Monographie de produit - Varizig (Ki Biopharma)
1 Indications
VariZIG est indiqué pour :
La prévention des infections chez la mère ou l’atténuation de leur gravité dans les quatre jours suivant l’exposition au virus varicelle-zona.
Le traitement est susceptible d’être plus efficace s’il est administré dans les quatre jours suivant l’exposition au virus. Son efficacité devient incertaine par la suite.
1.1 Pédiatrie
Pédiatrie (<18 ans) : Compte tenu de l’efficacité des autres immunoglobulines contre le virus varicelle- zona chez les sujets à haut risque en pédiatrie, on peut escompter une efficacité similaire de la part de VariZIG. Toutefois, aucune donnée particulière sur VariZIG et des sujets en pédiatrie n’est disponible.
1.2 Gériatrie
Gériatrie (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
2 Contre-indications
Éviter d’administrer VariZIG dans les cas suivants :
- Patientes présentant une immunité diagnostiquée au virus varicelle-zona, c’est-à-dire ayant déjà été infectées par le virus de la varicelle ou ayant reçu un vaccin contre la varicelle.
- Patientes montrant une carence en IgA. Bien que VariZIG contienne moins de 40 μg/mL d’IgA, des anticorps anti-IgA pourraient se former et provoquer une réaction anaphylactoïde chez ce type de patientes.
- Patientes ayant déjà eu une réaction anaphylactique ou une autre réaction systémique grave aux immunoglobulines.
- Patientes montrant une hypersensibilité à ce produit, à tout autre ingrédient de la formule ou à tout autre composant du contenant. Pour consulter la liste complète, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
VariZIG est préparé à partir d’un mélange de plasma humain pouvant contenir des agents étiologiques de l’hépatite ou d’autres maladies d’origine virale. Le risque que ce mélange puisse transmettre un agent infectieux a été réduit en sélectionnant les donneurs en fonction de leur exposition préalable à certains virus, en vérifiant la présence de certaines infections virales courantes et en inactivant et (ou) éliminant certains virus pendant la fabrication du produit. En dépit de ces mesures, ce produit pourrait transmettre des maladies. Il pourrait aussi contenir des agents infectieux inconnus. Les véritables réactions d’hypersensibilité sont rares. De telles réactions peuvent survenir dans de rares cas de carence en IgA ou d’hypersensibilité à la globuline humaine. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, cesser immédiatement l’administration du produit. Si la patiente est en état de choc, appliquer les méthodes de traitement courantes. Le médecin ou le professionnel de la santé doit discuter des risques et des avantages de ce produit avec les patientes avant de le prescrire ou de l’administrer (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralitiés. |
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4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
Pour éviter la transmission d’agents infectieux entre les patientes, utiliser une seringue et une aiguille jetables pour chaque personne.
Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation concomitante de VariZIG et d’autres médicaments. Le mélange de VariZIG avec d’autres médicaments n’a pas fait l’objet d’essais. Nous recommandons d’administrer séparément VariZIG et les autres médicaments ou substances que la patiente doit recevoir. Si l’injection intraveineuse du produit se fait par l’entremise d’un cathéter déjà installé, il doit être nettoyé au préalable avec une solution de chlorure sodique USP à 0,9 % pour injection.
VariZIG devrait être administré dès que possible dans les 96 heures suivant l’exposition au virus varicelle-zona. L’efficacité des immunoglobulines contre le virus varicelle-zona dans la réduction de l’incidence ou de la gravité des infections par le virus varicelle-zona chez les patientes à risque n’a pas été démontrée lorsque les immunoglobulines sont administrées plus de 96 heures après l’exposition.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
La dose de VariZIG à administrer est établie en fonction du poids corporel. La dose recommandée pour une patiente adulte est de 125 UI/10 kg de poids corporel, jusqu’à un maximum de 625 UI. La dose maximale de 625 UI ne doit être administrée qu’à des personnes de plus de 40 kg. VariZIG doit être administré par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM). La dose minimale, établie à 125 UI, et la dose maximale, établie à 625 UI, devraient suffire à prévenir ou à atténuer l’infection chez les patientes à risque.
La puissance minimale du médicament dans chaque fiole de VariZIG est de 125 UI pour 1,2 mL.
Administrer une dose unique de VariZIG par voie intramusculaire ou intraveineuse selon les recommandations du tableau 1.
Tableau 1 : Posologie de VariZIG et volume à administrer
| Poids | Dose de VariZIG | Volume à administrer (millilitres)* | ||
|---|---|---|---|---|
| Kilogrammes | Livres | UI | Nombre de fioles | |
| ≥ 40,1 | ≥ 88,1 | 625 | 5 | 6,0 |
* Les volumes extractibles sont confirmés à l’aide d’une aiguille de calibre 21, conformément aux chapitres généraux de l’USP : <1> Injections.
4.4 Administration
Si VariZIG est administré par voie intraveineuse, il doit être perfusé dans une veine en bon état durant trois à cinq minutes.
Si VariZIG est administré par voie intramusculaire, il doit être injecté dans un muscle deltoïde ou dans la région antérolatérale de la partie supérieure de la cuisse. En raison du risque de lésion du nerf sciatique, il faut éviter la région de la fesse comme site d’injection de routine. Si la région fessière est utilisée, utiliser seulement le quadrant supérieur externe. Selon le volume de la dose, celle-ci peut être fractionnée et administrée par voie intramusculaire en utilisant deux ou plusieurs points d’injection.
VariZIG doit être à la température ambiante avant d’être utilisé.
Avant d’administrer VariZIG, vérifier si le produit montre des signes de décoloration ou si un dépôt de particules s’y est formé. Ne pas utiliser le produit si la solution elle est trouble ou contient des particules.
5 Surdose
Dans le cadre d’essais cliniques, on a administré à 15 personnes une dose de VariZIG (IV) de 50 UI/kg de poids corporel. Cette dose est environ quatre fois plus élevée que la dose recommandée à titre de traitement immunoprophylactique de la varicelle. La plupart des effets indésirables associés étaient légers. Tous les effets indésirables associés, tels que les frissons, la nausée, la douleur au point d’injection, l’éruption cutanée, l’urticaire, l’asthénie, la céphalée, la lombalgie, l’arthralgie, les étourdissements et la fibrillation musculaire, ont préalablement été associés à l’utilisation d’immunoglobulines et sont susceptibles de se manifester. Aucun changement significatif sur le plan clinique en ce qui a trait aux résultats des essais de laboratoire et aux signes vitaux n’a été associé à la perfusion de VariZIG.
| Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669). |
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6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition
Description
VariZIG se présente sous la forme d’un liquide stérile contenant environ 125 UI d’anticorps anti-VVZ dans une fiole de verre de type 1 munie d’un bouchon de caoutchouc (sans latex), et accompagnée d’une notice.
Chaque fiole de 125 UI contient moins de 180 mg de gammaglobuline humaine. Ce produit ne contient aucun agent de conservation et est à usage unique seulement. VariZIG ne contient pas de mercure, et le bouchon est exempt de latex.
7 Mises en garde et précautions
Généralités
À la suite de l’administration de VariZIG par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), les patientes doivent être placées en observation pendant au moins 20 minutes pour surveiller l’apparition d’effets indésirables potentiels. Ce produit doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié et expérimenté en matière d’utilisation d’agents d’immunisation passive et de traitement de femmes enceintes exposées au virus varicelle-zona.
Une gestion appropriée des traitements et des complications n’est possible que si un diagnostic adéquat a été posé et si des installations de traitement sont facilement accessibles.
Les produits dérivés de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux potentiellement pathogènes tels que des virus. Le risque que ce mélange puisse transmettre un agent infectieux a été réduit en sélectionnant les donneurs en fonction de leur exposition préalable à certains virus, en vérifiant la présence de certaines infections virales courantes et en inactivant et (ou) éliminant certains virus. Le procédé de fabrication fait intervenir un filtre à virus 20 N qui élimine efficacement les virus à enveloppe lipidique et les virus sans enveloppe en fonction de leur taille et un traitement solvant-détergent qui inactive efficacement les virus à enveloppe lipidique en détruisant de manière irréversible l’enveloppe lipidique. Ces deux procédés visent à augmenter l’innocuité du produit en réduisant le risque de transmission de plusieurs virus, y compris les virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de l’hépatite B et de l’hépatite C. Cependant, en dépit de ces mesures, ce produit présente un risque potentiel de transmission de maladies. Il pourrait aussi
| Voie d’administration | Forme posologique/teneur/com position | Ingrédients non médicinaux |
| Intramusculaire/ Intraveineuse | Solution stérile pour injection/125 UI par fiole/ Immunoglobuline (humaine) contre le virus varicelle-zona | 10 % de maltose et 0,03 % (p/p) de polysorbate 80 |
contenir des agents infectieux inconnus. Les personnes recevant une perfusion de produits dérivés de sang ou de plasma humain peuvent présenter des signes ou des symptômes d’infections virales. Toute infection qui peut avoir été transmise par ce produit doit être rapportée par le médecin ou le professionnel de la santé à KI BioPharma LLC au1 1-866-916-0077.
Appareil cardiovasculaire
On a rarement signalé de réactions thrombotiques associées à l’administration d’immunoglobuline (humaine) intraveineuse (IGIV). Parmi les patientes à risque, citons celles présentant des antécédents d’athérosclérose ou de multiples facteurs de risque cardiovasculaire ou celles étant avancées en âge, dont le débit cardiaque est irrégulier, qui sont atteintes d’hypercoagulation ou immobilisées pendant une période prolongée ou encore qui sont atteintes d’hyperviscosité soupçonnée ou diagnostiquée. Le risque que VariZIG induise une réaction thrombotique est sensiblement plus faible qu’avec les immunoglobulines administrées par voie intraveineuse en raison de la différence dans la quantité de protéines et du volume de produit administré par la perfusion et de la santé relative de cette population de patientes. Bien que le risque de réaction thrombotique à la suite de l’administration de VariZIG soit très faible, il faut faire preuve de vigilance chez les patientes atteintes d’hyperviscosité, notamment celles présentant des cryoglobulines, une chylomicronémie à jeun, un taux de tricalglycérol (triglycérides) nettement élevé ou des gammopathies monoclonales. Chez ces patientes, il est préférable d’administrer VariZIG par voie intramusculaire parce que des réactions indésirables de type thrombotique n’ont été signalées qu’à la suite de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines. Il faut envisager de mesurer la viscosité du sang au préalable chez les patientes à risque d’hyperviscosité, y compris celles ayant des cryoglobulines ou une chylomicronémie à jeun, un taux de triglycérides nettement élevé ou des gammopathies monoclonales (voir 8 effets indéesirables).
Appareil respiratoire
Quelques rares signalements d’œdème pulmonaire non cardiogène (syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel) ont été associés à l’administration d’immunoglobulines par voie intraveineuse. Ce syndrome se caractérise par une détresse respiratoire aiguë, un œdème pulmonaire, de l’hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre, et il se manifeste habituellement entre une et six heures après la transfusion. Les patientes qui présentent ce syndrome peuvent être traitées par oxygénothérapie conjuguée à des soins ventilatoires adéquats. Le risque que VariZIG induise des complications respiratoires graves est sensiblement plus faible qu’avec les immunoglobulines administrées par voie intraveineuse en raison de la différence dans la quantité de protéines et du volume de produit administré par la perfusion et de la santé relative des populations de patients. Bien que le risque de réaction thrombotique susceptible de survenir à la suite de l’administration de VariZIG soit très faible, il faut faire preuve de vigilance pour les patientes atteintes de problèmes respiratoires préexistants. Chez ces patientes, il est préférable d’administrer VariZIG par voie intramusculaire parce que des réactions respiratoires graves ont été signalées à la suite de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines.
Il faut surveiller l’apparition d’effets secondaires affectant les poumons chez les patientes recevant VariZIG. Lorsqu’un syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel est soupçonné, il faut vérifier, à l’aide de tests appropriés, la présence d’anticorps anti-neutrophiles dans le produit et dans le sérum de la patiente.
Fonction rénale
On a signalé une association entre l’administration intraveineuse de produits d’immunoglobuline et la dysfonction rénale, l’insuffisance rénale aiguë, la néphrose osmotique, la néphropathie tubulaire proximale et la mort. Bien que la dysfonction rénale et l’insuffisance rénale aiguë signalées aient été associées à l’utilisation de bon nombre d’immunoglobulines homologuées administrées par voie intraveineuse, celles contenant un stabilisant de saccharose qui ont été administrées à raison de 400 mg de saccharose (ou plus) quotidiennement ont produit une part disproportionnée du nombre total d’incidents. VariZIG contient une petite quantité de maltose (c.-à-d. une dose maximale de 6 mL, ou 5 fioles, représentent 0,72 g de maltose par dose). De plus, la dose recommandée de VariZIG contient une quantité beaucoup moins élevée de protéines que les immunoglobulines administrées par voie intraveineuse (soit < 0,90 g par dose contre > 20 g par dose, respectivement). Les patientes sujettes à l’insuffisance rénale aiguë sont celles préalablement atteintes d’insuffisance rénale, quelle qu’en soit la gravité, de diabète sucré, de déplétion du volume des liquides, de sepsis ou de dysglobulinémie plasmocytaire, ainsi que celles recevant des substances néphrotoxiques connues.
Sensibilité et résistance
Bien que l’on n’ait signalé aucune réaction allergique à la suite de l’administration de VariZIG (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables), de l’épinéphrine et de la diphénhydramine devraient être accessibles si une quelconque réaction allergique se manifestait.
VariZIG contient des traces d’IgA. Le médecin doit soupeser les bienfaits potentiels du traitement par VariZIG et le potentiel de réactions d’hypersensibilité. Les personnes ayant une carence en IgA sont susceptibles de produire des anticorps anti-IgA et d’avoir une réaction anaphylactique à la suite de l’administration de composants sanguins contenant des IgA. On a signalé qu’une quantité aussi infime que 15 µg d’IgA/mL de composant sanguin pouvait induire une réaction anaphylactique chez les personnes ayant une carence en IgA.
Surveillance et examens de laboratoire
Dans la prévention d’infections par le virus varicelle-zona, la présence dans le sang d’anticorps de la varicelle-zona administrés passivement peut conduire à des résultats faussement positifs dans le cadre des tests d’immunité au virus au cours des trois mois suivant l’administration de VariZIG. Aussi faut-il éviter de procéder à des épreuves sérodiagnostiques pour établir l’immunité au virus dans les trois mois suivant l’administration de VariZIG.
L’administration d’immunoglobulines peut nuire à l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué, tels que celui contre la rougeole, la rubéole, les oreillons ou la varicelle. L’administration de vaccins à virus vivant atténué doit être reportée au-delà d’environ trois mois après l’administration de VariZIG. Les personnes ayant reçu VariZIG peu de temps après avoir reçu un vaccin à virus vivant atténué doivent être vaccinées de nouveau trois mois après l’administration de l’immunoglobuline.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
Les femmes enceintes ont plus de risques de souffrir des complications de la varicelle que les adultes en bonne santé. La décision d’administrer VariZIG à une femme enceinte doit être prise au cas par cas. Avant d’administrer VariZIG, le clinicien doit tenir compte de l’état de santé de la patiente, du type d’exposition au virus et de la probabilité qu’elle ait déjà été atteinte d’une infection par le virus de la varicelle non diagnostiquée. On peut administrer VariZIG si, à la suite d’un examen minutieux de tous les renseignements disponibles, lesquels pourraient comprendre des tests fiables et sensibles de détection des anticorps antivaricelle, on juge que la patiente enceinte dont l’état est normal est susceptible d’avoir été en contact avec le virus de la varicelle (pour en savoir plus, voir 14. Études cliniques).
Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec VariZIG. Ce produit ne devrait être administré aux femmes enceintes que lorsque cela est clairement indiqué. Aucun nouveau risque pour la grossesse n’a été établi à l’occasion d’un essai aléatoire sur l’administration de VariZIG dans le but de prévenir l’infection par le virus varicelle-zona ou de l'atténuer chez 60 femmes enceintes. L’utilisation clinique d’autres immunoglobulines, telles que l’immunoglobuline Rho (D), administrées pendant la grossesse, donne à penser qu’aucun effet indésirable connu associé à l’immunoglobuline proprement dite n’affecte le fœtus.
7.1.2 Allaitement
On ignore si VariZIG est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, faire preuve de prudence en cas d’administration de VariZIG à une femme qui allaite.
7.1.3 Enfants et adolescents
L’innocuité et l’efficacité de VariZIG chez des sujets en pédiatrie n’ont pas été établies.
7.1.4 Personnes âgées
L’innocuité et l’efficacité de VariZIG chez des sujets en gériatrie n’ont pas été adéquatement établies.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les réactions à VariZIG sont rares et de faible intensité. Dans la population de patientes des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la douleur au point d’injection (17 %), la céphalée (7 %) et l’éruption cutanée (5 %). D’autres effets indésirables moins fréquents ont été signalés, soit la myalgie, le frisson solennel, la fatigue, la nausée et les bouffées vasomotrices. On peut s’attendre à ce que le profil des effets indésirables de VariZIG se compare à celui des autres immunoglobulines humaines contre le virus varicelle-zona offertes sur le marché et aux immunoglobulines humaines administrées par voie intraveineuse. Les effets indésirables les plus courants auxquels on peut s’attendre sont les frissons, la fièvre, la céphalée, les vomissements, les réactions allergiques, la nausée, l’arthralgie et la lombalgie modérée.
Comme c’est le cas avec tous les médicaments de cette nature, il subsiste un faible risque qu’une patiente montrant une hypersensibilité aux produits sanguins ait une réaction anaphylactique ou anaphylactoïde à la suite de l’administration de VariZIG. En cas de réaction immédiate (anaphylactique) caractérisée par un collapsus cardio-vasculaire, un pouls rapide, un sifflement, une respiration difficile, une pâleur, une cyanose, de l’œdème ou de l’urticaire généralisée, administrer de l’épinéphrine suivie d’hydrocortisone, si nécessaire.
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.
Un essai clinique comparatif aléatoire et actif a été mené sur un groupe de 60 femmes enceintes ne présentant pas d’immunité au virus varicelle-zona, état confirmé à l’aide d’un test d’agglutination au latex. Le groupe a été stratifié en fonction du temps écoulé depuis la première exposition au virus varicelle-zona (1 à 4 jours et 5 à 14 jours) et réparti au hasard avant de recevoir 125 UI/10 kg de poids corporel jusqu’à un maximum de 625 UI de VariZIG (par voie intraveineuse ou intramusculaire) ou une autre immunoglobuline contre le virus varicelle-zona offerte sur le marché et administrée par voie intramusculaire. On a surveillé l’apparition d’effets indésirables durant 42 jours après l’administration de VariZIG ou de l’immunoglobuline de contrôle active contre le virus varicelle-zona. Un total de 94 effets indésirables a été signalé par 31 des 41 patientes (76 %) traitées par VariZIG administré par voie intramusculaire ou intraveineuse; 24 de ces effets indésirables étaient associés à l’administration de VariZIG. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la douleur au point d’injection (17 %), la céphalée (7 %) et l’éruption cutanée (5 %). Une incidence similaire d’effets indésirables du médicament a été signalée par le groupe référence.
Tableau 3 : Effets indésirables signalés par les femmes enceintes à la suite de l’administration de VariZIG ou d’une autre immunoglobuline contre le virus varicelle-zona
| VariZIG [IV (N = 22) ou IM (N = 19)]; N = 41 | Autre immunoglobuline contre le VVZ (IM; N = 19) | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Classement par système ou organe | Terminologie favorisée | Nombre d’événements | Nombre de sujets | % de sujets | Nombre d’événements | Nombre de sujets | % de sujets | |||||||||
| Tous les systèmes et appareils de l’organisme | Toute la terminologie favorisée | 24 | 14 | 34,1 | 16 | 12 | 63,2 | |||||||||
| Troubles gastro- intestinaux | ||||||||||||||||
| Nausée | 1 | 1 | 2,4 | 1 | 1 | 5,3 | ||||||||||
| Troubles généraux et associés au site d’administration | ||||||||||||||||
| Fatigue | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Ecchymose au point d’injection | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Douleur au point d’injection | 7 | 7 | 17,1 | 9 | 9 | 47,4 | ||||||||||
| Prurit au point d’injection | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| VariZIG [IV (N = 22) ou IM (N = 19)]; N = 41 | Autre immunoglobuline contre le VVZ (IM; N = 19) | |||||||||||||||
| Classement par système ou organe | Terminologie favorisée | Nombre d’événements | Nombre de sujets | % de sujets | Nombre d’événements | Nombre de sujets | % de sujets | |||||||||
| Sensibilité au point d’injection | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Douleur | 0 | 0 | 0,0 | 1 | 1 | 5,3 | ||||||||||
| Pyrexie | 0 | 0 | 0,0 | 1 | 1 | 5,3 | ||||||||||
| Frissons | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Troubles des tissus conjonctifs et de l’appareil musculo- squelettique | ||||||||||||||||
| Myalgie | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Cervicalgie | 0 | 0 | 0,0 | 1 | 1 | 5,3 | ||||||||||
| Troubles du système nerveux | ||||||||||||||||
| Étourdissements | 0 | 0 | 0,0 | 1 | 1 | 5,3 | ||||||||||
| Dysgueusie | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Céphalées | 3 | 3 | 7,3 | 2 | 2 | 10,5 | ||||||||||
| Troubles mentaux | ||||||||||||||||
| Insomnie | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||||||||||||||
| Dermatite | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Éruption érythémateuse | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Éruption cutanée | 2 | 2 | 4,9 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
| Affections vasculaires | ||||||||||||||||
| Bouffée vasomotrice | 1 | 1 | 2,4 | 0 | 0 | 0,0 | ||||||||||
En plus de l’étude clinique VZ-006 décrite ci-dessus, des données sur l’innocuité de VariZIG ont été tirées de deux autres études cliniques menées sur des sujets en bonne santé (VZ-001) et sur des patients en gériatrie atteintes de névralgie post-herpétique (VZ-003). L’incidence et le type d’effets indésirables cités dans ces études sont semblables à ceux signalés par le groupe de patientes ayant reçu VariZIG.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les réactions indésirables signalées dans le cadre de la surveillance après la commercialisation de VariZIG étaient minimes. Leur nature et leur fréquence ne s’écartent nullement du profil d’innocuité de VariZIG décrit dans la section des essais cliniques ci-dessus.
9 Interactions médicamenteuses
9.1 Interactions médicamenteuses graves
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|---|
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
L’administration d’immunoglobulines peut nuire à l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué, tels que celui contre la rougeole, la rubéole, les oreillons ou la varicelle. L’administration de vaccins à virus vivant atténué doit être reportée au-delà d’environ trois mois après l’administration de VariZIG. Les personnes ayant reçu VariZIG peu de temps après l’administration d’un vaccin à virus vivant atténué doivent être vaccinées de nouveau trois mois après le traitement par l’immunoglobuline.
L’administration concomitante de VariZIG et d’autres médicaments n’a pas été évaluée. On recommande d’administrer VariZIG et d’autres médicaments séparément. Consulter la section 4 Posologie et adminstration pour obtenir plus de renseignements au sujet de la compatibilité des médicaments.
9.3 Interactions médicament-comportement
Les interactions du produit les risques comportementaux individuels n’ont pas été établies.
9.4 Interactions médicament-médicament
Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| [Dénomination commune du ou des produits médicamenteux] | Source des données | Effet | Commentaire clinique |
| Vaccins à virus vivant atténué (p. ex. rougeole, rubéole, oreillons et varicelle) | T | L’immunoglobuli ne peut compromettre l’efficacité du vaccin | Si l’administration de VariZIG survient moins de 14 jours après l’administration du vaccin, il faut envisager de vacciner la patiente à nouveau. |
Légende : T = théorique
Les interactions du produit avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions du produit avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions du produit avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Il se peut qu’une augmentation transitoire des anticorps transmis passivement à la patiente survienne après l’administration de VariZIG, produisant un résultat positif erroné des épreuves sérologiques (p. ex. du test de Coombs).
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
VariZIG est utilisé pour créer une immunisation passive chez les femmes enceintes qui ont été en contact avec le virus varicelle-zona. L’administration de VariZIG prévient les infections par le virus varicelle-zona chez la mère ou atténue leur gravité lorsqu’il est administré dans les quatre jours suivant l’exposition initiale. On pense que les anticorps anti-VVZ de VariZIG se lient aux protéines du virus de la varicelle, ce qui prévient les infections par le virus varicelle- zona ou atténue leur gravité.
Les anticorps contre la varicelle-zona continuent à circuler dans le sang durant au moins six semaines à la suite de leur passage dans la circulation sanguine. La concentration précise d’anticorps devant être atteinte ou maintenue pour atténuer la varicelle n’a pas été établie. Dans une étude clinique menée chez des femmes enceintes ne présentant pas d’immunité au virus, la fréquence globale de l’infection (29 %) observée chez les patientes ayant reçu VariZIG était significativement moins élevée que le taux escompté (89 %) chez les femmes enceintes à risque exposées au virus. En plus de réduire l’incidence des infections par le virus varicelle-zona, VariZIG a atténué la gravité des infections par ce virus en comparaison des anciens cas d’infection par le virus varicelle-zona chez des patientes à risque.
10.2 Pharmacodynamie
VariZIG n’a fait l’objet d’aucun essai de pharmacodynamique.
10.3 Pharmacocinétique
VariZIG n’a fait l’objet d’aucune étude clinique pharmacocinétique ni pharmacodynamique. On prévoit que VariZIG présentera des propriétés pharmacocinétiques comparables à celles des autres immunoglobulines à la suite de son administration par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Les propriétés pharmacocinétiques des préparations d’immunoglobulines fabriquées à l’aide d’un procédé de chromatographie par échange d’anions et ayant la même formulation que VariZIG ont été établies. La concentration maximale (Cmax) a été atteinte en moins de trois heures après l’injection intraveineuse et de deux à sept jours après l’injection intramusculaire.
Dans le cadre du programme de développement clinique de VariZIG, l’administration intraveineuse du produit a donné lieu, après deux jours, à des taux plus élevés d’anticorps anti- VVZ en comparaison de son administration par voie intramusculaire. À la lumière des analyses non compartimentales, la surface sous la courbe s’est révélée similaire dans ces études, quelle que soit la voie d’administration du produit. La demi-vie des produits d’hyperimmunité est environ de 18 à 24 ou de 24 à 30 jours suivant l’administration par voie intraveineuse ou intramusculaire, respectivement. Les anticorps contre la varicelle-zona devraient continuer à circuler dans le sang durant au moins six semaines à la suite de leur passage dans la circulation sanguine. Ainsi, on peut s’attendre à ce que l’administration par voie intraveineuse produise une concentration maximale d’anticorps passifs plus élevée que la voie intramusculaire. Toutefois, après un certain temps, les taux d’anticorps circulants devraient être similaires, quelle que soit la voie d’administration.
Absorption
Des anticorps peuvent être décelés au cours des deux à trois jours suivant l’administration par voie intramusculaire d’immunoglobulines contre le virus varicelle-zona. La concentration maximale d’anticorps anti-VVZ devrait survenir dans les trois à sept jours suivant l’administration de VariZIG.
Distribution
La biodisponibilité à la suite de l’administration de VariZIG par voie intraveineuse devrait être immédiate et complète, et les anticorps passifs rapidement distribués dans le plasma et les espaces extravasculaires. Selon les surfaces sous la courbe relevées à l’occasion d’essais pharmacocinétiques d’autres produits d’hyperimmunité, l’administration du produit par voie intramusculaire devrait produire une biodisponibilité avoisinant les 100 %.
Métabolisme
Les immunoglobulines et les complexes immuns sont métabolisés dans le système réticulo-endothélial.
Excrétion
Selon les essais menés sur d’autres immunoglobulines, la demi-vie d’élimination de VariZIG à la suite de son administration par voie intraveineuse ou intramusculaire devrait être de 18 à 24 ou de 24 à 30 jours, respectivement. La demi-vie pourrait varier d’une patiente à l’autre.
Durée de l’effet
L’administration de l’immunoglobuline pourrait compromettre l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué durant trois mois ou plus (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).
10.4 Immunogénicité
VariZIG n’a fait l’objet d’aucune étude pharmacologique non clinique compte tenu du grand nombre d’essais chez l’humain qui portent sur l’administration intraveineuse ou intramusculaire de produits d’immunoglobuline. Comme ce produit est d’origine humaine, on prévoit que son administration chez les animaux produira une immunogénécité.
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
VariZIG doit être conservé à une température de 2 à 8 °C avant son utilisation. Ne pas congeler. Ne pas utiliser après la date de péremption.
12 Particularités de manipulation du produit
VariZIG est à usage unique seulement. Jeter toute portion inutilisée.
Le produit doit être à la température du corps ou à la température ambiante immédiatement avant d’être utilisé. Il doit être clair ou légèrement opalescent. Ne pas l’utiliser s’il est trouble ou contient un dépôt.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Immunoglobuline (humaine) contre le virus varicelle-zona
Nom chimique : Immunoglobuline (humaine) contre le virus varicelle-zona
Formule moléculaire et masse moléculaire : Glycoprotéine d’environ 160 kDa
Structure (pour les produits biologiques)/formule développée : Gamma Immune Globulin (IgG)
Propriétés physicochimiques : L’IgG est une protéine monomère ayant un coefficient de sédimentation de 7 S et un poids moléculaire variant entre 146 et 170 kDa. Elle a une teneur en glucides d’environ 2 à 3 %.
Caractéristiques du produit :
VariZIG est une solution stérile pour injection. Ce produit comporte une fraction gammaglobuline (IgG) extraite de plasma humain qui contient des anticorps contre le virus varicelle-zona. Il est préparé par chromatographie sur colonne d’échange d’anions.
Inactivation virale
Le procédé de fabrication favorise la réduction du risque de transmission de maladies virales. Le traitement solvant-détergent utilisé élimine efficacement les virus à enveloppe connus tels que ceux de l’hépatite B (VHB), de l’hépatite C (VHC) et de l’immunodéficience humaine (VIH). La filtration des virus à l’aide d’un filtre à virus 20 N réduit efficacement certains virus modèles connus à enveloppe ou sans enveloppe. L’inactivation et la réduction des virus modèles connus à enveloppe ou sans enveloppe ont été validées à l’occasion d’études en laboratoire, comme le démontre le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 : Validation virale des virus modèles dans le cadre d’études en laboratoire
| À enveloppe | À enveloppe | Sans enveloppe | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Génome | ARN | ADN | ARN | ADN | ||||
| Virus | VIH-1 | VDBV | VPR | VHA | VEM | MMV | PVP | |
| Famille | Rétro | Flavi | Herpès | Picorna | Parvo | |||
| Taille (nm) | 80 à 100 | 50 à 70 | 120 à 200 | 25 à 30 | 30 | 20 à 25 | 18 à 24 | |
| Chromatographie par échange d’anions (séparation) | Non évalué | 2,3 | NÉ | 3,4 | NÉ | |||
| Filtration 20 N (tri par taille) | ≥ 4,7 | ≥ 3,5 | ≥ 5,6* | NÉ | 4,8 | NÉ | 4,1 | |
| Solvant/détergent (inactivation) | ≥ 4,7 | ≥ 7,3 | ≥ 5,5 | Non évalué | ||||
| Réduction totale (log10) | ≥ 9,4 | ≥ 10,8 | ≥ 11,1 | 2,3 | 4,8 | 3,4 | 4,1 | |
* Le VPR a été retenu par le préfiltre de 0,1 µm durant la validation du virus. Puisque le processus de fabrication utilise un préfiltre de 0,1
µm avant le filtre 20 N, l’allégation de réduction de V 5,6 est jugée adéquate.
Abréviations :
VIH-1 : virus de l’immunodéficience humaine-1; virus pertinent pour le virus de l’immunodéficience humaine-1 et modèle du VIH-2
VDBV : virus de la diarrhée bovine virale; virus modèle du virus de l’hépatite C (VHC) et du virus du Nil occidental (VNO)
VPR : virus de la pseudorage; modèle des gros virus à ADN à enveloppe, notamment l’herpès
VHA : virus de l’hépatite A humaine; virus pertinent pour le virus de l’hépatite A humaine et modèle des petits virus sans enveloppe en général
VEM : virus encephalomyocardite; modèle du VHA et des petits virus sans enveloppe en général
MMV : microvirus de la souris; virus servant de modèle pour le parvovirus humain B19 et pour les petits virus sans enveloppe en général
NÉ : non évalué
14 Études cliniques
14.1 Études cliniques par indication
Prévention de l’infection par la varicelle chez les femmes enceintes à risque et la réduction de sa gravité
Tableau 6 : Résumé des données démographiques sur les patients en ce qui concerne les essais cliniques sur VariZIG
| N° de l’étude | Méthodologie | Posologie, voie d’administration et durée | Sujets participant à l’étude (n = nombre) | Âge moyen ± écart-type | Sexe |
|---|---|---|---|---|---|
| VZ-006 | Étude de phase 3, multicentrique, aléatoire et active menée chez des femmes enceintes à risque exposées au virus de la varicelle. | Dose unique d’une autre immunoglobuline contre le VVZ (125 UI/10 kg par voie IM) ou de VariZIG à raison de 125 UI/10 kg par voie IM ou de 125 UI/10 kg par voie IV. | Femmes enceintes; autre immunoglobuline contre le VVZ (IM; N = 19) VariZIG (IM), n = 17 VariZIG (IV), n = 21 | 29 ± 4 ans 29 ± 6 ans 31 ± 6 ans | 0 H et 19 F 0 H et 17 F 0 H et 21 F |
L’étude pivot VZ-006 a été menée auprès de 60 femmes enceintes aléatoirement réparties en groupes recevant soit VariZIG, soit l’immunoglobuline homologuée contre la varicelle et le zona. Dix patientes n’ont pas terminé tous les essais et trois n’ont pas satisfait aux critères de sélection (2 du groupe VariZIG IV et 1 du groupe VariZIG IM). Toutes les patientes retenues ont fait l’objet d’une analyse au début de l’essai clinique; parmi celles-ci, 57 ont participé à l’analyse de l’efficacité par protocole. Les patientes réparties dans les trois groupes de l’étude présentaient des caractéristiques démographiques comparables (voir le tableau 7). En outre, celles ayant reçu VariZIG ou l’immunoglobuline homologuée contre la varicelle et le zona présentaient des caractéristiques comparables en ce qui a trait au contact avec le virus de la varicelle (durée d’exposition, temps écoulé depuis l’exposition et type d’exposition).
Résultats des études
Tableau 7 : Résultats de l’étude VZ-006 sur la prévention de l’infection par la varicelle chez des femmes enceintes à risque ou la réduction de sa gravité.
| Critères principaux | VariZIG | Autre immunoglobuline contre le VVZ IM (n = 19) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IM (n = 17) | IV (n = 21) | |||||||||
| Incidence des infections par la varicelle | 5 (29%) | 6 (29%) | 8 (42%) | |||||||
| Gravité des infections par la varicelle (moyenne de l’état maladif constitutionnel*) | 1.35 | 0.90 | 1.42 | |||||||
* L’état maladif constitutionnel (EMC) est une mesure subjective du prurit, de l’anorexie, de la fièvre et de la léthargie (Wallace et al. 358-63).
L’efficacité de VariZIG et de l’immunoglobuline homologuée contre la varicelle et le zona a été évaluée en comparant le nombre de patientes ayant contracté la varicelle ainsi que l’EMC de chaque groupe et strate de traitement. Moins de patientes traitées par VariZIG ont contracté la forme clinique de la varicelle (IM : 5 [29 %]; IV : 6 [29 %]), en comparaison de celles traitées par l’immunoglobuline homologuée administrée par voie intraveineuse (8 patientes, 42 %).
Toutefois, les différences observées entre les groupes ayant reçu VariZIG et celui ayant reçu l’immunoglobuline homologuée ne se sont pas révélées significatives sur le plan statistique
(p = 0,643). Dans l’ensemble, la fréquence de l’infection (29 %, soit 11 patientes infectées sur
- 38) observée chez les groupes ayant reçu VariZIG est significativement plus faible que le taux escompté établi à 89 % chez les femmes enceintes à risque exposées au virus de la varicelle. La répartition de l’EMC mesuré à l’apparition de la forme clinique de la varicelle varie grandement selon les individus. Pour les groupes ayant reçu VariZIG par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse, l’état pondéré moyen reporté sur une moyenne globale était semblable (1,35 et 0,90, respectivement) à celui du groupe ayant reçu l’immunoglobuline homologuée (1,42). L’état pondéré moyen mesuré pendant la maladie est significativement plus faible que l’EMC escompté établi à 2,8 dans ce dernier groupe.
L’intensité du prurit, de l’anorexie et de la léthargie était uniformément répartie; environ deux tiers des 19 patientes atteintes de la varicelle n’éprouvaient aucun symptôme ou éprouvaient des symptômes de faible intensité. La majorité des patientes ayant la forme clinique de la varicelle (15 sur 19; 79 %) avaient une température inférieure à 37,8 °C. Trois patientes [VariZIG IV (1); VariZIG IM, (2)] avaient une température située entre 37,8 °C et 38,3 °C. Une patiente ayant reçu par voie intramusculaire l’immunoglobuline commerciale homologuée avait une température supérieure à 39,4 °C.
Ces résultats montrent que VariZIG administré par voie intramusculaire ou intraveineuse a une efficacité semblable à celle de l’immunoglobuline commerciale homologuée contre la varicelle et le zona et administrée par voie intramusculaire.
Autres essais cliniques
L’innocuité et l’efficacité de VariZIG ont été évaluées dans le cadre de deux essais cliniques supplémentaires. L’étude VZ-001 était une étude de phase 1 qui visait à évaluer l’innocuité de VariZIG chez des sujets volontaires en bonne santé. L’étude VZ-003 était une étude de phase 2 qui visait à évaluer l’efficacité de VariZIG dans le traitement de la névralgie post-herpétique. Cette étude n’a aucun lien avec les indications approuvées et elle a servi à appuyer les données relatives à l’innocuité.
Tableau 8 : Résumé des données démographiques sur les patients en ce qui concerne les essais cliniques sur VariZIG
| N° de l’étude | Méthodologie | Posologie, voie d’administration et durée | Sujets participant à l’étude (n = nombre) | Âge moyen ± écart-type | Sexe |
|---|---|---|---|---|---|
| VZ-001 | Étude d’innocuité de phase 1, unicentrique, aléatoire et à double insu menée chez des sujets volontaires en bonne santé. | Dose unique de VariZIG administrée à raison de 625 UI/ sujet par voie IM ou 50 UI/kg par voie IV. | Adultes en santé, 10 sujets (5 dans chaque groupe) | 27 ± 6 ans | 9 H et 1 F |
| VZ-003 | Étude de phase 2, multicentrique, aléatoire et à double insu contrôlée par placebo, menée chez des sujets ayant une névralgie post- herpétique. | Dose unique de solution saline placebo ou de VariZIG administrée à raison de 10 UI/kg par voie IV ou de 50 UI/kg par voie IV. | Sujets ayant une névralgie post- herpétique; placebo, n = 8 VariZIG (10 UI/kg), n = 6 VariZIG (50 UI/kg), n = 10 | 66 ± 11 ans 76 ± 10 ans 71 ± 10 ans | 4 H et 4 F 3 H et 3 F 2 H et 8 F |
15 Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.
16 Toxicologie non clinique
Les immunoglobulines sont des constituants normaux de l’organisme humain. VariZIG n’a fait l’objet d’aucune étude de toxicologie du fait qu’il a été formulé avec des ingrédients reconnus pour leur absence de toxicité dans les quantités que contient le produit final.
Toxicologie générale
Toxicité aiguë : Les propriétés toxicologiques d’immunoglobulines obtenues par chromatographie avec échange d’anions et dont la formule est identique à celle de VariZIG ont fait l’objet d’essais. Une étude de toxicité aiguë intraveineuse a été menée chez des souris avec l’immunoglobuline (humaine) Rho (D) WinRhoMD. On n’a pu déterminer de DL50 du fait que la dose maximale (233 mg/kg de WinRho ou 3 750 mg/kg d’anticorps anti-D) n’a tué aucun animal de laboratoire. Ni l’observation clinique ni l’autopsie des animaux de laboratoire n’ont révélé de toxicité aiguë associée au produit étudié. À la lumière de l’innocuité établie de WinRho (> 233 mg/kg), la quantité totale de protéines dans une dose maximale unique de VariZIG (≤ 22,5 mg/kg) devrait être sécuritaire.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Toxicité pour la reproduction : Les effets de VariZIG sur la reproduction et la tératologie n’ont fait l’objet d’aucune étude. Aucun nouveau risque pour la grossesse n’a été établi à l’occasion d’un essai aléatoire sur l’administration de VariZIG dans le but de prévenir l’infection par le virus varicelle-zona ou de l'atténuer chez 60 femmes enceintes. Au Canada, l’immunoglobuline (humaine) contre le virus de la varicelle et du zona est offerte sur le marché depuis 1997 pour les femmes enceintes. Des essais menés antérieurement sur d’autres produits d’immunoglobuline, dont l’immunoglobuline Rho (D), administrés à des femmes enceintes n’ont mis en évidence aucun effet secondaire sur la reproduction.
Toxicologie particulière
Études sur les nouveaux antigènes : Des études ont été menées en vue d’examiner l’effet du traitement solvant-détergent et de la filtration des virus sur la préparation d’immunoglobuline. Ces études ont permis de conclure qu’aucun nouvel antigène ne se formait en raison du traitement solvant-détergent ni de la filtration de l’immunoglobuline (humaine) Rho (D) à l’aide d’un filtre à virus 35 N.