Diclofenac SR : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

DICLOFENAC EC (diclofénac sodique) et DICLOFENAC SR (diclofénac sodique) sont tous indiqués pour :

• le traitement symptomatique de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrose, y compris de
• l’arthropathie dégénérative de la hanche.

Dans le présent document, le terme AINS fait référence aux AINS non sélectifs et aux AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase de type 2 (COX-2), à moins d’indication contraire.

Le diclofénac, en particulier lorsqu’il est administré à des doses élevées, est associé à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires sérieux, risque comparable à celui observé avec les inhibiteurs de la COX-2. Dans le cas des patients qui ont des facteurs de risque préexistants de maladie cardiovasculaire (comprenant la cardiopathie ischémique, une maladie vasculaire cérébrale et/ou une insuffisance cardiaque de classe II-IV de la NYHA), on recommande de considérer d’abord une stratégie de traitement qui exclut les AINS, en particulier les inhibiteurs de la COX-2 et le diclofénac (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pour les patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux, d’autres stratégies de traitement qui n’incluent pas d’AINS doivent d’abord être considérées (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il faut administrer DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à la plus faible dose efficace pendant la plus courte durée de traitement possible afin de minimiser le risque potentiel des événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En tant qu’AINS, DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR NE TRAITENT PAS la maladie clinique et n’empêchent pas sa progression.

En tant qu’AINS, DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR soulagent uniquement les symptômes et réduisent l’inflammation tant que le patient continue de prendre ces médicaments.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données d’essais cliniques et provenant de l’expérience acquise après la commercialisation suggèrent que l’utilisation de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR chez les personnes âgées est associée à des différences d’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 16 ans)

L’innocuité et l’efficacité de DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR n’ont pas été établies chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR sont contre-indiqués dans les situations suivantes :

• contexte périopératoire du pontage aortocoronarien; bien que les comprimés entérosolubles, les comprimés à libération lente de diclofénac sodique et les suppositoires N’AIENT PAS fait l’objet d’études dans cette situation, un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans un tel contexte a causé une incidence accrue d’événements cardiovasculaires ou thromboemboliques, d’infections chirurgicales profondes et de complications de la plaie sternale;
• troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement;
• allaitement, en raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson;
• insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;
• hypersensibilité connue à DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR ou à n’importe lequel des composants ou excipients de ces médicaments;
• antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus s’exposent à des réactions graves, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir de réaction indésirable. Il ne faut pas oublier qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Réactions d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes);
• ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal évolutif, hémorragie gastro-intestinale évolutive ou perforation gastro-intestinale, ulcère localisé, gastrite ou colite ulcéreuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• hémorragie cérébrale ou autre trouble hémorragique;
• maladie intestinale inflammatoire;
• insuffisance hépatique grave ou maladie évolutive du foie;
• insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou maladie du rein qui s’aggrave (la fonction rénale des personnes atteintes d’insuffisance rénale moins grave à qui on prescrit des AINS risque de se détériorer et doit être surveillée) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –Fonction rénale)
• hyperkaliémie connue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique);
• enfants et adolescents de moins de 16 ans;
• sous forme de suppositoires, en présence de lésions inflammatoires du rectum ou de l’anus et d’antécédents récents de saignement rectal ou anal.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et, par conséquent, des soins particuliers sont recommandés pour le traitement de cette population. Afin de réduire le risque potentiel d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés, car ceux-ci sont plus susceptibles de souffrir de dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à risque élevé, des thérapies ne comportant pas d’AINS devraient être considérées.

La prise concomitante de diclofénac et d’autres AINS – exception faite de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire – N’EST PAS recommandée, étant donné qu’on n’a pas démontré d’effet synergique découlant d’une telle association et que celle-ci comporte des risques additionnels d’effets indésirables (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS)

Le diclofénac sodique ne doit pas être administré en concomitance avec le diclofénac potassique (DICLOFENAC-K), car l’anion organique actif qui atteint la circulation sanguine est le même pour ces deux types de produits.

Carcinogenèse et mutagenèse

(Voir TOXICOLOGIE)

Appareil cardiovasculaire

DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR sont des AINS.

L’utilisation de diclofénac est associée à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires indésirables (tels qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accidents thrombotiques) potentiellement mortels, risque comparable à celui observé avec les inhibiteurs de la COX-2. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être davantage exposés.

Comme le risque cardiovasculaire associé au diclofénac peut augmenter avec la dose administrée et la durée d’exposition, il faut utiliser la dose quotidienne efficace la plus faible et l’administrer pendant la plus courte période possible. De plus, il faut réévaluer périodiquement la réponse thérapeutique et les besoins du patient en matière de soulagement des symptômes.

Divers signes et symptômes d’événements athérothrombotiques graves auxquels les patients doivent demeurer alertes peuvent survenir subitement, p. ex. la douleur thoracique, l’essoufflement, la faiblesse et des troubles de l’élocution. Il faut donc leur conseiller de consulter immédiatement un médecin en présence de tels signes ou symptômes.

L’utilisation d’AINS, tels que DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR peut entraîner une hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, complication qui peut l’une comme l’autre augmenter le risque d’événement cardiovasculaire, tel que décrit ci-dessus. La tension artérielle doit donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

L’utilisation d’AINS, tels que DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque par un mécanisme à médiation rénale. (voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

Il faut se montrer prudent lorsqu’on prescrit DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à un patient qui présente des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de maladie rénale, comme les maladies suivantes (liste NON exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie ou hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (de classe II–IV selon la NYHA)
• Cardiopathie ischémique
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s
• Infarctus aigu du myocarde, antécédents d’IM ou d’angine
• AVC, accident ischémique transitoire et/ou amaurose fugace

Ces patients ne doivent être traités, s’il y a lieu, qu’après mûre considération du pour et du contre (voir l’encadré MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système endocrinien/métabolisme

Corticostéroïdes : DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR NE SONT PAS des substituts des corticostéroïdes. Ils NE TRAITENT PAS l’insuffisance surrénalienne. L’interruption brusque du traitement par les corticostéroïdes peut exacerber toute maladie qui réagit à la corticothérapie. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement devrait être réduit progressivement si l’on décide de cesser l’administration de

corticostéroïdes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil gastro-intestinal (GI)

En tant qu’AINS, DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR peuvent entraîner à n’importe quel moment des réactions toxiques gastro-intestinales graves (parfois mortelles) comme des perforations, des ulcères gastroduodénaux ou duodénaux, de l’inflammation, des occlusions et des hémorragies gastro-intestinales, lesquelles peuvent être annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs. Des troubles bénins des voies digestives supérieures, comme la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps durant un traitement par les AINS. Les fournisseurs de soins de santé doivent donc demeurer vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements survenant chez les patients traités par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, même en l’absence d’antécédents de symptomatologie gastro-intestinale. La plupart des cas de mortalité signalés spontanément à la suite de manifestations gastro-intestinales sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; il faut donc user de prudence chez cette population. Afin de minimiser le risque potentiel d’un événement gastro-intestinal indésirable, la dose la plus efficace possible devrait être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, des thérapies de remplacement qui ne font pas appel à un AINS devraient être considérées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées).

On recommande d’informer les patients des signes et symptômes d’une réaction toxique gastro-intestinale grave et de leur indiquer de cesser de prendre DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR et de rechercher des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent de tels symptômes. La pertinence d’une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire N’A PAS été démontrée, pas plus qu’elle n’a fait l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients victimes d’une grave manifestation des voies gastro-intestinales supérieures au cours d’un traitement par les AINS sont asymptomatiques. Environ 1 % des patients traités par AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 % à 4 % de ceux ayant bénéficié d’un traitement pendant un an sont victimes d’ulcères, d’hémorragies macroscopiques ou de perforations des voies digestives supérieures. Comme cette tendance se maintient au fil du temps, le risque de présenter une manifestation gastro-intestinale grave s’accroît à mesure que se poursuit le traitement. Même le traitement de courte durée comporte des risques.

On doit faire preuve de prudence en prescrivant DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à des patients ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou duodénaux ou d’hémorragies gastro-intestinales, car lorsqu’elles sont traitées par des AINS, ces personnes ont un risque d’hémorragie GI plus de dix fois supérieur à celui que courent les personnes qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale, notons l’infection à Helicobacter pylori, un âge avancé, un traitement prolongé par les AINS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant avec n’importe laquelle des substances suivantes :

• Anticoagulants (p. ex. la warfarine);
• Antiplaquettaires (p. ex. l’AAS, le clopidogrel);
• Corticostéroïdes oraux (p. ex. la prednisone);
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. le citalopram, la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline).

Il n’existe pas de preuves concluantes que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et/ou d’antiacides empêche l’apparition d’effets indésirables gastro-intestinaux liés à l’emploi de DICLOFENAC EC ou de DICLOFENAC SR en présentation entérosoluble ou en suppositoire, ou encore qu’elle atténue ces effets. L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et/ou d’antiacides peut nuire à l’absorption de DICLOFENAC sous forme de comprimés entérosolubles.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et qu’aucune autre explication n’est possible, interrompre le traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Hématologie

Comme ils inhibent la biosynthèse des prostaglandines, les AINS entravent la fonction plaquettaire à divers degrés. Par conséquent, les patients susceptibles d’être affectés par cet effet indésirable (p. ex. les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou de troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragies. L’administration concomitante de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport normalisé international (RNI).

Il est possible que les saignements soient plus fréquents ou abondants malgré la surveillance du RNI pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été prouvé qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moindre ou de plus courte durée et est réversible.

L’efficacité de DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR d’autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée, c’est pourquoi ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies

cardiovasculaires thrombo-emboliques. Les traitements antiplaquettaires (p. ex. AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines données suggèrent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut significativement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS. (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS).

L’administration concomitante de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR ou et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcère du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de graves conséquences.

Une anémie peut parfois être observée chez des patients recevant des AINS, notamment du diclofénac sodique sous forme de comprimés entérosolubles, de comprimés à libération lente ou de suppositoires. Cette manifestation peut être attribuable à une rétention liquidienne, à une hémorragie GI ou encore à un effet sur l’érythropoïèse qui n’a pas été complètement décrit. En cas de signes ou symptômes d’anémie ou d’hémorragie, on recommande de vérifier l’hémoglobinémie et l’hématocrite des patients qui reçoivent un traitement au long cours par les AINS, y compris par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme dans le cas des autres AINS, jusqu’à 15 % des patients peuvent présenter une élévation mineure des enzymes hépatiques (AST, ALT, phosphatase alcaline). Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires durant le cours du traitement.

Des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse survenus au cours du premier mois et, parfois, au cours des 2 premiers mois de traitement ont été signalés dans des comptes rendus de pharmacovigilance, mais cet effet peut survenir à n’importe quel moment durant le traitement par le diclofénac. Des cas de réactions hépatiques graves incluant la nécrose hépatique, l’ictère, l’hépatite fulminante accompagnée ou non d’ictère et l’insuffisance hépatique ont été signalés durant la période de pharmacovigilance. Certains de ces cas se sont soldés par le décès ou par une greffe de foie.

Le médecin doit surveiller périodiquement la fonction hépatique des patients traités par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR. Le traitement doit être interrompu si les anomalies de l’exploration fonctionnelle hépatique persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une affection hépatique surviennent (p. ex. nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité dans le quadrant supérieur droit et symptômes pseudogrippaux) ou si d’autres manifestations apparaissent (p. ex. éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.). Des effets hépatotoxiques peuvent survenir durant l’emploi du diclofénac sans qu’il y ait de symptômes prodromaux.

Afin de réduire au minimum le risque qu’une lésion hépatique s’aggrave entre les dosages des transaminases, le médecin doit informer les patients des signes et symptômes avant-coureurs d’hépatotoxicité ainsi que des mesures à prendre en cas de survenue de ces signes et symptômes.

DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR sont contre-indiqués en présence d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive. Une surveillance rigoureuse s’impose si ce médicament doit être prescrit à des patients qui présentent une insuffisance hépatique.

L’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR chez les patients atteints de porphyrie hépatique commande la prudence, car le diclofénac sodique peut déclencher une crise de porphyrie.

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes : Comme dans le cas de tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez certains patients n’ayant jamais été exposés au diclofénac sodique. Au cours de l’expérience de post-commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients recevant le diclofénac sodique. DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR NE DEVRAIENT PAS être administrés à des patients atteints de la triade de l’AAS. Ce syndrome s’observe typiquement chez des patients asthmatiques qui souffrent de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent un bronchospasme grave et potentiellement mortel après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’AAS : DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR NE DEVRAIENT PAS être administrés aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhino-sinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres signes allergiques sont précipités par l’AAS ou par d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces personnes. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles à tout autre AINS.

Réactions cutanées graves

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ‒ Peau et annexes cutanées)

Système immunitaire

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ‒ Infection, Méningite aseptique)

Infection

DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR comme d’autres AINS peuvent masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Dans certains cas rares, on a observé chez des patients traités par un AINS, les symptômes de la méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposées à la maladie. Le médecin doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l’égard de la survenue d’une telle complication.

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver une somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, un acouphène ou une perte d’audition, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR. Si ces effets indésirables se manifestent, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent une vigilance.

Ophtalmologie

Certains patients ont signalé une vision floue ou réduite après avoir utilisé des AINS. Si de tels symptômes se produisent, l’utilisation de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être réalisé. Les patients qui reçoivent DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR pendant une période prolongée doivent subir des examens ophtalmologiques réguliers.

Chez le patient qui reçoit DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, l’exposition au soleil peut entraîner des réactions de photosensibilité et des troubles visuels. Il faut conseiller au patient de consulter son médecin s’il a de telles réactions.

Considérations périopératoires

(Voir CONTRE-INDICATIONS - Pontage aortocoronarien)

Facultés mentales

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux)

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a causé une nécrose des papilles rénales ainsi que d’autres anomalies du rein. Chez les humains, on a signalé l’apparition de néphrite interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, d’une protéinurie légère ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

Il faut évaluer la fonction rénale périodiquement durant le traitement de longue durée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières,

Fonction rénale)

L’insuffisance rénale due aux AINS se rencontre chez des patients atteints d’une affection prérénale menant à une réduction du débit sanguin ou du volume sanguin rénal. En effet, dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale et du taux de filtration glomérulaire (TFG). Or chez ces patients, l’administration d’un AINS peut causer une réduction de la synthèse des prostaglandines, provoquant ainsi une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce genre de réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale préexistante (TFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique, les personnes qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, ou encore les personnes âgées. Une insuffisance rénale, grave ou menaçant le pronostic vital, consécutive à l’administration d’AINS pendant une courte période a été signalée chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ainsi que chez d’autres, dont cette fonction était altérée. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation causée par une gastro-entérite). En règle générale, l’interruption du traitement par AINS est suivie du retour à l’état précédant le traitement.

On doit user de prudence lorsque l’on amorce un traitement par un AINS, comme DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, chez des patients très déshydratés. Il est conseillé de réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également de mise chez les patients qui présentent une néphropathie préexistante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et épreuves de laboratoire, Fonction rénale).

Maladie rénale avancée : (voir CONTRE-INDICATIONS)

Équilibre hydro-électrolytique : DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR, comme d’autres AINS, peuvent favoriser une rétention sodée dose-dépendante susceptible d’entraîner une rétention liquidienne et de l’œdème, et par conséquent une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. La prudence est donc de mise lorsque l’on prescrit DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque, qui présentent une fonction cardiaque déficiente, qui font de l’hypertension, sont âgés ou présentent toute autre affection qui les prédispose à une rétention liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ‒ Appareil cardiovasculaire).

L’utilisation d’AINS comme DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR peut faire augmenter le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés et chez les patients qui reçoivent des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II, de la cyclosporine du tacrolimus, du triméthoprime ou certains diurétiques dans le cadre d’un traitement concomitant. Les électrolytes devraient être surveillés régulièrement (voir CONTRE-INDICATIONS et Interactions médicament-médicament).

Fonction respiratoire

Peu courant mais plus fréquent chez les asthmatiques qui ont des polypes nasaux, l’asthme induit par l’AAS est un signe très important de sensibilité à l’AAS ou aux autres AINS.

Asthme préexistant : En présence d’asthme, de rhinite allergique saisonnière, d’enflure de la muqueuse nasale (p. ex.polypes nasaux), de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d’infection chronique des voies respiratoires (surtout accompagnée de symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que l’exacerbation de l’asthme (aussi appelée intolérance aux analgésiques et asthme lié aux analgésiques), l’œdème de Quincke ou l’urticaire sont plus fréquentes. Il est donc recommandé de prendre des précautions particulières chez le patient atteint de tels troubles (se tenir prêt à prodiguer des soins d’urgence). Il en va de même pour le patient atteint d’allergies à d’autres substances se manifestant par des réactions cutanées, un prurit ou de l’urticaire.

Fonction sexuelle et reproductive

L’utilisation de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, comme de tout autre médicament qui inhibe la synthèse de la cyclooxygénase et des prostaglandines, peut entraver la fécondité et n’est pas recommandée chez les femmes tentant de concevoir. Par conséquent, il est recommandé d’envisager l’interruption du traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR chez les femmes qui ont des difficultés à tomber enceintes ou chez qui l’on tente de déterminer la raison de l’infertilité.

Peau

De graves réactions cutanées (telles que le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la dermatite exfoliative et l’érythème polymorphe) ont parfois, c.-à-d. dans de rares cas, été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est cependant faible et, comme la plupart des cas ont été signalés pendant la période de pharmacovigilance chez des patients qui prenaient d’autres médicaments associés eux aussi à l’apparition potentielle de ces réactions cutanées graves, le lien de cause à effet N’A PAS été établi avec certitude. Bien que ces réactions puissent être mortelles, elles peuvent rétrocéder si on interrompt l’administration de l’agent en cause et qu’on amorce un traitement approprié. On doit donc informer les patients d’interrompre leur traitement en cas d’éruption cutanée, puis de communiquer avec leur médecin, afin de subir des examens et de recevoir des instructions appropriées, notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

L’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR peut entraîner une photosensibilité aux rayons solaires ou UV se manifestant par des symptômes tels qu’un coup de soleil, une éruption cutanée, des cloques, un prurit, un érythème et un changement de couleur de la peau.

Populations particulières

Grossesse : L’administration de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR est CONTRE-INDIQUÉE durant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel ainsi que de prolongation de l’accouchement (voir TOXICOLOGIE).

Le médecin doit par ailleurs faire également preuve de prudence s’il prescrit DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR durant le premier ou le deuxième trimestre (voir TOXICOLOGIE).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse ou le développement embryofœtal. En effet, d’après les études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraînerait une augmentation du risque de fausse-couche et de malformations cardiaques.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après implantation, de même qu’une létalité embryofœtale. De plus, on a signalé une augmentation de l’incidence de diverses malformations chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse, malformations qui touchaient entre autres l’appareil cardiovasculaire. Le diclofénac sodique traverse d’emblée la barrière placentaire.

Allaitement : (Voir CONTRE-INDICATIONS)

Enfants : (Voir CONTRE-INDICATIONS)

Personnes âgées : Les patients de plus de 65 ans (désignés sous les appellations de personnes âgées ou de patients âgés dans le présent document) et les patients vulnérables ou affaiblis risquent davantage de présenter certains des divers effets indésirables provoqués par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. D’ailleurs, la plupart des complications fatales liées à l’appareil digestif touchent cette population, qui du reste présente également un risque accru d’ulcère ou d’hémorragie de la portion inférieure de l’œsophage.

On conseille donc d’envisager de réduire la dose de départ chez ces patients, d’ajuster la posologie selon les besoins de chacun et de surveiller de près l’état du malade.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Appareil cardiovasculaire (hypertension) : Durant l’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, il faut mesurer la tension artérielle régulièrement.

Hématologie : Hémoglobine, hématocrite et numérations globulaire, leucocytaire et plaquettaire doivent être surveillés chez les patients qui suivent un traitement au long cours par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR et qui présentent des signes et des symptômes d’anémie, de perte sanguine ou de dyscrasie sanguine.

L’administration concomitante de DICLOFENAC EC ou de DICLOFENAC SR et de warfarine commande une surveillance étroite du rapport normalisé international (RNI).

Fonction hépatique : Les transaminases et la bilirubine sériques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR.

Fonction visuelle : Les patients qui suivent un traitement au long cours par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR doivent passer un examen ophtalmologique à intervalles périodiques, ainsi qu’en présence de vue brouillée ou de baisse de la vue.

Fonction rénale : Durant l’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR, il faut surveiller la fonction rénale (diurèse, créatininémie, clairance de la créatinine, taux d’urée sanguine, etc.) du patient âgé ainsi que dans les cas suivants : insuffisance rénale (TFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) préexistante, déshydratation, régime hyposodé, insuffisance cardiaque congestive, cirrhose, dysfonctionnement hépatique et prise d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de cyclosporine ou de diurétiques.

Les électrolytes, y compris le potassium sérique, doivent être dosés périodiquement, surtout en présence d’affections telles que le diabète, l’insuffisance rénale, de même que chez les personnes âgées ou qui reçoivent un traitement concomitant par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, du tacrolimus, du triméthoprime ou certains diurétiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Bien que l’emploi de diclofénac sodique n’ait pas entraîné tous les effets indésirables mentionnés plus loin, on s’attend à ce que ces effets soient du même type que ceux qui sont survenus durant l’emploi de diclofénac potassique, car l’anion organique actif qui atteint la circulation est le même pour ces deux types de produits.

Les effets indésirables le plus souvent liés à l’emploi du diclofénac touchent le tube digestif, la peau, le SNC et le foie. Sur le plan gastro-intestinal, les réactions les plus graves sont les ulcérations et les saignements, tandis que sur le plan dermatologique, l’érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), quoique rare, constitue la réaction la plus grave. À l’occasion, certaines réactions ont entraîné la mort, en particulier chez les personnes âgées.

La présente section résume les données sur les effets indésirables tirées des essais cliniques, des rapports d’enquête et de la pharmacovigilance ayant porté sur le diclofénac potassique et le diclofénac sodique.

Catégories de fréquence :

Très fréquents : ≥ 10 %;

Fréquents : ≥ 1 % mais < 10 %;

Peu fréquents : ≥ 0,01 % mais < 1 %;

Très rares : < 0,01 %, incluant les cas isolés.

Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %).

Tableau 2. Effets indésirables moins fréquents (< 1 %).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Foie : Réactions hépatiques graves comprenant la nécrose hépatique, l’hépatite fulminante, avec ou sans ictère, et l’insuffisance hépatique, dont certaines se sont soldées par le décès ou une greffe de foie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Appareil cardiovasculaire : Réactions graves comprenant l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque, les palpitations, l’angine, les arythmies et la douleur thoracique.

Des méta-analyses et des données pharmaco-épidémiologiques indiquent que le diclofénac est associé à une augmentation du risque d’événements athérothrombotiques, en particulier lorsqu’il est administré à fortes doses (voir l’encadré MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Aperçu

Effet d’autres médicaments sur le métabolisme du diclofénac : En raison de l’inhibition du métabolisme du diclofénac, l’administration concomitante de cet agent avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 pourrait entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales et de l’ASC du diclofénac. Bien qu’on ne dispose d’aucune donnée portant sur les interactions médicamenteuses entre le diclofénac sodique SR et les inducteurs du CYP2C9, on ne peut exclure la possibilité d’une diminution de l’efficacité du diclofénac par suite de l’administration concomitante d’un inducteur du CYP2C9.

Médicaments connus pour causer une hyperkaliémie : L’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de cyclosporine, de tacrolimus, de triméthoprime, d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’adrénolytiques peut être associée à une hausse des taux sériques de potassium, lesquels doivent donc faire l’objet d’une surveillance fréquente (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydro-électrolytique).

Tableau 3. Interactions médicamenteuses possibles établies

Interactions médicament‒ aliments

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les aliments n’a pas été établie.

Interactions médicament‒ herbes médicinales

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les herbes médicinales n’a pas été établie.

Interactions médicament‒ épreuves de laboratoire

Le diclofénac entraîne l’allongement du temps d’agrégation plaquettaire, mais ne modifie pas le temps de saignement, le temps de thrombine, le fibrinogène plasmatique ni les facteurs V, VII, VIII, IX, X, XI et XII. Des changements statistiquement significatifs des temps de Quick et de céphaline ont été observés chez des volontaires en bonne santé. Cependant, ces changements étaient en moyenne inférieurs à une seconde dans les deux cas, et il est peu probable qu’ils aient une portée clinique.

Si les anomalies décelées grâce aux tests de la fonction rénale ou hépatique, ou aux analyses hématologiques, persistent ou s’aggravent, il faut en assurer un suivi étroit, parce qu’elles peuvent être liées au traitement.

Effets du médicament sur le mode de vie

Tout patient qui a des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central durant l’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR doit éviter de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Personnes âgées : Il faut envisager d’administrer aux patients âgés une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, puis ajuster la dose au besoin, en assurant une surveillance étroite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées)

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : Le traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque de classe II–IV de la NYHA, cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique), de maladie cérébrovasculaire ou d’hypertension non maîtrisée préexistantes, non plus qu’en cas de maladie cardiovasculaire, d’hypertension non maîtrisée, de maladie cérébrovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). En pareils cas, on n’optera pour un traitement par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre (voir l’encadré MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : L’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR ou est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale grave ou d’aggravation d’une néphropathie. En présence d’insuffisance rénale, il faut envisager d’administrer DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à une dose plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

Insuffisance hépatique : L’emploi de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive (voir CONTRE-INDICATIONS). En présence d’insuffisance hépatique, il faut envisager d’administrer DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR à une dose plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Posologie recommandée et ajustement posologique

De façon générale, on recommande que la dose soit ajustée en fonction des besoins particuliers du patient. Les effets indésirables peuvent être réduits au minimum en administrant la plus petite quantité faisant preuve d’efficacité, pendant la plus courte période possible.

Comprimés DICLOFENAC EC à 50 mg (entérosolubles)

Le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrose peut recevoir DICLOFENAC sous forme de comprimés entérosolubles à 50 mg dans les cas suivants :

• Il a déjà commencé à prendre des comprimés entérosolubles à la plus faible dose (75 mg) quotidienne fractionnée en trois prises, mais n’ayant pas répondu à cette dose, il a besoin d’une dose plus élevée;
• La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg.

Prendre DICLOFENAC avec de la nourriture et avaler les comprimés entiers.

Comprimés DICLOFENAC dosés (comprimés à libération lente)

• Le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrose qui reçoit du diclofénac sodique en dose d’entretien de 75 mg/jour peut passer à DICLOFENAC SR, pris à raison de 75 mg, une fois par jour, le matin ou le soir.
• La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg.

Prendre les comprimés DICLOFENAC SR entiers avec un liquide, de préférence aux repas.

Dose oubliée

Le patient qui oublie une ou plusieurs doses de DICLOFENAC EC en comprimés dosés à 50 mg ou de DICLOFENAC SR dosés à 75 mg mg ne doit pas augmenter la dose de DICLOFENAC EC ou de DICLOFENAC SR pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt reprendre le traitement dès que possible suivant l’horaire prescrit.

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage de diclofénac n’entraîne pas de tableau clinique caractéristique. Le surdosage peut causer des symptômes tels que des vomissements, une hémorragie digestive, de la diarrhée, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. En cas d’intoxication grave, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques aiguës peuvent survenir.

Mesures thérapeutiques

Le traitement de l’intoxication aiguë par DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR ou les autres AINS repose essentiellement sur l’administration de soins de soutien et la suppression des symptômes. On recommande un traitement de soutien symptomatique en présence des complications suivantes : hypotension, insuffisance rénale, convulsions, troubles gastro-intestinaux ou dépression respiratoire. Les mesures particulières comme la diurèse forcée, la dialyse ou l’hémoperfusion ont peu de chance d’éliminer les AINS (DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR compris) en raison de la forte affinité de ces agents pour les protéines et de leur importante biotransformation. On peut envisager d’administrer du charbon activé après l’ingestion d’une surdose potentiellement toxique et de décontaminer l’estomac (p. ex. vomissements provoqués ou lavage gastrique) après l’ingestion d’une surdose menaçant le pronostic vital.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le diclofénac sodique est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Son mode d’action n’est pas entièrement connu, mais on sait que le diclofénac n’agit pas sur l’axe hypophysosurrénalien. Le diclofénac sodique inhibe la synthèse des prostaglandines en s’opposant à l’action de la prostaglandine-synthétase. Cet effet inhibiteur pourrait expliquer en partie son mode d’action.

Pharmacodynamie

Les effets de DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR reposent en grande partie sur l’inhibition des cyclooxygénases de types 1 et 2 (COX-1 et COX-2). Ces enzymes présentes partout dans l’organisme participent à la production des prostaglandines, qui sont d’importants médiateurs de la douleur, de la fièvre et des réactions d’adaptation et de protection de nombreux organes et tissus (enflammés).

Pharmacocinétique

Absorption : Chez l’humain, le diclofénac sodique est rapidement et presque entièrement absorbé et distribué dans le sang, le foie et les reins après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques sont directement proportionnelles à la dose administrée. Il n’y a pas d’accumulation, dans la mesure où on respecte l’intervalle posologique recommandé.

L’enrobage entérosoluble des comprimés à 50 mg peut retarder l’absorption du médicament. L’absorption est plus rapide quand le médicament est pris à jeun (tmax = 2,5 heures) plutôt qu’avec un repas (tmax = 6 heures) mais, dans les deux cas, la biodisponibilité reste la même. La concentration plasmatique maximale moyenne de 1,5 µg/mL (5 µmol/L) est atteinte en moyenne deux heures après l’ingestion d’un comprimé entérosoluble à 50 mg.

La Cmax est atteinte environ quatre heures au moins après l’administration du diclofénac sodique à libération lente. La concentration plasmatique du médicament demeure soutenue alors que, dans le cas des comprimés entérosolubles, elle revient pratiquement à la valeur de départ. La concentration plasmatique moyenne de 13 ng/mL (40 nmol/L) est atteinte 24 heures après l’administration de comprimés de 100 mg de diclofénac sodique à libération lente, ou 16 heures plus tard dans le cas des comprimés à 75 mg (dose unique). La concentration minimale est d’environ 22 à 25 ng/mL (70 à 80 nmol/L) durant le traitement par le diclofénac sodique en comprimés de 100 mg, à libération lente, pris une fois par jour, ou par le diclofénac sodique en comprimés de 75 mg, à libération lente, pris deux fois par jour. Durant les études pharmacocinétiques, aucune accumulation de diclofénac sodique n’est survenue après l’administration répétée de comprimés de diclofénac sodique à 100 mg (une fois par jour), à libération lente ou de diclofénac sodique en comprimés de 75 mg, à libération lente (deux fois par jour).

Les suppositoires agissent plus rapidement, mais sont absorbés plus lentement que les comprimés entérosolubles. La Cmax correspond approximativement aux deux tiers de celle qui est atteinte après la prise d’une dose orale équivalente de 50 mg sous forme de comprimé entérosoluble. La Cmax est atteinte dans un délai de 1 heure (t_max). Après l’administration par voie rectale, les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du diclofénac inchangé se situent dans la plage des valeurs obtenues après la prise orale de doses équivalentes de comprimés entérosolubles. Étant donné que la moitié environ de la substance active est métabolisée durant le premier passage hépatique (« effet de premier passage »), l’ASC mesurée après l’administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle qu’on observe après l’administration d’une même dose par voie parentérale.

Distribution : Le diclofénac sodique se lie dans une forte proportion (99 %) à l’albumine sérique. Le volume apparent de distribution est de 0,12 à 0,17 L/kg. D’après les résultats d’études menées chez des patients arthritiques atteints d’épanchements articulaires, le diclofénac administré en dose unique (par voie orale ou intramusculaire) se distribue dans le liquide synovial, où le tmax se produit de 2 à 4 heures après le tmax plasmatique. Dans les 4 à 6 heures qui suivent l’administration, la concentration du médicament dans le liquide synovial dépasse la concentration plasmatique, et elle peut demeurer plus élevée que celle-ci pendant une période allant jusqu’à 12 heures. La demi-vie d’élimination est au moins trois fois plus longue dans le liquide synovial que dans le plasma.

On a décelé de faibles quantités (100 ng/mL) de diclofénac dans le lait maternel d’une mère qui allaitait. La quantité de médicament qu’un enfant nourri au sein risque d’ingérer est estimée être équivalente à l’administration d’une dose de 0,03 mg/kg/jour (voir CONTRE-INDICATIONS).

Biotransformation : Le diclofénac subit une ou plusieurs hydroxylations et méthoxylations, produisant les dérivés 3’-, 4’- et 5-hydroxylés, 4’-5-hydroxylé et 3’-hydroxy-4’-méthoxylé du diclofénac. Ces métabolites phénoliques sont pour la plupart inactifs et, tout comme la molécule mère, sont principalement transformés en composés glucuroconjugués.

Élimination : La clairance plasmatique du diclofénac est de 263 ± 56 mL/min. Après l’administration de diclofénac par voie orale, la demi-vie terminale moyenne est de 1,8 heure dans le plasma. Chez l’être humain, environ 60 % du médicament et de ses métabolites sont éliminés dans les urines. Le reste est éliminé par voie biliaire, dans les fèces. Plus de 90 % de la dose administrée par voie orale se retrouvent dans les produits d’élimination dans les 72 heures. Environ 1 % de la dose est excrétée telle quelle dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

Insuffisance rénale : Le comportement cinétique observé après une prise unique ne permet pas de conclure que la substance active s’accumule sous forme inchangée en présence d’insuffisance rénale lorsque le produit est administré selon l’horaire habituel. En présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min, on évalue que la concentration plasmatique des métabolites hydroxylés est environ quatre fois plus élevée à l’état d’équilibre que chez le sujet sain. Cependant, les métabolites finissent par être éliminés dans la bile. Bien que la substance pharmacologiquement active ne semble pas s’accumuler, il est recommandé d’administrer le diclofénac sodique avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale (p. ex. TFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale). DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR sont contre-indiqués en présence de détérioration grave ou évolutive de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min [0,5 mL/s]) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : D’après une étude portant sur 10 patients atteints de troubles de la fonction hépatique (hépatite chronique et cirrhose non décompensée) auxquels on a administré une dose unique de 100 mg de diclofénac sodique par voie orale, le comportement cinétique et la biotransformation du diclofénac sodique étaient semblables à ceux qu’on observe chez des patients exempts de trouble hépatique.

Enfants : DICLOFENAC EC et DICLOFENAC SR sont contre-indiqués chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées : L’absorption, la biotransformation et l’excrétion de DICLOFENAC EC ou DICLOFENAC SR ne semblent pas différer significativement chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Conserver les bandelettes de doses unitaires entre 15 °C et 25 °C, à l’abri d’une humidité excessive.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

DICLOFENAC EC (diclofénac sodique) à 50 mg : Comprimés entérosolubles ronds, biconvexes, de couleur brun pâle, unis d’un côté et portant l’inscription N modifié/50 imprimée à l’encre noire de l’autre. Flacons de 100 et 500 comprimés.

DICLOFENAC SR (diclofénac sodique) à 75 mg : Comprimés pelliculés à libération lente, biconvexes, de couleur rose pâle et de forme triangulaire standard à bords biseautés, portant l’inscription N imprimée à l’encre noire d’un côté et SR/75 de l’autre. Flacons de 100 comprimés.

Composition

Comprimés entérosolubles DICLOFENAC EC (diclofénac sodique) à 50 mg :

Chaque comprimé contient du diclofénac sodique comme ingrédient médicinal et les ingrédients non médicinaux suivants : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, amidon prégélatinisé, silice colloïdale, laurylsulfate de sodium et glycolate d’amidon sodique.

L’enrobage entérosoluble des comprimés à 50 mg contient : hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, maltodextrine, acide méthacrylique, polyéthylèneglycol, talc, dioxyde de titane, citrate de triéthyle.

L’encre d’impression contient les ingrédients suivants : oxyde de fer noir, lécithine, siméthicone et vernis à la gomme-laque.

Comprimés à libération lente DICLOFENAC SR (diclofénac sodique) à 75 mg:

Chaque comprimé contient du diclofénac sodique comme ingrédient médicinal et les ingrédients non médicinaux suivants : silice colloïdale, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et povidone.

La pellicule d’enrobage contient : aquacoat ECD-30, sébacate de dibutyle, AD&C bleu n^o 2, AD&C rouge n^o 40, AD&C jaune n^o 6, hypromellose, polyéthylèneglycol, polysorbate et dioxyde de titane.

L’encre d’impression contient les ingrédients suivants : oxyde de fer noir, lécithine, siméthicone et vernis à la gomme-laque.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Dénomination commune : Diclofénac sodique

Dénomination systématique : Sel sodique de l’acide [o-(2,6-dichlorophényl)amino]-benzèneacétique

Formule moléculaire : C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂

Masse moléculaire : 318,13

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le diclofénac sodique est une poudre blanche à blanchâtre ayant un goût amer et salé. Sa solubilité aqueuse est de 2 % à 25 ºC et à pH = 7,7. Cette substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses acides.

ESSAIS CLINIQUES

COMPRIMÉS ENTÉROSOLUBLES

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de trois présentations entérosolubles de diclofénac sodique — comprimés DICLOFENAC EC, DICLOFENAC à 50 mg et Voltaren^® à 50 mg — mesurés dans une étude de biodisponibilité comparative croisée trilatérale au cours de laquelle, après répartition aléatoire, 18 volontaires à jeun ont reçu une dose unique (soit 2 comprimés DICLOFENAC à 25 mg, 1 comprimé DICLOFENAC à 50 mg ou 1 comprimé Voltaren^® à 50 mg) du composé.

* Produit évalué : Comprimés DICLOFENAC EC à 25 mg (comprimés entérosolubles)

** Produit évalué : Comprimés DICLOFENAC EC à 50 mg (comprimés entérosolubles)

^† Produit de référence : Comprimés VOLTAREN® à 50 mg, Ciba Geigy Canada, Streetsville, Ontario

Selon les résultats d’une analyse de variance (ANOVA), il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les trois préparations relativement à l’ASC_0-24, la C_max et la t_½. Le t_max des deux formulations DICLOFENAC EC était significativement inférieur à celui des comprimés Voltaren^®. Par conséquent, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes plus rapidement avec les comprimés DICLOFENAC EC qu’avec les comprimés Voltaren^®.

COMPRIMÉS À LIBÉRATION LENTE

Le tableau ci-dessous présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux préparations de 100 mg de diclofénac sodique à libération lente — DICLOFENAC SR et VOLTAREN^® SR — mesurés dans une étude de biodisponibilité comparative au cours de laquelle le produit a été administré à des volontaires de sexe masculin à non à jeun en bonne santé.

^* Produit évalué : Comprimés DICLOFENAC SR à 100 mg (comprimés à libération lente).

^† Produit de référence : Comprimés VOLTAREN® SR à 100 mg, Geigy Pharmaceuticals, Mississauga, ON, Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (écart type).

Le tableau ci-dessous présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux préparations de 100 mg de diclofénac sodique à libération lente — DICLOFENAC SR et VOLTAREN^® SR — mesurés dans une étude de biodisponibilité comparative au cours de laquelle le produit a été administré à des volontaires de sexe masculin à jeun en bonne santé.

^* Produit évalué : Comprimés DICLOFENAC SR à 100 mg (comprimés à libération lente).

^† Produit de référence : Comprimés VOLTAREN® SR à 100 mg, Geigy Pharmaceuticals, Mississauga, ON, Canada.

^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (écart type).

SUPPOSITOIRES

Comprimés entérosolubles

L’innocuité et l’efficacité du diclofénac sodique dans le traitement des affections rhumatismales ont été étudiées dans le cadre d’études cliniques contrôlées de courte durée et de longue durée (trois mois) suivies de volets de prolongation contrôlés et non contrôlés. La majorité des essais comparatifs ont été menés à double insu et ont comporté des comparaisons avec un placebo ou l’indométhacine à l’intérieur de mêmes groupes ou entre groupes. L’AAS, l’ibuprofène, la phénylbutazone et l’acétaminophène ont également servi d’agents de comparaison.

Au moment où le diclofénac sodique a été homologué, son innocuité et son efficacité dans le soulagement des signes et des symptômes de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde (PR) avaient été démontrées dans le cadre d’essais cliniques comparatifs prospectifs de courte durée portant sur 105 patients atteints d’arthrose et 654 patients souffrant de PR. Les agents de comparaison employés durant ces essais comprenaient l’indométhacine, l’AAS, l’acétaminophène et l’ibuprofène.

Plusieurs des essais de longue durée à double insu visant à comparer l’administration trois fois par jour de diclofénac sodique sous forme de comprimés entérosolubles avec celle de l’indométhacine s’étalaient sur trois mois. Les patients avaient reçu l’un ou l’autre de ces agents en doses allant de 50 à 125 mg. Chez les patients atteints de PR, on n’a pas observé de différence nette en ce qui a trait à l’effet thérapeutique de ces deux agents.

On a également comparé l’innocuité et l’efficacité du diclofénac sodique sous forme de comprimés entérosolubles et de l’indométhacine dans le soulagement des signes et des symptômes de la PR dans le cadre d’essais de plus longue durée s’étalant sur 6 à 30 mois.

Comprimés à libération lente

Les études de biodisponibilité ont permis de constater que l’absorption du diclofénac est comparable, que ce principe actif soit pris sous forme de comprimés de diclofénac sodique à libération lente (SR) ou de comprimés entérosolubles de diclofénac sodique. La C_max est atteinte environ quatre heures après l’administration d’un seul comprimé de diclofénac sodique à libération lente de 100 mg. L’administration répétée des comprimés de diclofénac sodique à libération lente durant sept jours ou plus n’a pas entraîné d’accumulation du principe actif, et la prise d’aliments n’a pas modifié l’absorption de cette substance.

L’ASC_0-24 consécutive à l’administration de doses multiples de diclofénac sodique à libération lente dosé à 75 mg (toutes les 12 heures) s’est révélée équivalente à celle qu’entraîne la prise des comprimés entérosolubles de diclofénac sodique à 50 mg toutes les 8 heures; cette observation indique que, dans le traitement de la PR et de l’arthrose, le comprimé de diclofénac sodique à libération lente à 75 mg constitue une solution de rechange efficace et souhaitable au comprimé entérosoluble dosé à 50 mg.

L’innocuité et l’efficacité du diclofénac sodique à libération lente à 100 mg ont été démontrées dans le cadre d’un essai clinique de courte durée (deux semaines), mené à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, et comportant une comparaison avec les comprimés entérosolubles de diclofénac sodique et un placebo chez des patients atteints de PR révélée à l’âge adulte. Un deuxième essai comparatif a porté sur des patients atteints d’arthrose de la hanche et du genou établie. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux présentations de diclofénac sodique.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le diclofénac sodique est un dérivé de l’acide phénylacétique dont les propriétés anti-inflammatoires ont été observées dans divers modèles pharmacologiques.

In vitro et à des concentrations équivalentes à celles qui sont atteintes chez l’humain, le diclofénac sodique n’inhibe pas la biosynthèse du protéoglycane dans le cartilage.

Activité anti-inflammatoire chez le rat

L’activité anti-inflammatoire a été évaluée par mesure de l’inhibition de l’œdème de la patte (provoqué par une solution de carragénine ou une suspension de kaolin) et de la réduction de l’arthrite provoquée par un adjuvant (adjuvant de Freund).

*Dose efficace moyenne (DE₅₀) calculée par interpolation graphique à partir d’au moins trois doses

Inhibition des prostaglandines

Il existe une étroite corrélation entre certaines réactions fébriles et l’augmentation du taux des prostaglandines dans le cerveau. Le diclofénac (0,5 µg/mL) entraîne une diminution de la formation de la prostaglandine E2 parallèle à son action antipyrétique, sans causer d’hypothermie chez l’animal afébrile. In vitro, la CI₅₀ du diclofénac relativement à la synthèse des prostaglandines est de 1,6 µM/L.

Adhésivité plaquettaire

Chez le lapin, l’utilisation de 15 µg/mL de diclofénac réduit de 50 % l’agrégation plaquettaire provoquée par le collagène. La même dose exerce un effet semblable sur l’adhésion provoquée par l’ADP. Administré par gavage à la dose de 10 mg/kg, le diclofénac protège le lapin de l’action létale de la thrombokinase, sans occasionner d’effet délétère.

Tolérabilité digestive

Chez le rat, l’administration de 17 mg/kg de diclofénac sodique par voie orale a entraîné une perte sanguine de 150 µL durant une période de 72 heures, ce dont témoigne l’administration d’érythrocytes marqués au ⁵¹Cr.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La bradycardie et les convulsions figuraient parmi les symptômes.

Chez les animaux qui sont morts, l’autopsie a le plus souvent mis en évidence une irritation gastrique, une perforation et leurs séquelles.

Toxicité chronique

On a administré du diclofénac sodique à des rats mâles et femelles à raison de 0,25, 1,0 et 2,0 mg/kg par jour, par voie orale, pendant 59 semaines (groupe à dose élevée) à 98 semaines (groupes à doses intermédiaire et faible). En raison du taux élevé de mortalité lié à la dose, on a arrêté l’administration de la dose élevée après 59 semaines. Le taux élevé de mortalité était dû à des ulcérations graves du tractus gastro-intestinal (proportionnelles à la dose) accompagnées d’ulcères perforés conduisant à une péritonite et à ses séquelles. L’augmentation du poids et la consommation de nourriture étaient semblables dans les groupes traités et le groupe témoin. Dans les groupes qui recevaient la dose élevée et la dose intermédiaire, les examens hématologiques ont révélé une leucocytose neutrophile et de l’anémie, plus particulièrement chez les femelles à la 52^e et à la 98^e semaine respectivement. Les femelles tendent à développer une hypertrophie des surrénales et finissent par manifester une baisse de glucose et une hausse de la phosphatase alcaline. On a effectué des études histologiques sur le tissu des animaux témoins et des animaux recevant les doses intermédiaire et faible. On a observé les modifications suivantes liées au médicament : ulcération de la muqueuse de l’intestin grêle, lymphangiectasie, hypoplasie lymphoïde, hypoplasie des cellules plasmatiques des ganglions mésentériques, foyers d’hyperplasie hépatocytique, atrophie de la corticosurrénale et prostatite. On n’a pas remarqué d’incidence accrue des tumeurs dans les groupes traités, par comparaison au groupe témoin.

On a administré du diclofénac sodique une fois par jour sous forme de capsules de gélatine à des babouins (espèce Papio) à raison de 0, 5, 15 mg/kg (dose ramenée à 10 mg/kg le 254^e jour) et de 50 mg/kg/jour (dose ramenée à 30 mg/kg le 38^e jour) pendant 52 semaines. À toutes les doses administrées, le diclofénac a produit une ulcération du tube digestif. Dans le groupe recevant la plus faible dose, l’ulcération se limitait au côlon, mais elle touchait également l’estomac et l’intestin grêle dans les deux autres groupes. Le poids corporel des animaux traités était inférieur à celui des animaux témoins. Une autre manifestation évidente était la constipation, accompagnée d’épisodes de diarrhée. Dans tous les groupes traités, on a observé une baisse de l’albuminémie liée à la dose. On a également observé de l’anémie et une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire dans le groupe recevant la plus forte dose. Les animaux témoins et ceux qui recevaient les doses faible et intermédiaire n’ont eu aucune lésion intestinale. La consommation de nourriture et le gain pondéral étaient dans les limites de la normale. Les paramètres hématologiques étaient comparables chez les animaux traités et témoins, et l’albuminémie est revenue près des valeurs normales.

Études portant sur la reproduction

Rat : On a administré des doses de 2 et 4 mg/kg/jour par voie orale à des rats mâles et femelles sans observer d’effet visible sur la fécondité. Les doses ont été administrées avant l’accouplement et durant les périodes d’accouplement, de gestation et de lactation. À la plus forte dose, on a observé une gestation prolongée et une dystocie. Les deux doses ont eu des effets embryotoxiques (faible poids à la naissance, mortalité), mais ces effets étaient minimes à la dose de 2 mg/kg/jour. Exception faite d’un léger retard de croissance dans le groupe recevant la plus forte dose, le taux de survie et la croissance étaient comparables chez les petits des animaux traités et témoins.

Souris et rat : Des études de tératologie avec des doses orales de 2, 3, 10 et 20 mg/kg/jour n’ont révélé aucun effet tératogène chez les fœtus. Aux doses plus élevées, on a observé des effets gastro-intestinaux marqués chez les mères et une toxicité marquée chez les fœtus (poids réduit à la naissance et augmentation de la mortalité).

Lapin : Une augmentation dose-dépendante du taux de résorption, une diminution du poids fœtal et des anomalies du squelette ont été observées chez la progéniture des femelles gravides ayant reçu des doses orales de 5 ou 10 mg/jour durant toute la période de gestation. On a observé une nette embryotoxicité à la dose la plus élevée, mais aucune donnée ne vient appuyer l’existence d’un effet tératogène.

L’administration d’AINS (y compris le diclofénac) a inhibé l’ovulation chez la lapine ainsi que l’implantation et la placentation chez la rate, et a entraîné la fermeture prématurée du canal artériel chez les petits de la rate gravide. Chez la rate, l’administration de doses de diclofénac toxiques pour la mère a été associée à la dystocie, à la gestation prolongée, à la diminution de la survie fœtale et au retard de croissance intra-utérine. Les légers effets du diclofénac sur les paramètres de reproduction et sur l’accouchement, de même que le rétrécissement du canal artériel in utero sont des conséquences pharmacologiques de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

Études sur le pouvoir mutagène

On a effectué des études sur le pouvoir mutagène in vitro en utilisant des bactéries avec ou sans activité microsomique, et des cellules mammaliennes. Des études in vivo ont également été menées. Aucune étude n’a mis en évidence d’effet mutagène produit par le diclofénac sodique.

Études sur le pouvoir carcinogène

Les études sur le pouvoir carcinogène menées à long terme chez des rats auxquels on avait administré jusqu’à 2 mg/kg/jour de diclofénac sodique n’ont pas révélé d’augmentation significative de la fréquence des tumeurs. On a cependant remarqué une tendance liée à la dose des manifestations suivantes : chez les femelles — hyperplasie médullosurrénale, fibroadénomes du sein, et fibromes tissulaires sous-cutanés, et chez les mâles —adénomes à cellules C de la thyroïde. Sur le plan de la fréquence de ces manifestations, les différences entre les divers groupes, y compris le groupe témoin, étaient légères et reflétaient la variation dans la spontanéité de ces lésions, courantes chez les rats de laboratoire âgés.

Dans une étude de deux ans chez les souris, seuls les témoins et les animaux recevant les deux doses quotidiennes les plus faibles (0,1 et 0,3 mg/kg) ont survécu assez longtemps pour permettre d’évaluer le potentiel carcinogène. Les deux doses quotidiennes plus élevées (1 et 2 mg/kg) ont raccourci la durée de vie, en particulier chez les mâles, en raison d’une ulcération ou d’une perforation de l’intestin grêle (ou des deux), ce qui a empêché de faire une évaluation. La sensibilité connue des rongeurs aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui se traduit par un taux de mortalité élevé à des doses proches de la dose thérapeutique, est considérée comme spécifique des rongeurs. Le diclofénac sodique n’a pas eu d’effet carcinogène chez les souris observées dans le cadre de cette étude.

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