Bicalutamide Tablets : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Les comprimés de bicalutamide (bicalutamide) à 50 mg sont indiqués pour un traitement d’association avec un analogue de l’hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) ou avec la castration chirurgicale dans le traitement du cancer de la prostate métastatique (stade D2).

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité du bicalutamide chez les enfants n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés de bicalutamide sont contre-indiqués dans les cas suivants :

• Patients hypersensibles au médicament ou à l’un des composants du produit. Pour la liste complète des ingrédients, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• Patients atteints d’un cancer de la prostate localisé qui, autrement, seraient en attente sous surveillance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Femmes : l’innocuité et l’efficacité du bicalutamide chez les femmes n’ont pas fait l’objet d’étude.
• Enfants : l’innocuité et l’efficacité du bicalutamide chez les enfants n’ont pas fait l’objet d’étude.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas de somnolence ont été signalés pendant le traitement par bicalutamide. Les patients qui présentent ce symptôme doivent être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou font fonctionner des machines.

Patients atteints du cancer de la prostate localisé

Les comprimés de bicalutamide à 150 mg NE doivent PAS être administrés.

Les données d’une étude clinique de grande envergure en cours ont montré qu’après un suivi médian de 5,4 années, l’usage du bicalutamide à 150 mg comme traitement immédiat du cancer de la prostate localisé chez les patients qui, autrement, seraient en attente sous surveillance est associé à un taux de mortalité accru. Santé Canada a déjà évalué le bicalutamide à 150 mg par rapport à la castration chez les patients atteints du cancer de la prostate localement avancé et a trouvé des preuves scientifiques de niveau 1 (un des deux essais cliniques randomisés) concernant le taux de mortalité accru chez les patients traités par bicalutamide en comprimés à 150 mg.

Ces nouveaux renseignements ne s’appliquent pas aux patients prenant le bicalutamide en comprimés à 50 mg par jour pour le traitement du cancer de la prostate métastatique.

Syndrome de retrait des antiandrogènes

Chez certains sujets ayant un cancer de la prostate métastatique, les antiandrogènes (stéroïdiens et non stéroïdiens) peuvent stimuler la croissance du cancer de la prostate au lieu de l’inhiber. On a signalé une baisse du taux d’antigène prostatique spécifique (APS), une amélioration clinique ou les deux après le retrait des antiandrogènes. Dans le cas des patients sous antiandrogène qui affichent une progression du taux d’APS, on recommande d’interrompre immédiatement le traitement par l’antiandrogène et de suivre les patients pendant 6 à 8 semaines pour déceler toute réponse au retrait de l’antiandrogène avant de prendre la décision d’adopter une autre forme de traitement.

Les comprimés de bicalutamide doivent être prescrits uniquement par un professionnel de la santé qualifié qui est expérimenté dans le traitement du cancer de la prostate et l’emploi d’antiandrogènes.

• Les comprimés de bicalutamide ne doivent pas être administrés à la dose de 150 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
• Rares cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas ayant une issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques).
• Cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle, y compris des cas ayant eu une issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles respiratoires).

Troubles cardiovasculaires

Les comprimés de bicalutamide sont indiqués en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale accroît le risque de maladie cardiovasculaire (crise cardiaque, insuffisance cardiaque, mort subite d’origine cardiaque) et a des effets défavorables sur les facteurs de risque cardiovasculaire indépendants (taux sériques de lipoprotéines, sensibilité à l’insuline et obésité). Les médecins doivent évaluer soigneusement si les bienfaits du blocage androgénique combiné l’emportent sur le risque cardiovasculaire potentiel. On doit envisager d’évaluer le risque cardiovasculaire, de surveiller l’apparition de symptômes évoquant la survenue de maladie cardiovasculaire et de prendre en charge les patients conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques locales.

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Les comprimés de bicalutamide sont indiqués en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Chez les patients qui présentent des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris un syndrome du QT long congénital, des anomalies électrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez les patients qui prennent en concomitance des produits médicinaux pouvant allonger l’intervalle QT, notamment des antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), les médecins doivent évaluer le rapport avantages/risques, y compris le risque de torsades de pointes, avant d’amorcer le traitement avec le bicalutamine.

Troubles endocriniens et métaboliques

Une baisse de la tolérance au glucose et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbAlc) a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en comprimés en association avec un analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous forme de diabète ou de perte de l’équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) chez les patients qui prennent du bicalutamide en comprimés en association avec un analogue de la LH-RH.

Gynécomastie, douleur mammaire

Une gynécomastie a été signalée chez des patients traités par bicalutamide. Chez les patients qui reçoivent du bicalutamide à 50 mg pour un cancer métastatique (M1), cet effet peut être atténué par une castration chirurgicale ou chimique concomitante.

Troubles hématologiques

L’anémie est une conséquence physiologique connue de l’inhibition de la production de testostérone. On devrait envisager l’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de ce trouble conformément aux pratiques cliniques locales et aux lignes directrices. Il peut y avoir un risque accru d’hémorragie chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques qui commencent un traitement par bicalutamide (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Troubles hépatiques

Le bicalutamide est intensément métabolisé par le foie. Les données indiquent que l’élimination du bicalutamide pourrait être plus lente chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave, ce qui pourrait augmenter l’accumulation de bicalutamide. Par conséquent, les comprimés de bicalutamide devraient être administrés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique de modérée à grave.

Des cas d’hépatotoxicité ont été observés, dont une insuffisance hépatique rare avec le bicalutamide, et des cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés. Il faut mettre fin au traitement par les comprimés de bicalutamide si les modifications sont importantes (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Troubles musculo-squelettiques

Modifications de la densité osseuse

Les comprimés de bicalutamide sont indiqués en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Une baisse de la densité minérale osseuse est à prévoir lors de l’administration prolongée d’un blocage androgénique combiné par un antiandrogène en association avec un analogue de la LH-RH ou la castration chirurgicale. Le blocage androgénique combiné est associé à un risque accru d’ostéoporose et de fractures. Le risque de fractures augmente avec la durée du blocage androgénique combiné. On doit envisager d’évaluer le risque d’ostéoporose et de prendre en charge cette affection conformément aux lignes directrices et aux pratiques cliniques.

L’administration d’un blocage androgénique combiné peut poser un risque supplémentaire lorsqu’on est en présence de facteurs de risque majeurs de déminéralisation osseuse et/ou de diminution de la masse osseuse, comme en cas d’alcoolisme et/ou de tabagisme chronique, d’antécédents familiaux présumés ou prouvés d’ostéoporose ou d’usage chronique de médicaments qui réduisent la masse osseuse, tels les corticostéroïdes ou les anticonvulsivants. Chez ces patients, il importe donc d’évaluer soigneusement les risques et les avantages d’un blocage androgénique combiné avant de l’entreprendre.

Troubles respiratoires

Des cas peu fréquents de pneumopathie interstitielle (certains cas ayant eu une issue fatale) ont été signalés en lien avec le bicalutamide (voir aussi Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés plus souvent aux doses supérieures à 50 mg. Les comprimés de bicalutamide à 150 mg NE doivent PAS être administrés.

Si des symptômes respiratoires comme la dyspnée, la toux et la fièvre s’aggravent, il faut en chercher la cause sans tarder et interrompre le traitement avec les comprimés de bicalutamide. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, il faut arrêter la prise de comprimés de bicalutamide et le patient doit recevoir un traitement approprié.

Fonction sexuelle/reproduction

Les comprimés de bicalutamide pourraient entraîner une réduction réversible de la fertilité masculine. D’après les études menées chez les animaux (voir TOXICOLOGIE), les comprimés de bicalutamide peuvent affecter la spermatogenèse (numération et mobilité des spermatozoïdes) et prolonger le délai requis pour un accouplement réussi. Il faut présumer l’existence d’une période d’hypofertilité ou d’infertilité chez les hommes prenant les comprimés de bicalutamide. Même si les effets à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n’ont pas été évalués chez l’humain, les patients et leurs partenaires devraient utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un traitement par les comprimés de bicalutamide et pendant au moins 130 jours suivant ce traitement.

Troubles de la peau

Dans de rares cas, on a signalé des réactions de photosensibilité chez les patients prenant des comprimés de bicalutamine. On doit conseiller aux patients d’éviter une exposition directe et excessive aux rayons du soleil ou aux rayons UV lorsqu’ils prennent des comprimés de bicalutamine et d’envisager l’utilisation d’écrans solaires. Dans les cas où la réaction de photosensibilité persiste plus longtemps et/ou est plus grave, un traitement symptomatique approprié doit être entrepris.

Populations particulières

Grossesse et allaitement : les comprimés de bicalutamide sont contre-indiqués chez les femmes et ne doivent pas être donnés aux femmes enceintes. La prise de comprimés de bicalutamide au cours de la grossesse peut être novice pour le fœtus. Les comprimés de bicalutamide sont contre-indiqués durant l’allaitement.

Dans des études de toxicologie portant sur la reproduction, les rejetons mâles des rats (non ceux des lapins) recevant des doses égales ou supérieures à 10 mg/kg/jour de bicalutamide avaient une distance anogénitale réduite et un hypospadias. Ces effets pharmacologiques ont été observés avec d’autres antiandrogènes. Aucun autre effet tératogène n’a été observé chez les lapins (recevant des doses jusqu’à concurrence de 200 mg/kg/jour) ni chez les rats (recevant des doses jusqu’à concurrence de 250 mg/kg/jour).

Pédiatrie : l’innocuité et l’efficacité du bicalutamide (antiandrogène non stéroïdien) chez les enfants n’ont pas été établies.

Surveillance et tests de laboratoire

Des dosages réguliers de l’antigène prostatique spécifique (APS) sérique peuvent être utiles pour surveiller la réponse au traitement.

On a observé de l’anémie chez des patients traités par bicalutamide en comprimés. Il faut surveiller les concentrations d’hémoglobine.

Au départ, on doit évaluer les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Lors du traitement par les comprimés de bicalutamide, les patients doivent être surveillés régulièrement pour les facteurs de risque et l’apparition de signes et symptômes de maladies cardiovasculaires. Au début du traitement, on recommande aussi d’effectuer un ECG et de mesurer les taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium. Le suivi de l’ECG et des électrolytes sériques pendant le traitement doit également être envisagé chez les patients à risque de présenter des anomalies électrolytiques et un allongement de l’intervalle QTc.

Des taux de transaminases anormaux et un ictère, rarement graves, ayant été signalés au cours de l’emploi du bicalutamide, il convient d’envisager des examens périodiques de la fonction hépatique. L’interruption du traitement doit être considérée si elle est indiquée du point de vue clinique. Les anomalies sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement.

L’élévation possible des concentrations plasmatiques de testostérone et d’œstradiol due au bicalutamide peut donner lieu à une rétention hydrique. Par conséquent, la prudence est de rigueur chez les patients cardiaques sous traitement par les comprimés de bicalutamide.

Une baisse de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant du bicalutamide en association avec un agoniste analogue de la LH-RH, ce qui pourrait se manifester sous forme de diabète ou de perte de l’équilibre glycémique dans les cas de diabète préexistant. Par conséquent, on devrait envisager une surveillance de la glycémie et/ou de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) chez les patients sous traitement par les comprimés de bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH, en particulier chez les patients diabétiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et métaboliques).

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ont été signalés chez les patients recevant un traitement par les comprimés de bicalutamide en concomitance, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps de prothrombine (TP) et du rapport international normalisé (RIN). Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite du TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le bicalutamide dans le cancer de la prostate métastatique

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate de stade avancé et traités dans le cadre de l’essai clinique multicentrique, contrôlé et à double insu comparant le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH, les effets indésirables les plus fréquents étaient : bouffées de chaleur (53 %), asthénie (22 %), constipation (22 %), nausées (14 %), œdème périphérique (13 %), anémie (13 %), hématurie (12 %), douleur abdominale (11 %), étourdissements (10 %), gynécomastie (9 %), éruption cutanée (9 %), douleur thoracique (8 %), dysfonction érectile (7 %), flatulence (7 %), dyspepsie (7 %), perte d’appétit (6 %), sensibilité mammaire (6 %), gain pondéral (5 %), insuffisance cardiaque (4 %), dépression (4 %), sécheresse de la peau (4 %), alopécie (4 %), prurit (3 %), somnolence (3 %), infarctus du myocarde (3 %), baisse de la libido (2 %), hirsutisme (2 %) et réactions d’hypersensibilité (1 %), y compris œdème de Quincke et urticaire.

Des anomalies dans les résultats des tests de la fonction hépatique ont été signalées dans les rapports de manifestations indésirables chez 7 % des patients. Ces changements qui étaient souvent transitoires et rarement graves disparaissaient ou s’atténuaient avec la poursuite ou l’arrêt du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique et de pneumopathie interstitielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) ont été observés après la commercialisation du produit; des cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés pour ces deux troubles.

De façon générale, le bicalutamide a été bien toléré, et on n’a dénombré que quelques abandons du traitement imputables à des manifestations indésirables. Les manifestations indésirables qui ont le plus souvent mené au retrait du médicament à l’étude étaient : résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique (1,5 %), bouffées de chaleur (1,0 %) ainsi que nausées et vomissements (0,7 %).

Après un suivi de 160 semaines, il y avait eu 213 décès chez les 401 patients du groupe bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH et 235 décès chez les 407 patients du groupe flutamide en association avec un analogue de la LH-RH. Au total, on a noté 30 décès liés aux manifestations indésirables dans le premier groupe, et 18 dans le deuxième groupe. Dans les deux groupes, les causes les plus fréquentes de décès dus aux manifestations indésirables étaient attribuables au système cardiovasculaire (voir la section Système cardiovasculaire, sous Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques ci-dessous).

Des cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque ont été observés dans le cadre d’une étude pharmacoépidémiologique sur les analogues de la LH-RH et les antiandrogènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait s’accroître lorsqu’on utilisait le bicalutamide en concomitance avec des analogues de la LH-RH. Des cas mortels d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques

Dans le même essai clinique, les effets indésirables suivants ont été signalés dans ≥ 5 % des cas, sans égard à la causalité.

Tableau 1 : incidence des effets indésirables (≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement), sans égard à la causalité

^a L’entrée « anémie » inclut l’anémie hypochrome et l’anémie ferriprive.

^b Résultats anormaux aux tests d’évaluation de la fonction hépatique répertoriés parmi les effets indésirables.

De plus, les manifestations indésirables suivantes ont été signalées par les investigateurs dans le même essai clinique (comme de possibles effets indésirables au médicament selon l’avis des cliniciens) à une fréquence inférieure à 5 % durant le traitement par bicalutamide à 50 mg associé à un analogue de la LH-RH. Ces expériences ne sont pas nécessairement considérées comme ayant un lien de causalité avec le traitement médicamenteux.

Système cardiovasculaire : dans un essai pivot mené auprès de 813 patients et visant à comparer le bicalutamide à 50 mg une fois par jour au flutamide à 250 mg trois fois par jour, chacun en association avec un analogue de la LH-RH, on a noté un déséquilibre des décès liés aux événements cardiovasculaires (association bicalutamide-analogue de la LH-RH : 18 décès; association flutamide-analogue de la LH-RH : 9 décès). Il est cependant difficile d’interpréter ce déséquilibre, étant donné que l’exposition aux médicaments a été plus longue (en moyenne de 13 semaines) dans le groupe recevant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH. Les autres événements signalés liés au système cardiovasculaire comprennent : angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, trouble coronarien, syncope, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, arythmie, bradycardie, ischémie cérébrale, hémorragie.

Système nerveux central : hypertonie, confusion, somnolence, baisse de la libido, neuropathie, nervosité

Système endocrinien : diabète

Appareil digestif : méléna, hémorragie rectale, sécheresse de la bouche, dysphagie, trouble gastro-intestinal, abcès périodontique, carcinome gastro-intestinal, trouble rectal, obstruction intestinale, gastrite

Sang : ecchymoses, thrombopénie

Système immunitaire : hypersensibilité, œdème de Quincke et urticaire

Métabolisme et nutrition : œdème, hausse de l’azote uréique sanguin, hausse de la créatinine, déshydratation, goutte, hypercholestérolémie, hypoglycémie, hypercalcémie

Appareil locomoteur : crampes aux jambes, troubles osseux, myalgie

Appareil respiratoire : trouble pulmonaire, asthme, épistaxis, sinusite, effusion pleurale, modification de la voix

Peau et annexes cutanées : sécheresse de la peau, alopécie, prurit, zona, carcinome cutané, trouble cutané, hypertrophie cutanée, hirsutisme, ulcère cutané

Organes des sens : cataracte, vision anormale, conjonctivite

Appareil génito-urinaire : dysurie, miction impérieuse, hydronéphrose, trouble des voies urinaires, sténose vésicale, calculs rénaux, troubles prostatiques, balanite

Organisme entier : néoplasme, douleur au cou, fièvre, frissons, sepsie, hernie, kyste, réaction au point d’injection, réaction allergique, rigidité du cou, œdème du visage

Anomalies des résultats d’hématologie et de biochimie clinique

Des anomalies des paramètres de laboratoire, notamment une hausse de l’AST, de l’ALT, de la bilirubine, de l’azote uréique du sang et de la créatinine ainsi qu’une baisse des valeurs de l’hémoglobine et de la numération leucocytaire ont été signalées chez les patients prenant l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH et les patients traités par l’association flutamide-analogue de la LH-RH. La hausse des enzymes hépatiques et la baisse des valeurs de l’hémoglobine ont été rapportées moins fréquemment dans le groupe recevant bicalutamide plus un analogue de la LH-RH. D’autres variations sont survenues à une incidence similaire dans les deux groupes.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été relevés après la mise sur le marché du bicalutamide :

Troubles cardiovasculaires : infarctus du myocarde (des décès ont été signalés), insuffisance cardiaque, mort subite d’origine cardiaque

Troubles hépatobiliaires : insuffisance hépatique (des cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés)

Troubles hématologiques : anémie augmentation du TP/RIN en raison d’une interaction médicamenteuse entre les comprimés de bicalutamide et les anticoagulants coumariniques

Troubles respiratoires : pneumopathie interstitielle (des cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés)

Troubles des tissus cutanés

et sous-cutanés : réaction de photosensibilité

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Les études cliniques menées sur le bicalutamide n’ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse avec les analogues de la LH-RH.

Des études in vitro ont montré que l’énantiomère R est un inhibiteur de l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4), ayant des effets inhibiteurs moindres sur l’activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Même si des études in vitro ont indiqué que le bicalutamide pourrait inhiber le CYP 3A4, un nombre d’études cliniques montrent qu’il est peu probable qu’une inhibition de cet ordre ait une portée clinique pour la majorité des substances métabolisées par le cytochrome P450. Néanmoins, une telle hausse de l’aire sous la courbe (ASC) pourrait avoir une importance clinique pour les médicaments qui ont un indice thérapeutique étroit (p. ex. la cyclosporine).

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide, qui se lie fortement aux protéines, peut déplacer) les anticoagulants coumariniques tels que la warfarine des sites de liaison aux protéines. Chez les patients prenant les comprimés de bicalutamide et la warfarine en concomitance, on a signalé une augmentation des effets de l’anticoagulation tels qu’une hausse du RIN au-dessus des concentrations thérapeutiques et un risque d’événements hémorragiques. Lorsque les comprimés de bicalutamide sont administrés à des patients qui reçoivent une anticoagulation coumarinique, il est donc recommandé de surveiller étroitement le TP/RIN et on devrait envisager un ajustement de la dose de l’anticoagulant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Les comprimés de bicalutamide sont indiqués en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale. Étant donné que le blocage androgénique combiné allonge l’intervalle QTc, l’administration de comprimés de bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH et des produits médicinaux connus pour allonger l’intervalle QTc ou pouvant provoquer des torsades de pointes doit être évaluée avec précaution. De tels produits médicinaux comprennent entre autres les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, disopyramide), de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex. flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine), antidépresseurs (p. ex. amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex. méthadone), antibiotiques de type macrolide et analogues

(p. ex. érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques de type quinolone (p. ex. moxifloxacine), antipaludiques (p. ex. quinine), antifongiques de type azole, antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex. ondansétron) et agonistes des récepteurs bêta -2-adrénergiques (p. ex. salbutamol).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits de phytothérapie n’a été établie.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction du médicament avec les épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Comprimés de bicalutamide dans le traitement du cancer de la prostate métastatique : la dose recommandée des comprimés de bicalutamide (bicalutamide) en association avec un analogue de la LH-RH ou avec la castration chirurgicale est de 1 comprimé à 50 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture. Le traitement par comprimés de bicalutamide devrait être instauré en même temps qu’un traitement par un analogue de la LH-RH ou après une castration chirurgicale.

Considérations posologiques dans des cas particuliers

Insuffisance hépatique ou rénale : aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère ou d’insuffisance rénale. L’accumulation du médicament peut augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SURDOSAGE

La dose unique de bicalutamide provoquant des symptômes de surdosage susceptibles de menacer le pronostic vital n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, le bicalutamide a montré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL₅₀ chez les rats et les souris excédait 2 000 mg/kg. Des essais cliniques à long terme ont été menés avec des doses pouvant atteindre 200 mg de bicalutamide par jour, et ces doses ont été bien tolérées.

Comme il n’existe aucun antidote spécifique, le traitement du surdosage devrait être symptomatique. Dans la prise en charge d’un surdosage par Comprimés de bicalutamide USP, on peut provoquer le vomissement si le patient est conscient. Il faut tenir compte de la probabilité d’une polythérapie chez cette population de patients. L’utilité de la dialyse est peu probable, puisque le bicalutamide est fortement lié aux protéines et qu’il subit un métabolisme important. Le maintien des fonctions vitales, comprenant des mesures fréquentes des signes vitaux et une surveillance étroite du patient, est indiqué.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dénué de toute autre activité endocrinienne. Le bicalutamide s’oppose de façon compétitive à l’action des androgènes en se liant aux récepteurs cytosoliques des androgènes dans le tissu cible. Cette inhibition se traduit par la régression des tumeurs prostatiques. Le bicalutamide est un racémate, et l’énantiomère R est principalement responsable de l’activité antiandrogène des comprimés de bicalutamide.

Pharmacocinétique

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du bicalutamide ont été étudiés à la suite de l’administration d’une dose unique de 50 mg par voie orale à des volontaires. Les résultats ont indiqué que la dose était largement absorbée puis excrétée presque également dans l’urine (36 %) et dans les fèces (43 %) sur une période de prélèvement de 9 jours. On n’a relevé aucun effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité du médicament. À l’état d’équilibre, des concentrations plasmatiques de l’énantiomère R d’environ 9 mcg/mL sont observées après l’administration quotidienne de doses de 50 mg de bicalutamide. À l’état d’équilibre, l’énantiomère R actif représente 99 % de la concentration plasmatique de bicalutamide circulant. Le bicalutamide se lie fortement aux protéines (racémate, 96 %; énantiomère R, 99,6 %). Dans le cas d’une administration quotidienne, la concentration de l’énantiomère R décuple dans le plasma, ce qui est compatible avec une demi-vie d’élimination d’environ une semaine. L’énantiomère S est très rapidement éliminé par comparaison à l’énantiomère R. Le bicalutamide est intensément métabolisé tant par oxydation que par glucuronidation; l’élimination des métabolites se fait presque également par les voies rénale et biliaire.

Populations et états pathologiques particuliers

Pédiatrie : les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’âge.

Gériatrie : les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’âge.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, l’énantiomère R est éliminé plus lentement du plasma.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère R ne sont pas influencés par l’insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés de bicalutamide à 50 mg sont des comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, circulaires et biconvexes, gravés « DBO1 » sur une face et unis de l’autre.

En plus du principe actif, les comprimés de bicalutamide contiennent les ingrédients inactifs suivants : dioxyde de silicium colloïdal, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol, povidone, glycolate d’amidon sodique, dioxyde de titane.

Conditionnement en plaquettes alvéolées de 10 comprimés et en boîtes de 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Bicalutamide

Nom chimique : (RS)-4'-Cyano-α’,α’,α’,- trifluoro-3-

(4-fluorophénylsulphonyl)-2-hydroxy-2- méthylpropiono-m-toluidide (UICPA)

Formule et masse moléculaires : C

18H14N2O4F4S

430,37 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bicalutamide est une fine poudre blanche ou blanc cassé pratiquement insoluble dans l’eau à 37 °C (5 mg par 1 000 mL), légèrement soluble dans le chloroforme et l’éthanol anhydre, modérément soluble dans le méthanol et soluble dans l’acétone et le tétrahydrofurane. Son pKa est d’environ 12.

Le bicalutamide est un racémate et l’énantiomère R du bicalutamide est principalement responsable de l’activité antiandrogène du bicalutamide.

ESSAIS CLINIQUES

On a mené une étude à double insu et à répartition aléatoire pour comparer la biodisponibilité de deux traitements, en deux phases et deux séquences avec permutation, d’une part, du bicalutamide administré à raison de 1 comprimé de bicalutamide à 50 mg fabriqué par Dabur Oncology Plc (actuellement Fresenius-Kabi Oncology Plc.) et, d’autre part, de 1 comprimé Casodex^MD à 50 mg (AstraZeneca Canada Inc.) chez 30 sujets adultes de sexe masculin en bonne santé et à jeun.

^* Comprimés de bicalutamide à 50 mg; fabriqués par Dabur Oncology Plc (actuellement Fresenius-Kabi Oncology Plc.)

^† Comprimés Casodex^MD à 50 mg; fabriqués par AstraZeneca Canada Inc.

# n = 26 et, pour toutes les autres données, n = 27 est la valeur considérée

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

€ Les prélèvements ont été effectués à raison d’intervalles échelonnés sur jusqu’à 672 heures.

Aspects démographiques et plan de l’étude

Dans un vaste essai clinique multicentrique de non-infériorité et à double insu, le principal critère d’évaluation était le délai avant un échec thérapeutique. Huit cent treize (813) patients souffrant d’un cancer de la prostate de stade avancé et non traité ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes, un recevant 50 mg de bicalutamide une fois par jour (404 patients), l’autre 250 mg de flutamide trois fois par jour (409 patients), chacun en association avec des analogues de l’hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH) (soit un dépôt d’acétate de goséréline ou un dépôt d’acétate de leuprolide).

Résultats de l’étude

L’homologation du produit était fondée sur un suivi médian de 49 semaines, qui a montré que le traitement par bicalutamide et un analogue de la LH-RH a été associé à une prolongation statistiquement significative (p = 0,005) du délai avant un échec thérapeutique. Au terme d’un suivi plus long (médiane de 95 semaines), la prolongation du délai avant un échec thérapeutique n’était plus statistiquement significative (p = 0,10).

Dans une analyse de la survie menée au terme d’un suivi médian d’une durée de 160 semaines, 213 patients (soit 52,7 %) traités par l’association bicalutamide-analogue de la LH-RH et 235 patients (soit 57,5 %) traités par l’association flutamide-analogue de la LH-RH étaient décédés. Pour ce qui est de la survie, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement (voir Figure 1), le rapport de risques instantanés étant de 0,87 (intervalle de confiance à 95 % : 0,72 à 1,05; p = 0,15).

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier des probabilités de survie pour les deux groupes sous antiandrogènes.

Proportion surviving = Proportion de survie

Days to death = Jours avant le décès

Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour ce qui est du délai avant la progression objective de la tumeur (voir Figure 2). La progression objective de la tumeur était définie comme l’apparition de toute métastase osseuse ou l’aggravation de toute métastase osseuse existante, observée à la scintigraphie osseuse et attribuable à la maladie métastatique, ou une augmentation d’au moins 25 % de toute métastase existante et mesurable située à l’extérieur des os. Pour ce qui est de la progression, le rapport de risques instantanés et basé sur le délai avant la progression était de 0,93 (intervalle de confiance à 95 % : 0,79 à 1,09; p = 0,41) dans le groupe traité par bicalutamide et un analogue de la LH-RH par rapport au groupe traité par le flutamide et un analogue de la LH-RH.

P

Comprimés de bicalutamide plus analogue de la LH-RH Flutamide plus analogue de la LH-RH

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier du délai avant la progression pour les deux groupes sous antiandrogènes.

Proportion not progressing = Proportion n’ayant pas présenté de progression

Days to death = Jours avant la progression

La qualité de vie a été évaluée au moyen d’un auto-questionnaire à l’intention des patients portant sur la douleur, l’invalidité confinant au lit, la limitation des activités, la capacité physique, le fonctionnement social, le bien-être émotionnel, la vitalité, la santé globale, les symptômes généraux et les symptômes liés au traitement. À un suivi médian de 95 semaines, on n’a noté aucune différence significative entre les deux groupes de traitement.

P

Comprimés de bicalutamide plus analogue de la LH-RH Flutamide plus analogue de la LH-RH

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamie :

In vitro

Le bicalutamide se lie aux récepteurs androgéniques de l’hypophyse des rats et à ceux de la prostate des rats, des chiens et des humains. Dans des expériences de déplacement de la liaison dans lesquelles un radioligand est utilisé, des doses graduées de bicalutamide inhibent la fixation de l’androgène synthétique [³H]-R-1881. Quand on utilise le récepteur des androgènes de la prostate de rat, les courbes de déplacement sont parallèles pour le bicalutamide, l'antiandrogène hydroxyflutamide, le R-1881 et le ligand naturel 5α-dihydrotestostérone.

Le bicalutamide se lie environ 50 fois moins efficacement que la 5α-dihydrotestostérone et environ 100 fois moins efficacement que le R-1881 au récepteur androgénique du rat, mais il a une affinité environ 4 fois plus grande pour le récepteur androgénique de la prostate et 10 fois plus grande pour le récepteur androgénique de l’hypophyse que l’hydroxyflutamide. Les affinités relatives du bicalutamide pour les récepteurs androgéniques de la prostate du chien et de l’humain sont similaires à celles qui sont observées pour le rat, et cette fois encore plus importantes que celles de l’hydroxyflutamide. Le bicalutamide n’a pas d’effet sur la 5α-réductase des stéroïdes de la prostate, a une affinité négligeable pour la globuline liant les hormones sexuelles et n’a aucune affinité pour la globuline liant les corticostéroïdes.

In vivo

Rat : chez le rat, le bicalutamide et l’énantiomère R sont des antiandrogènes au moins 1 000 fois plus puissants que l’énantiomère S, qui est très peu puissant. Chez les rats castrés immatures, une dose de 0,5 mg/kg de bicalutamide par voie orale prévient la stimulation de la croissance des vésicules séminales et de la glande prostatique ventrale en réponse à des injections sous-cutanées quotidiennes de propionate de testostérone (200 mcg/kg). Chez les rats matures indemnes, plusieurs études révèlent que le bicalutamide provoque une réduction, liée à la dose, du poids des glandes sexuelles annexes. Dans ces études, le bicalutamide n’a eu qu’un effet minime sur la lutéostimuline et la testostérone.

Chien : des études montrent que le bicalutamide est un antiandrogène efficace pour la prostate de chien mais qu’il n’élève pas les concentrations sériques de testostérone. La DE₅₀ pour l’induction d’une atrophie de la prostate chez le chien suivant un traitement quotidien par voie orale d’une durée de 6 semaines est d’environ 0,1 mg/kg. À toutes les doses évaluées jusqu’à concurrence de 100 mg/kg, le bicalutamide n’a aucun effet sur les concentrations sériques de testostérone.

Singe : des études longitudinales chez les singes, où l’évolution de la taille de la prostate et des vésicules séminales était suivie par résonance magnétique, ont révélé que le bicalutamide est un antiandrogène très puissant (1-5 mg/kg) exerçant un effet négligeable sur la testostérone sérique, bien qu’on ait constaté une importante variabilité chez un même animal et d’un animal à l’autre.

Pharmacocinétique :

Le bicalutamide affiche une pharmacocinétique énantiosélective chez le rat, le chien et l’humain, et l’énantiomère R est lentement éliminé, en particulier chez le chien et l’humain. Par conséquent, il y a accumulation lorsque l’administration est quotidienne. C’est chez l’humain que le ratio à l’état d’équilibre entre l’énantiomère R et l’énantiomère S est le plus élevé (~ 100:1); ce ratio est moins élevé chez le rat (~ 14:1) et est encore plus faible chez le chien (~ 3:1).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Dans les études chez l’animal, le bicalutamide a montré un faible potentiel de toxicité aiguë. La DL₅₀ était supérieure à 2 000 mg/kg chez les souris, les rats et les chiens, alors qu’elle dépassait 200 mg/kg chez les lapins.

Toxicité à long terme

Les études sur l’administration de doses multiples incluaient des études de un, six et douze mois chez le rat et le chien (voir le tableau suivant).

* Reflète le nombre d’animaux supplémentaires pour chaque groupe (p. ex. pour la pharmacocinétique, la coagulation, l’hématologie et le retrait du médicament).

Cancérogénicité

Des études d’une durée de deux ans ont été menées pour déterminer le pouvoir cancérogène de doses orales de 5, 15 ou 75 mg/kg/jour de bicalutamide chez des rats et des souris tant mâles que femelles. Divers effets tumoraux sur des organes cibles ont été décelés et imputés à l’action antiandrogène du bicalutamide. Parmi ces effets, notons des tumeurs leydigiennes bénignes chez les rats à toutes les doses (la concentration plasmatique à l’état d’équilibre pour la dose de 5 mg/kg/jour se compare à celle qui est observée chez l’humain à une dose de 50 mg/jour par voie orale) et des adénocarcinomes utérins chez les rates à la dose de 75 mg/kg/jour (3 fois supérieure à la concentration plasmatique chez l’humain, calculée d’après une dose maximale de 50 mg/jour de bicalutamide pour un patient de poids moyen, soit 70 kg). On n’a noté aucun signe d’hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients recevant aussi des analogues de la LH-RH. La présence de tumeurs de l’utérus n’est pas pertinente dans le cas de la population de patients pour laquelle le produit est indiqué.

On a remarqué une faible augmentation de l’incidence d’hépatomes chez les souris mâles recevant 75 mg/kg/jour de bicalutamide (concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration chez l’humain) ainsi qu’une incidence accrue d’adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats traités par 5 mg/kg et plus de bicalutamide. Ces changements néoplasiques consistaient en une détérioration des modifications non néoplasiques liées à l’induction enzymatique hépatique observée dans les études sur la toxicité chez l’animal. On n’a pas observé d’induction enzymatique après l’administration de bicalutamide chez l’humain. Enfin, on n’a relevé aucun effet tumorigène évoquant une cancérogenèse génotoxique.

Mutagénicité

Une batterie de tests approfondis tant in vitro qu’in vivo sur la génotoxicité a démontré que le bicalutamide n’avait aucune activité génotoxique.

Reproduction et tératologie

Des études sur la reproduction et la tératologie ont été effectuées chez le rat et le lapin (voir le tableau suivant).

* Jusqu’à 12 semaines

** Quatre autres femelles ont été ajoutées pour les études pharmacocinétiques

*** Six autres femelles ont été ajoutées pour les études pharmacocinétiques

RÉFÉRENCES

1. 1. Bauer J, Connely R, et al. Biostatistical modeling using traditional preoperative and pathological prognostic variables in the selection of men at high risk for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. The Journal of Urology 1998; 159:929-933.
2. 2. Blackledge G. Casodex - Mechanisms of Action and Opportunities for Usage. Cancer 1993; 72 (12) Dec 15 Supplement: 3830-3833.
3. 3. Blute M, Bergstralh E, et al. Validation of partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer. The Journal of Urology 2000; 164:1591-1595.
4. 4. Boyle GW, McKillop D, Phillips PJ, Harding JR, Pickford R, McCormick AD. Metabolism of Casodex in laboratory animals. Xenobiotica 1993; 23(7):781-798.
5. 5. Cockshott ID, Cooper KJ, Sweetmore DS, Blacklock NJ, Denis L, Study Group. The Pharmacokinetics of Casodex in Prostate Cancer Patients after Single and During Multiple Dosing. European Urology 1990; 18 Suppl l 3: 10-17.
6. 6. Cockshott ID, Sotaniemi EI, Cooper KJ, Jones DC. The pharmacokinetics of Casodex enantiomers in subjects with impaired liver function. British Journal of Clinical Pharmacology 1993; 36(4): 339-343.
7. 7. D’Amico A, Whittington R, et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No.1 (Jan), 1999:168-172.
8. 8. D’Amico A, Whittington R, et al. The combination of preoperative prostate specific antigen and postoperative pathological findings to predict prostate specific antigen outcome in clinically localized prostate cancer. The Journal of Urology 1998; 160:2096-2101.
9. 9. Freeman SN, Mainwaring WIP, Furr BJA. A possible explanation for the peripheral selectivity of a novel non-steroidal pure antiandrogen, Casodex (ICI 176, 334). British Journal of Cancer 1989; 60:664-668.
10. 10. Furr BJA. Casodex (ICI 176,334) - a new, pure, peripherally-selective antiandrogen: preclinical studies. Hormone Research 1989: 32 Suppl 1:69-76. Proceedings of the International Symposium on Endocrine Therapy, Monaco, 19-21 Nov 1988.
11. 11. Furr BJA. Casodex: Preclinical Studies. European Urology 1990; 18 Suppl 3: 2-9.
12. 12. Furr BJA. Pharmacological properties and potential clinical utility of ICI 176, 334: a novel, non-steroidal, peripheral selective antiandrogen. Hormonal Therapy of Prostatic diseases: Basic and Clinical Aspects 1987; 148-161.
13. 13. Kattan M, Eastham J, et al. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute, May 1998, vol 90 (10):766-771.
14. 14. Kennealey GT, Furr BJA. Use of Nonsteroidal Antiandrogen Casodex in Advanced Prostatic Carcinoma. (Review, 43 Refs). Urologic Clinics of North America 1991; 18(1) Feb: 99-110.
15. 15. Levine et al. Androgen-Deprivation Therapy in Prostate Cancer and Cardiovascular Risk. Circulation 2010;121;833-840.
16. 16. Lunglmayr G. Casodex (ICI 176,334) A New, Non-Steroidal Anti-Androgen. Early Clinical Results. Hormone Research 1989; 32 Suppl 1: 77-81.
17. 17. Mahler C, Denis L. Clinical profile of a new non-steroidal antiandrogen. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1990; 37 (6): 921-924.
18. 18. McConnell JD. Physiologic Basis of Endocrine Therapy for Prostatic Cancer (Review 96 refs.). Urologic Clinics of North America 1991; 18(1): 1-13.
19. 19. McKillop D, Boyle GW, Cockshott ID, Jones DC, Phillips PJ, Yates RA. Metabolism and enantioselective pharmacokinetics of Casodex in man. Xenobiotica 1993; 23(11): 1241-1253.
20. 20. McLaren D, McKenzie M, Duncan G, Pickles T. Watchful waiting or watchful progression? Prostate Specific Antigen Doubling times and clinical behavior in patients with Early Untreated Prostate Carcinoma. American Cancer Society 1998; 82(2) 342-348.
21. 21. Narayan P, Gajendran V, et al. The role of transrectal ultrasound-guided biopsy-based staging, preoperative serum prostate-specific antigen, and biopsy gleason score in prediction of final pathologic diagnosis in prostate cancer. Urology 1995, 46(2):205-212.
22. 22. Newling DWW. The response of advanced prostatic cancer to a new non-steroidal antiandrogen. Results of a multicentre open phase II study of Casodex. European Urology 1990; 18 Suppl 3: 18-21.
23. 23. Partin A, Kattan M, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. JAMA 1997; 277(18):1445-1451.
24. 24. Partin A, Yoo J, et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. The Journal of Urology 1993, 150:110-114.
25. 25. Pisansky T, Kahn M, Bostwick D. An enhanced prognostic system for clinically localized carcinoma of the prostate. Cancer 1997; 79:2154-2161.
26. 26. Pruthi R, Johnstone I, Tu I, Stamey T. Prostate-specific antigen doubling times in patients who have failed radical prostatectomy: Correlation with histologic characteristics of the Primary Cancer. Adult Urology 1997; 49(5):737-742.
27. 27. Schellhammer P, Sharifi R, Block N, et al. A controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy, in patients with advanced prostate cancer. Urology May 1995; 45(5): 745-752.
28. 28. Schellhammer P, Sharafi, R, Block N, et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, muticenter trial. Urology 1997; 50(3): 330-336.
29. 29. See, William A., Wirth Manfred. P. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized and locally advanced prostate cancer: First analysis of the Early Prostate Cancer Program. J. of Urology, August 2002, 168:429-435.
30. 30. Zagars G, Pollack A, Eschenbach A. Prognostic factors for clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997; 79:1370-1380.
31. 31. Casodex^MD, monographie de produit, AstraZeneca Canada Inc., 13 juillet 2017, Numéro d’homologation : 205811.