Cytarabine Injectable : monographie de produit

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

........................................................................................ 29

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

.............................................................................................. 29 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................................................. 30 TOXICOLOGIE ................................................................................................................................................. 30 RÉFÉRENCES ................................................................................................................................................... 32

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................................................... 42

^PrCytarabine injectable

100 mg/mL

(100 mg/mL, 1 g / 10 mL, 2 g / 20 mL)

Norme de Pfizer

Solution stérile

Agent antileucémique

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Cytarabine injectable (cytarabine) est essentiellement indiqué pour produire et maintenir une rémission dans la leucémie aiguë, tant chez l'adulte que chez l'enfant.

Cytarabine injectable s'est révélée utile pour traiter la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie myéloïde chronique (phase blastique), la leucémie lymphoïde aiguë et la myélose érythrémique aiguë. Il peut être employé seul ou combiné avec d'autres agents antinéoplasiques; le traitement d'association donne de meilleurs résultats.

Un protocole d'association médicamenteuse (LSA₂L₂) comprenant cytarabine a été bénéfique à des enfants atteints de lymphome non hodgkinien.

Cytarabine a été administré, par voie intrathécale, à des enfants atteints de leucémie lymphoïde aiguë nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans le traitement de la leucémie méningée.

Il a été démontré que cytarabine à fortes doses, c'est-à-dire 2 à 3 g/m² en perfusion i.v. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 2 à 6 jours, accompagné ou non d'autres agents

chimiothérapiques anticancéreux, est efficace pour traiter la leucémie à mauvais pronostic, la leucémie réfractaire et la rechute d'une leucémie aiguë.

Les rémissions obtenues avec cytarabine, mais non suivies d'un traitement d'entretien, ont été de courte durée.

CONTRE-INDICATIONS

Cytarabine injectable (cytarabine) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament. Des réactions anaphylactiques ont été associées au traitement par cytarabine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité et résistance).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importants

Cytarabine injectable (cytarabine) doit être prescrit uniquement par les médecins expérimentés dans le domaine des traitements anticancéreux. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi et il faut procéder régulièrement à un hémogramme et à l'examen des fonctions rénale et hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Fonction rénale, Surveillance et épreuves de laboratoire et SURDOSAGE).

Lorsque Cytarabine injectable est administré à des nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance, il ne faut pas le reconstituer avec un diluant qui contient de l'alcool benzylique, une substance dont l'administration a été associée au « syndrome de halètement » (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Populations particulières, Enfants). Il ne faut pas non plus utiliser un diluant qui contient de l'alcool benzylique lorsque Cytarabine injectable est administré à fortes doses ou par voie intrathécale (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses et POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION, Reconstitution).

Les manifestations suivantes sont des effets indésirables cliniquement importants :

• Myocardiopathie avec décès subséquent (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses).

• Toxicité parfois mortelle touchant l'appareil digestif (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses).

• Pancréatite aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

• Toxicité touchant le système nerveux central, effets indésirables graves touchant le système nerveux, paraplégie, leucoencéphalopathie nécrosante et toxicité touchant la moelle épinière. Les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique peuvent

  présenter un risque plus élevé après un traitement à fortes doses (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Fonction rénale, Système nerveux; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses et Administration par voie intrathécale; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves; POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION, Leucémie méningée - Voie intrathécale, SURDOSAGE et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

• Infection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire et

  RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Infections et infestations).

• Toxicité touchant les poumons, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et œdème pulmonaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire et RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Traitement à fortes doses).

  • Dépression médullaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets hématologiques; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Troubles hématologiques et lymphatiques et SURDOSAGE).

Généralités

Avant d'entreprendre un traitement d'association, le médecin doit bien connaître la littérature médicale, les réactions indésirables, les mises en garde, les précautions et les contre-indications se rapportant à tous les médicaments qui seront administrés (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION, Polychimiothérapie).

Le traitement d'induction doit s'effectuer dans des installations dotées d'un laboratoire et de toutes les ressources nécessaires pour surveiller la tolérance au médicament et pour protéger et prendre en charge les patients dont la santé pourrait être compromise par la toxicité du médicament. Le principal effet toxique de cytarabine est la suppression médullaire, avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Les effets toxiques moins graves incluent nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales, aphtes buccaux et dysfonction hépatique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Avant d'envisager de prescrire cytarabine, le médecin comparera les avantages prévus pour le patient aux effets toxiques connus du médicament. De plus, le médecin doit avoir pris connaissance du texte qui suit avant de commencer le traitement.

L'administration rapide de fortes doses par voie intraveineuse se traduit souvent par de la nausée et des vomissements qui peuvent se prolonger plusieurs heures après l'injection. Ces réactions sont moins sévères avec la perfusion.

L'alcool benzylique a été associé à un « syndrome de halètement » mortel chez des enfants. Comme les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être exposés à un risque accru de toxicité, on ne doit pas leur administrer de la cytarabine reconstituée avec un

diluant qui contient de l'alcool benzylique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Carcinogenèse et mutagenèse

La cytarabine a provoqué d'importantes altérations chromosomiques, notamment des cassures chromosomiques, et des modifications malignes sur des cellules de rongeurs en culture ont été signalées (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Système cardiovasculaire

Traitement à fortes doses : On a signalé un cas d'aggravation d'une cardiomyopathie suivie du décès du patient, après l'administration expérimentale de fortes doses de cytarabine et de cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la greffe de moelle osseuse. Cette réaction peut avoir été dépendante du schéma posologique (voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil digestif

Des patients ayant reçu des doses habituelles de cytarabine avec d'autres médicaments en association ont présenté une sensibilité abdominale (péritonite) et une typhlite accompagnées d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie. Les patients ont réagi favorablement à un traitement non chirurgical.

Traitement à fortes doses : Une toxicité grave et parfois mortelle touchant l'appareil digestif (différente de celle observée avec le traitement conventionnel par cytarabine) a été rapportée avec de fortes doses (2 à 3 g/m²) de cytarabine. Ces réactions comprennent une ulcération gastro-intestinale grave, notamment une pneumatose kystique de l'intestin aboutissant à une péritonite, une nécrose intestinale et une colite nécrosante.

Appareil génito-urinaire

Syndrome de la lyse tumorale : Comme tout autre médicament cytotoxique, cytarabine peut provoquer une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin doit surveiller l'uricémie du patient et, s'il le faut, prendre des mesures pharmacologiques et d'appoint pour résoudre ce problème.

Système sanguin

Cytarabine injectable est un suppressif médullaire puissant. Le degré de suppression dépend du schéma posologique et de la dose administrée. Commencer le traitement prudemment chez les patients ayant déjà une suppression de la fonction médullaire par suite d'un traitement antérieur. Les patients recevant ce médicament doivent être sous stricte surveillance médicale; durant le traitement d'induction, une numération des leucocytes et des plaquettes doit être effectuée quotidiennement. Après la disparition des blastes du sang périphérique, effectuer des examens médullaires fréquents. Il faut disposer des moyens et des installations nécessaires pour traiter les complications (parfois mortelles) causées par la suppression médullaire (infection due à une granulocytopénie ou à l'insuffisance d'autres mécanismes immunitaires et hémorragie consécutive à une thrombocytopénie). Les patients traités par la cytarabine doivent subir des examens périodiques de la moelle osseuse.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez l'humain, le foie peut détoxiquer une fraction importante de la cytarabine administrée. Après un traitement à fortes doses par cytarabine, le risque de toxicité touchant le SNC peut être plus élevé, en particulier, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Il faut employer le médicament prudemment et à doses réduites chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Les patients traités par la cytarabine doivent subir des examens périodiques de la fonction hépatique.

Pancréatite : Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients ayant reçu cytarabine en association avec d'autres médicaments.

Traitement à fortes doses : D'autres réactions ont été signalées à la suite de l'administration de fortes doses de cytarabine (2 à 3 g/m²), dont une septicémie et un abcès hépatique; des lésions hépatiques avec une augmentation de la bilirubinémie.

Système immunitaire

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections : L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients devenus immunodéficients par suite de l'administration d'agents chimiothérapeutiques comme la cytarabine peut entraîner des infections graves, parfois mortelles. Il faut éviter d'administrer des vaccins vivants aux patients traités par la cytarabine; on peut administrer des vaccins inactivés, mais la réponse à de tels vaccins risque d'être diminuée.

Système nerveux

Traitement à fortes doses : Une toxicité grave et parfois mortelle touchant le SNC (différente de celle observée avec le traitement conventionnel par la cytarabine) a été rapportée avec de fortes doses (2 à 3 g/m²) de cytarabine : anomalies cérébrales et cérébelleuses comprenant des troubles de la personnalité, somnolence, convulsions, coma généralement réversible.

Des enfants souffrant d'une leucémie myéloïde aiguë et ayant reçu de la cytarabine par voies intrathécale et intraveineuse aux doses habituelles, en plus d'autres médicaments, ont présenté une paralysie ascendante progressive retardée, qui a été à l'origine d'un décès.

On a signalé des cas d'effets indésirables graves sur le système nerveux, variant de la céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des enfants qui ont reçu de la cytarabine administrée par voie intraveineuse en association avec du méthotrexate administré par voie intrathécale.

Fonction visuelle

Traitement à fortes doses : On a signalé les réactions suivantes à la suite de l'administration de fortes doses (2 à 3 g/m²) de cytarabine : une toxicité réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique pouvant être prévenues ou limitées par l'instillation prophylactique d'un collyre de corticostéroïde.

Fonction rénale

Après un traitement à fortes doses par la cytarabine, le risque de toxicité touchant le SNC peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients traités par la cytarabine doivent subir des examens périodiques de la fonction rénale.

Appareil respiratoire

Traitement à fortes doses : Une toxicité grave et parfois mortelle touchant les poumons, un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et un œdème pulmonaire ont été rapportés avec le traitement à fortes doses par la cytarabine. Après l'administration de fortes doses de cytarabine dans le cadre du traitement de rechute de la leucémie, on a signalé l'apparition d'une détresse respiratoire aiguë, évoluant rapidement vers l'œdème pulmonaire avec une importante cardiomégalie à la radiographie.

Sensibilité et résistance

Des réactions anaphylactiques ont été associées au traitement par la cytarabine. On a rapporté un choc anaphylactique avec arrêt cardiorespiratoire aigu ayant nécessité la réanimation immédiatement après une injection i.v. de cytarabine.

Fonction sexuelle et reproduction

Fertilité masculine : la cytarabine peut se retrouver dans le sperme. Les patients de sexe masculin qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter d'avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant leur traitement par la cytarabine pour éviter que leur partenaire tombe enceinte (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et TOXICOLOGIE).

Peau

Érythrodysesthésie palmo-plantaire : Des cas d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (ou syndrome mains-pieds) sont survenus pendant le traitement par la cytarabine chez des adultes et des enfants. Un cas grave ayant été associé à la cytarabine et s'étant soldé par l'abandon du traitement a été signalé.

Traitement à fortes doses : De rares cas d'éruption cutanée grave avec desquamation ont été rapportés. L'alopécie complète est plus fréquente avec le traitement à fortes doses qu'avec le traitement habituel par la cytarabine.

Populations particulières

Femmes enceintes :

La cytarabine est embryotoxique et tératogène; elle a été associée à une toxicité périnatale et postnatale chez différentes espèces. On a observé des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez des souris qui avaient reçu de la cytarabine (voir TOXICOLOGIE).

Aucune étude n'a porté sur l'utilisation de la cytarabine chez la femme enceinte. On ne doit donc l'administrer à la femme enceinte ou susceptible de le devenir qu'après avoir sérieusement soupesé les bienfaits possibles et les risques potentiels pour la mère et l'enfant. Il faut conseiller

aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et reproduction).

Des mères exposées à la cytarabine (seule ou en association avec d'autres médicaments) durant leur grossesse ont donné naissance à des enfants normaux; certains sont nés prématurément ou avec un faible poids. Certains des nouveau-nés normaux ont été suivis de l'âge de six semaines jusqu'à l'âge de sept ans, et aucune anomalie n'a été signalée. Un nourrisson, apparemment normal, est mort de gastro-entérite à l'âge de 80 jours.

Des cas d'anomalies congénitales (malformations distales des membres supérieurs et inférieurs, déformations aux extrémités et aux oreilles) ont été rapportés, en particulier à la suite de l'exposition du fœtus à un traitement systémique par la cytarabine durant le premier trimestre de la grossesse.

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, d'anémie, de thrombocytopénie, de troubles électrolytiques, d'éosinophilie transitoire, d'élévation du taux des IgM et d'hyperpyrexie, de septicémie et de mort ont été signalés durant la période néonatale chez des nourrissons qui avaient été exposés à la cytarabine in utero. Certains de ces nourrissons étaient aussi des prématurés.

Des avortements thérapeutiques ont été effectués chez des femmes enceintes sous traitement par la cytarabine. Certains fœtus étaient normaux, mais d'autres présentaient une splénomégalie et une aberration chromosomique (trisomie C) dans le tissu chorionique.

Étant donné le risque d'anomalies associé au traitement cytotoxique, surtout durant le premier trimestre de la grossesse, il importe d'informer les femmes enceintes et celles qui pourraient le devenir durant le traitement par la cytarabine des dangers pour le fœtus et de la décision à prendre concernant la poursuite de la grossesse. Le risque est réel, mais considérablement réduit si le traitement commence durant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse. Même si des patientes traitées durant les trois trimestres de la grossesse accouchent d'enfants normaux, on conseille de surveiller l'état de santé de tels enfants.

Ne pas utiliser un diluant contenant de l'alcool benzylique. L’alcool benzylique peut traverser la barrière placentaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si la cytarabine est excrétée dans le lait maternel, mais étant donné que de nombreux médicaments le sont et que la cytarabine pourrait entraîner de graves réactions indésirables chez l'enfant nourri au sein, il faut choisir entre l'allaitement et l'administration de cytarabine, tout en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Enfants :

L'innocuité du médicament chez le nourrisson de moins de 1 an n'est pas établie.

Syndrome de halètement : La cytarabine ne doit pas être administrée aux nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance lorsqu'elle est reconstituée avec un diluant qui contient de

l'alcool benzylique. On a associé l'alcool benzylique utilisé comme agent de conservation à des effets indésirables graves, y compris le « syndrome de halètement » et la mort chez des enfants. Les symptômes du syndrome de halètement peuvent comprendre l'acidose métabolique, les convulsions, la bradycardie, la respiration haletante et le collapsus cardiovasculaire. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d'alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d'alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l'alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés et ceux de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. Si la cytarabine est administrée à de fortes doses ou par voie intrathécale, il ne faut pas utiliser un diluant qui contient de l'alcool benzylique. Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans agent de conservation peut être employée pour la reconstitution (voir aussi Mises en garde et précautions importantes).

Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux et Peau.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il importe de surveiller de près les patients traités par Cytarabine injectable (cytarabine). Des numérations plaquettaires et leucocytaires fréquentes et des examens de la moelle osseuse sont obligatoires. Il faut envisager une interruption ou une modification du traitement si la numération des plaquettes tombe à moins de 50 000/mm³ ou la numération des granulocytes polynucléaires à moins de 1 000/mm³. La numération des éléments figurés du sang périphérique peut continuer de baisser après l'arrêt du traitement et atteindre son chiffre le plus bas après 12 à 24 jours sans prise du médicament. Lorsqu'il le faut, on reprendra le traitement dès qu'on observera des signes certains d'une reprise de l'activité médullaire (d'après des examens successifs de la moelle osseuse). Si on diffère le traitement jusqu'à l'obtention de valeurs « normales » du sang périphérique, on court le risque que la maladie devienne réfractaire à l'activité du médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La liste qui suit fait état des effets indésirables rapportés durant les essais cliniques et/ou signalés spontanément après la commercialisation du médicament. La fréquence d'un effet indésirable est qualifiée d'« indéterminée » lorsque les données disponibles ne permettent pas de l'établir.

Troubles hématologiques et lymphatiques

La cytarabine étant un suppressif médullaire, il peut provoquer une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie, une mégaloblastose ou une diminution du nombre des réticulocytes. La gravité de ces réactions dépend de la dose et du schéma posologique. On peut s'attendre à des modifications de la morphologie des cellules dans les frottis de moelle osseuse et de sang périphérique.

Une diminution biphasique du nombre des globules blancs survient à la suite de perfusions continues, pendant cinq jours, ou d'injections uniques de 50 à 600 mg/m² de cytarabine. Quels que soient la numération initiale, la posologie ou le schéma posologique, il y a une chute initiale dans les 24 heures; le point le plus bas est atteint entre le 7^e et le 9^e jour. Cette chute est suivie d'une brève hausse et d'un pic vers le douzième jour. Une deuxième chute, cette fois plus importante, atteint son point le plus bas entre le 15^e et le 24^e jour. Les valeurs remontent rapidement à un niveau dépassant les valeurs de départ au cours des dix jours suivants. La chute des plaquettes est évidente le cinquième jour; leur nombre atteint son point le plus bas entre le 12^e et le 15^e jour et remonte rapidement à un niveau dépassant les valeurs de départ au cours des 10 jours suivants.

Infections et infestations

Cytarabine injectable, seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, administrés à des doses immunosuppressives influant sur l'immunité cellulaire ou humorale, a été associé à des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes dans toutes les parties du corps. Elles peuvent être bénignes ou graves, et parfois mortelles.

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

Syndrome de la cytarabine

Castleberry et ses collaborateurs (1981) ont décrit un syndrome de la cytarabine. Celui-ci se caractérise par de la fièvre, des myalgies, des douleurs osseuses et parfois des douleurs thoraciques, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et un malaise. Il survient généralement dans les 6 à 12 heures suivant l'administration du médicament. Les corticostéroïdes se sont révélés utiles pour traiter ou prévenir ce syndrome. Si on juge que les symptômes peuvent se traiter, il faut envisager une corticothérapie et poursuivre le traitement par cytarabine.

Autres réactions indésirables

Traitement aux doses habituelles

Les nausées et les vomissements sont les réactions indésirables les plus fréquentes après une injection intraveineuse rapide.

Tableau 1 - Fréquence des effets indésirables du traitement par cytarabine aux doses habituelles

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous en fonction des systèmes et organes touchés (classification MedDRA) et de leur fréquence.

Fréquence des effets indésirables établie en fonction de la convention du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) : très fréquent (> 10 %), fréquent (> 1 %, ≤ 10 %), peu fréquent (> 0,1 %, ≤ 1 %), rare (> 0,01 %, ≤ 0,1 %) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a Peut s'accompagner d'une éruption cutanée ou se présenter sous forme hémorragique avec le traitement à fortes doses

^b Douleur et inflammation au point d'injection sous-cutanée

^c Peut être bénigne, mais également grave et parfois mortelle

Traitement à fortes doses

Une toxicité grave et parfois mortelle touchant le SNC, l'appareil digestif ou les poumons (différente de celle constatée avec les schémas posologiques conventionnels) a été rapportée avec le traitement à fortes doses, c'est-à-dire 12 cycles de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables du traitement par cytarabine à fortes doses

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous en fonction des systèmes et organes touchés (classification MedDRA) et de leur fréquence.

Fréquence des effets indésirables établie en fonction de la convention du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) : très fréquent (> 10 %), fréquent (> 1 %, < 10 %), peu fréquent (> 0,1 %, < 1 %), rare (> 0,01 %, < 0,1 %) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a Avec décès subséquent

^b Peut être prévenue ou limitée par l'instillation prophylactique d'un collyre de corticostéroïde ^c Des modifications de la personnalité ont été signalées en lien avec des anomalies cérébrales et cérébelleuses

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après la consolidation du traitement par de fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d'asparaginase sont survenues chez des patients adultes atteints d'une leucémie non lymphoïde aiguë. Pour prévenir tout trouble neurologique irréversible, il faut suivre de près les patients qui reçoivent de fortes doses de cytarabine injectable, de sorte à déceler l'apparition de neuropathie et à modifier le schéma posologique en conséquence.

On a rapporté des cas de toxicité cornéenne comportant une douleur oculaire, un larmoiement, une sensation de corps étranger dans l'œil, une photophobie et une vision brouillée.

De rares cas d'éruption cutanée grave avec desquamation ont été rapportés. L'alopécie complète est plus fréquente avec le traitement à fortes doses qu'avec le traitement habituel par la cytarabine.

Pour le traitement à fortes doses, ne pas utiliser un diluant contenant de l'alcool benzylique.

Traitement à doses intermédiaires

Des patients traités par des doses intermédiaires de cytarabine (1 g/m²), à titre expérimental, avec ou sans association d'autres agents antinéoplasiques (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16), ont présenté une pneumonie interstitielle diffuse sans qu'il ait été possible de la relier catégoriquement à l'administration de cytarabine.

Administration par voie intrathécale

La cytarabine administré par voie intrathécale peut être à l'origine d'une toxicité systémique; il importe donc de surveiller de près la fonction hématopoïétique. Il peut s'avérer nécessaire de modifier les autres traitements antileucémiques. Une toxicité majeure est rare. Les réactions les plus fréquemment rapportées après l'administration intrathécale sont : nausées, vomissements et fièvre; ces réactions sont bénignes et tendent à disparaître spontanément. Un cas de paraplégie a été rapporté. Des cas de leucoencéphalopathie nécrosante, avec ou sans convulsions, ont été rapportés; dans certains cas, les patients avaient aussi reçu du méthotrexate et/ou de l'hydrocortisone par voie intrathécale, ainsi qu'une radiothérapie du système nerveux central. Une neurotoxicité isolée a été rapportée. Une cécité est survenue chez deux patients en rémission dont le traitement consistait en une chimiothérapie d'association systémique, une radiothérapie

prophylactique du système nerveux central et l'administration intrathécale de cytarabine. Lorsque la cytarabine est administré par voies intrathécale et intraveineuse dans une période de quelques jours, le risque de toxicité touchant la moelle épinière augmente. Toutefois, en présence de maladies graves qui mettent en danger la vie du patient, l'usage simultané de cytarabine par voies intraveineuse et intrathécale est laissé à la discrétion du médecin traitant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• Méthotrexate : L'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate par voie intrathécale peut accroître le risque d'effets indésirables graves touchant le système nerveux, tels que la céphalée, la paralysie, le coma et le pseudo- accident vasculaire cérébral.

Interaction médicament-médicament

Digoxine : On a observé des baisses réversibles de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre et de l'excrétion des glucosides par les reins chez les patients recevant de la bêta-acétyldigoxine et des agents chimiothérapeutiques contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Par contre, on n'a pas remarqué de changement de la concentration plasmatique de digitoxine à l'état d'équilibre. Par conséquent, chez les patients recevant une chimiothérapie combinée similaire, il peut être indiqué de surveiller la concentration plasmatique de digoxine, et on peut, en deuxième intention, envisager de recourir à la digitoxine.

Gentamicine : Une étude in vitro des interactions entre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité de K. pneumoniae. Il convient donc de réévaluer l'antibiothérapie en l'absence d'une prompte réponse thérapeutique chez les patients qui suivent un traitement par la cytarabine et qui reçoivent de la gentamicine pour une infection à K. pneumoniae.

Fluorocytosine : Les données cliniques ont révélé une baisse possible de l'efficacité de la fluorocytosine utilisée en association avec la cytarabine; cet effet pourrait être dû à l'inhibition compétitive de la fixation de la fluorocytosine.

Administration expérimentale de fortes doses de cytarabine et de cyclophosphamide : On a signalé un cas d'aggravation d'une cardiomyopathie suivie du décès du patient, après l'administration expérimentale de fortes doses de cytarabine et de cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la greffe de moelle osseuse. Cette réaction peut avoir été dépendante du schéma posologique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n'a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n'a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet sur les résultats des épreuves de laboratoire n'a été mis évidence.

Effets du médicament sur le style de vie

Aucun effet de cette nature n'a été mis en évidence.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il ressort de l'expérience clinique que la réussite du traitement par cytarabine dépend plus de l'aptitude des soignants à modifier la posologie au jour le jour de manière à tuer le maximum de cellules leucémiques, tout en maintenant une toxicité admissible, que de la posologie choisie au début du traitement. De toute façon, des réactions toxiques surviennent presque systématiquement et imposent une modification de la posologie.

Dans de nombreux protocoles chimiothérapeutiques, la cytarabine est associé à d'autres agents cytotoxiques. L'ajout de ces derniers a nécessité des modifications posologiques. Les schémas posologiques décrits ci-après pour les traitements d'association ont été rapportés dans la littérature (voir RÉFÉRENCES).

Posologie recommandée et réglage posologique

Leucémie myéloïde aiguë - Induction de rémission chez l'adulte

La cytarabine à raison de 200 mg/m² par jour, en perfusion continue pendant 5 jours (120 heures) : dose totale de 1000 mg/m². Ce traitement est répété environ toutes les deux semaines. Il faut adapter le traitement aux paramètres hématologiques.

Leucémie myéloïde aiguë - Traitement d'entretien chez l'adulte

Le traitement d'entretien consiste en une modification de la chimiothérapie d'induction et, en général, le schéma posologique est similaire à celui de cette dernière. Le plus souvent, les intervalles sont plus espacés au cours du traitement d'entretien de la rémission.

Leucémie myéloïde aiguë - Chimiothérapie d'induction et traitement d'entretien chez l'enfant

De nombreuses études ont démontré que, dans la leucémie myéloïde aiguë, l'enfant réagit mieux que l'adulte à des traitements similaires. Si la posologie pour adultes est basée sur le poids ou la surface corporelle, on peut calculer la posologie de l'enfant de la même manière. Si la posologie pour adultes stipule une dose spécifique de médicament, il faut adapter celle-ci en fonction de l'âge de l'enfant, de son poids ou de sa surface corporelle.

Leucémie myéloïde aiguë - Chez l'adulte et chez l'enfant

Les tableaux I et II montrent les résultats obtenus avec la cytarabine, administrée seule ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë chez l'adulte et l'enfant.

Il ne faut pas comparer l'efficacité des traitements mentionnés dans ces tableaux, car ils font partie d'études indépendantes comportant un certain nombre de variables : population des patients, durée de la maladie et traitement antérieur.

La réaction au traitement et l'évolution de la leucémie myéloïde aiguë de l'enfant semblent différentes de celles de l'adulte. De nombreuses études montrent qu'avec des schémas posologiques similaires, les taux de réponse sont plus élevés chez l'enfant que chez l'adulte. L'expérience indique qu'au moins pour l'induction et la réponse initiale à la chimiothérapie, la leucémie myéloïde aiguë de l'enfant ressemble plus à la leucémie lymphoïde aiguë infantile qu'à sa variante adulte.

Insuffisance hépatique : Le réglage posologique dans le cadre d'un traitement par la cytarabine n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Le réglage posologique dans le cadre d'un traitement par la cytarabine n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Tableau I

Leucémie myéloïde aiguë - Induction de rémission chez l'adulte

** Au stade expérimental; nécessite la capacité à étudier les indices mitotiques

Tableau II Leucémie myéloïde aiguë - Induction de rémission chez l'enfant (de 21 ans ou moins)

**Au stade expérimental; nécessite la capacité à étudier les indices mitotiques

Leucémie lymphoïde aiguë

En général, le schéma posologique est semblable à celui utilisé pour la leucémie myéloïde aiguë, avec certaines modifications. La cytarabine a été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde aiguë tant chez l'adulte que chez l'enfant. Lorsque la cytarabine a été utilisée en association avec d'autres agents antinéoplasiques dans le cadre d'un protocole global de polychimiothérapie, les résultats étaient équivalents ou meilleurs qu'avec le même protocole ne comprenant pas la cytarabine. Utilisé en monochimiothérapie ou en association avec d'autres agents, la cytarabine a également été efficace dans le traitement de rechutes survenant après le traitement par d'autres médicaments. Les tableaux III et IV résument les résultats obtenus chez des patients ayant subi un traitement antérieur. Toutefois, on ne peut pas utiliser ces résultats dans le but de comparer l'efficacité des protocoles thérapeutiques cités puisque les études ont été effectuées de façon indépendante avec des paramètres tels que la population des patients, la durée de la maladie et le traitement antérieur.

Tableau IV

Lymphome non hodgkinien chez l'enfant

La cytarabine a fait partie d'un protocole de polychimiothérapie (LSA₂L₂) pour le traitement du lymphome non hodgkinien chez l'enfant. Le schéma posologique complet est donné à l'annexe A.

Traitement chimiothérapeutique à fortes doses

Avant d'entreprendre une chimiothérapie à fortes doses, le médecin doit bien connaître la littérature médicale, les réactions indésirables, les précautions, les contre-indications et les mises en garde se rapportant à tous les médicaments du protocole.

Cytarabine injectable

Cytarabine : 2 g/m² perfusés en trois heures, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytarabine injectable

Cytarabine : 3 g/m² perfusés en une heure, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytarabine injectable

Cytarabine : 3 g/m² perfusés en 75 minutes, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6).

Cytarabine injectable - doxorubicine

Cytarabine : 3 g/m² perfusés en 2 heures, toutes les 12 heures x 12 doses (jours 1 à 6). Doxorubicine : 30 mg/m² i.v. les jours 6 et 7.

Cytarabine injectable - asparaginase

Cytarabine : 3 g/m² perfusés en 3 heures aux heures 0, 12, 24 et 36. A l'heure 42, 6 000 unités/m² d'asparaginase i.m. (jours 1 et 2); répéter ce régime posologique les jours 8 et 9.

Polychimiothérapie

Avant d'entreprendre un protocole polychimiothérapeutique, le médecin doit bien connaître la littérature médicale, les réactions indésirables, les précautions, les contre-indications et les mises en garde se rapportant à tous les médicaments du protocole.

Cytarabine injectable et doxorubicine

Cytarabine : 100 mg/m²/jour, en perfusion i.v. continue (jours 1 à 10). Doxorubicine : 30 mg/m²/jour, en perfusion i.v. de 30 minutes (jours 1 à 3).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines, si la leucémie persiste.

Cytarabine injectable, thioguanine et daunorubicine

Cytarabine : 100 mg/m², en perfusion i.v. de 30 minutes, toutes les 12 heures (jours 1 à 7).

Thioguanine : 100 mg/m², par voie orale toutes les 12 heures (jours 1 à 7). Daunorubicine : 60 mg/m²/jour, en perfusion i.v. (jours 5 à 7).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines, si la leucémie persiste.

Cytarabine injectable, doxorubicine, vincristine et prednisone

Cytarabine : 100 mg/m² /jour, en perfusion i.v. continue (jours 1 à 7). Doxorubicine : 30 mg/m²/jour, en perfusion i.v. (jours 1 à 3).

Vincristine : 1,5 mg/m²/jour, en perfusion i.v. (jours 1 et 5).

Prednisone : 40 mg/m²/jour, en perfusion i.v. toutes les 12 heures (jours 1 à 5).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines, si la leucémie persiste.

Cytarabine injectable, daunorubicine, thioguanine, prednisone et vincristine

Cytarabine : 100 mg/m²/jour en perfusion i.v. (jours 1 à 10).

Daunorubicine : 70 mg/m²/jour en perfusion i.v. (jours 1 à 3).

Thioguanine : 100 mg/m²par voie orale toutes les 12 heures (jours 1 à 7). Prednisone : 40 mg/m²/jour par voie orale (jours 1 à 7).

Vincristine : 1 mg/m²/jour en perfusion i.v. (jours 1 et 7).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines, si la leucémie persiste.

Cytarabine injectable et daunorubicine

Cytarabine : 100 mg/m²/jour en perfusion i.v. continue (jours 1 à 7). Daunorubicine : 45 mg/m²/jour en injection i.v. rapide (jours 1 à 3).

Traitement supplémentaire (complet ou modifié), selon le besoin, à intervalles de 2 à 4 semaines, si la leucémie persiste.

Leucémie méningée - Voie intrathécale

Cytarabine a été administré par voie intrathécale dans le traitement de la leucémie aiguë, à des doses variant de 5 à 75 mg/m² de surface corporelle. La fréquence d'administration a varié d'une dose par jour pendant quatre jours à une dose tous les quatre jours. La dose la plus souvent utilisée a été de 30 mg/m² tous les quatre jours, jusqu'à normalisation du liquide céphalorachidien, suivie d'un seul traitement supplémentaire. Le schéma posologique est généralement dicté par le type et la gravité des manifestations touchant le système nerveux central et par la réaction au traitement antérieur.

Cytarabine a été utilisé par voie intrathécale avec le succinate sodique d’hydrocortisone et le méthotrexate, à titre de traitement prophylactique, chez les enfants avec un diagnostic nouvellement posé de leucémie lymphoïde aiguë et comme traitement de la leucémie méningée. Sullivan et al. ont rapporté que le traitement prophylactique triple a prévenu l'apparition d'une maladie du SNC à évolution tardive et a donné dans l'ensemble des taux de guérison et de survie similaires à ceux observés chez des patients pour qui la radiothérapie du SNC et le méthotrexate par voie intrathécale constituaient le traitement prophylactique initial contre une atteinte du système nerveux central. Doses utilisées : Cytarabine 30 mg/m², succinate sodique d’hydrocortisone 15 mg/m² et méthotrexate 15 mg/m² (une dose unique maximale absolue de 15 mg). Le médecin doit connaître ce schéma et noter que, chez les enfants, la dose de méthotrexate est calculée en fonction de l’âge et non de la surface corporelle. Les prescripteurs doivent consulter les monographies pour obtenir de plus amples renseignements.

Un traitement prophylactique triple, consécutif au traitement réussi d'un épisode méningé aigu, peut être utile. Avant d'entreprendre un tel protocole, le médecin doit consulter les publications actuelles sur ce sujet.

Cytarabine administré par voie intrathécale peut être à l'origine d'une toxicité systémique; il est donc indiqué d'instaurer une surveillance soigneuse de l'hématopoïèse et de modifier le traitement, s'il le faut. Une toxicité grave est rare. Les réactions les plus fréquentes sont les nausées, les vomissements et la fièvre; elles sont d'intensité légère et autorésolutives. Un cas de paraplégie a été signalé. Une leucoencéphalopathie nécrosante est survenue chez cinq enfants; ils avaient également reçu du méthotrexate et de l'hydrocortisone par voie intrathécale, de même qu'une radiothérapie du SNC. Une neurotoxicité isolée a également été signalée.

Deux patients en rémission, qui avaient reçu une polychimiothérapie générale, une radiothérapie prophylactique du SNC et cytarabine par voie intrathécale ont perdu la vue.

Une atteinte leucémique focalisée du système nerveux central peut ne pas réagir à l'administration de cytarabine par voie intrathécale et nécessiter plutôt une radiothérapie.

Si le médicament est utilisé par la voie intrathécale, ne pas utiliser un diluant contenant de l'alcool benzylique. Reconstituer le produit avec une solution saline, sans agent de conservation, et administrer immédiatement.

Réglage posologique

La posologie de Cytarabine injectable (cytarabine) doit être modifiée, ou le traitement doit être interrompu, dès l'apparition de signes d'une dépression hématologique grave. En général, il faut envisager d'interrompre le traitement si, dans le sang périphérique, le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/mm³ ou le nombre de polynucléaires neutrophiles, inférieur à 1000/mm³. Ces lignes directrices peuvent varier selon les signes de toxicité dans d'autres systèmes et la vitesse de diminution du nombre des éléments figurés du sang. Il faut reprendre le traitement lorsque la moelle osseuse montre des signes de reprise et que les plaquettes et les polynucléaires neutrophiles du sang ont atteint les concentrations indiquées ci-dessus. Si on diffère le traitement jusqu'à l'obtention de valeurs normales dans le sang périphérique, on court le risque que la maladie ne puisse plus être maîtrisée par le médicament.

Insuffisance hépatique : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir aussi MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir aussi MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS, Fonction rénale).

Administration

Cytarabine n'est pas actif par voie orale. Le schéma posologique et le mode d'administration varient selon le protocole thérapeutique. Cytarabine s'administre par perfusion, par injection intraveineuse ou sous-cutanée ou par voie intrathécale. Lorsqu'on prépare la cytarabine pour un traitement à fortes doses par voie intraveineuse ou pour l'administrer par voie intrathécale, il ne faut pas utiliser un diluant qui contient de l'alcool benzylique (voir Mises en garde et précautions et posologie et administration). On recommande plutôt de reconstituer cytarabine injectable avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ne contenant pas d'agent de conservation, puis de l'administrer immédiatement après.

Une thrombophlébite est survenue dans certains cas, au point d'injection ou de perfusion, mais il est rare que des patients se soient plaints de douleur ou d'inflammation au point d'injection sous-cutanée. En règle générale, le médicament est bien toléré.

Les patients peuvent tolérer de plus fortes doses totales si elles sont données en injection i.v. rapide plutôt qu'en perfusion lente. Ce phénomène s'explique par l'inactivation rapide du médicament et par le bref contact de concentrations importantes avec les cellules normales et néoplasiques, quand l'injection s'effectue rapidement. Les cellules normales et les cellules néoplasiques semblent réagir à ces différentes voies d'administration de façon sensiblement parallèle, et il n'a pas été possible de conclure que l'une présente sur l'autre de nets avantages cliniques.

La perfusion intraveineuse continue donne des concentrations plasmatiques relativement constantes.

Reconstitution

Injection sous-cutanée et intraveineuse

Cytarabine injectable peut être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Perfusion intraveineuse

Cytarabine injectable peut être dilué pour obtenir une concentration de 0,1 mg/mL avec l’une des solutions pour perfusion intraveineuse ci-dessous :

Eau pour préparations injectables, USP

Dextrose à 5 % injectable, USP

Chlorure de sodium à 0,9 % injectable, USP

Ringer-lactate injectable, USP

Pour usage unique. Jeter toute portion inutilisée. Si un précipité s’est formé après l’exposition à de basses températures, dissoudre de nouveau la solution en la réchauffant à 55 °C pendant une durée maximale de 30 minutes, puis agiter la solution jusqu’à ce que le précipité se soit dissous. Laisser la solution refroidir avant de l’utiliser.

ADMINISTRATION INTRATHÉCALE : NE PAS UTILISER UN DILUANT CONTENANT DE L'ALCOOL BENZYLIQUE. RECONSTITUER AVEC UNE SOLUTION DE CHLORURE DE SODIUM À 0,9 % INJECTABLE SANS AGENT DE CONSERVATION. À UTILISER IMMÉDIATEMENT.

La cytarabine est habituellement administrée à la concentration de 5 mg/mL dans 5 à 15 mL de solution, après le retrait d'un volume équivalent de LCR.

ADMINISTRATION DE FORTES DOSES : NE PAS UTILISER DE DILUANT CONTENANT DE L'ALCOOL BENZYLIQUE.

SURDOSAGE

Il n'y a pas d'antidote contre le surdosage par Cytarabine injectable (cytarabine).

L'arrêt du traitement et l'application de mesures palliatives s'imposent naturellement. En présence de signes d'hémorragie, il faut effectuer des transfusions de plaquettes. Il faut également surveiller l'apparition de tout signe d'infection intercurrente et, le cas échéant, traiter l'infection rapidement et énergiquement par une antibiothérapie appropriée.

Un surdosage chronique peut produire une suppression médullaire grave. Il faut évaluer quotidiennement la fonction hématologique en vue de prévenir le surdosage. Les nausées et les vomissements, bien qu'étant des effets secondaires généraux, peuvent également être des signes de surdosage. Une hémorragie grave du tractus gastro-intestinal peut aussi être un signe de surdosage, tout comme une infection généralisée grave.

Des doses supérieures aux doses recommandées, employées en clinique, ont été bien tolérées. La principale manifestation de toxicité causée par l'administration de 12 doses de 3 g/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 12 heures, et par la perfusion continue de 3 g/m² pendant 4 jours, outre une suppression médullaire réversible, a été une anomalie réversible de la cornée, du cerveau et du cervelet. L'administration de 12 doses de 4,5 g/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 12 heures, a provoqué une augmentation inacceptable des cas de toxicité irréversible touchant le SNC et des décès.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

Chez l'humain, la cytarabine est capable de supprimer la réponse immunitaire durant l'administration. La suppression de la production d'anticorps dirigés contre l'antigène VI de E. coli et contre l'anatoxine tétanique a été démontrée. Cette immunosuppression a été observée au cours de la production primaire et secondaire d'anticorps.

La cytarabine a également supprimé le développement de la réponse immunitaire, à médiation cellulaire, comme l'hypersensibilité cutanée retardée au dinitrochlorobenzène. Elle n'a toutefois exercé aucun effet sur les réactions d'hypersensibilité retardée déjà présentes.

Après un traitement intensif de 5 jours par la cytarabine, la réponse immunitaire a été supprimée, comme l'ont indiqué les paramètres suivants : pénétration de macrophages dans les fenêtres cutanées; production d'anticorps circulants à la suite d'une stimulation antigénique primaire; transformation lymphoblastique des lymphocytes sous l'effet de la phytohémagglutinine. Il y a eu un retour rapide à la normale quelques jours après l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Absorption :

Par voie orale, cytarabine n'est pas efficace, car il est rapidement métabolisé; moins de 20 % de la dose administrée oralement est absorbée par le tube digestif.

Après l'administration sous-cutanée ou intramusculaire de cytarabine, les pics de concentration plasmatique de la radioactivité sont atteints dans un délai d'environ 20 à 60 minutes; ils sont considérablement inférieurs à ceux obtenus après l'administration intraveineuse.

Distribution :

Après une injection intraveineuse unique, les taux de cytarabine dans le liquide céphalorachidien sont faibles par rapport aux taux plasmatiques. Toutefois, chez un patient ayant subi une perfusion intraveineuse continue de deux heures, les concentrations céphalorachidiennes de cytarabine ont approché 40 % des taux plasmatiques à l'état d'équilibre. Après l'administration par voie intrathécale, les taux de cytarabine dans le liquide céphalorachidien ont diminué avec une demi-vie (de premier ordre) d'environ 2 heures. Étant donné les faibles taux de désaminase dans le liquide céphalorachidien, la transformation en ara-U était basse.

Biotransformation :

Cytarabine injectable (cytarabine) est métabolisé par la désoxycytidine-kinase et les autres nucléotides kinases en triphospho-nucléotide, inhibiteur efficace de l'ADN-polymérase; il est inactivé par la pyrimidine désaminase, qui le transforme en dérivé uracile non toxique. Il semble que la proportion de kinase et de désaminase soit un facteur important de la sensibilité ou de la résistance de la cellule à la cytarabine.

Élimination :

Après une injection intraveineuse rapide, Cytarabine injectable est éliminé du plasma selon un mode biphasique. La première phase, de diffusion, a une demi-vie d'environ 10 minutes et la deuxième phase, d'élimination, une demi-vie d'environ 1 à 3 heures. Après la phase de diffusion, plus de 80 % de la radioactivité dans le plasma est présente sous forme de métabolite inactif, le 1-β-D-arabinofuranosyluracile (ara-U). Après 24 heures, environ 80 % de la radioactivité administrée est récupérée dans l'urine, dont environ 90 % sous forme d'ara-U.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : Il faut employer la cytarabine prudemment et possiblement à dose réduite chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Stabilité et conditions de conservation

Conserver Cytarabine injectable entre 15 °C et 30 °C. Craint la lumière.

Cytarabine injectable est présentée en flacons à usage unique. La solution doit être utilisée dans les 24 heures une fois le flacon entamé, lorsqu’elle est conservée entre 15 °C et 30 °C. Jeter toute portion inutilisée.

Les solutions diluées doivent être utilisées dans les 24 heures si elles sont conservées entre 15 °C et 30 °C ou dans les 72 heures si elles sont réfrigérées (2 °C à 8 °C).

Les solutions diluées, sans agent de conservation, pour l'injection intrathécale, doivent être utilisées immédiatement, étant donné que la contamination bactérienne de solutions pour administration intrathécale peut comporter des risques très graves.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

Cytarabine injectable, une fois dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable de manière à obtenir une concentration de cytarabine de 37,5 mg/mL, demeure chimiquement

stable pour une période de 6 jours, à la température de la pièce, à l'abri de la lumière (voir MISES EN GARDE ci-dessous).

MISES EN GARDE

1. a) Même si les solutions diluées sont chimiquement stables pendant une période allant jusqu’à 6 jours lorsqu’elles sont conservées à la température de la pièce et à l’abri de la lumière, il est recommandé, en raison du risque de contamination bactérienne durant la préparation, d’utiliser ces solutions diluées sans agent de conservation dans les 24 heures suivant leur préparation lorsqu’elles sont conservées à la température ambiante, ou dans les 72 heures lorsqu’elles sont réfrigérées.
2. b) L’entreposage au-delà des périodes recommandées ne devrait être permis que si l’établissement possède un programme approuvé de préparation de solutions intraveineuses.

Incompatibilités médicamenteuses

Il a été signalé que la cytarabine était physiquement incompatible avec les solutions d'héparine, d'insuline, de 5-fluorouracile, de pénicilline G, de prednisolone et de succinate de sodium.

COMME POUR TOUT MÉLANGE POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE, LA DILUTION DOIT ÊTRE EFFECTUÉE JUSTE AVANT L'ADMINISTRATION, ET TOUTE SOLUTION SANS AGENT DE CONSERVATION DOIT ÊTRE UTILISÉE DANS LES 24 HEURES.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

AVERTISSEMENT

Il est recommandé de suivre les mesures de protection suivantes pour la préparation et la manipulation des agents cytotoxiques comme Cytarabine injectable (cytarabine) :

1. 1. La préparation doit se faire sous une hotte à circulation laminaire verticale (Enceinte de sécurité biologique - Classe II).
2. 2. Le personnel doit porter des gants en polychlorure de vinyle (PCV), des lunettes de protection, un sarrau et un masque jetables.
3. 3. Les aiguilles, seringues, fioles et tout autre matériel ayant été en contact avec cytarabine injectable doivent être mis à part et détruits par incinération (les contenants scellés peuvent exploser). Si l'incinération n'est pas possible, neutraliser le produit au moyen d'hypochlorite de sodium à 5 % ou de thiosulfate de sodium à 5 %.
4. 4. Le personnel s'occupant régulièrement de la préparation et de la manipulation de cytarabine injectable doit subir un examen hématologique semestriel.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Cytarabine injectable est fourni en flacons de verre transparent de type 1 à usage unique de 100 mg/mL, de 1 g / 10 mL et de 2 g / 20 mL.

Cytarabine injectable est une solution stérile, sans agent de conservation, de cytarabine à 100 mg/mL dans de l'eau stérile pour préparations injectables. Peut contenir de l’hydroxyde de sodium ou de l’acide hydrochlorique pour l’ajustement du pH.

MONOGRAPHIE de ^PrCytarabine injectable Page 29 de 50

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Formule développée :

Dénomination commune : cytarabine

Nom chimique : 4-amino-l-P-D-arabinofuranosylpyrimidin-2(1H)-one

Formule moléculaires : C₉H₁₃N₃O₅

Poids moléculaire : 243,2 g/mol

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études sur cultures cellulaires

La cytarabine est cytotoxique pour diverses lignées de cellules prolifératives de mammifères en culture. Son action est spécifique de la phase cellulaire : elle détruit principalement les cellules à la phase de synthèse (phase S) de l'ADN et, dans certaines conditions, bloque l'évolution des cellules de la phase G₁ à la phase S. Bien que son mécanisme d'action ne soit pas encore parfaitement compris, il semble que l'action de la cytarabine se fasse par inhibition de l'ADN-polymérase. On a signalé une incorporation limitée, mais significative, de cytarabine dans l'ADN et l'ARN. La cytarabine a causé des altérations chromosomiques importantes, y compris des cassures chromosomiques, et une transformation maligne de cellules de rongeurs en culture. La désoxycytidine empêche ou retarde (mais n'inverse pas) l'activité cytotoxique du produit.

Études chez l'animal

Dans les études expérimentales effectuées sur des tumeurs chez la souris, la cytarabine a été le plus efficace dans les tumeurs à taux de croissance élevé. L'effet obtenu dépendait du schéma thérapeutique; il était optimal lorsque le schéma d'administration (doses multiples à courts intervalles ou perfusion constante) permettait le contact du médicament avec les cellules tumorales au moment où un nombre maximum de cellules étaient à la phase S. Les meilleurs résultats ont été obtenus lorsque les périodes de traitement étaient espacées par des intervalles permettant une récupération adéquate de l'hôte.

TOXICOLOGIE

Études chez l'animal

La toxicité de la cytarabine chez les animaux de laboratoire, ainsi que son activité, sont fortement influencées par le schéma d'administration. Par exemple, chez la souris, la DL₁₀ pour une seule dose administrée par voie intrapéritonéale est supérieure à 6000 mg/m². Toutefois, la DL₁₀ est inférieure à 750 mg/m² (dose totale) lorsque la cytarabine est administrée en huit doses, à intervalles de 3 heures. De même, une dose totale de 1920 mg/m², administrée en 12 injections à intervalles de 6 heures, a été létale pour des beagles (hypoplasie médullaire grave avec signes de lésions hépatiques et rénales), mais cette même dose totale, en huit injections à 6 heures d'intervalle également (donc, sur une période de 48 heures), a permis la survie, avec des signes minimes de toxicité.

L'effet le plus constant observé chez les chiens survivants fut une élévation du taux de transaminase. Pour toutes les espèces animales, le principal effet toxique limitatif est la suppression médullaire avec leucopénie. En outre, la cytarabine provoque des anomalies dans le développement du cervelet chez le hamster nouveau-né, et elle s'avère tératogène pour le fœtus du rat.

La suppression médullaire, qui s'est manifestée par une mégaloblastose, une réticulocytopénie, une leucopénie et une thrombocytopénie, est le principal effet toxique limitant la dose ayant été observé chez toutes les espèces animales testées. Les autres organes touchés sont le foie, les reins

et le cerveau. La cytarabine a causé des altérations chromosomiques importantes, y compris des cassures chromosomiques, et une transformation maligne de cellules de rongeurs en culture. La cytarabine est embryotoxique et tératogène; elle a été associée à une toxicité périnatale et postnatale chez différentes espèces. Aucune étude n'a évalué expressément les effets de la cytarabine sur la fécondité. On a toutefois observé des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez des souris qui avaient reçu de la cytarabine.

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    Monographie de Cytosar, Pharmascience, Date de révision : 17 mai 2017.

    Numéro de contrôle : 204769.

ANNEXE A

Protocole LSA₂-L₂

Woolner N, Burchenal JH, Lieberman PH et coll. : Non-Hodgkin's Lymphoma in Children - A Comparative Study of Two Modalities of Therapy. Cancer 1976;37:123-134.

Phase d'induction

Jour 1 : Cyclophosphamide 1 200 mg/m², en injection i.v. rapide. Jours 3 à 31 : Prednisone 60 mg/m² per os, fractionnés en trois doses quotidiennes. Jours 3, 10, 17, 24 : Vincristine 1,5 à 2,25 mg/m², par voie i.v.

Jours 5, 27, 30 : Ponction lombaire et injection intrathécale de 6,25 mg/m² de méthotrexate. Jours 12, 13 : Daunomycine 60 mg/m², par voie i.v.

À la fin de la période d'induction (dernière dose de méthotrexate par voie intrathécale), le patient se repose pendant 3 à 5 jours, avant la phase de consolidation.

Phase de consolidation

Les jours 34 ou 36, commencer les injections quotidiennes de cytosine arabinoside (ara-C), à raison de 150 mg/m² par voie intraveineuse, pour un total de 15 injections. (Ces injections sont faites du lundi au vendredi.) Administration orale de thioguanine à raison de 75 mg/m², 8 à 12 heures après l'injection d'ara-C. Si le nombre de leucocytes est de 1500 ou plus et que celui des plaquettes est de 150 000 ou plus le cinquième jour du traitement à l'ara-C, le patient continue de recevoir la même posologie de thioguanine pendant la fin de semaine. Toutefois, les deux traitements sont interrompus temporairement s'il y a des signes de dépression médullaire; généralement, ceci survient après les 7 à 10 doses initiales du traitement combiné et disparaît dans les 7 à 10 jours. Ainsi, le patient peut recevoir plus de 15 doses orales de thioguanine, mais seulement 15 doses i.v. de cytosine arabinoside (ara-C). La première période de la phase de consolidation dure environ 30 à 35 jours. Commencer la deuxième phase dès que les 15 doses d'ara-C ont été administrées; administrer des doses i.v. quotidiennes de 60 000 U/m² de L-asparaginase, pour un total de 12 injections, sauf pendant la fin de semaine.

Deux jours après la dernière injection de L-asparaginase, administrer deux injections intrathécales (i.t.) supplémentaires de méthotrexate, à intervalle de deux jours. Trois jours après la dernière injection i.t. de méthotrexate, administrer, par voie i.v., 60 mg/m² de BCNU [1, 3-bis (2-chloro-éthyl 1-1-nitroso-urée)], pour conclure la phase de consolidation. En moyenne, le traitement d'induction et de consolidation prend 85 à 100 jours.

Traitement d'entretien

Le traitement d'entretien comprend 5 cycles de 5 jours; il commence 3 à 4 jours après la fin de la phase de consolidation.

Cycle I:

300 mg/m² de thioguanine par voie orale pendant 4 jours consécutifs; 600 mg/m² de cyclophosphamide par voie i.v. le cinquième jour. Repos de 7 à 10 jours.

Cycle II :

2400 mg/m² d'hydroxyurée par voie orale pendant 4 jours consécutifs; 45 mg/m² de daunomycine par voie i.v. le cinquième jour. Repos de 7 à 10 jours.

Cycle III :

10 mg/m² de méthotrexate par voie orale pendant 4 jours consécutifs; 60 mg/m² de BCNU par voie i.v. le cinquième jour. Repos de 7 à 10 jours.

Cycle IV :

150 mg/m² d'ara-C par voie intraveineuse pendant 4 jours consécutifs; 1,5 mg/m² de vincristine par voie i.v. le cinquième jour. Repos de 7 à 10 jours.

Cycle V :

Deux doses intrathécales de 6,25 mg/m² de méthotrexate, à 2 ou 3 jours d'intervalle. Repos de 7 à 10 jours et recommencer avec le Cycle I.