Monographie de produit - Bricanyl Turbuhaler
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE
| 1 INDICATIONS, 1.1 Enfants | 06/2021 |
| 1 INDICATIONS, 1.2 Personnes âgées | 06/2021 |
| 2 CONTRE-INDICATIONS | 06/2021 |
| 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités | 05/2023 |
| 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité et résistance | 06/2021 |
TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .........2
TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ...........4
1 INDICATIONS .................................................................................................................4
1.1 Enfants ..................................................................................................................4 1.2 Personnes âgées...................................................................................................4
2 CONTRE-INDICATIONS.................................................................................................4
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................4
4.1 Considérations posologiques.................................................................................4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................4 4.4 Administration........................................................................................................5
5 SURDOSAGE .................................................................................................................5
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.................................................................................................................6
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .........................................................................6
7.1 Populations particulières........................................................................................8 7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................8 7.1.2 Femmes qui allaitent........................................................................................8 7.1.3 Enfants.............................................................................................................9
8 EFFETS INDÉSIRABLES ...............................................................................................9
8.1 Aperçu des effets indésirables...............................................................................9
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.........................................................................9
9.4 Interactions médicament-médicament....................................................................9
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................10
10.1 Mode d’action.................................................................................................10 10.2 Pharmacodynamie .........................................................................................10 10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................12
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ...................................................13
12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT ......................13
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................14
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES................................................................14 14 ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................14
14.1 Études cliniques par indication.......................................................................14
15 MICROBIOLOGIE.........................................................................................................14
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE...................................................................................14
RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS...................................................................17 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) est indiqué comme bronchodilatateur pour soulager les symptômes de l’asthme bronchique et le bronchospasme réversible pouvant survenir en association avec la bronchite et l’emphysème.
1.1 Enfants
Enfants et adolescents (≥ 6 ans) : D’après les données reçues et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de BRICANYL TURBUHALER ont été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population. BRICANYL TURBUHALER n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans.
1.2 Personnes âgées
BRICANYL TURBUHALER doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir Appareil cardiovasculaire).
2 CONTRE-INDICATIONS
BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) est contre-indiqué :
- chez les patients qui sont hypersensibles à la terbutaline ou au lactose (pouvant contenir des résidus de protéines du lait), ou aux amines sympathomimétiques; • comme toute autre amine sympathomimétique, chez les patients ayant des tachyarythmies démontrées;
- à titre de tocolytique chez les patientes à risque de travail prématuré ou d’avortement spontané.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Il faut individualiser la posologie; le médecin traitant doit surveiller régulièrement la réponse du patient.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes et enfants de 6 ans et plus
La dose de BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) généralement recommandée est de une inhalation (0,5 mg) au besoin. Cette dose suffit habituellement pour soulager le bronchospasme chez la majorité des patients; si nécessaire, on peut prendre une deuxième dose, mais il est préférable d’attendre cinq minutes pour permettre à la première dose d’agir. Si une crise plus grave que d’habitude n’est pas soulagée par la deuxième administration, le patient pourra avoir besoin de doses plus élevées. Dans ces cas, il faut consulter un professionnel de la santé immédiatement ou se rendre à l’hôpital le plus proche.
Il ne faut pas administrer plus de six doses (six inhalations de BRICANYL TURBUHALER) par période de 24 heures.
Advenant qu’un schéma posologique préalablement efficace ne produise pas le soulagement habituel ou que l’effet de la dose dure moins de trois heures, il faut consulter un médecin immédiatement; cela indique une aggravation de la maladie sous-jacente et exige une réévaluation du traitement.
Le traitement de l’asthme bronchique par bêta2-agonistes doit être au besoin, c.-à-d. en fonction des symptômes. Conformément aux pratiques actuelles de la thérapeutique de l’asthme en vue de maîtriser l’inflammation des voies respiratoires, les patients ne doivent pas prendre de bêta2-agonistes tous les jours pour maîtriser le bronchospasme sans un autre traitement anti-inflammatoire concomitant.
On ne doit pas augmenter la dose quotidienne de BRICANYL TURBUHALER sans une réévaluation adéquate du plan de traitement.
Comme avec les autres bêta2-agonistes, l’usage croissant de BRICANYL TURBUHALER dans l’asthme bronchique est un signe d’une maîtrise inadéquate de l’asthme et une indication qu’il faut réviser le plan de traitement.
4.4 Administration
Lorsqu’on prescrit BRICANYL TURBUHALER à des enfants, il est nécessaire de vérifier au préalable s’ils sont en mesure de suivre le mode d’emploi. BRICANYL TURBUHALER n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans.
La substance active de BRICANYL TURBUHALER est amenée aux poumons lorsque le patient inhale; par conséquent, il est essentiel de demander au patient d’inspirer vivement et profondément par l’embout buccal. Le patient peut ne pas goûter le médicament ni en ressentir le contact lorsqu’il inhale à partir de BRICANYL TURBUHALER, en raison de la petite quantité de médicament libérée.
5 SURDOSAGE
Les symptômes du surdosage sont similaires à ceux décrits à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, et sont attribuables à une stimulation ß-adrénergique excessive. Pour contrer cette stimulation excessive, on peut envisager l’emploi judicieux d’un bêta-bloquant comme le propranolol, sans perdre de vue le danger de provoquer une crise d’asthme.
Il pourrait y avoir une accumulation progressive de poudre sèche dans l’embout buccal de BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) qui pourrait se déloger si l’inhalateur tombait, à partir d’une table par exemple, vers la fin de sa vie utile. Pour réduire au minimum une exposition générale inutile à la terbutaline, il faut conseiller aux patients de se rincer la bouche après chaque utilisation, dans la mesure du possible (voir Généralités).
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) est un inhalateur de poudre sèche multidose, actionné par débit inspiratoire et libérant une dose mesurée qui est offert à une seule concentration : 0,5 mg/dose. Cette dose correspond à une dose libérée (la dose quittant l’embout buccal) de 0,4 mg de sulfate de terbutaline. Chaque inhalateur contient 120 doses. L’inhalateur est constitué de pièces en plastique.
BRICANYL TURBUHALER contient également du lactose monohydraté (pouvant contenir des résidus de protéines du lait). Chaque dose libérée contient environ 0,4 mg de lactose monohydraté. Cette quantité ne devrait normalement causer aucun problème aux personnes intolérantes au lactose.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Comme les autres bêta2-agonistes par inhalation, BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) ne doit pas être utilisé tous les jours, de façon régulière, sans être associé à un traitement anti-inflammatoire approprié (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Pour assurer une distribution optimale de BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) dans l’arbre bronchique, le patient doit recevoir des instructions précises sur le mode d’emploi de l’inhalateur TURBUHALER.
À chaque inhalation, une fraction de la dose libérée est déposée dans la cavité buccale. Pour réduire au minimum une exposition générale inutile à la terbutaline, il faut conseiller aux patients de se rincer la bouche après chaque utilisation, dans la mesure du possible (voir 5 SURDOSAGE).
Usage excessif
Quelle que soit la gravité de l’asthme, la présence de symptômes non maîtrisés est un important facteur de risque d’exacerbation. La prescription de trois inhalateurs de bêta-agonistes à courte durée d'action (BACA) ou plus au cours d'une année est associée à un risque accru d'exacerbations graves et de décès. Le risque augmente avec le nombre d'inhalateurs prescrits.
Chez les patients atteints d'asthme léger, il existe un risque accru d'exacerbations graves associées à la surutilisation de BACA en monothérapie.
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique/teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
| Inhalation orale | Inhalateur de poudre sèche 0,5 mg de sulfate de terbutaline par dose | Lactose monohydraté |
Il faut aviser les patients à qui l'on prescrit un traitement anti-inflammatoire d'entretien de continuer à prendre leur médicament anti-inflammatoire même lorsque les symptômes diminuent et qu'ils n'ont pas besoin de BRICANYL TURBUHALER.
Appareil cardiovasculaire
Il faut administrer BRICANYL TURBUHALER avec prudence aux patients hypertendus. Comme tout autre bronchodilatateur sympathomimétique, BRICANYL TURBUHALER doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladie cardiaque, surtout en présence d’arythmies et d’insuffisance coronarienne, aux personnes âgées ou aux patients qui réagissent de façon marquée aux amines sympathomimétiques.
Pour les patients qui doivent recevoir BRICANYL TURBUHALER et un bêta-bloquant en concomitance, on recommande l’usage d’un bêta-bloquant ayant un effet inhibiteur moins prononcé sur les récepteurs β2 (p. ex. le métoprolol) (voir Surveillance et examens de laboratoire).
Les bêta-bloquants (dont les gouttes oculaires), surtout ceux qui sont non cardiosélectifs, peuvent s’opposer partiellement ou totalement à l’effet des bêta2-agonistes. Un bronchospasme résistant et grave peut survenir chez les asthmatiques qui prennent aussi un bêta-bloquant.
Lorsque BRICANYL TURBUHALER entraîne des troubles du rythme cardiaque, il faut en cesser l’administration. Si le patient note une diminution de l’effet thérapeutique de BRICANYL TURBUHALER, il doit consulter son médecin.
Système endocrinien et métabolisme
Il faut administrer BRICANYL TURBUHALER avec prudence aux patients atteints de diabète et d’hyperthyroïdie. En raison des effets hyperglycémiants des bêta2-agonistes, il est recommandé de vérifier la glycémie plus souvent que d’habitude, au début du traitement, chez les patients diabétiques.
Une hypokaliémie potentiellement sérieuse peut découler d’un traitement par bêta2-agonistes, surtout s’ils sont administrés par voie parentérale ou par nébulisation. La prudence s’impose en présence d’asthme aigu grave, et l’hypokaliémie peut être potentialisée par l’hypoxie et par des traitements concomitants avec des dérivés de la xanthine, des stéroïdes ou des diurétiques; on recommande la surveillance des concentrations sériques de potassium dans de tels cas.
Surveillance et examens de laboratoire
Si un traitement concomitant par un bêta-bloquant est nécessaire, on doit surveiller les patients de près afin de déceler toute détérioration de la fonction pulmonaire et d’adapter, s’il y a lieu, la dose de l’un ou l’autre médicament (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Surveillance de la maîtrise de l’asthme
Si le traitement ne produit pas une nette amélioration ou si l’état du patient s’aggrave, il faut consulter un médecin afin d’établir un nouveau plan de traitement.
En présence d’une dyspnée aiguë ou d’une dyspnée qui empire rapidement, on doit consulter un professionnel de la santé immédiatement.
L’usage croissant de bêta2-agonistes en vue de maîtriser les symptômes de l’obstruction bronchique, surtout s’ils sont administrés régulièrement ou à fortes doses, indique une détérioration de la maîtrise de l’asthme. Une telle situation exige que l’on révise le plan de traitement; une simple augmentation des doses de bronchodilatateur ne suffit pas, surtout pour des périodes prolongées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le schéma thérapeutique révisé doit inclure l’utilisation concomitante de médicaments anti-inflammatoires.
Système nerveux
Il faut administrer BRICANYL TURBUHALER avec prudence aux patients qui ont des antécédents de convulsions.
Appareil respiratoire
À l’occasion, on a rapporté un bronchospasme paradoxal grave après l’usage répété de préparations sympathomimétiques pour inhalation. Dans de tels cas, on doit cesser l’administration immédiatement et instaurer un autre traitement. Des décès, dont les causes exactes n’ont pas été établies, ont été rapportés à la suite de l’usage excessif de préparations pour inhalation contenant des amines sympathomimétiques. On a observé un arrêt cardiaque à plusieurs reprises.
Sensibilité et résistance
On a signalé des réactions d’hypersensibilité immédiate et l’exacerbation du bronchospasme après l’administration de terbutaline.
BRICANYL TURBUHALER en poudre pour inhalation contient du lactose. Le lactose, qui agit ici comme excipient, peut contenir de petites quantités de résidus de protéines du lait. Chez les patients hypersensibles aux protéines du lait, ces petites quantités peuvent causer des réactions allergiques. La quantité de lactose contenue dans BRICANYL TURBUHALER ne devrait normalement causer aucun problème aux personnes intolérantes au lactose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
L’innocuité de BRICANYL TURBUHALER pendant la grossesse n’a pas été établie chez la femme. Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, l’allaitement ou aux femmes en âge de procréer à moins que les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques possibles pour la mère et l’enfant. Les études sur la reproduction animale n’ont révélé aucun effet indésirable sur le développement du fœtus.
On a rapporté de l’hypoglycémie passagère chez des nouveau-nés prématurés dont la mère avait été traitée avec un bêta2-agoniste.
Il faut faire preuve de prudence dans l’emploi de bêta2-agonistes à action générale avant l’accouchement en raison de leur effet inhibiteur sur les contractions utérines.
7.1.2 Femmes qui allaitent
La terbutaline est excrétée dans le lait maternel. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration de BRICANYL TURBUHALER aux mères qui allaitent.
7.1.3 Enfants
BRICANYL TURBUHALER n’est pas recommandé présentement chez les enfants de moins de 6 ans à cause du peu de données cliniques recueillies chez ces jeunes patients.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Au début du traitement avec BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline), les effets indésirables suivants peuvent être qualifiés de fréquents (c.-à-d. > 1/100) : tremblements, palpitations, agitation, céphalées, crampes musculaires, nervosité. Parmi les autres effets rapportés, mentionnons : fréquence cardiaque accélérée, tachycardie, battements ectopiques, ischémie myocardique, somnolence, nausées, vomissements, transpiration et étourdissements. Comme avec tous les bêta2-agonistes, on a rapporté des cas d’arythmies cardiaques, p. ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles, quoique rarement.
Ces effets indésirables sont tous caractéristiques des amines sympathomimétiques et l’ajustement de la dose initiale réduira souvent leur fréquence. Sauf peut-être les crampes musculaires, toutes ces réactions sont spontanément réversibles dans les deux premières semaines du traitement. De l’urticaire et de l’exanthème peuvent aussi survenir.
Des troubles du sommeil et du comportement, tels qu’agitation, hyperactivité et instabilité psychomotrice, ont été signalés. Comme avec les autres traitements par inhalation, il faut garder à l’esprit la possibilité qu’apparaisse un bronchospasme paradoxal avec BRICANYL TURBUHALER. Si cela se produit, il faut mettre fin immédiatement au traitement avec cet agent et entreprendre un traitement différent. Une hypokaliémie potentiellement sérieuse peut résulter d’un traitement par bêta2-agonistes.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.4 Interactions médicament-médicament
Bronchodilatateurs sympathomimétiques et épinéphrine
En règle générale, un traitement concomitant avec BRICANYL TURBUHALER et un autre bronchodilatateur sympathomimétique ou de l’épinéphrine n’est pas recommandé puisque leurs effets conjugués sur le système cardiovasculaire peuvent nuire au patient. S’il devient nécessaire d’administrer un agent adrénergique à un patient traité par BRICANYL TURBUHALER, quelle que soit la voie d’administration, il faut faire preuve de prudence. On doit toutefois individualiser le traitement concomitant et non le prescrire de façon systématique. Si l’administration concomitante continue s’avère nécessaire, on doit envisager un autre traitement.
Inhibiteurs de la MAO et antidépresseurs tricycliques
BRICANYL TURBUHALER doit être administré avec prudence aux patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) ou des antidépresseurs tricycliques puisque l’action de BRICANYL TURBUHALER sur le système vasculaire peut être potentialisée. Bêta-bloquants adrénergiques
Les bêta-bloquants adrénergiques inhibent non seulement l’effet de la terbutaline sur les poumons, mais ils peuvent provoquer des crises d’asthme graves chez les asthmatiques. Ainsi, les patients qui ont besoin d’être traités à la fois pour une affection bronchospasmodique et l’hypertension doivent recevoir un médicament autre qu’un bêta-bloquant adrénergique pour leur hypertension.
Anesthésiques halogénés
L’anesthésie à l’halothane doit être évitée durant un traitement par un β2-agoniste étant donné qu’elle augmente le risque d’arythmie cardiaque. Les autres anesthésiques halogénés doivent être utilisés avec prudence pendant un traitement par des β2-agonistes.
Agents de déplétion potassique et hypokaliémie
En raison de l’effet hypokaliémique des bêta-agonistes, l’administration concomitante de BRICANYL TURBUHALER et d’agents sériques de déplétion potassique dont on sait qu’ils exacerbent le risque d’hypokaliémie, tels que les diurétiques, les méthylxanthines et les corticostéroïdes, devrait être effectuée avec prudence après une évaluation minutieuse des bienfaits et des risques, en particulier en ce qui a trait au risque accru d’arythmie cardiaque découlant de l’hypokaliémie. L’hypokaliémie prédispose également aux effets toxiques de la digoxine.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
BRICANYL TURBUHALER (sulfate de terbutaline) produit la bronchodilatation en stimulant les récepteurs β2-adrénergiques dans le muscle lisse des bronches, ce qui entraîne le relâchement des fibres musculaires. Cette action se traduit par une augmentation de la fonction pulmonaire, comme le démontrent les mesures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS). BRICANYL TURBUHALER diminue également la résistance pulmonaire et des voies respiratoires.
10.2 Pharmacodynamie
Il s’établit une nette amélioration des paramètres de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes qui suivent l’inhalation de BRICANYL TURBUHALER.
En général, la réponse maximale est atteinte 15 à 60 minutes après l’administration. On a observé une bronchodilatation significative d’une durée de 4 à 7 heures.
Pharmacodynamie chez l’animal
On a démontré, lors d’études pharmacologiques chez les animaux, que le sulfate de terbutaline exerçait un effet préférentiel sur les récepteurs β2-adrénergiques, tels que ceux situés dans le muscle lisse des bronches.
Effet bronchodilatateur
Études in vitro
On a étudié l’effet bronchospasmolytique du sulfate de terbutaline, de la L-épinéphrine, de l’orciprénaline et de l’isoprotérénol sur la trachée coupée en spirale de cobayes et de lapins et sur les bronches de chats. Les quatre composés ont entraîné le relâchement de la contraction causée par la pilocarpine. L’ordre de puissance (par poids) était le suivant : isoprotérénol, L-épinéphrine, sulfate de terbutaline (mélange des formes D et L) et orciprénaline.
Du sulfate de terbutaline a été ajouté aux solutions dans lesquelles baignaient la trachée coupée en spirale et l’auricule droite de cobayes. L’épinéphrine servait de substance de référence. À faibles concentrations, le sulfate de terbutaline a produit un relâchement de la trachée sans augmenter la force de contraction auriculaire alors que l’épinéphrine a produit un degré similaire de relâchement de la trachée, mais a augmenté la force de contraction auriculaire. À des concentrations plus élevées, le sulfate de terbutaline a également stimulé la force de contraction auriculaire.
Études in vivo
On a étudié l’effet bronchospasmolytique du sulfate de terbutaline, de l’orciprénaline et de l’isoprotérénol sur des cobayes, des chats et des chiens anesthésiés. On a découvert qu’on pouvait prévenir le bronchospasme provoqué par l’histamine ou l’acétylcholine en administrant par voie intraveineuse des doses appropriées de ces agents. L’ordre de puissance était le même que pour les études in vitro décrites ci-dessus.
Le sulfate de terbutaline, l’orciprénaline et l’isoprotérénol, administrés par voies orale ou intrapéritonéale à des cobayes non anesthésiés, a protégé les animaux contre la bronchoconstriction provoquée par l’histamine. D’après le graphique, les doses intrapéritonéales ayant protégé 50 % des animaux étaient dans l’ordre de puissance suivant : isoprotérénol (0,065 mg/kg), sulfate de terbutaline (0,15 mg/kg), orciprénaline (0,60 mg/kg). Les DE50 après l’administration orale de chacun des médicaments présentaient l’ordre de puissance suivant : sulfate de terbutaline (0,4 mg/kg), orciprénaline (1,2 mg/kg), isoprotérénol (1,4 mg/kg).
Effets circulatoires
Études in vitro
On a utilisé du muscle cardiaque isolé de cobayes et de lapins pour comparer l’effet direct du sulfate de terbutaline, de l’isoprotérénol, de l’épinéphrine et de l’orciprénaline. Les quatre substances ont entraîné une augmentation de la force de contraction et de la fréquence cardiaque. Par rapport à l’effet de l’épinéphrine, la puissance des différents composés pour produire 20 % d’augmentations inotropes et chronotropes était la suivante : isoprotérénol (15,3-42,0), épinéphrine (1,0), orciprénaline (0,05-0,33), sulfate de terbutaline (0,005-0,05).
Des résultats similaires furent obtenus avec des préparations d’auricule gauche et de muscle papillaire de chat.
Études in vivo
Chez le chat anesthésié, le sulfate de terbutaline a diminué la tension artérielle moyenne, augmenté la tension différentielle et la fréquence cardiaque. Des diminutions dans la tension artérielle moyenne furent notées avec des doses intraveineuses supérieures à 0,07 µg/kg. Après l’administration intraveineuse d’isoprotérénol, on a noté une augmentation de la fréquence cardiaque et une baisse de la tension artérielle avec 0,008 µg/kg, ce qui représentait la plus faible dose à l’étude.
Chez le chien anesthésié, on a noté une augmentation de la fréquence cardiaque et une baisse de la tension artérielle moyenne avec des doses de 0,005 µg/kg d’isoprotérénol, de 0,5 µg/kg d’orciprénaline et de 1,0 µg/kg de sulfate de terbutaline.
Autres effets pharmacologiques
On a démontré que le sulfate de terbutaline inhibait les contractions spontanées du duodénum chez le lapin. Chez les chats, on a démontré que le sulfate de terbutaline avait un effet relaxant in vitro et in vivo sur le sphincter d’Oddi. On a également démontré que le sulfate de terbutaline avait un effet relaxant sur la vessie du lapin et le muscle utérin de la rate.
10.3 Pharmacocinétique
Tableau 2 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de BRICANYL TURBUHALER chez des volontaires sains
| Cmax | Tmax | t½ | ASC | |
| Dose unique de 1,5 mg1 | 12 nmol/L | 1,3 heure | 12 heures | 89 nmol*h/L |
1 3 inhalations de 0,5 mg
Absorption, distribution, métabolisme et élimination
La biodisponibilité pulmonaire absolue est d'environ 16 % de la dose libérée à un débit d'inhalation normal.
La terbutaline est principalement métabolisée par conjugaison avec l'acide sulfurique et excrétée sous forme de sulfoconjugué. Aucun métabolite actif n'est formé.
La radioactivité plasmatique atteint chez l’humain un point culminant dans les 60 à 90 minutes qui suivent l’administration orale du médicament tritié et diminue par la suite, la demi-vie du produit étant de 4 à 6 heures. Environ 24 % de la dose a été absorbée, comme l’indique la radioactivité urinaire; de 5 à 6 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme inchangée et le reste a été identifié comme étant un sulfoconjugué.
La radioactivité fécale représentait de 35 à 56 % de la dose initiale et a été identifiée comme médicament inchangé.
On a étudié, chez l’humain, l’élimination du sulfate de terbutaline tritié administré par inhalation. On a relevé de faibles concentrations de radioactivité totale dans le sérum. Des concentrations maximales ont été observées 3 à 6 heures après l’administration. On a recueilli de 2 à 37 % de la substance inhalée dans les fèces et de 3 à 35 % dans l’urine. On a démontré que le médicament inhalé subissait une biotransformation par conjugaison, comme dans le cas des autres voies d’administration.
Après l’administration intraveineuse chez l’humain, de 78 à 85 % de la dose marquée par une substance radioactive a été excrétée dans l’urine; de 52 à 60 % de la dose a été excrétée sous forme de médicament inchangé et de 4 à 19 % sous forme de sulfoconjugué. Moins de 3 % de la dose administrée a été retrouvée dans les fèces. On a étudié l’excrétion biliaire après l’administration de doses intraveineuses à deux sujets avec drainage biliaire; moins de 1 % de la dose administrée a été excrétée par cette voie.
Après l’administration sous-cutanée chez l’humain, les concentrations plasmatiques sont demeurées stables au cours des 10 à 40 minutes qui ont suivi. En définitive, entre 92 et 95 % de la dose a été excrétée dans l’urine; 60 % environ du médicament marqué par une substance radioactive a été excrété sous forme inchangée. Moins de 3 % de la dose a été excrétée dans les fèces.
Les expériences in vitro ont indiqué que le sulfate de terbutaline n’est pas métabolisé par la O-méthyltransférase et la monoamine-oxydase du foie du rat et de l’humain, pas plus qu’il n’inhibe ces enzymes d’une façon significative.
On a étudié in vitro la capacité de liaison plasmatique du sulfate de terbutaline en utilisant du plasma préparé à partir de sang humain citraté. À des concentrations allant de 0,7 à 64,5 ng/mL, 25 % du médicament était lié aux protéines plasmatiques.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Il faut conserver BRICANYL TURBUHALER à température ambiante (entre 15 et 30 °C) et s’assurer que le couvercle est bien vissé. BRICANYL TURBUHALER est sensible à l’humidité.
BRICANYL TURBUHALER ne peut être rechargé, et on doit le jeter quand il est vide.
12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT
Aucune instruction particulière pour la manipulation n’est nécessaire.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : sulfate de terbutaline
Nom chimique : Sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-t-butylamino éthanol Formule moléculaire et masse moléculaire : (C12H19NO3)2·H2SO4; 548,6
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : le sulfate de terbutaline est hydrosoluble Caractéristiques du produit : poudre cristalline blanche à blanchâtre
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques par indication
Les données des essais cliniques qui ont initialement servi à autoriser ces indications ne sont pas disponibles.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Toxicité aiguë : Les études de toxicité aiguë avec le sulfate de terbutaline administré par voie orale et par voie parentérale sont résumées ci-dessous.
Tableau 3
| Espèce | Voie d’administration | DL50 mg/kg |
| Souris | i.v. i.p. s.c. Orale | ~ 56 263 295 3000 |
| Rat | i.v. i.p. s.c. Orale | ~ 74 316 800 ~ 1800 |
| Lapin | i.v. s.c. Orale | ~ 65 ~ 1600 ~ 9000 |
| Espèce | Voie d’administration | DL50 mg/kg |
| Chien | i.v. s.c. Orale | > 125 ~ 300 ~ 1000 à 2000 |
On a mené des études similaires sur des singes dont la tête seulement était exposée à des doses d’environ 80,5 mg/kg sur une période de 2 heures. On a observé des exsudats autour de la bouche et de l’érythème dans la région orbitale. De même, on a décelé une légère bradycardie. Les animaux se sont rétablis et se sont comportés normalement durant la période faisant suite à l’exposition. À l’autopsie, on a constaté une congestion pulmonaire marquée et de l’œdème chez la moitié des animaux.
Chez les animaux, la théophylline, la chlorpromazine, le méprobamate, le chlordiazépoxide, l’imipramine et la phénylbutazone, en doses correspondant à deux fois la dose clinique maximale, n’ont pas influencé la toxicité du sulfate de terbutaline. Cependant, la nialamide a entraîné une légère hausse de la toxicité. Le prétraitement des animaux avec une dose correspondant à un tiers de la DL50 de ces composés a augmenté la toxicité du sulfate de terbutaline. Cette hausse était légère avec tous les médicaments, sauf pour la nialamide qui, à cette dose élevée, a fortement augmenté la toxicité.
Toxicologie subaiguë et chronique : Les effets de l’administration quotidienne répétée du sulfate de terbutaline, par voies sous-cutanée et orale, ont été étudiés chez les rats et les chiens. D’autres amines sympathomimétiques ont été incluses comme substances de référence dans la plupart des études.
Les manifestations cliniques de toxicité comprenaient l’hyperémie de la muqueuse et de la peau, les vomissements après la dose initiale et une irritabilité ou un calme anormal. On a noté, chez ces deux espèces, une augmentation de la fréquence cardiaque liée à la dose. On a observé une baisse de la glycémie lors d’une étude de 18 mois chez le rat.
Les changements myocardiques, tels que la nécrose ou la fibrose focale, ou la myocardite chronique focale, représentent les données pathologiques les plus significatives liées au traitement; ils ont également été notés avec chacune des quatre autres amines sympathomimétiques étudiées comme substances de référence. Ces données, par rapport au sulfate de terbutaline, sont résumées au tableau 4, qui donne les doses étudiées pour chaque espèce ainsi que les voies d’administration. Les doses avec lesquelles on a noté des lésions myocardiques sont soulignées.
Tableau 4
| Espèce | Voie d’administration | Durée | Doses (mg/kg/jour) |
| Chien | Sous-cutanée | 2 semaines 4 semaines | 0,0; 0,025; 0,5; 5,0 0,0; 0,005; 0,01; 0,025; 0,1 |
| Orale | 1 mois 3 mois 6 mois 12 mois | 0,025; 0,25; 4,0; 20,0 0,0; 0,2; 1,0; 10,0 0,0; 0,3; 2,0; 10,0-20,0 0,0; 0,3; 2,0; 10,0-20,0 | |
| Rat | Sous-cutanée | 3 jours 1 mois | 0,0; 0,025; 0,1; 0,5; 1,0; 10,0; 50,0 0,0; 0,1; 1,0; 5,0; 25,0-50,0 |
| Espèce | Voie d’administration | Durée | Doses (mg/kg/jour) |
| Orale | 1 mois 3 mois 18 mois | 0,0; 10,0; 100,0; 500,0 0,0; 0,2; 2,0; 50,0 0,0; 2,0; 20,0; 200,0 |
On a signalé des lésions myocardiques chez le chien après une administration intratrachéale de 0,7 mg/kg/jour pendant deux jours. On a observé une toxicité morphologiquement similaire avec des composés bronchodilatateurs de référence. Dans une étude d’une durée de 4 semaines sur le rat, on a trouvé des lésions myocardiques chez 4 des 10 animaux exposés pendant 90 minutes par jour à un brouillard d’aérosol de 4 à 6 mg/L. On a considéré que ces lésions étaient semblables à celles constatées chez les rats et les chiens auxquels on avait administré le médicament par voie orale ou sous-cutanée.
Des études d’une durée de trois mois et au cours desquelles des rats et des singes ont été exposés au sulfate de terbutaline dans des circonstances propres à procurer des inhalations allant respectivement jusqu’à 25 et 27,3 mg/kg/jour n’ont révélé aucune lésion du myocarde ou d’autres tissus pouvant être liée à la substance médicamenteuse.
Cancérogénicité
Des études visant à déterminer le pouvoir cancérogène du sulfate de terbutaline furent menées chez les rats et les souris. Cette substance a été administrée par voie orale à des doses allant de 2 à 200 mg/kg/jour pendant 18 mois. Les résultats obtenus n’ont pas révélé un pouvoir cancérogène, car le nombre de tumeurs chez les animaux témoins et traités était comparable du point de vue statistique.
Génotoxicité
On n’a pas mené d’étude sur le sulfate de terbutaline afin d’en déterminer le pouvoir mutagène.
Toxicologie pour la reproduction et le développement
Des études portant sur la reproduction et la tératologie furent menées chez les souris, les rats et les lapins. Aucune de ces études n’a révélé d’effets indésirables sur la reproduction ou le développement du fœtus qui puissent être attribués au sulfate de terbutaline.