à des concentrations allant de 0,01 % à 0,5 %. Lors du test d’irritation oculaire, un léger rougissement de la conjonctive est survenu. L’application sur de la peau abrasée et de la peau intacte a provoqué un œdème très léger ainsi qu’un érythème bien défini ou modéré.

Dans le cadre d’études d’irritation subséquentes chez le lapin, on a comparé la trétinoïne, une crème à 0,3 % et une crème placebo. Le même degré d’irritation a été observé dans les 3 groupes. La trétinoïne a entraîné un léger érythème, tandis que la crème et le placebo ont provoqué un érythème bien défini et un œdème léger sur la peau des lapins.

Dans une autre étude, la solution de trétinoïne à 0,05 % et un placebo ont été évalués chez le lapin. Il a semblé y avoir un très léger rougissement de la conjonctive et un très léger écoulement tant avec le placebo qu’avec la solution testée. Le placebo et la solution testée ont été considérés non irritants pour la peau.

B. ÉRYTHROMYCINE

Lors d’études d’irritation réalisées chez le lapin, l’application topique d’érythromycine à

2 % dans de l’alcool éthylique a produit un œdème et un érythème cutanés d’intensité minime ou modérée tant sur la peau abrasée que sur la peau intacte.

TÉRATOLOGIE

A. TRÉTINOÏNE

Des souris femelles ont reçu de la trétinoïne par voie orale à des doses de 1, 3, 9, 17,

43, 86 et 130 mg/kg à partir du 9^e ou 10^e jour de gestation. Une légère augmentation de la fréquence des malformations squelettiques a été observée dans le groupe recevant de faibles doses (1 mg/kg). Les doses supérieures ou égales à 3 mg/kg ont produit un effet tératogène prononcé. Les malformations multiples au niveau de la tête (fente palatine, exencéphalie) ont été l’effet le plus souvent observé. Une légère augmentation du taux de résorption a été associée à la dose de 3 mg/kg. La dose de 9 mg/kg a entraîné la résorption de 50 % de tous les embryons implantés. Aux doses encore plus fortes, tous les embryons se sont résorbés.

Pendant une étude où la trétinoïne a été administrée par gavage à raison de

10 mg/kg/jour à 11 guenons gravides du 20^e au 45^e jour de gestation, plusieurs anomalies attribuables aux effets tératogènes ont été observés, notamment les suivantes : fente palatine, malformation auriculaire, ablépharie unilatérale (œil ouvert), cyphose, scoliose, doigts ou orteils manquants, et courbure importante du radius⁹. Une hémorragie vaginale a été souvent observée chez les mères. Des cas d’avortement ou de mort fœtale avec rétention intra-utérine (chez 6 des 11 mères) ont aussi été notés.

Trois des fœtus étaient normaux, mais deux d’entre eux sont morts avant terme.

Dans l’une des études, aucun effet tératogène sur le fœtus n’a été observé après l’application topique quotidienne de vitamine A acide sur la peau de rates gravides pendant la deuxième phase (de 3) de gestation.

Les résultats des études de tératologie évaluant l’application topique chez le rat et le lapin ne sont pas concluants.

B. ÉRYTHROMYCINE

On n’a pas observé de signes de tératogénicité ni d’autres effets délétères sur la reproduction chez des rates ayant reçu un produit à base d’érythromycine (doses représentant jusqu’à 0,25 % de la diète) avant et pendant la période d’accouplement, pendant la gestation et jusqu’au sevrage de deux portées successives.

CARCINOGENÈSE

Les gels topiques STIEVAMYCIN^® n’ont fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

A. TRÉTINOÏNE

Des études menées chez des souris sans poils portent à croire que l’exposition concomitante de la peau à l’isotrétinoïne, un isomère de la trétinoïne, peut augmenter le pouvoir oncogène des rayons ultraviolets.

B. ÉRYTHROMYCINE

Le traitement par l’érythromycine base n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Des études de cancérogénicité réalisées chez la souris et le rat n’ont révélé aucun signe d’effets oncogènes après l’administration de stéarate d’érythromycine par ajout dans la nourriture.

RÉFÉRENCES

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