Cytogam : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Non applicable.

Table des matières

Certaines sections (tel qu’indiqué dans la section 2.1 de la ligne directrice des monographies de produit) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................... 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications ..................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................................... 4

4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5

4.4 Administration ......................................................................................................................... 5

5 Surdose ..................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 7

Généralités ............................................................................................................................................ 7

Appareil respiratoire ............................................................................................................................. 8

Fonction rénale ..................................................................................................................................... 8

Surveillance et examens de laboratoire ................................................................................................ 9

Système nerveux ................................................................................................................................... 9

Système sanguin et lymphatique ........................................................................................................ 10

7.1 Populations particulières ....................................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................. 10

7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants et adolescents ......................................................................................... 10

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 11

8 Effets indésirables ................................................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 11

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 12

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................................. 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 12

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................. 12

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 12

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 13

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 13

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 13

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 13

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 13

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 13

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................. 13

12 Particularités de manipulation du produit ............................................................... 13

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................. 15

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 15

14 Études cliniques ...................................................................................................... 15

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 15

15 Microbiologie .......................................................................................................... 16

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 16

Renseignements destinés aux patients ............................................................................... 17

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

CYTOGAM, Cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine) est indiqué pour atténuer les infections primaires (1°) à cytomégalovirus associées à une greffe du rein. Tout particulièrement, le produit est indiqué pour les patients séronégatifs pour le CMV ayant subi une greffe d’un rein provenant d’un donneur séropositif pour le CMV.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les études cliniques sur CYTOGAM ne comptaient pas assez de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer si leur réponse est différente de celle des sujets plus jeunes.

2 Contre-indications

CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), ne doit pas être administré à des personnes ayant déjà fait des réactions graves associées à l'administration de celle-ci ou d'autres préparations d’immunoglobuline humaine. Les personnes souffrant d’un déficit sélectif en immunoglobulines A peuvent potentiellement développer des anticorps anti-IgA, et courir le risque de réaction anaphylactique à une administration subséquente de produits sanguins contenant l'immunoglobuline A, y compris le CYTOGAM.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

CYTOGAMest préparé à partir d’un mélange de plasma humain pouvant contenir des agents étiologiques de l’hépatite ou d’autres maladies d’origine virale, y compris, théoriquement, l’agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Le risque que ce mélange puisse transmettre un agent infectieux a été réduit en sélectionnant les donneurs en fonction de leur exposition préalable à certains virus, en vérifiant la présence de certaines infections virales courantes et en inactivant et (ou) éliminant certains virus pendant la fabrication du produit. En dépit de ces mesures, ce produit pourrait transmettre des maladies, et ne doit être administré que si un bénéfice est attendu. Il pourrait aussi contenir des agents infectieux inconnus.

Les véritables réactions d’hypersensibilité sont rares. De telles réactions peuvent survenir dans de rares cas de carence en IgA ou d’hypersensibilité à la globuline humaine. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, cesser immédiatement l’administration du produit. Si la patiente est en état de choc, appliquer les méthodes de traitement courantes.

Le médecin ou le professionnel de la santé doit discuter des risques et des avantages de ce produit avec les patientes avant de le prescrire ou de l’administrer (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralitiés.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Parmi les effets indésirables possibles, notons : des bouffées vasomotrices, des frissons, des crampes musculaires, une douleur au dos, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une respiration sifflante et une chute de la pression artérielle. On a observé des effets indésirables mineurs en lien avec la vitesse de perfusion – si le patient développe un effet secondaire mineur (p. ex. nausées, douleur au dos, bouffées vasomotrices), il faut ralentir la vitesse de perfusion ou interrompre temporairement la perfusion. Si une anaphylaxie ou une chute de pression artérielle survient, il convient d’interrompre la perfusion et d’utiliser un antidote comme la diphenhydramine et l'adrénaline.

Pour prévenir la transmission des virus de l’hépatite ou d’autres agents infectieux d’une personne à une autre, il faut utiliser des aiguilles et des seringues à usage unique. Les seringues et les aiguilles ne doivent pas être réutilisées.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le dosage maximal recommandé par perfusion est de 150 mg lg/kg, administré selon le calendrier suivant :

Dans les 72 heures précédant la greffe : 150 mg/kg

2 semaines après la greffe : 100 mg/kg

4 semaines après la greffe : 100 mg/kg

6 semaines après la greffe : 100 mg/kg

8 semaines après la greffe : 100 mg/kg

12 semaines après la greffe : 50 mg/kg

16 semaines après la greffe : 50 mg/kg

Dose initiale : Il faut administrer la dose initiale par voie intraveineuse à 15 mg lg/kg de poids corporel par heure. Si aucun effet indésirable ne se produit après trente (30) minutes, la vitesse de perfusion peut être augmentée à 30 mg Ig/kg/heure; si aucun effet indésirable ne survient après une autre période de trente (30) minutes, la vitesse de perfusion peut être augmentée à 60 mg Ig/kg/heure (le volume ne devant pas dépasser 75 ml/heure). IL NE FAUT PAS DÉPASSER CETTE VITESSE D'ADMINISTRATION. Le patient doit rester sous surveillance durant et après chaque changement de vitesse d'administration.

Doses subséquentes : Il faut administrer les doses subséquentes à 15 mg lg/kg/heure pendant 15 minutes. Si aucun effet indésirable ne se produit, il faut augmenter à 30 mg lg/kg/heure pendant 15 minutes, puis augmenter la perfusion à une vitesse maximale de 60 mg lg/kg/heure (le volume ne devant pas dépasser 75 ml/heure). IL NE FAUT PAS DÉPASSER CETTE VITESSE D'ADMINISTRATION. Le patient doit rester sous surveillance durant chaque changement de vitesse d'administration.

4.4 Administration

Préparation pour l’administration : Amener le flacon du produit à la température ambiante. Retirer la languette du bouchon de la fiole et nettoyer le bouchon de caoutchouc avec de l'alcool à 70 % ou l'équivalent. NE PAS AGITER LA FIOLE; ÉVITER LA FORMATION DE MOUSSE.

Il convient d’examiner à l’œil nu les produits médicamenteux pour usage parentéral chaque fois que la solution et le contenant le permettent afin d’y déceler toute particule ou toute décoloration. Il convient de ne perfuser la solution que si elle est incolore, sans particule et non trouble. CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), ne contient aucun agent de conservation. L’aiguille de la seringue doit être introduite dans la fiole qu’une seule fois pour l’administration.

La perfusion doit débuter dans les six heures après avoir introduit la fiole, et se terminer au plus tard 12 heures après l'introduction de celle-ci. Il faut prendre les signes vitaux avant de débuter la perfusion, à la moitié de celle-ci et après la perfusion, de même qu'avant toute augmentation de la vitesse de perfusion. CYTOGAM doit être administré par une tubulure de perfusion intraveineuse en utilisant une trousse d’administration qui contient un filtre en ligne (taille des pores de 15µ) et en utilisant une pompe à perfusion constante (pompe IVAC ou l'équivalent). Un filtre en ligne plus petit (0,2µ) est aussi acceptable. Il n’est pas recommandé de procéder à la prédilution de CYTOGAM avant la perfusion. CYTOGAM doit être administré par une tubulure de perfusion intraveineuse séparée. Si cela s’avérait impossible, CYTOGAM peut être « combiné » dans une tubulure préexistante, pourvu qu’elle contienne du chlorure de sodium pour injection USP ou une des solutions de dextrose suivantes (avec ou sans NaCl ajouté) : solution aqueuse de dextrose à 2,5 %, solution aqueuse de dextrose à 5 %, solution aqueuse de dextrose à 10 %, solution aqueuse de dextrose à 20 %. Si une tubulure préexistante doit être utilisée, CYTOGAM ne doit pas être dilué plus que 1:2 avec les solutions énumérées précédemment. Le mélange de CYTOGAM avec toute autre solution n'a pas été évalué.

5 Surdose

Bien que peu de données soient disponibles, l'expérience clinique avec d'autres préparations d’immunoglobuline suggère que les réactions importantes pourraient être reliées à une surcharge de volume.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Chaque millilitre contient : 50 ± 10 mg d'immunoglobuline, principalement IgG, et des quantités infimes d’IgA et d’IgM, 50 mg de sucrose et 10 mg d'albumine (humaine). Le contenu en sodium est de 20 à 30 mEq par litre, c'est-à-dire 1,0 à 1,5 mEq par 50 ml. La solution doit être incolore et translucide. CYTOGAM est disponible dans une fiole à usage unique; par conséquent, toute solution restante après l'administration doit être éliminée.

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

7 Mises en garde et précautions

Ce produit est préparé à partir de grands mélanges de plasma humain. Ainsi, il est possible qu’il contienne des agents causals de maladies virales ou d’autres maladies indéterminées.

Généralités

Durant l’administration, les signes vitaux du patient doivent faire l’objet d’une surveillance continue et la présence de tout symptôme doit être vérifiée avec soin durant toute la période de perfusion. De l'épinéphrine doit être disponible pour le traitement d’une réaction anaphylactique aiguë.

Bien que les réactions allergiques systémiques soient rares (veuillez consulter 8 Effets indésirables), de l'épinéphrine et de la diphenhydramine doivent être disponibles pour le traitement de symptômes d’allergie aiguë. En cas d’hypotension ou d’anaphylaxie, il convient de cesser immédiatement l'administration de l'immunoglobuline et de donner un antidote tel qu'indiqué précédemment.

CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), est fabriqué à partir de plasma humain, et comme tous les autres produits à base de plasma, il existe une possibilité de transmission d’agents viraux à diffusion hématogène, et, en théorie, de l’agent qui cause la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Le risque de transmission de virus à diffusion hématogène connus est peu élevé, en raison des propriétés d’inactivation et d’élimination des virus du procédé de fractionnement à froid à l'éthanol de Cohn-Oncley, qui est utilisé dans la purification des produits d'immunoglobuline. Jusqu'en 1993, avec le procédé de fabrication des immunoglobulines à froid à l'éthanol sous licence aux États-Unis, on n'a rapporté aucune transmission d'agent viral. Cependant, durant une brève période, de la fin de 1993 au début de 1994, une immunoglobuline intraveineuse fabriquée par un fabricant américain a été associée avec la transmission du virus de l'hépatite C. Pour accroître la protection contre la transmission possible de virus à diffusion hématogène, y compris le virus de l'hépatite C, CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine) est traité avec un procédé d’inactivation des virus par solvant-détergent qui est réputé pour sa capacité à inactiver un large spectre de virus à enveloppe lipidique, y compris le virus de l’immunodéficience humaine type 1 (VIH-1), le virus de l’immunodéficience humaine type 2 (VIH-2), le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite C. Cependant, parce que de nouveaux virus à diffusion hématogène pourraient faire leur apparition et que certains d’entre eux pourraient ne pas être inactivés par le procédé de fabrication ou par le traitement par solvant-détergent, CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), comme

tous les autres produits sanguins, ne doit être administré que si l’on prévoit qu’il procurera des avantages.

Toutes les infections susceptibles d'avoir été transmises par ce produit doivent être signalées par le médecin ou un autre professionnel de la santé à KI BioPharma LLC au 1-866-916-0077.

Appareil respiratoire

On a signalé des cas d'œdème pulmonaire non cardiogène [Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)] chez des patients qui reçoivent l’IgIV. Le TRALI se caractérise par une détresse respiratoire aiguë, un œdème pulmonaire, de l’hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre, et se manifeste habituellement dans un délai d’une (1) à six (6) heures après la transfusion. Les patients souffrant du TRALI peuvent être traités par oxygénothérapie conjuguée à des soins ventilatoires adéquats.

Les patients qui reçoivent l’IgIV doivent être observés pour déceler toute réaction pulmonaire indésirable. Lorsqu’un syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel est soupçonné, il faut vérifier, à l’aide de tests appropriés, la présence d’anticorps anti- neutrophiles dans le produit et dans le sérum du patient [veuillez consulter la rubrique 7 Mises en garde et précautions : Surveillance et examens de laboratoire].

Fonction rénale

CYTOGAM doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance rénale préexistante, et chez ceux qui présentent un risque accru de développer un tel problème (y compris, mais sans s’y limiter, les patients souffrant de diabète sucré, les patients âgés de plus de 65 ans, les patients souffrant de déplétion volumique, de paraprotéinémie et de sepsis, ou les patients recevant des médicaments néphrotoxiques connus). Chez ces patients en particulier, il convient de s’assurer qu'ils ne présentent pas une déplétion volumique avant de procéder à la perfusion de CYTOGAM. Bien que la plupart des cas d’insuffisance rénale se soient produits chez des patients recevant des doses totales de 350 mg Ig/kg ou plus, aucune donnée prospective n’est disponible présentement pour déterminer une dose maximale ainsi qu’une concentration et une vitesse de perfusion sécuritaires chez des patients considérés comme ayant un risque accru d'insuffisance rénale aiguë. En l’absence de données prospectives, la dose recommandée ne doit pas être dépassée, et la concentration et la vitesse de perfusion choisies doivent être à un niveau minimal praticable.

Des cas de dysfonction rénale, d’insuffisance rénale aiguë, de néphrose osmotique et de décès ont été signalés en association avec l’utilisation de produits d’immunoglobuline intraveineuse (IgIV) (humaine). On compte parmi les patients prédisposés à une insuffisance rénale aiguë, les patients souffrant d’une insuffisance rénale préexistante, qu’elle qu’en soit la gravité, les patients souffrant de diabète sucré, les patients âgés de plus de 65 ans, les patients souffrant de déplétion volumique, de sepsis et de paraprotéinémie, ou les patients recevant des médicaments néphrotoxiques connus. Tout particulièrement dans le cas de ces patients, les produits d’IgIV devraient être administrés à la concentration la plus faible et à la vitesse de perfusion la plus lente possible. Bien que ces cas de dysfonction rénale et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreux produits d’IgIV, la plupart des cas signalés concernaient des produits contenant du sucrose comme stabilisant (et administrés à des doses quotidiennes de 350 mg/kg ou plus). CYTOGAM contient du sucrose comme stabilisant.

Il convient de s’assurer que les patients ne présentent pas une déplétion volumique avant d'entreprendre le traitement par l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV). Une vérification périodique de la fonction rénale et de la diurèse est particulièrement importante quand on croit que le risque de développer une insuffisance rénale aiguë est accru. Il faut évaluer la fonction rénale, notamment en dosant l’azote uréique du sang (AUS) ou la créatinine sérique, avant la perfusion initiale de CYTOGAM et à intervalles convenables par la suite. Si on constate une détérioration de la fonction rénale, on doit examiner la possibilité de cesser l’utilisation du produit. Chez les patients jugés à risque de développer une dysfonction rénale, il pourrait être prudent de réduire la quantité de CYTOGAM administrée par unité de temps. Pour la prophylaxie des maladies à cytomégalovirus chez les patients ayant subi une greffe du rein, la vitesse de perfusion recommandée de CYTOGAM NE doit PAS DÉPASSER 60 mg Ig/kg/heure. (Veuillez consulter la rubrique 4.1 Considérations posologiques.)

Surveillance et examens de laboratoire

En cas de signes ou de symptômes d'hémolyse après la perfusion de l’IgIV, il importe d’effectuer les essais de laboratoire appropriés dans le but de confirmer le diagnostic [veuillez consulter la rubrique 7 Mises en garde et précautions : Système sanguin et lymphatique].

Lorsqu’un syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel est soupçonné, il faut vérifier, à l’aide de tests appropriés, la présence d’anticorps anti-neutrophiles dans le produit et dans le sérum du patient [veuillez consulter la rubrique 7 Mises en garde et précautions : Appareil respiratoire].

En raison de la possible augmentation du risque de thrombose, on devrait considérer une évaluation de base de la viscosité du sang pour les patients qui présentent des risques d’hyperviscosité, y compris ceux avec cryoglobulines, chylomicronémie à jeun / triacylglycérols (triglycérides) nettement élevés ou gammapathies monoclonales [veuillez consulter la rubrique rubrique 7 Mises en garde et précautions : Système sanguin et lymphatique].

Système nerveux

Dans de rares cas, on a observé un syndrome de méningite aseptique en rapport avec le traitement par l’immunoglobuline intraveineuse (humaine). Le syndrome se manifeste habituellement dans un délai de quelques heures à deux jours après le traitement par l’IgIV. Il se caractérise par divers signes et symptômes, y compris des céphalées graves, une raideur de la nuque, de la somnolence, de la fièvre, de la photophobie, une douleur lors de mouvements oculaires, des nausées et des vomissements.

Les examens du liquide céphalorachidien révèlent fréquemment une pléocytose allant jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm³, principalement des granulocytes, et une concentration élevée de protéines, allant jusqu’à plusieurs centaines de mg/dl. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes devraient être soumis à un examen neurologique approfondi, y compris un examen du liquide céphalorachidien, pour exclure d'autres causes de méningite. Le syndrome de méningite aseptique apparaît plus fréquemment après des traitements comprenant des doses élevées d’immunoglobulines intraveineuses (2 g/kg). L'arrêt du traitement par l’IgIV s’est traduit par une rémission sans séquelle de syndrome de méningite aseptique, et ce, en l’espace de quelques jours.

Système sanguin et lymphatique

Hémolyse :

Les produits d’immunoglobuline intraveineuse (humaine) peuvent contenir des anticorps des groupes sanguins qui peuvent agir comme des hémolysines et entraîner le recouvrement des globules rouges d’immunoglobulines in vivo, ce qui cause un test de Coombs direct positif et, dans de rares cas, une hémolyse. Il est possible qu’une anémie hémolytique se développe après un traitement par l’IgIV par suite de l’augmentation de la séquestration des globules rouges [veuillez consulter la rubrique 8 Effets indésirables]. Les patients qui reçoivent un traitement par une IgIV doivent être observés pour déceler les signes et symptômes cliniques d'hémolyse [veuillez consulter la rubrique 7 Mises en garde et précautions : Surveillance et examens de laboratoire].

Accidents thrombotiques :

Des accidents thrombotiques ont été signalés en association avec l’utilisation de l’IgIV (veuillez consulter la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES). Parmi les patients à risque, notons ceux présentant des antécédents d’athérosclérose ou de multiples facteurs de risque cardiovasculaire, de même que les patients en âge avancé, dont le débit cardiaque est irrégulier ou encore ceux affligés d’hyperviscosité soupçonnée ou diagnostiquée. Il importe, pour tout patient à qui l’on prévoit administrer l’IgIV, de comparer les risques et les avantages potentiels de l’IgIV à ceux présentés par un traitement de rechange. On devrait considérer une évaluation de base de la viscosité du sang chez les patients qui présentent des risques d’hyperviscosité, y compris ceux avec cryoglobulines, chylomicronémie à jeun / triacylglycérols (triglycérides) nettement élevés ou gammapathies monoclonales [veuillez consulter la rubrique 7 Mises en garde et précautions : Surveillance et examens de laboratoire].

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée sur le cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine). On ne sait pas s’il peut porter atteinte au fœtus, lorsqu’il est administré à une femme enceinte, ou entraver la reproduction chez l’humain. Le cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine) ne doit être administré à une femme enceinte que si le besoin est clairement indiqué.

Le degré d’exposition lors de la grossesse au cours des essais cliniques : Aucune expérience

7.1.2 Allaitement

On ignore si le CYTOGAMest excrété dans le lait maternel chez l’humain. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. 7.1.4 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : Les études cliniques sur CYTOGAM ne comptaient pas assez de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer si leur réponse est différente de celle des sujets plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques du CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), étaient des réactions mineures telles que bouffées vasomotrices, frissons, crampes musculaires, douleur au dos, fièvre, nausées, vomissements, arthralgie et respiration sifflante. L'incidence de ces réactions au cours des essais cliniques était inférieure à 6 % de toutes les perfusions, et elles étaient, pour la plupart, reliées à la vitesse de perfusion. Si un patient développe un effet secondaire mineur, il faut immédiatement ralentir la vitesse de perfusion ou interrompre temporairement la perfusion.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Bien que n'ayant pas été observées durant les essais cliniques, des réactions sévères comme l'œdème angioneurotique et le choc anaphylactique sont possibles. L'anaphylaxie clinique peut se produire même si le patient n'est pas reconnu comme présentant une sensibilité aux immunoglobulines. La réaction peut être reliée à la vitesse de perfusion; il est donc important d'observer les vitesses de perfusion indiquées sous la rubrique 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. Si une anaphylaxie ou une chute de pression artérielle survient, il convient d’interrompre la perfusion et d’utiliser un antidote comme la diphenhydramine et l'adrénaline.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

En plus des effets indésirables signalés durant les essais cliniques, on a rapporté les réactions suivantes à la suite de l’emploi de CYTOGAM après sa commercialisation : syndrome de détresse respiratoire aiguë, cyanose, œdème pulmonaire, dyspnée, arrêt cardiaque, collapsus circulatoire, hypotension artérielle, convulsions, dermatose bulleuse, hémolyse, insuffisance hépatique et douleurs abdominales.

En plus des effets indésirables observés à la suite de l’emploi de CYTOGAM, on a observé et signalé les effets indésirables suivants durant l’emploi suivant la commercialisation des produits d’IgIV :

Respiratoire : Apnée, syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI), hypoxémie, bronchospasmes

Cardiovasculaire : Thromboembolie

Neurologique : Coma, évanouissement, tremblement

Système tégumentaire : Syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse, érythème polymorphe

Hématologique : Pancytopénie, leucopénie, test de Coombs direct positif.

On a remarqué des augmentations de la concentration sérique en créatinine et de l'azote uréique du sang après seulement un ou deux jours suivant la perfusion de l’IgIV. On a noté une progression vers une oligurie ou une anurie nécessitant une dialyse. À la suite d'un traitement par l’IgIV, on a noté les exemples suivants de troubles rénaux graves : défaillance rénale aiguë, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie des tubules proximaux et une néphrose osmotique.

Parce que ces effets sont signalés après la commercialisation sur une base volontaire et qu'ils proviennent d'une population à risque d'une taille inconnue, il n'est pas toujours possible de procéder à une estimation fiable de leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition au produit. Il en est de même des rapports indépendants trouvés dans la littérature spécialisée.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Vaccins à virus vivant atténué : l’administration d’immunoglobulines peut entraver l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué pour une période de trois mois ou plus (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les anticorps qui sont présents dans les préparations d'immunoglobuline peuvent interférer avec la réponse immunitaire de vaccins constitués de virus vivants tels que les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole; par conséquent, la vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants doit être reportée jusqu'à environ trois mois après l'administration de CYTOGAM. Si ces vaccins étaient administrés peu après le traitement par CYTOGAM, une revaccination deviendrait peut-être nécessaire. Le mélange de CYTOGAM avec d'autres médicaments n'a pas été évalué. Il est recommandé que CYTOGAM soit administré séparément d'autres médications que le patient pourrait recevoir (veuillez consulter la rubrique 4.4 Administration).

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction avec les risques comportementaux individuels n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine) (CMV-IgIV), contient des anticorps IgG qui sont représentatifs du grand nombre de sujets normaux qui ont contribué aux pools de plasma à partir desquels le produit a été dérivé. CYTOGAM contient une concentration relativement élevée d'anticorps contre le cytomégalovirus (CMV). Dans le cas des personnes qui pourraient être exposées au CMV, CYTOGAM peut augmenter les anticorps appropriés à des niveaux suffisants pour atténuer ou diminuer l'incidence de maladies à CMV graves.

10.3 Pharmacocinétique

Durée de l’effet

L'administration d'immunoglobulines peut altérer l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué pendant une période de trois mois ou plus (voir 9.1 Interactions Médicamenteuses Graves).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

CYTOGAM doit être conservé entre 2°C et 8°C (36°F et 46°F), et utilisé dans les six heures après avoir introduit la fiole. Le produit est stable jusqu'à la date de péremption qui est imprimée sur son emballage extérieur et sur l'étiquette de la fiole. Il ne doit pas être utilisé après cette date.

12 Particularités de manipulation du produit

Le produit doit être amené à la température ambiante ou à la température du corps avant son utilisation.

La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions qui paraissent troubles ou qui présentent des dépôts.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine)

Nom chimique : Cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine)

Formule moléculaire et masse moléculaire : Glycoprotéine d’environ 160 000 Da

Propriétés physicochimiques : Protéine monomère ayant un coefficient de sédimentation de 7 S et un poids moléculaire variant entre 146 000 et 170 000 Da. Teneur en glucides d’environ 2 à 3%.

Caractéristiques du produit :

CYTOGAM, cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine), est une immunoglobuline G (IgG) qui contient une quantité normalisée d'anticorps dirigés contre le cytomégalovirus (CMV). CYTOGAM est formulé dans sa fiole finale sous forme de liquide stérile. L’immunoglobuline est stabilisée avec du sucrose à 5 % et de l'albumine (humaine) à 1%. CYTOGAM ne contient aucun agent de conservation. L'immunoglobuline purifiée provient d'un pool de plasma humain de sujets adultes, choisi pour son titre élevé d'anticorps contre le cytomégalovirus (CMV).3 Le composant utilisé pour le fractionnement pourrait être obtenu d'un autre fabricant licencié des États- Unis. Le pool de plasma a été fractionné par la précipitation à l'éthanol des protéines selon les méthodes de Cohn 6 et 9 modifiées pour donner un produit qui peut être administré par voie intraveineuse.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Atténuation des infections primaires (1°) à cytomégalovirus associées à une greffe du rein.

Dans une population de receveurs séronégatifs de reins séropositifs, environ 75 % des receveurs non traités sont susceptibles de développer une maladie à CMV. Des essais cliniques ont démontré une diminution de 50 % des infections primaires (1°) à CMV chez les patients ayant subi une greffe du rein et ayant reçu CYTOGAM, Cytomégalovirus immunoglobuline intraveineuse (humaine).

Cytogam a été évalué dans un essai clinique randomisé (n = 59) et un essai clinique non randomisé chez des receveurs de transplantation rénale à risque de maladie primaire à CMV (n = 36).

Lors de deux essais cliniques distincts, il a été démontré que CYTOGAM fournissait une prophylaxie efficace chez les personnes ayant subi une greffe du rein et qui sont à risque de contracter une maladie primaire à CMV.

Dans le premier essai randomisé, l'incidence de syndromes, d’origine virale confirmée, associés au CMV est passée de 60 %, chez les sujets contrôles (n= 35), à 21 % chez les personnes ayant reçu l'immunoglobuline CMV (n= 24) (P<0,01); la leucopénie est passée de 37 %, chez les sujets contrôles, à 4 % chez les personnes ayant reçu l'immunoglobuline (P<0,01); les superinfections fongiques ou parasitaires n'ont pas été détectées chez les personnes ayant reçu l'immunoglobuline, mais se sont manifestées dans 20 % des sujets contrôles (P= 0,05). Les maladies à CMV graves sont passées de 46 % à 13 %. On a observé une baisse concomitante mais statistiquement non significative de l'incidence de pneumonie causée par le CMV (17 % des sujets contrôles par rapport à 4 % chez les personnes ayant reçu l’immunoglobuline). Aucun effet sur le taux d'isolation virale ou de séroconversion n’a été observé, bien que le taux de virémie était inférieur chez les personnes ayant reçu le traitement par CYTOGAM.

Dans un essai non randomisé subséquent chez des patients ayant subi une greffe du rein (n= 36), l'incidence de syndromes d'origine virale confirmée et associés au CMV a été réduite à 36 % chez les personnes ayant reçu l’immunoglobuline par rapport à une incidence de 60 % chez les patients (n= 35) ayant participé au volet contrôlé de l’essai randomisé. Les taux de pneumonie et d'hépatite associés au CMV, ainsi que les superinfections fongiques et parasitaires concomitantes étaient semblables à ceux observés lors du premier essai.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Cytogam n’a pas fait l’objet d’études de toxicologie.