Candesartan (Sivem Pharmaceuticals, 4 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

CANDESARTAN (candésartan cilexétil) est indiqué pour :

• Hypertension

  • Le traitement de l’hypertension essentielle d’intensité légère à modérée.
  • CANDESARTAN peut être employé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques.
  • L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante avec un bloqueur calcique restent à établir.

• Insuffisance cardiaque

  • Le traitement de l’insuffisance cardiaque de classes II et III, selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), avec une fraction d’éjection ≤ 40 %, comme ajout à un traitement standard, avec ou sans IECA.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucune différence générale dans l'innocuité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes, et d'autres essais cliniques rapportés n'ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans) :

• Hypertension

  CANDESARTAN est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans (voir ESSAIS CLINIQUES).

• Insuffisance cardiaque

  L’innocuité et l’efficacité de CANDESARTAN dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

CANDESARTAN (candésartan cilexétil) est contre-indiqué chez :

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou tout composant du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie.
• Enfants âgés de moins de 1 an.
• Grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particuliers, Femmes enceintes).
• Allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particuliers, Femmes qui allaitent).
• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénineangiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L'administration des antagonistes des récepteurs (AT₁) de l'angiotensine (ARA) pendant la grossesse peut comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Lorsqu'une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec CANDESARTAN (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le candésartan cilexétil, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de CANDESARTAN en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’ARA, y compris CANDESARTAN, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et d’hyperkaliémie.

On doit éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

À l'occasion, une hypotension symptomatique est apparue après l'administration de candésartan cilexétil. Une telle hypotension est plus susceptible d'apparaître chez les patients présentant une carence volumique à la suite d'un traitement avec des diurétiques, d'un régime hyposodé, d'une dialyse, de diarrhée, de vomissements ou subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie. Chez ces patients, en raison de la possibilité d'une chute de la tension artérielle (TA), il faut entreprendre le traitement sous surveillance médicale étroite. Des considérations de même ordre s'appliquent aux patients atteints d'ischémie cardiaque ou d'une maladie vasculaire cérébrale, car une baisse excessive de la tension artérielle chez ces patients peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque : Les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui prennent du candésartan cilexétil présentent fréquemment une réduction de la TA. On doit faire preuve de prudence au moment d'entreprendre le traitement chez ces patients.

Une trithérapie comprenant CANDESARTAN, un inhibiteur de l’ECA et un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes dans l’insuffisance cardiaque n’est également pas recommandée. Le recours à une telle association doit se faire sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Sténose valvulaire

Pour des raisons d'ordre théorique, le risque de réduction de la perfusion coronarienne lors d'un traitement par des vasodilatateurs est plus grand chez les patients présentant une sténose aortique, étant donné que leur postcharge n'est pas réduite autant que chez les autres patients.

Endocrinien/métabolisme

Hyperkaliémie

Insuffisance cardiaque : Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque traités avec le candésartan cilexétil, une hyperkaliémie peut survenir. Pendant le traitement avec CANDESARTAN chez ces patients, il est recommandé de surveiller le potassium sérique à intervalles réguliers, en particulier lors de la prise concomitante de candésartan cilexétil, d'IECA et de diurétiques d'épargne potassique comme la spironolactone.

Généralités

Conduite et utilisation de machines

L’effet du candésartan cilexétil sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué. Toutefois, selon les propriétés pharmacodynamiques du candésartan cilexétil, il est peu probable que ce médicament ait un effet sur cette capacité. Si on conduit ou on fait fonctionner des machines, il faut savoir que des étourdissements et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement.

Rénal

Insuffisance rénale

À la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA), on a noté des changements dans la fonction rénale de personnes sensibles. Chez les patients dont la fonction rénale pourrait dépendre de l’activité du système RAA, comme les patients atteints de sténose bilatérale des artères rénales, de sténose unilatérale de l’artère rénale d’un rein unique ou d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été associé à une oligurie, à une azotémie progressive et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Chez les patients sensibles, l’emploi concomitant de diurétiques pourrait augmenter le risque de telles manifestations.

L’utilisation d’ARA, y compris de CANDESARTAN, ou d’IECA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) avec des ARA, des IECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Procéder à une évaluation adéquate de la fonction rénale pendant le traitement avec CANDESARTAN.

Insuffisance cardiaque : Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, des élévations de la créatinine sérique peuvent survenir. Il sera peut-être nécessaire de réduire la dose et/ou d’arrêter la prise du diurétique et/ou de CANDESARTAN et/ou de restaurer la volémie. Il est recommandé de surveiller la créatinine sérique pendant l’augmentation de la dose et à intervalles réguliers par la

Transplantation rénale

Il existe peu de données concernant l’administration du candésartan cilexétil chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes : CANDESARTAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration à des femmes enceintes de médicaments qui agissent directement sur le SRAA peut entraîner la morbidité et la mortalité chez le fœtus et le nouveau-né. Lorsqu’une grossesse est détectée, il faut cesser dès que possible le traitement avec CANDESARTAN.

Des données épidémiologiques concernant le risque d’effet tératogène suivant l’exposition à un IECA durant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; toutefois, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Compte tenu des données probantes actuelles portant sur le risque associé aux ARA, un risque comparable pourrait exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertensif dont le profil d’innocuité a été établi pour l’emploi durant la grossesse. Dès qu’une grossesse est détectée, il faut interrompre immédiatement le traitement par un ARA et, au besoin, entreprendre un autre traitement.

On sait que l'emploi d’ARA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner une toxicité fœtale (affaiblissement de la fonction rénale, oligohydramnios et retard de l’ossification crânienne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension et hyperkaliémie) chez l’humain.

Données animales : Des doses orales ≥ 10 mg de candésartan cilexétil/kg/jour administrées à des rates gravides pendant la dernière phase de gestation et la période de lactation ont été associées à un taux de survie réduit et à une incidence accrue d’hydronéphrose chez les petits. Le candésartan cilexétil administré à des lapines gravides à une dose orale de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle (réduction du poids corporel et mortalité), mais chez les femelles qui ont survécu, on n’a noté aucun effet indésirable sur la survie, sur le poids des fœtus ni sur le développement externe, viscéral ou squelettique. Aucune toxicité maternelle ni aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’ont été observés lorsque des doses allant ≤ 1000 mg de candésartan cilexétil/kg/jour ont été administrées par voie orale à des souris gravides.

Femmes qui allaitent : On ignore si le candésartan est excrété dans le lait maternel chez l’humain, mais des niveaux significatifs de candésartan ont été retrouvés dans le lait de la rate. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faudra choisir entre mettre fin au traitement ou mettre fin à l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) :

Exposition in utero : Il faut surveiller étroitement l’apparition d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant des antécédents d’exposition in utero à un ARA. En cas d’oligurie, il faut porter attention au soutien de la tension artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peut être nécessaire pour contrer l’hypotension et/ou compenser une fonction rénale déficiente, quoique l'expérience limitée avec ces méthodes n’a pas été associée à des avantages cliniques significatifs. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma par la dialyse.

Données animales – Développement du coeur : Dans les études précliniques chez des rats nouveau-nés/jeunes normotensifs, le candésartan a causé une réduction du poids du cœur relatif et absolu. Comme chez les animaux adultes, ces effets ont été considérés comme une conséquence de l’action pharmacologique du candésartan. À la dose la plus faible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan a été de 7 à 54 fois plus élevée que chez les enfants et adolescents âgés de 6 à < 17 ans qui ont reçu 16 mg de candésartan cilexétil. Étant donné qu’il a été impossible d’établir une dose sans effet nocif observé (DSENO) dans ces études, la marge d’innocuité pour les effets sur le poids du coeur n’a pu être déterminée. La portée clinique de cette observation est inconnue.

Enfants de race noire : L’effet antihypertenseur du candésartan est moins prononcé chez les patients de race noire que chez les patients d’autres races.

Patients présentant une déplétion volumique : Pour les enfants qui pourraient présenter une déplétion du volume intravasculaire (p. ex. patients traités par des diurétiques, en particulier ceux dont la fonction rénale est altérée), le traitement avec CANDESARTAN ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale étroite et une dose de départ plus faible devrait être envisagée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Pédiatrie).

Insuffisance rénale : Le candésartan cilexétil n’a pas été évalué chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Pédiatrie).

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’administration du candésartan cilexétil chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans qui ont reçu une greffe de rein.

Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune donnée sur les effets du candésartan cilexétil chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Diabète de type 1 : On ne dispose d’aucune expérience concernant l’administration

Gériatrie (> 65 ans) : aucune différence générale dans l’innocuité ou l’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés (> 65 ans) et les sujets plus jeunes. De plus, d’autres rapports d’expérience clinique n’ont pas noté de différences dans les réponses au traitement entre ces deux groupes de patients, mais il ne faut pas écarter la possibilité d’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Hypertension

Adultes

Les effets indésirables potentiellement graves signalés dans de rares cas avec le candésartan cilexétil dans des essais cliniques contrôlés ont été la syncope et l’hypotension.

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans) :

Le profil d’effets indésirables associé au candésartan cilexétil dans le traitement de l’hypertension chez les enfants a semblé comparable à celui observé chez les adultes. Toutefois, la fréquence de toutes les manifestations indésirables semblait plus élevée.

Une arythmie sinusale, un effet qui n’a pas été signalé chez les adultes, a été observée chez 2,9 % et 2,0 % des patients ayant pris le candésartan cilexétil pendant 4 semaines et un an, respectivement.

Insuffisance cardiaque

Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés les patients adultes souffrant d’insuffisance cardiaque et traités par le candésartan cilexétil dans les essais cliniques contrôlés ont été l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Hypertension

On a évalué l’innocuité du candésartan cilexétil chez plus de 8700 patients traités pour hypertension, y compris 677 patients traités pendant 6 mois ou plus et 626 patients traités pendant un an ou plus. Parmi ces patients, 8694 étaient traités avec du candésartan cilexétil en monothérapie dans des essais cliniques contrôlés.

Dans des essais cliniques contrôlés par placebo, le taux d’arrêt du traitement en raison de manifestations indésirables était de 2,9 % et de 2,7 % chez les patients traités avec le candésartan cilexétil en monothérapie et les patients sous placebo, respectivement.

Dans les essais à double insu, contrôlés par placebo, la fréquence globale des manifestations indésirables n’a pas semblé reliée à la dose, à l’âge ou au sexe. Lors de ces essais, les manifestations indésirables suivantes rapportées avec le candésartan cilexétil se sont produites chez ≥ 1 % des patients, peu importe le lien avec le médicament :

Tableau 1 Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients, sans égard au lien de causalité

Les essais cliniques dans lesquels des doses allant ≤ 32 mg ont été administrées n’ont pas donné lieu à une hausse significative des manifestations indésirables citées ci-dessus.

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

On a évalué l’innocuité du candésartan cilexétil chez 240 enfants hypertendus âgés de 6 à 17 ans durant un essai clinique contrôlé par placebo de 4 semaines et chez 235 enfants dans une étude de prolongation ouverte d’un an. Au total, 213 enfants de l’essai contrôlé par placebo se sont inscrits à l’étude ouverte. Cent soixante-dix-huit patients ont été traités pendant au moins un an.

Le profil d’effets indésirables du candésartan cilexétil chez les enfants a semblé comparable à celui observé chez les adultes. Toutefois, la fréquence de toutes les manifestations indésirables semblait plus élevée.

Dans l’essai clinique contrôlé par placebo, les manifestations indésirables les plus fréquentes (≥ 3 % des patients) ont été la toux, les étourdissements, les céphalées, la douleur pharyngolaryngée et l’infection des voies respiratoires supérieures. Les étourdissements ont été la manifestation indésirable liée au médicament la plus fréquente.

Dans l’étude de prolongation ouverte, 3 des 240 enfants âgés de 6 à 17 ans ont présenté une aggravation de la maladie rénale. Une association entre le candésartan et l’exacerbation de l’affection sous-jacente ne peut être exclue.

Une arythmie sinusale, un effet qui n’a pas été signalé chez les adultes, a été observée chez 2,9 % et 2,0 % des enfants ayant pris le candésartan cilexétil pendant 4 semaines et un an, respectivement.

Insuffisance cardiaque

Le profil d’effets indésirables du candésartan cilexétil chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque correspond à la pharmacologie du médicament et à l’état de santé des patients. Dans les études CHARM-Alternative et CHARM-Added comparant le candésartan cilexétil administré à des doses quotidiennes totales ≤ 32 mg une fois par jour à un placebo, 23,2 % des patients sous le candésartan cilexétil et 18,4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur traitement en raison de manifestations indésirables.

Dans ces études, les manifestations indésirables suivantes signalées avec le candésartan cilexétil se sont produites chez ≥ 1 % des patients et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo, peu importe le lien avec le médicament :

Tableau 2 Effets indésirables signalés dans CHARM-Alternative et CHARM-Added et survenus à une fréquence de ≥ 1 % sans égard au lien de causalité avec le médicament

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants

(< 1 %)

Hypertension

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées à une fréquence < 1 % lors d'essais cliniques contrôlés (chez > 1 patient, et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo) :

Organisme entier : allergie, asthénie, douleurs, syncope.

Système cardiovasculaire : angine de poitrine, collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, thrombophlébite.

Système nerveux central et périphérique : hypertonie, hypoesthésie, paresthésie, vertige.

Appareil digestif : constipation, dyspepsie, mal de dents, sécheresse de la bouche.

Appareil auditif : acouphène.

Métabolisme et nutrition : diabète, hyperkaliémie, hyponatrémie.

Appareil locomoteur : arthrite, arthropathie, douleurs squelettiques, myalgie, myopathie, troubles des tendons.

Hématologie : anémie, épistaxis.

Symptômes psychiatriques : dépression, impuissance, névrose.

Appareil reproducteur : symptômes de ménopause.

Mécanismes de résistance : otite.

Appareil respiratoire : laryngite.

Peau : eczéma, éruptions cutanées, prurit, problèmes cutanés, transpiration, (rarement) urticaire.

Appareil urinaire : anomalies urinaires, cystite.

Organe de la vue : conjonctivite.

Dans des études où on a administré des doses supérieures à 16 mg par jour, les manifestations indésirables suivantes ont été signalées à un taux supérieur à 1 %, mais à une fréquence à peu près égale ou supérieure à celle rapportée avec le placebo : douleurs thoraciques, sinusite, arthralgie et albuminurie. Parmi les manifestations indésirables rapportées à un taux de 0,5 % ou plus parmi plus de 3200 patients traités partout dans le monde, mentionnons : fièvre, gastro-entérite, tachycardie, palpitations, taux accrus de créatine kinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, anxiété, somnolence, dyspnée et hématurie.

Insuffisance cardiaque

Les manifestations indésirables suivantes se sont produites chez moins de 1 % des patients traités avec du candésartan cilexétil, mais chez ≥ 2 patients et à une fréquence plus élevée dans le groupe candésartan cilexétil que dans le groupe placebo (CHARM-Alternative et CHARM-Added).

Peau et annexes cutanées : éruptions cutanées, œdème de Quincke, prurit

Foie et voies biliaires : anomalies de la fonction hépatique Leucocytes et résistance : granulopénie, leucopénie

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Tests de laboratoire

Hypertension

Dans des essais cliniques contrôlés, des changements importants sur le plan clinique dans les paramètres de laboratoire habituels ont été rarement associés à l'administration du candésartan cilexétil.

Tests de la fonction hépatique : Dans des essais cliniques contrôlés, des hausses des taux d'AST et d'ALT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) se sont produites chez 0,3 et 0,5 % respectivement, des patients traités avec le candésartan cilexétil en monothérapie, comparativement à 0,2 et 0,4 %, respectivement, des patients qui ont pris le placebo.

Potassium sérique : Une légère hausse (hausse moyenne de 0,1 mEq/L) a été observée chez des patients hypertendus traités avec le candésartan cilexétil en monothérapie, mais cette hausse avait rarement une importance clinique.

Créatinine, azote uréique du sang et sodium : De faibles hausses peu fréquentes de l'azote uréique du sang et de la créatinine sérique ont été observées, ainsi que des réductions du sodium.

Hémoglobine et hématocrite : On a observé de légères baisses du taux d'hémoglobine et d'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,2 g/dL et 0,5 % de volume, respectivement) chez des patients traités avec le candésartan cilexétil en monothérapie, mais ces baisses étaient rarement d'importance clinique. Une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie ont chacune été associées au retrait d'un patient dans des essais cliniques.

Hyperuricémie : Des cas d'hyperuricémie ont été rarement signalés (0,6 % des patients traités avec le candésartan cilexétil et 0,5 % des patients ayant pris le placebo).

Insuffisance cardiaque

Des élévations des taux sériques de créatinine, de potassium et d'urée ainsi que des réductions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Dans le cadre des activités de pharmacovigilance, les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par le candésartan cilexétil :

Troubles associés aux systèmes sanguin et lymphatique : thrombocytopénie.

Troubles cardiovasculaires : bradycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, palpitations.

Troubles digestifs : anomalie de la fonction hépatique et hépatite.

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : douleurs thoraciques, malaise, mort subite.

Troubles hématologiques : agranulocytose, leucopénie et neutropénie.

Troubles immunologiques : hypersensibilité, oedème de Quincke, comprenant une enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue.

Infections et infestations : pneumonie.

Examens: chute, hausse de la créatininémie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperkaliémie et hyponatrémie.

Troubles musculo-squelettiques : douleur musculaire, faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, perte de conscience, présyncope.

Troubles psychiatriques : état confusionnel.

Troubles respiratoires : oedème pulmonaire, toux.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : éruption cutanée, prurit, urticaire.

Troubles du système génito-urinaire : atteinte rénale, y compris insuffisance rénale, chez des personnes âgées sensibles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénale pour la définition de patients sensibles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Les études sur les interactions n’ont été réalisées que chez des adultes.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l'ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications).

Tableau 3 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles avec candésartan cilexétil

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = données théoriques

Interactions médicament-aliment

CANDESARTAN se prend avec ou sans aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de CANDESARTAN (candésartan cilexétil) doit être individualisée.

Posologie recommandée et modification posologique

CANDESARTAN doit être administré une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments.

Hypertension

Adultes

Avant d'entreprendre le traitement avec le candésartan cilexétil, il faut prendre en considération les traitements antihypertensifs récents, le degré d'hypertension, la restriction sodée, et d'autres facteurs cliniques pertinents. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose des autres antihypertenseurs utilisés en concomitance avec CANDESARTAN. La réponse de la tension artérielle est liée à la dose pour toute la gamme des doses de 4 à 32 mg.

La dose initiale recommandée de CANDESARTAN utilisé en monothérapie est de 16 mg une fois par jour. Les doses quotidiennes totales de CANDESARTAN devraient varier entre 8 et 32 mg. Des doses > 32 mg n'ont pas semblé avoir un plus grand effet sur la réduction de la tension artérielle, et l'expérience avec de telles doses est relativement minime. L'effet antihypertensif est presque complet après 2 semaines de traitement, et la réduction maximale de la tension artérielle est généralement obtenue après 4 semaines. Chez les patients dont le volume intravasculaire pourrait être réduit (p. ex. des patients traités avec des diurétiques, surtout ceux présentant une insuffisance rénale), il faut envisager l'administration d'une dose plus faible. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec CANDESARTAN en monothérapie, on peut ajouter un diurétique thiazidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament- médicament, Diurétiques).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui prennent des diurétiques, il faut entreprendre un traitement avec CANDESARTAN avec prudence, vu que ces patients peuvent présenter une carence volumique et pourraient donc être plus susceptibles de présenter de l'hypotension après le début d'un traitement antihypertensif additionnel.

Si possible, il faut interrompre la prise de tous les diurétiques 2 ou 3 jours avant le début du traitement avec CANDESARTAN, afin de réduire la possibilité d'hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension). Si l'état du patient ne permet pas d'interrompre le traitement aux diurétiques, il faut administrer CANDESARTAN avec circonspection et surveiller étroitement la tension artérielle. La dose devra ensuite être ajustée en fonction de la réponse de chaque patient.

Insuffisance hépatique

Insuffisance hépatique légère à modérée : Aucun ajustement posologique n'est requis.

Insuffisance hépatique grave et/ou cholostase : L'expérience est limitée. Dans les cas d'insuffisance hépatique grave, il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg.

Insuffisance rénale

Insuffisance rénale légère : Aucun ajustement posologique n'est requis.

Insuffisance rénale modérée à grave ou patients devant subir une dialyse : Il faut envisager d'entreprendre le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 4 mg.

Gériatrie (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. Il ne faut cependant pas écarter la possibilité d'une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées et, par conséquent, la prudence est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gériatrie).

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans)

• Patients pesant < 50 kg : La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

  Chez certains patients dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée, la dose peut être portée à 8 mg une fois par jour.

  La dose quotidienne maximale est de 8 mg.

• Patients pesant ≥ 50 kg : La dose initiale recommandée est de 8 mg une fois par jour.

  Chez certains patients dont la tension artérielle n’est pas adéquatement maîtrisée, la dose peut être portée à 16 mg une fois par jour.

  La dose quotidienne maximale est de 16 mg.

La dose doit être ajustée en fonction de la réponse de TA.

L'effet antihypertensif est presque complet après 4 semaines de traitement.

Les doses > 32 mg n’ont pas été évaluées chez les enfants.

Pour les enfants qui pourraient présenter une déplétion du volume intravasculaire (p. ex. patients traités par des diurétiques, en particulier ceux dont la fonction rénale est altérée), le traitement avec CANDESARTAN ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale étroite et une dose de départ plus faible que la dose initiale générale indiquée ci-dessus devrait être envisagée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particuliers, Pédiatrie).

Insuffisance cardiaque

Adultes

La dose initiale habituellement recommandée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque est de 4 mg une fois par jour. La dose cible de 32 mg une fois par jour est obtenue en doublant la dose à intervalles de 2 semaines environ, selon la tolérance du patient. CANDESARTAN peut être administré en concomitance avec d'autres agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, notamment les IECA, les β-bloquants, les diurétiques, la digoxine et/ou la spironolactone.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients âgés ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans)

L’innocuité et l’efficacité du candésartan cilexétil dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de CANDESARTAN et s'en rend compte moins de 12 heures après, il doit prendre la dose le plus tôt possible et revenir ensuite à l'horaire régulier. Toutefois, s'il s'est écoulé plus de 12 heures quand le patient se rend compte qu'il a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre jusqu'à l'heure prévue pour la prochaine dose.

Il ne faut jamais prendre une double dose de CANDESARTAN pour compenser les doses oubliées.

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage chez l’humain sont limitées. Les manifestations les plus probables du surdosage sont l’hypotension, les étourdissements et la tachycardie; une bradycardie peut apparaître suite à la stimulation du réflexe parasympathique (vagal). On a noté dans les rapports de cas sur le surdosage chez des adultes [≤ 672 mg de candésartan cilexétil] que les patients s’étaient bien rétablis.

Si une hypotension symptomatique apparaît, il faut entreprendre un traitement de soutien et surveiller les signes vitaux. On doit placer le patient en position couchée, les jambes surélevées. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, on augmentera le volume plasmatique par la perfusion d’une solution isotonique salée, par exemple. Il est également possible d’administrer des médicaments sympathomimétiques si les mesures décrites ci-dessus se révèlent inadéquates. Le candésartan cilexétil n’est pas éliminé du plasma lors de l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le candésartan cilexétil s'oppose à l'angiotensine II en bloquant le récepteur de type un (AT₁) de l'angiotensine II. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du SRAA; ses effets incluent la vasoconstriction, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium par le rein.

Le candésartan cilexétil, un promédicament, est rapidement converti en sa forme active, le candésartan, pendant son absorption à partir du tube digestif.

Le candésartan inhibe la vasoconstriction et la sécrétion de l’aldostérone produites par l’angiotensine II en empêchant de façon sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT₁ dans bien des tissus, comme le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de formation de l’angiotensine II. On trouve aussi des récepteurs AT₂ dans bien des tissus, mais on ne leur connaît jusqu’à présent aucun rôle dans l’homéostasie cardiovasculaire. Le candésartan a une affinité beaucoup plus grande (> 10 000 fois) pour les récepteurs AT₁ que pour les récepteurs AT₂. Le solide lien entre le candésartan et le récepteur AT₁ est le résultat de sa forte liaison avec le récepteur et de sa lente dissociation de celui-ci.

Le candésartan n’inhibe pas ECA, aussi appelée kininase II, enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et entraîne la dégradation de la bradykinine. Il ne se lie pas non plus aux autres récepteurs d’hormones ni aux canaux ioniques reconnus comme importants dans la régulation cardiovasculaire, et ne les bloque pas.

Pharmacodynamique

Le candésartan inhibe les effets vasopresseurs de l’angiotensine II en perfusion de façon proportionnelle à la dose. Après l’administration uniquotidienne pendant une semaine de 8 mg de candésartan cilexétil, l’effet vasopresseur était inhibé d’environ 90 % au moment du pic (4 à 8 heures après la prise du médicament), et toujours d’environ 50 % après 24 heures.

Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II, et l’activité plasmatique de la rénine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après une administration unique et des administrations répétées de candésartan cilexétil à des sujets adultes sains, à des patients hypertendus et à des patients présentant une insuffisance cardiaque. On a observé une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone après l’administration de 32 mg de candésartan cilexétil à des patients hypertendus.

Pharmacocinétique

Absorption : On a évalué que la biodisponibilité absolue du candésartan après une administration orale de candésartan cilexétil sous forme de comprimé était d'environ 15 %. Après l’ingestion d’un comprimé, la concentration sérique maximale (C_max) est atteinte en 3 à 4 heures. L’ingestion d’aliments n’a pas d'effet sur la biodisponibilité du candésartan après l’administration de candésartan cilexétil.

Distribution : Le volume de distribution du candésartan est de 0,13 L/kg. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison protéique est uniforme à des concentrations plasmatiques de candésartan bien au-delà des valeurs atteintes avec les doses recommandées. On a démontré que le candésartan traverse la barrière hémato-encéphalique chez le rat. On a aussi démontré, chez le rat, que le candésartan traverse la barrière placentaire et qu’il se distribue chez le fœtus.

Métabolisme : Le candésartan cilexétil est rapidement et entièrement bioactivé en candésartan par hydrolyse d’un groupement ester pendant son absorption dans le tube digestif. Il subit un léger métabolisme dans le foie (O-dééthylation) qui le transforme en métabolite inactif. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 participe à la biotransformation du candésartan en son métabolite inactif. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ou CYP 3A4 du cytochrome P450.

Élimination : La clairance plasmatique totale du candésartan est de 0,37 mL/min/kg, et la clairance rénale est de 0,19 mL/min/kg. Le candésartan est principalement excrété intact dans l’urine et les fèces (dans la bile). Lorsque le candésartan cilexétil est administré par voie orale, environ 26 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de candésartan. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, environ 33 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 67 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse (IV) de candésartan marqué au ¹⁴C, environ 59 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 36 % dans les fèces. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du candésartan. La demi-vie (t_½) d’élimination du candésartan est d’environ 9 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan administré par voie orale à des doses allant ≤ 32 mg sont linéaires, que ce soit après une administration unique ou après des prises répétées. Il n’y a aucune accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif après des administrations uniquotidiennes répétées.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : La concentration plasmatique de candésartan était plus élevée chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (la C_max était plus élevée d'environ 50 %, et l'ASC, d'environ 80 %) par rapport à des sujets plus jeunes ayant reçu la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan étaient linéaires chez les personnes âgées, et il n'y a pas eu d'accumulation sérique du candésartan et de son métabolite inactif chez ces sujets après des administrations uniquotidiennes répétées.

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans) : Des enfants hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) qui ont reçu une dose de 16 mg de candésartan cilexétil ont présenté une exposition au médicament semblable à celle des adultes à qui l’on a administré la même dose. Les paramètres pharmacocinétiques (C_max et ASC) n’ont pas été modifiés par l’âge, le sexe ou le poids corporel. Les études de détermination de la dose de candésartan cilexétil ont révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de candésartan liée à la dose.

La pharmacocinétique de candésartan cilexétil n’a pas été établie chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints d’insuffisance rénale.

Sexe : Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques du candésartan.

Insuffisance hépatique :

Insuffisance hépatique légère à modérée : On a noté une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du candésartan. Il n'y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma chez ces patients.

Insuffisance hépatique modérée à grave : Les valeurs de la C_max et de l'ASC ont augmenté jusqu'à 5 fois dans un très petit groupe de patients, après la prise d'une dose unique de 16 mg de candésartan (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale :

Insuffisance rénale légère à modérée (Cl_créat de 31 à 60 mL/min/1,73 m²) : La C_max et l'ASC du candésartan ont augmenté de 40 à 60 % et de 50 à 90 %, respectivement, pendant des administrations répétées, mais la t_½ n'a pas changé, en comparaison avec des patients dont la fonction rénale était normale (Cl_créat > 60 mL/min/1,73 m²). Aucune accumulation plasmatique du médicament n'a été observée.

Insuffisance rénale grave (Cl_créat de 15 à 30 mL/min/1,73 m²) : Les hausses de la C_max et de l'ASC ont été de 40 à 60 % et de 110 %, respectivement. La t_½ terminale du candésartan était à peu près doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et ces changements ont entraîné une certaine accumulation dans le plasma.

Patients sous hémodialyse : La pharmacocinétique du candésartan a été semblable à celle observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

CANDESARTAN (candésartan cilexétil) se présente sous forme de comprimés à 4 mg, à 8 mg et à 16 mg.

Composition

Ingrédient médicinal : candésartan cilexétil à 4 mg, à 8 mg ou à 16 mg.

Ingrédients non médicinaux : amidon de maïs, carraghénane, croscarmellose sodique, dioxyde de titane (sauf les comprimés de 4 mg), lactose monohydraté, oxyde de fer rouge (sauf les comprimés de 4 mg), povidone et stéarate de magnésium.

Conditionnement

CANDESARTAN 4 mg : comprimé blanc, rond, biconvexe, portant l’inscription 4 d’un côté et une rainure de l’autre côté. Disponible en bouteilles 100 comprimés et en boîtes contenant 3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune.

CANDESARTAN 8 mg : comprimé rose, tacheté, rond, biconvexe, portant l’inscription 8 d’un côté et une rainure de l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 ou 500 comprimés et en boîtes contenant 3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune.

CANDESARTAN 16 mg : comprimé rose, tacheté, rond, biconvexe, portant l’inscription 16 d’un côté et une rainure de l’autre côté. Disponible en bouteilles de 100 ou 500 comprimés et en boîtes contenant 3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : candésartan cilexétil

Nom chimique : (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-éthoxy-1–[[2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate

Formule moléculaire : C₃₃H₃₄N₆O₆

Masse moléculaire : 610,67

Formule développée

Propriétés physicochimiques :

Description Le candésartan cilexétil est une poudre blanche ou blanchâtre. Le candésartan cilexétil est peu soluble dans l'eau à différentes valeurs de pH à 25° C.

Point de fusion : 163 °C avec décomposition

Coefficient de Partage >1000 à pH 1,1; >1000 à pH 6,9; >1000 à pH 8,9 dans octanol / eau :

pKa: 5,9 (acide)

ESSAIS CLINIQUES

Hypertension

Adultes

Le candésartan cilexétil a entraîné une réduction de la tension artérielle (TA) proportionnelle à la dose. La résistance périphérique générale a été réduite, alors que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque n’étaient pas modifiés de façon significative. On n’a observé aucune hypotension liée à la première dose pendant les essais cliniques contrôlés avec le candésartan cilexétil.

L’effet antihypertensif observé était presque complet après 2 semaines de traitement et complet après 4 semaines. La posologie uniquotidienne a permis de maintenir l’effet antihypertensif pendant 24 heures, et les rapports creux/pic de l’effet antihypertensif étaient généralement supérieurs à 80 %. Lorsqu’on l’a ajouté à de l’hydrochlorothiazide, le candésartan cilexétil a produit un effet antihypertensif additionnel.

L’effet antihypertensif s’est révélé semblable chez les hommes et les femmes et chez les patients de < 65 ans et ≥ 65 ans. Le candésartan a réduit la TA de façon efficace peu importe la race, même si l’effet était légèrement inférieur chez les Noirs (une population affichant généralement de faibles taux de rénine) que chez les Blancs.

Dans des études à long terme d’une durée allant ≤ 1 an, l’efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil s’est maintenue, et aucun effet rebond n’a été observé après un arrêt brusque du traitement.

Le candésartan cilexétil a réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez des patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension et de microalbuminurie. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 161 patients atteints d’hypertension légère et de diabète de type 2, le candésartan cilexétil n’a eu aucun effet sur l’HbA_1c moyenne à des doses allant de 8 à 16 mg.

Pédiatrie (âgés de 6 à 17 ans)

L’effet antihypertensif du candésartan a été évalué chez des enfants hypertendus âgés de 6 à < 17 ans dans une étude multicentrique de détermination de la dose, randomisée, à double insu et d’une durée de 4 semaines. Au total, 240 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose faible (2/4 mg), intermédiaire (8/16 mg) ou élevée (16/32 mg) de candésartan cilexétil selon un rapport de 1:2:2:2. Chez les enfants qui pesaient < 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour. Chez les enfants qui pesaient ≥ 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Parmi les sujets recrutés, 47 % étaient de race noire et 29 %, de sexe féminin; l’âge moyen ± écart type était de 12,9 ± 2,6 ans. De plus, la plupart des patients se situaient dans le 95e percentile ou plus pour l’indice de masse corporelle (IMC) (68,8 %) et souffraient d’hypertension artérielle essentielle (90,2 %).

Une fois soustraite la valeur pour le placebo, l’effet des différentes doses sur la tension artérielle systolique et diastolique en position assise pendant le creux allait de 4,9/3,0 à 7,5/6,2 mm Hg.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, l’effet sur la tension artérielle avait tendance à être moins marqué chez les patients de race noire que chez les sujets d’autres races.

Comparaison

L'efficacité antihypertensive du candésartan cilexétil et celle du losartan potassique ont été comparées à leur dose uniquotidienne maximale respective, soit 32 mg et 100 mg, chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée. Le candésartan cilexétil a réduit en moyenne la tension artérielle systolique et diastolique de 2 à 3 mm Hg de plus que le losartan potassique lorsque les mesures étaient prises pendant les pics ou les creux. Les deux agents ont été bien tolérés.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration de candésartan cilexétil a entraîné une augmentation liée à la dose de l’activité de la rénine plasmatique et de la concentration plasmatique d’angiotensine II ainsi qu’une diminution du taux d’aldostérone.

Les effets de candésartan cilexétil sur la mortalité et les hospitalisations pour ICC ont été évalués dans 2 études, CHARM-Alternative et CHARM-Added. Ces études multinationales, à double insu et contrôlées par placebo ont été menées chez des patients présentant une ICC de classe II à IV selon la classification de la NYHA. Dans chacune de ces études, seulement 3 % des patients présentaient une ICC de classe IV avant le traitement. CHARM-Alternative (n = 2028) incluait des patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % qui n'étaient pas traités par un IECA en raison d'une intolérance. CHARM-Added (n = 2548) a été mené auprès de patients ayant une FEVG ≤ 40 % qui toléraient les IECA et traités avec ces agents. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit le candésartan cilexétil comme ajout à un traitement standard. La dose de candésartan cilexétil est passée de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour à 32 mg une fois par jour (moyenne de 23 mg) ou à la dose tolérée la plus élevée. Les patients ont été suivis pendant ≤ 4 ans (médiane de 40 mois). Le traitement standard comprenait : diurétiques, β-bloquants, IECA, digoxine et spironolactone.

Le principal critère d’évaluation combiné, soit la mortalité cardiovasculaire (CV) ou la première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan cilexétil comparativement au placebo dans CHARM-Alternative (risque relatif exprimé en hazard ratio (HR) : 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,67-0,89; p < 0,001) et CHARM-Added (HR : 0,85; IC à 95 % : 0,75-0,96; p = 0,011). Ces données correspondaient à une réduction du risque relatif de 23 % et de 15 %, respectivement.

Tableau 4 CHARM-Alternative : Principal critère d’évaluation et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Alternative, il a fallu traiter 14 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 34 mois) pour prévenir le décès d’un patient dû à un événement CV ou l’hospitalisation d’un patient pour le traitement de l’IC.

Tableau 5 CHARM-Added : Principal critère d’évaluation et ses composantes

NOTE : Dans CHARM-Added, il a fallu traiter 23 patients pendant toute la durée de l’étude (durée médiane de 41 mois) pour prévenir le décès d’un patient dû à un événement CV ou l’hospitalisation d’un patient pour le traitement de l’IC.

Le critère d’évaluation secondaire combiné, soit la mortalité toutes causes ou la première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan cilexétil dans CHARM Alternative (HR = 0,80; IC à 95 % = 0,70-0,92; p = 0,001) et CHARM-Added (HR = 0,87; IC à 95 % = 0,78-0,98; p = 0,021). Ces données correspondaient à une réduction du risque relatif de 20 % et de 13 % respectivement.

Dans CHARM-Alternative (p = 0,008) et CHARM-Added (p = 0,020), le traitement avec le candésartan cilexétil a mené à une amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA.

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude randomisée, croisée, à dose unique et à double insu, sur la biodisponibilité comparative du candésartan cilexétil 16 mg en comprimés vs. ATACAND^® (référence) en comprimés de 16 mg, a été menée chez 48 volontaires adultes sains (âgés de 18 à 55 ans) sans nourriture. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* CANDESARTAN (candésartan cilexétil), comprimés de 16 mg, fabriqués pour Sivem Produits Pharmaceutiques ULC.

^† ATACAND^® (candésartan cilexétil) comprimés de 16 mg, fabriqués par AstraZeneca Canada Inc.

^◊ Basé sur la moyenne des moindres carrés.

Une étude randomisée, croisée, à dose unique et à double insu, sur la biodisponibilité comparative de CANDESARTAN (candésartan cilexétil) 32 mg en comprimés vs. ATACAND^® (référence) en comprimés de 32 mg, a été menée chez 42 volontaires adultes sains (36 males et 6 femelles) âgés de 24 à 55 ans sans nourriture. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

^* CANDESARTAN (candésartan cilexétil) fabriqués pour Sivem Produits Pharmaceutiques ULC.

^† Atacand® (candésartan cilexétil) fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et achetés à Canada.

^§ Basé sur la moyenne des moindres carrés.

La bioéquivalence d’un comprimé de 32 mg de candésartan cilexétil et de deux comprimés de 16 mg de candésartan cilexétil a été établie dans une étude croisée et à 2 périodes, randomisée, à simple insu et à dose unique menée auprès de 50 volontaires sains (33 hommes/17 femmes). Pendant chaque période de traitement, les sujets ont pris une dose unique de candésartan cilexétil par voie orale consistant en 1 comprimé à 32 mg ou 2 comprimés à 16 mg. Les deux périodes de traitement ont été séparées par une période sans médicament de 6 à 14 jours. Les intervalles de confiance à 90 % pour le ratio (un comprimé à 32 mg de candésartan cilexétil par rapport à 2 comprimés à 16 mg de candésartan cilexétil) en ce qui a trait aux valeurs de l’ASC_0-∞ et de la C_max se situent entièrement dans la plage définie comme critère de bioéquivalence de 80 % à 125 %.

Tableau 6 Comparaison des propriétés pharmacocinétiques de candésartan cilexétil – 1 comprimé à 32 mg par rapport à 2 comprimés à 16 mg

* Comprimés candésartan cilexétil 32 mg (marche canadien)

† Les comprimés candésartan cilexétil à 16 mg de marche suédois étaient identiques aux comprimés actuellement sur le marché canadien

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (coefficient de variation en %) seulement

# Basé sur la moyenne des moindres carrés

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Dans des bandes aortiques de lapins isolées de forme hélicoïdale, le candésartan à une concentration de 3 x 10^-11 à 10^-9 M a réduit la réponse contractile maximale produite par l’angiotensine II. Le candésartan à une concentration de 1 nM a complètement inhibé la réponse à l’angiotensine II à une concentration de 10^-10 à 10^-7 M, une concentration d’angiotensine II qui produit une pleine courbe de réponse en fonction de la concentration en l’absence de candésartan. Le taux de dissociation de la liaison du candésartan marqué au ³H des membranes de cortex surrénalien de bovin, in vitro, était 5 fois plus lent (t_½ = 66 min) que la dissociation de la liaison de l’angiotensine II marquée au ¹²⁵I (t_½ = 12 min).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 7 Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Le potentiel de toxicité du candésartan cilexétil a été étudié dans une série d’essais sur la toxicité après l’administration orale de doses répétées pendant une période allant ≤ 26 semaines chez le rat et ≤ 1 chez le chien. On a conclu que les niveaux posologiques «sans effet toxique» étaient de 10 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le chien.

Tableau 8 Toxicité après administration répétée de doses orales

Études sur la reproduction et le développement

Fertilité

Dans des études sur la fertilité de rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été noté sur les organes reproducteurs. Les résultats concernant la capacité d'accouplement, la fertilité et la nécropsie n'étaient pas modifiés par le traitement de mâles avec du candésartan cilexétil à 0-300 mg/kg/jour pendant une période allant de neuf semaines avant l'accouplement jusqu'au jour précédant la nécropsie, et des résultats semblables ont été observés chez les femelles traitées de la deuxième semaine avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la gestation. Les fœtus n'ont présenté aucune anomalie liée au traitement quant à la mortalité, au poids, au rapport des sexes, au placenta et à l'examen externe, viscéral et squelettique.

Effets sur le développement des reins

Les études chez les animaux avec le candésartan cilexétil ont révélé des lésions néonatales et fœtales tardives dans le rein. On croit que ce mécanisme est déclenché par médiation pharmacologique en raison des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le SRAA joue un rôle crucial dans le développement des reins. Il a été démontré que l’inhibition du SRAA menait à un développement anormal des reins chez de très jeunes souris. L’administration de médicaments qui agissent directement sur le SRAA, tels que le candésartan cilexétil, peut altérer le développement normal des reins. Par conséquent, CANDESARTAN est contre-indiqué chez les enfants âgés de < 1 an (voir CONTRE-INDICATIONS).

Pouvoir mutagène

Des études in vitro (pouvoir mutagène bactérien, mutation génétique dans les cellules de mammifère [souris]), et des tests cytogéniques (cellules pulmonaires de hamsters) ont montré que le candésartan cilexétil n'a aucune activité mutagène dans ces systèmes. Une étude aux doses supérieures des métabolites du candésartan (2,5 et 5 mM dans la série des traitements de 24 heures, et 1,25 et 2,5 mM dans la série des traitements de 48 heures) a semblé indiquer une activité clastogène par l'intermédiaire d'une cytotoxicité comme mécanisme pour les effets observés d'aberrations chromosomiques de type rupture. Des études in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de la synthèse d'ADN non programmée chez le rat) indiquent que le candésartan cilexétil et ses métabolites n'ont aucun pouvoir mutagène ou clastogène.

Pouvoir cancérogène

Le pouvoir cancérogène du candésartan cilexétil a été étudié chez le rat après ingestion avec des aliments pendant 24 mois à des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour (50 mâles et 50 femelles par groupe). Aucune modification du profil tumoral n'a été observée. Une étude de deux ans où le candésartan cilexétil était administré par gavage oral chez la souris a été menée avec des doses quotidiennes de 3, de 10, de 30 et de 100 mg/kg/jour. Aucune modification n'a été notée dans le profil tumoral.

RÉFÉRENCES

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    • 187873, date de révision : 31 mars 2016.