Diflunisal : monographie de produit

1 INDICATIONS

DIFLUNISAL (diflunisal en comprimés) est indiqué pour :

• le soulagement de la douleur légère à modérée accompagnée d’une inflammation dans des affections telles qu’un traumatisme musculosquelettique, après une extraction, dentaire ou après une épisiotomie.
• le soulagement symptomatique de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde.

Pour les patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires (CV) et/ou gastro-intestinaux (GI) indésirables, d’autres stratégies de prise en charge qui N’incluent PAS l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent d’abord être envisagées (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).

L’utilisation de DIFLUNISAL doit se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).

En tant qu’AINS, DIFLUNISAL ne traite PAS la maladie clinique et n’en empêche pas la progression.

En tant qu’AINS, DIFLUNISAL soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue à le prendre.

1.1 Enfants

Enfants (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de DIFLUNISAL dans la population pédiatrique n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour l’utilisation de ce médicament chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes d’études cliniques et la pharmacovigilance indiquent que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Diflunisal est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au diflunisal ou à d’autres

  AINS, les patients présentant une hypersensibilité au diflusinal ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou tout composant du contenant.Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

• Contexte périopératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que DIFLUNISAL n’ait PAS été étudié dans cette population de patients, un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 étudié dans un tel contexte a entraîné une incidence accrue d’événements

  cardiovasculaires/thromboemboliques, d’infections, profondes de la plaie opératoire et de complications de la plaie sternale.

• Au cours du troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et du risque de parturition prolongée (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
• Chez les femmes qui allaitent, en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent).

• En cas d’insuffisance cardiaque grave non maîtrisée (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire

• En cas d’antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire ou œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme).. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir présenté aucune réaction indésirable. Il est important de se rappeler qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• En cas d’ulcère gastrique/duodénal/gastroduodénal actif, de saignement gastro-intestinal actif (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).
• En cas de saignements cérébrovasculaires ou d’autres troubles de saignement.
• En cas de maladie inflammatoire de l’intestin.

• En cas d’insuffisance hépatique grave ou de maladie active du foie (voir 7

  MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

• En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou d’une maladie rénale qui s’aggrave (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

• En cas d’hyperkaliémie connue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale,

  Équilibre hydroélectrolytique).

• Chez les enfants et les adolescents de moins de 12 ans.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Risque d’événements cardiovasculaires (CV) indésirables : cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque congestive (de classe II à IV selon la NYHA [New York Heart Association]) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

  DIFLUNISAL est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important.

  Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais SANS s’y limiter, un infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine), de maladie cérébrovasculaire (y compris, mais SANS s’y limiter, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires ou une amaurose fugace) ou d’insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV selon la NYHA).

  L’utilisation d’AINS, tels que DIFLUNISAL, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer une augmentation de la tension artérielle ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

  Les essais cliniques randomisés portant sur DIFLUNISAL n’ont pas été conçus pour déceler des différences entre les événements cardiovasculaires dans un contexte chronique. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL.

• Risque d’événements gastro-intestinaux (GI) indésirables (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).

  L’utilisation d’AINS, comme DIFLUNISAL, est associée à une incidence accrue d’événements indésirables gastro-intestinaux (comme une ulcération gastroduodénale/duodénale, une perforation, une occlusion, et un saignement gastro-intestinal).

  • Risque pendant la grossesse : Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit

    DIFLUNISAL pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et à une insuffisance rénale néonatale (voir 7.1.1 Femmes enceintes). L’utilisation de DIFLUNISAL est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal artériel et du risque d’inertie utérine (parturition prolongée) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• DIFLUNISAL a un début d’action lent et une longue durée d’action.

• DIFLUNISAL produit une analgésie importante en une heure et une analgésie maximale en

  2 à 4 heures. L’effet analgésique dure de 8 à 12 heures. Ces caractéristiques doivent être prises en compte lors de la prescription de ce médicament.

• L’utilisation de DIFLUSINAL doit se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible (voir 1 INDICATIONS).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Adultes

Douleur légère à modérée

Une dose initiale de 1 000 mg, suivie de 500 mg toutes les 12 heures, est recommandée pour la plupart des patients.

Une dose plus faible peut être appropriée en fonction de facteurs tels que la gravité de la douleur, la réponse du patient, le poids ou l’âge avancé; par exemple, une dose de départ de 500 mg, suivie de 250 mg toutes les 12 heures.

Arthrose et polyarthrite rhumatoïde

La posologie varie de 500 mg à 1 000 mg par jour en deux doses selon la réponse du patient.

Les doses d’entretien supérieures à 1 000 mg par jour ne sont pas recommandées.

Enfants (< 12 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez les personnes âgées, vulnérables et affaiblies, la dose doit être réduite à la plus faible teneur qui permet de maîtriser les symptômes, puis ajustée au besoin sous surveillance étroite (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Insuffisance rénale : Il faut envisager une dose réduite pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale). DIFLUNISAL est contre-indiqué dans les cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou de maladie rénale qui s’aggrave (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : Les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent être surveillés de près et être maintenus à la dose quotidienne minimale efficace (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique). DIFLUNISAL est contre-indiqué dans les cas d’insuffisance hépatique grave ou de maladie hépatique active (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

DIFLUNISAL peut être administré avec de l’eau, du lait ou des repas.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être écrasés ni mâchés.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel. Le patient doit être avisé de ne pas prendre deux doses en même temps.

5 SURDOSE

Symptômes

Des cas de surdose sont survenus et des décès ont été signalés. La plupart des patients se sont rétablis sans signe de séquelles permanentes. Les signes et symptômes les plus fréquents observés en cas de surdose étaient la somnolence, les vomissements, les nausées, la diarrhée, l’hyperventilation, la tachycardie, l’hyperhidrose, les acouphènes, la désorientation, la stupeur, et le coma. Une diminution du débit urinaire et un arrêt cardiorespiratoire ont également été signalés. La dose la plus faible de DIFLUNISAL à laquelle un décès a été signalé était de 15 g sans la présence d’autres médicaments. Des cas de décès ont été signalés à la suite d’une surdose mixte, qui comprenait 7,5 g de DIFLUNISAL. La dose habituellement mortelle n’a pas encore été déterminée.

Traitement

En cas de surdose, l’estomac doit être vidé en provoquant le vomissement ou par lavage gastrique. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive et recevoir un traitement symptomatique et d’appoint. En raison du degré élevé de liaison aux protéines, l’hémodialyse peut ne pas être efficace.

Pour la prise en charge d’une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Description

Comprimés DIFLUNISAL à 250 mg : chaque comprimé orange pâle, biconvexe, pelliculé et en forme de gélule, portant l’inscription « D250 » sur un côté contient 250 mg de diflunisal. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés, et en conditionnements unitaires de 100 comprimés.

Comprimés DIFLUNISAL à 500 mg : chaque comprimé orange, biconvexe, pelliculé et en forme de gélule, portant l’inscription « D500 » sur un côté contient 500 mg de diflunisal. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés, et en conditionnements unitaires de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Comme pour les autres AINS, il faut être prudent dans le cas du traitement des patients âgés, car ils sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, hépatique, ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, d’autres traitements qui ne font pas appel à des AINS doivent être envisagés.

L’utilisation de DIFLUNISAL avec d’autres AINS n’est PAS recommandée (à l’exception d’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire), vu le risque d’effets indésirables additifs et l’absence de données démontrant des avantages synergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

L’acide acétylsalicylique a été associé au syndrome de Reye. Étant donné que DIFLUNISAL est un dérivé de l’acide salicylique, la possibilité de son association avec le syndrome de Reye ne peut pas être exclue.

Activité antipyrétique : DIFLUNISAL n’est pas recommandé comme agent antipyrétique. En doses uniques de 250, de 500, ou de 750 mg, DIFLUNISAL a entraîné des diminutions mesurables, mais non cliniquement utiles de la température chez les patients présentant de la

fièvre; toutefois, il faut envisager la possibilité qu’il masque la fièvre chez certains patients, en particulier dans le cas de doses chroniques ou élevées.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

DIFLUNISAL est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’utilisation de certains AINS est associée à une incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, ou des événements thrombotiques) qui peuvent être mortels. Le risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque plus important.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL à des patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire, ou de maladie rénale, comme l’un des facteurs ci-dessous (cette liste n’est PAS exhaustive)

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I selon la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s

L’utilisation d’AINS, tels que DIFLUNISAL, peut mener à l’apparition d’une hypertension ou à l’aggravation d’une hypertension préexistante, ce qui dans les deux cas peut accroître le risque d’événements cardiovasculaires, comme il est décrit ci-dessus. La tension artérielle doit donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par DIFLUNISAL en cas d’apparition ou d’aggravation d’une hypertension lorsqu’on utilise ce produit.

L’utilisation d’AINS, tels que DIFLUNISAL, peut induire une rétention liquidienne et un œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive par un mécanisme à médiation rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

Chez les patients présentant un risque élevé d’événement CV indésirable, d’autres stratégies de prise en charge qui n’incluent PAS l’utilisation d’AINS doivent d’abord être envisagées. Pour réduire au minimum le risque d’événement CV indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains patients peuvent éprouver des troubles de la vue, de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris DIFLUNISAL. Les patients doivent donc être prudents lorsqu’ils effectuent des activités potentiellement dangereuses nécessitant de la vigilance.

Endocrinologie et métabolisme

Corticostéroïdes : DIFLUNISAL n’est PAS un substitut des corticostéroïdes. Il ne traite PAS l’insuffisance corticostéroïdienne. L’arrêt brusque d’un traitement par des corticostéroïdes peut provoquer l’exacerbation d’une maladie sensible à l’action des corticostéroïdes. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement doit être réduit progressivement si l’on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil gastro-intestinal

Une toxicité GI grave (parfois mortelle), telle qu’une ulcération gastroduodénale/duodénale, une inflammation, une perforation, une occlusion, et un saignement gastro-intestinal, peut se produire en tout temps, avec ou sans symptômes, chez les patients traités par des AINS tels que DIFLUNISAL. Des problèmes mineurs touchant le tractus gastro-intestinal supérieur (comme une dyspepsie) apparaissent couramment et en tout temps. Les professionnels de la santé doivent rester attentifs aux ulcérations et aux saignements chez les patients traités par DIFLUNISAL, même en l’absence de symptômes GI antérieurs. La plupart des déclarations spontanées d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis. Il faut donc prendre des précautions particulières lorsqu’on traite cette population. Pour réduire au minimum le risque d’événement GI indésirable, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, d’autres traitements qui ne font pas appel à des AINS doivent être envisagés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Les patients doivent être informés des signes ou des symptômes de toxicité GI grave. Ils doivent être avisés de cesser la prise de DIFLUNISAL et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité d’une surveillance périodique en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été adéquatement évaluée. La plupart des patients qui présentent un événement indésirable grave lié au tractus GI supérieur lors d’un traitement par des AINS n’ont aucun symptôme. Les ulcères du tractus GI supérieur, les saignements abondants ou les perforations causées par les AINS semblent se produire chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant 1 an. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement GI grave à un moment quelconque du traitement. Même un traitement à court terme comporte des risques.

DIFLUNISAL doit être administré sous surveillance médicale étroite aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose, ou d’autres maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal. Dans de tels cas, le médecin doit évaluer les bienfaits du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut demander aux patients sous AINS, y compris DIFLUNISAL, de communiquer immédiatement avec un médecin s’ils présentent des symptômes ou des signes évoquant un ulcère gastroduodénal ou un saignement gastro-intestinal.

En cas d’ulcère gastroduodénal soupçonné ou confirmé, ou en cas de perforation ou de saignement gastro-intestinal, le traitement par DIFLUNISAL doit être interrompu, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL à des patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal/duodénal ou de saignement gastro-intestinal, car lorsqu’elles prennent des AINS, ces personnes ont un risque de saignement GI plus de 10 fois supérieur par rapport aux personnes qui ne présentent pas ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et de saignement GI, notons les suivants : Infection à Helicobacter pylori, âge avancé, utilisation prolongée d’AINS, consommation excessive d’alcool, tabagisme, mauvais état de santé général, ou traitement concomitant par n’importe lequel des produits ci-dessous.

• Anticoagulants (p. ex. warfarine)
• Antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone)
• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine ou d’antiacides puisse prévenir l’apparition d’effets secondaires gastro-intestinaux ou permettre la poursuite du traitement par DIFLUNISAL advenant de telles réactions. Lorsque DIFLUNISAL a été administré à des volontaires en bonne santé à raison de 500 mg deux fois par jour, la perte de sang dans les selles n’était pas significativement différente de celle observée avec le placebo. DIFLUNISAL à 1 000 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation statistiquement significative de la perte de sang dans les selles.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), à une hématurie, ou à une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment après le début du traitement par un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et en l’absence d’une autre explication, interrompre le traitement par DIFLUNISAL afin de vérifier si les symptômes disparaissent. Cette mesure doit être prise avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Hématologie

Les AINS inhibant la biosynthèse des prostaglandines interfèrent à des degrés variables avec la fonction plaquettaire. Les patients chez qui une telle action pourrait avoir des conséquences néfastes (comme ceux recevant des anticoagulants ou ceux souffrant d’hémophilie ou de troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent DIFLUNISAL.

En tant qu’inhibiteur de la prostaglandine synthétase, DIFLUNISAL a un effet lié à la dose sur la fonction plaquettaire et le temps de saignement. Chez des volontaires en bonne santé, une administration de 250 mg deux fois par jour pendant 8 jours n’a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire, et une administration de 500 mg deux fois par jour a eu un léger effet. À 1 000 mg deux fois par jour, DIFLUNISAL a inhibé la fonction plaquettaire. Contrairement à l’acide acétylsalicylique, ces effets de DIFLUNISAL étaient réversibles. Le temps de saignement n’a pas été modifié par une dose de 250 mg deux fois par jour, mais a été légèrement augmenté à 500 mg deux fois par jour. À une dose de 1 000 mg deux fois par jour, une augmentation plus importante s’est produite, mais elle n’était pas significativement différente sur le plan statistique de la variation dans le groupe sous placebo. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences néfastes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’administration de DIFLUNISAL.

Anticoagulants : De nombreuses études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de saignement. L’administration concomitante de DIFLUNISAL et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Même avec une surveillance thérapeutique du RIN, une augmentation des saignements peut survenir. (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Anticoagulants oraux)

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire. De plus, il a été démontré qu’ils prolongeaient le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moindre ou de plus courte durée et il est réversible.

L’efficacité de DIFLUNISAL et d’autres AINS en tant qu’antiplaquettaires n’a pas été démontrée. Ils ne doivent PAS être utilisés comme substitut de l’AAS ou d’autres antiplaquettaires en prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex. l’AAS) ne doivent PAS être interrompus. Certaines données probantes indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut nettement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

L’administration concomitante de DIFLUNISAL et d’AAS à faible dose augmente le risque d’ulcération GI et de complications associées.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie aplasique, et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais peuvent se produire et avoir des conséquences graves.

Une anémie est parfois observée chez les patients sous AINS (p. ex. DIFLUNISAL), qui peut être due à une rétention liquidienne, à une perte de sang dans l’appareil GI ou à un effet sur l’érythropoïèse décrit de façon incomplète. Les patients recevant un traitement à long terme par des AINS (p. ex. DIFLUNISAL) doivent faire vérifier leur taux d’hémoglobine ou leur hématocrite s’ils manifestent un quelconque signe ou symptôme d’anémie ou de perte de sang.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour les autres AINS, une augmentation à la limite de la normale des valeurs des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], phosphatase alcaline) peut se produire chez jusqu’à 15 % des patients. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent évoluer, demeurer essentiellement inchangées ou être transitoires. Des augmentations significatives (trois fois la limite supérieure normale) des taux de SGPT (ALT) ou de SGOT (AST) sont survenues lors d’essais cliniques contrôlés chez moins de 1 % des patients.

Si un patient présente des symptômes ou des signes évoquant une dysfonction hépatique, ou si son épreuve de la fonction hépatique révèle des résultats anormaux, il convient de l’examiner afin de surveiller l’apparition d’une réaction hépatique plus grave au cours du traitement par DIFLUNISAL. Des réactions hépatiques graves (notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, de nécrose du foie et d’insuffisance hépatique), dont certaines à l’issue fatale, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, on devrait interrompre le traitement par DIFLUNISAL si les résultats aux épreuves de la fonction hépatique continuent d’être anormaux ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie du foie apparaissent (p. ex. ictère) ou si des manifestations systémiques surviennent (p. ex. éosinophilie ou manifestations associées à une éruption cutanée), puisque des réactions hépatiques peuvent être mortelles.

Si DIFLUNISAL doit être prescrit en présence d’une dysfonction hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, Fonction hépatique).

Système immunitaire

Infection : DIFLUNISAL, tout comme les autres AINS, peut masquer les signes et les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Dans de rares cas, les symptômes d’une méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent être prédisposés à la maladie. Le professionnel de la santé doit donc surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Réactions d’hypersensibilité : Un syndrome d’hypersensibilité apparente potentiellement mortelle a été signalé. Ce syndrome multisystémique comprend des symptômes constitutionnels (fièvre, frissons) et des observations relatives à des troubles cutanés (voir 8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques, Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés). Il peut également comprendre une atteinte des principaux organes (changements de la fonction hépatique, ictère, leucopénie, thrombopénie, éosinophilie, coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance rénale) et des résultats moins précis (adénite, arthralgie, arthrite, malaise, anorexie, désorientation).

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des cas de réactions anaphylactoïdes se sont produits chez des patients sans exposition antérieure connue à DIFLUNISAL. De rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients sous DIFLUNISAL dans le cadre de la pharmacovigilance. DIFLUNISAL NE doit PAS être administré à des patients présentant la triade AAS. Ce complexe symptomatique se manifeste généralement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou un bronchospasme grave potentiellement mortel après la prise d’AAS ou d’autres AINS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’AAS : DIFLUNISAL NE doit PAS être administré aux patients présentant le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) (rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème de Quincke, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. En outre, les personnes atteintes des problèmes médicaux mentionnés ci-dessus présentent un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS auparavant sans avoir manifesté aucun effet indésirable (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée : Les patients présentant une sensibilité à un AINS peuvent également être sensibles à tout autre AINS.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La surveillance et les essais suivants sont recommandés dans les différentes populations de patients traités par DIFLUNISAL. Cette liste n’est pas exhaustive.

Appareil cardiovasculaire : La tension artérielle doit être surveillée régulièrement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hématologie : Il y a lieu de vérifier le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, la numération érythrocytaire, la leucocytémie et la numération plaquettaire chez les patients recevant un traitement à long terme par DIFLUNISAL. L’administration concomitante avec des anticoagulants exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il faut surveiller les concentrations plasmatiques de lithium (en cas de prescription concomitante de lithium) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Lithium).

Fonction hépatique : Il faut surveiller régulièrement les concentrations sériques de transaminase et de bilirubine pendant le traitement par DIFLUNISAL (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Ophtalmologie : Il faut effectuer un examen ophtalmologique à intervalles réguliers (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie).

Grossesse : Si DIFLUNISAL est administré du milieu (environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre, on recommande de surveiller étroitement les femmes enceintes sous DIFLUNISAL pour vérifier le volume de liquide amniotique, car DIFLUNISAL peut faire réduire le volume de liquide amniotique et même entraîner un oligoamnios (voir 7.1.1 Femmes enceintes). L’utilisation de DIFLUNISAL est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risque pendant la grossesse et 7.1.1 Femmes enceintes).

Fonction rénale : Pendant que le patient reçoit un traitement par DIFLUNISAL, il est conseillé de vérifier le taux de créatinine sérique, la clairance de la créatine et l’urémie. Il faut surveiller les électrolytes, y compris le potassium sérique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, des acouphènes, une perte auditive ou de l’insomnie après avoir pris des AINS comme DIFLUNISAL. Les patients chez qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches nécessitant de la vigilance.

Ophtalmologie

Des cas de vision trouble ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise de DIFLUNISAL et d’autres AINS. Si de tels symptômes se produisent, il faut interrompre le traitement par DIFLUNISAL et effectuer un examen ophtalmologique. Un examen ophtalmologique doit être réalisé périodiquement chez les patients recevant DIFLUNISAL pendant une longue période.

Considérations périopératoires

Se reporter à la section 2 CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

Certains patients peuvent présenter une dépression pendant l’utilisation d’AINS, comme DIFLUNISAL.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux, y compris DIFLUNISAL, a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé l’apparition de néphrites interstitielles aiguës, d’une hématurie, d’une protéinurie légère ou, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

Une insuffisance rénale due à l’utilisation d’AINS a été observée chez des patients atteints d’affections prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces circonstances, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut faire diminuer la synthèse des prostaglandines entraînant une dysfonction rénale. Les patients les plus susceptibles de présenter ce type de réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale préexistante (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, les patients qui suivent un régime à faible teneur en sel, ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, des diurétiques et les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou présentant un danger de mort chez des patients qui avaient une fonction rénale normale ou réduite après un traitement de courte durée par des AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant des périodes de stress accru (p. ex. déshydratation due à une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par des AINS entraîne habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on instaure un traitement par des AINS, tels que DIFLUNISAL, chez des patients fortement déshydratés. Ces patients doivent être réhydratés avant l’instauration du traitement. La prudence est également recommandée chez les patients ayant une maladie rénale préexistante.

Le diflunisal et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce médicament avec grande prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les personnes âgées. Dans ces cas, il faut prévoir des doses inférieures de DIFLUNISAL et les patients doivent être surveillés étroitement. (voir Surveillance et épreuves de laboratoire, Fonction rénale).

Pendant le traitement à long terme ou chez les patients qui peuvent avoir une réserve rénale réduite, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement.

Maladie rénale avancée : Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique : L’utilisation d’AINS, tels que DIFLUNISAL, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose. Cet effet peut à son tour provoquer une rétention liquidienne et un œdème, avec pour conséquences une augmentation de la tension artérielle et une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, une fonction cardiaque altérée, de l’hypertension, un âge avancé ou d’autres affections prédisposant à une rétention liquidienne (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

L’utilisation d’AINS, tels que DIFLUNISAL, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez ceux qui prennent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes doivent être surveillés régulièrement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Effet uricosurique : Chez des volontaires en bonne santé, une augmentation de la clairance rénale de l’acide urique et une diminution du taux d’acide urique sérique ont été observées lorsque DIFLUNISAL était administré à raison de 500 mg ou de 750 mg par jour en doses fractionnées. Les patients recevant un traitement à long terme par DIFLUNISAL à raison de 500 mg à 1 000 mg par jour en doses fractionnées ont présenté une réduction rapide et constante des taux moyens d’acide urique sérique, qui ont été réduits jusqu’à 1,4 mg %. On ignore si DIFLUNISAL interfère avec l’activité d’autres uricosuriques.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  L’utilisation de DIFLUNISAL, comme dans le cas de tout médicament qui inhibe la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines, peut nuire à la fertilité et n’est pas recommandée chez les femmes qui essayent de devenir enceintes. C’est pourquoi le retrait de DIFLUNISAL doit être envisagé chez les femmes qui ont des difficultés de conception ou qui subissent des examens pour cause d’infertilité.

• Risque tératogène

  Une dose de 60 mg/kg/jour de DIFLUNISAL (équivalant à deux fois la dose maximale chez l’humain) a été toxique pour la mère et l’embryon, et tératogène chez le lapin. Dans trois des six études menées chez le lapin, des signes de tératogénicité ont été observés à des doses allant de 40 à 50 mg/kg/jour. Des études de tératologie menées chez la souris, à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour, et chez le rat à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, n’ont révélé aucun danger pour le fœtus attribuable à DIFLUNISAL. Il a été montré que l’AAS et d’autres salicylates étaient tératogènes chez une grande variété d’espèces, y compris le rat et le lapin, à des doses allant de 50 à 400 mg/kg/jour (environ une à huit fois la dose chez l’humain).

  Chez le rat, à une dose d’une fois et demie la dose maximale chez l’humain, on a observé une augmentation de la durée moyenne de la gestation. Des augmentations similaires de la durée de la gestation ont été observées avec l’AAS, l’indométacine et la phénylbutazone, et peuvent être liées à l’inhibition de la prostaglandine synthétase. Les médicaments de cette classe peuvent causer une dystocie et retarder la parturition chez les femelles gravides (voir 7.1.1 Femmes enceintes.

  En raison de l’effet connu des médicaments de cette classe sur le système cardiovasculaire fœtal humain (obturation du canal artériel), l’utilisation de DIFLUNISAL pendant le troisième trimestre de la grossesse n’est pas recommandée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Appareil respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe très important, mais peu fréquent, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, comme DIFLUNISAL, a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, potentiellement mortelles ou mortelles après la commercialisation du produit, notamment les suivantes :

• Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS),
• Syndrome de Stevens-Johnson
• Nécrolyse épidermique toxique
• Érythrodermie
• Érythème polymorphe

Les patients semblent présenter un risque plus élevé de ces événements au début du traitement; en général, les cas surviennent pendant le premier mois du traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré. Il faut aviser les patients de cesser la prise d’AINS dès la première manifestation d’une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment en ce qui concerne les traitements à interrompre.

Le syndrome de DRESS se caractérise habituellement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques peuvent comprendre l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Le syndrome de DRESS peut parfois ressembler à une infection virale aiguë, et l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que ce trouble est variable dans sa présentation, d’autres systèmes d’organes qui ne figurent pas ici peuvent être touchés. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (p. ex. fièvre ou lymphadénopathie) peuvent être présentes, même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de DIFLUNISAL est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de grossesse en raison du risque de parturition prolongée et du risque d’obturation prématurée du canal artériel (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). La prudence est recommandée lorsqu’on prescrit DIFLUNISAL pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, en particulier du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre de la grossesse (à environ 20 semaines) en raison du risque de dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Selon des études publiées et des rapports de pharmacovigilance, l’utilisation d’AINS chez la mère à environ 20 semaines de grossesse (ou plus tard pendant la grossesse) est associée à une dysfonction rénale fœtale menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été montré que les AINS entraînent une réduction significative de la production d’urine fœtale avant la réduction du volume de liquide amniotique. Il y a eu un nombre limité de cas signalés où l’utilisation d’AINS chez la mère était associée à une dysfonction rénale néonatale et à une insuffisance rénale sans oligoamnios; certains de ces cas étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces issues indésirables sont observées, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement; par contre, des cas d’oligoamnios ont rarement été signalés dès les 48 heures suivant l’instauration d’un traitement par des AINS. Les complications liées à un oligoamnios prolongé peuvent inclure des contractures des membres et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale survenus après la commercialisation du produit, des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion ou la dialyse étaient requises.

Si, après une évaluation soigneuse des risques et bienfaits, l’administration d’AINS est jugée nécessaire du milieu (à environ 20 semaines) jusqu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse, l’utilisation doit se limiter à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. On recommande d’envisager une surveillance échographique du liquide amniotique si le traitement par DIFLUNISAL s’étend au-delà de 48 heures. On recommande aussi l’interruption de la prise d’AINS si un oligoamnios apparaît, puis un suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse ou au développement embryofœtal. Les données des études épidémiologiques semblent indiquer un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Chez les animaux, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi qu’une létalité embryofœtale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations (notamment des malformations cardiovasculaires) ont été signalées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

L’utilisation de DIFLUNISAL est déconseillée au moment du travail et de l’accouchement, car en raison de son effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, DIFLUNISAL pourrait nuire à la circulation sanguine fœtale et inhiber les contractions utérines, ce qui peut accroître le risque d’hémorragie utérine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Femmes qui allaitent

DIFLUNISAL est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Le diflunisal est excrété dans le lait humain à des concentrations de 2 à 7 % de celles du plasma (voir 10.3 Pharmacocinétique, Distribution). Étant donné le risque d’effets indésirables graves associés à DIFLUNISAL chez le nourrisson allaité, une décision doit être prise quant à l’instauration de l’allaitement ou de l’administration du médicament, selon l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de DIFLUNISAL chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour l’utilisation de ce médicament chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés de plus de 65 ans (appelés « personnes âgées » ou « patients âgés » dans le présent document), qui sont vulnérables ou affaiblis, sont plus susceptibles de présenter une variété d’effets indésirables provoqués par des AINS. L’incidence de ces réactions indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. La plupart des complications mortelles touchant le tractus GI surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque accru de lésion de la partie inférieure de l’œsophage, y compris une ulcération et des saignements. Pour ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance étroite (voir 9.4 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec les AINS sont de nature gastro-intestinale, le plus grave étant l’ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie. Des décès sont survenus occasionnellement, en particulier chez les patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux obtenus en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d’essais cliniques contrôlés ou depuis la commercialisation du médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés avec DIFLUNISAL

Lien de causalité inconnu : D’autres réactions ont été signalées dans le cadre d’essais cliniques ou depuis la commercialisation du médicament, mais elles sont survenues dans des circonstances où un lien de causalité n’a pas pu être établi. Cependant, dans ces cas rarement signalés, cette possibilité ne peut pas être exclue. Par conséquent, ces effets indésirables sont énumérés ci-dessous pour prévenir les médecins de leur survenue.

Troubles cardiaques : Palpitations, syncope.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Douleur thoracique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Crampes musculaires.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée.

Troubles rénaux et urinaires : Syndrome néphrotique.

8.3 Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables moins fréquents du médicament (< 1 %)

Les effets indésirables suivants ont été signalés à une incidence inférieure à 1 % dans le cadre d’essais cliniques contrôlés ou depuis la commercialisation du médicament.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombopénie, leucopénie, pancytopénie, agranulocytose (rarement), anémie hémolytique.

Troubles oculaires : Troubles visuels transitoires (y compris une vision trouble).

Troubles gastro-intestinaux : Ulcère gastroduodénal, saignement gastro-intestinal, perforation gastro-intestinale, gastrite, stomatite.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Asthénie, œdème, hyperhidrose..

Foie et voies biliaires : Ictère, cholestase, anomalies de la fonction hépatique, hépatite.

Troubles du système immunitaire : Réaction anaphylactique aiguë avec bronchospasme, œdème de Quincke, vascularite d’hypersensibilité, syndrome d’hypersensibilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles métaboliques et de la nutrition : Anorexie.

Troubles du système nerveux : Vertige, sensation de tête légère, paresthésie.

Troubles mentaux : Nervosité, dépression, hallucinations, confusion.

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, hématurie, protéinurie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite exfoliative, prurit, assèchement des muqueuses, photosensibilité, urticaire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Il n’existe aucune étude en particulier concernant les effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à faire fonctionner des machines. Les patients qui présentent des troubles de la vue ou d’autres effets sur le système nerveux central pendant le traitement devraient s’abstenir de ce type d’activités (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conduite de véhicules et utilisation de machines).

L’utilisation concomitante d’alcool avec un AINS peut augmenter le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux, comme l’ulcération et l’hémorragie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil gastro-intestinal).

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent Tableau 3 repose sur des études ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le diflunisal est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ayant des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques.

Le mécanisme précis des actions analgésiques et anti-inflammatoires du diflunisal n’est pas connu, mais il semble être un analgésique à action périphérique. Le diflunisal est un inhibiteur de la prostaglandine synthétase. Chez les animaux, les prostaglandines sensibilisent les nerfs afférents et potentialisent l’action de la bradykinine dans l’induction de la douleur. Étant donné que les prostaglandines font partie des médiateurs de la douleur et de l’inflammation, le mode d’action du diflunisal peut être attribuable en partie à une diminution des prostaglandines dans les tissus périphériques.

10.2 Pharmacodynamie

Le diflunisal restaure le seuil de douleur de la patte du rat (inflammation par injection de levure) à une dose normale de 4,6 mg/kg par voie orale, comparativement à 2,2 mg/kg par voie orale pour l’indométacine et à 87 mg/kg par voie orale pour l’acide acétylsalicylique.

Dans le cadre de l’épreuve standard d’inflammation du pied induite par la carraghénine chez le rat, le diflunisal à 9,8 mg/kg administré par voie orale 1 heure avant l’injection de la carraghénine a réduit l’enflure de 50 %. La dose efficace médiane (DE₅₀) d’AAS était de 89,2 mg/kg. Si la période de test a été retardée de sorte que le médicament a été administré 6 heures avant la carraghénine, la DE₅₀ pour le diflunisal était de 9,5 mg/kg. Ce fait indique une durée d’action relativement longue.

10.3 Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Comme dans le cas de l’acide salicylique, la pharmacocinétique dépendante de la concentration prévaut lorsque le diflunisal est administré; un doublement de la dose produit plus que le doublement de l’accumulation du médicament.

L’effet devient plus apparent avec des doses répétitives. Après l’administration de doses uniques, des concentrations plasmatiques maximales de 41 ± 11 µg/mL (moyenne ± écart-type) ont été observées après l’administration de doses de 250 mg; 87 ± 17 µg/mL après l’administration de doses de 500 mg et 124 ± 11 µg/mL après l’administration de doses uniques de 1 000 mg.. Toutefois, après l’administration de 250 mg deux fois par jour, une concentration maximale moyenne de 56 ± 14 µg/mL a été observée au jour 8, alors que la concentration maximale moyenne après 500 mg deux fois par jour pendant 11 jours était de 190 ± 33 µg/mL. La demi-vie plasmatique du diflunisal est comprise entre 8 et 12 heures. En raison de sa longue demi-vie et de sa pharmacocinétique non linéaire, plusieurs jours sont nécessaires pour que les concentrations plasmatiques de diflunisal atteignent l’état d’équilibre après l’administration de doses multiples. Pour cette raison, une dose d’attaque initiale est nécessaire afin de réduire le temps nécessaire pour atteindre les concentrations à l’équilibre, et de 2 à 3 jours d’observation sont nécessaires pour évaluer les changements dans les schémas thérapeutiques si on n’utilise pas de dose d’attaque.

Absorption

L’absorption du diflunisal administré par voie orale est pratiquement complète chez le chien et le rat. Chez le chien, les concentrations plasmatiques maximales, après une dose orale de 10 mg/kg de diflunisal ¹⁴COOH, ont été obtenues en 1 heure. Les concentrations plasmatiques de diflunisal à 50 et 100 mg/kg/jour étaient en moyenne de 45 et 53 µg/mL. Aucune accumulation à long terme du médicament n’a été observée dans le plasma, même avec des doses de 100 mg/kg/jour.

Chez le rat, les concentrations plasmatiques maximales sont survenues 1 heure après l’administration d’une dose orale de 10 mg/kg et les concentrations plasmatiques subséquentes se rapprochaient de celles d’une dose intraveineuse. Les concentrations plasmatiques de radioactivité après 24 heures étaient à peine détectables.

Le diflunisal est rapidement et complètement absorbé après l’administration orale; les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes entre 2 et 3 heures.

Distribution

La distribution de la radioactivité chez les rats ayant reçu du diflunisal ¹⁴COOH a généralement suivi celle de l’eau dans le corps. Après 24 heures, des traces de radioactivité (0,6 µg/g ou moins) ont été observées dans le plasma, les globules rouges, les reins, et les muscles squelettiques. Aucune radioactivité n’a été observée dans le foie, la rate, le cœur, les ganglions lymphatiques mésentériques, les surrénales, les testicules, l’estomac, l’intestin grêle et le gros intestin, les poumons, le cerveau, ou le tissu adipeux.

Des études portant sur des échantillons de plasma provenant de chiens recevant des doses de diflunisal, ainsi que des études in vitro menées sur le plasma et le sérum humains, indiquent que le diflunisal était fortement lié aux protéines (> 95 %).

Des études sur les babouins visant à déterminer le passage à travers la barrière hémato-encéphalique ont montré que seules de petites quantités de diflunisal, dans des conditions normales ou acidotiques, sont transportées dans le liquide céphalorachidien (LCR). Le rapport des concentrations dans le sang et le LCR après l’administration de doses intraveineuses de 50 mg/kg ou de doses orales de 100 mg/kg de diflunisal était de 100:1.

Le diflunisal se trouve dans le lait humain à des concentrations de 2 à 7 % de celles du plasma (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent). Plus de 99 % du diflunisal dans le plasma se lient aux protéines.

Métabolisme

L’absorption, la distribution, l’excrétion et la destinée métabolique du diflunisal ont été étudiées chez le chien et le rat.

Élimination

Chez le rat et le chien, l’excrétion de la radioactivité après l’administration d’une dose orale de diflunisal était semblable à celle provenant d’une dose intraveineuse, ce qui indique une absorption orale complète du composé. Le médicament a été excrété presque entièrement sous forme conjuguée chez le chien et le rat.

Le médicament est excrété dans l’urine sous forme de deux dérivés glucuroconjugués solubles, représentant environ 90 % de la dose administrée. Peu ou pas de diflunisal est excrété dans les fèces.

Populations particulières et états pathologiques

Grossesse et allaitement : Le diflunisal se trouve dans le lait humain à des concentrations de 2 à 7 % de celles du plasma.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à la température ambiante (15°C à 30 C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Garder le produit hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Diflunisal

Nom chimique : Acide 2’,4’-difluoro-4-hydroxy-3-biphénylcarboxylique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₃H₈F₂O₃ et 250,20

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le diflunisal est un composé cristallin blanc stable, dont le un point de fusion se situe entre 211 et 213 °C. Il est pratiquement insoluble dans l’eau à un pH neutre ou acide. Comme il s’agit d’un acide organique, il se dissout facilement dans les solutions alcalines diluées pour donner une solution modérément stable à température ambiante. Il est soluble dans la plupart des solvants organiques, y compris l’éthanol, le méthanol et l’acétone.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité a été menée auprès de volontaires humains en bonne santé. La vitesse et le degré d’absorption du diflunisal après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de DIFLUNISAL et de DOLOBID (diflunisal) en comprimés à 500 mg ont été mesurés et comparés.

Les résultats de l’étude de biodisponibilité sont résumés au tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’une étude de biodisponibilité comparant DIFLUSINAL à DOLOBID

* Dans le cas des paramètres T_max et t_½, il s’agit de moyennes arithmétiques (écarts-types). CV = cardiovasculaire, ASC_T = aire sous la courbe en fonction du temps, ASC_I = aire sous la courbe en fonction du temps, du temps 0 extrapolé jusqu’à l’infini, C_max = concentration plasmatique maximale, T_max = délai avant l’atteinte de la concentration plasmatique maximale, T_½ = demie-vie

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

* Six groupes, chacun comportant cinq animaux de chaque sexe, ont reçu la substance étudiée, le diflunisal, à des doses espacées sur une échelle logarithmique.

F = femelle, M = mâle

En général, la mortalité est survenue sur une période de 24 heures suivant l’administration chez la souris, et sur une période de 4 heures chez le rat.

Les signes de toxicité systémique comprenaient les suivants : horripilation ou pâleur, léthargie, diminution de l’activité motrice, courbure du dos, ptose, ou coma.

La nécropsie de ces animaux a généralement démontré une pâleur des reins, du foie ou de la rate, une rougeur de l’estomac ou de l’intestin grêle ou une substance mucoïde rouge foncé (ou pâle) dans l’intestin grêle, des pétéchies dans le foie, une rougeur des poumons, l’élargissement des plis ou des foyers foncés sur la muqueuse de la partie glandulaire de l’estomac.

Chez le chien, des doses orales uniques de diflunisal de 100 à 200 mg/kg ont causé des vomissements et de la diarrhée.

Toxicité subaiguë et chronique

Chien

Étude de 13 semaines : Le diflunisal a été administré par voie orale à des chiots beagle âgés de 4 à 5 jours à des doses de 10, 20, 40, et 80 mg/kg/jour pendant une période maximale de 13 semaines. Quatre des six chiots ayant reçu 80 mg/kg/jour sont morts après 2 à 10 doses. Un des huit chiots ayant reçu 40 mg/kg/jour est mort après 13 doses. Des cataractes bilatérales ont été observées chez les deux chiots survivants ayant reçu 80 mg/kg/jour après un mois de traitement, après quoi la posologie a été interrompue. Douze jours après l’arrêt du traitement, la taille et la densité de ces cataractes ont commencé à diminuer, et au jour 61 après l’arrêt du traitement, les cataractes étaient à peine visibles. Les chiots mâles ayant reçu 40 mg/kg/jour ont présenté une diminution de 31 % du gain pondéral moyen par rapport aux témoins mâles. Dans une étude similaire, l’administration de 80 mg/kg/jour de diflunisal à des chiots plus âgés (25 jours) a entraîné une mortalité plus faible et n’a pas provoqué de cataractes ni d’autres changements oculaires.

Étude de 3 mois : Des groupes de 2 mâles et de 2 femelles de race pure beagle âgés d’environ 11 mois ont reçu du diflunisal par voie orale à des doses de 12,5, 25, 50, ou 100 mg/kg/jour pendant 14 semaines. Des vomissements ont été observés dans les groupes recevant 50 et 100 mg/kg/jour. Du ptyalisme s’est produit chez tous les chiens recevant 100 mg/kg/jour. La diminution moyenne de la concentration d’hémoglobine était de 2,1 à 2,9 g/100 mL et la diminution moyenne de l’hématocrite était de 3 à 6 % chez les chiens ayant reçu du diflunisal à 100 mg/kg/jour au cours des 4^e, 8^e, et 12^e semaines de l’étude. Une diminution des protéines sériques a été observée à une ou deux occasions chez chacun des 4 chiens recevant du diflunisal à 100 mg/kg/jour et chez 2 des 4 chiens recevant 50 mg/kg/jour. Les résultats post-mortem attribuables à l’administration de diflunisal étaient les suivants : Ulcération gastrique chez 1 chien sur 4 ayant reçu 50 mg/kg/jour et chez 2 chiens sur 4 ayant reçu 100 mg/kg/jour, hémorragie multifocale dans le côlon de 1 chien ayant reçu 12,5 mg/kg/jour et de 1 chien ayant reçu 25 mg/kg/jour, et œdème papillaire rénal chez 2 chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour.

Étude de 27 à 58 semaines : Des groupes de 5 mâles et de 5 femelles de race pure beagle âgés de 9 à 12 mois ont reçu des doses orales de diflunisal de 10, 20, ou 40 mg/kg/jour. Deux chiens mâles et deux chiens femelles de chaque groupe ont été sacrifiés à la 27^e semaine, alors que les six autres chiens ont été sacrifiés à la 58^e semaine. Un ulcère gastrique de 2 mm de diamètre a été observé chez l’un des chiens femelles sacrifiés ayant reçu la dose élevée après 27 semaines. Un ulcère de 2 mm de diamètre avec hémorragie a été observé dans la muqueuse fundique de l’estomac d’une femelle sacrifiée ayant reçu la dose moyenne après 58 semaines.

Rat

Étude de 30 jours : Le diflunisal administré par voie orale à des rats nouveau-nés (4 de chaque sexe) à des doses de 100 ou 140 mg/kg/jour du jour 1 au jour 30 après la naissance a entraîné une diminution du gain pondéral moyen de 20 % et 22 % respectivement chez les femelles et de 9 % et 22 % chez les mâles.

Étude de 3 mois : Le diflunisal a été administré par voie orale à des groupes composés de 15 rats mâles et de 15 rats femelles à des doses de 12,5, 25, 50, et 100 mg/kg/jour pendant 14 semaines. Un animal est mort à la dose la plus élevée en raison d’une entérite ulcéreuse, de perforations de l’intestin grêle et d’une péritonite. On a observé une légère augmentation du poids du foie chez les femelles recevant 100 mg/kg/jour et chez les mâles recevant 25, 50 et 100 mg/kg/jour. Un œdème papillaire rénal a été observé chez 1 mâle et 1 femelle recevant 100 mg/kg/jour; une nécrose focale de la muqueuse gastrique chez 2 mâles recevant 100 mg/kg/jour; et une entérite ulcéreuse chez 2 mâles et 2 femelles recevant 100 mg/kg/jour.

Étude de 26 à 59 semaines : Le diflunisal a été administré par voie orale à trois groupes composés de 35 rats mâles et de 35 rats femelles à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg/jour pendant 59 semaines. Après 27 semaines, trois groupes de 10 rats mâles et 10 rats femelles ayant reçu 10, 20, ou 40 mg/kg/jour ont été sacrifiés. Un examen post-mortem a révélé une gastrite focale chez 1 rat femelle ayant reçu 40 mg/kg/jour. À la fin des 59 semaines de traitement, un examen post-mortem a révélé une ulcération gastro-intestinale chez 1 mâle et chez 1 femelle ayant reçu 40 mg/kg/jour.

Cancérogénicité

Dans une étude de deux ans menée chez la souris, on a observé une augmentation apparente, mais non statistiquement significative, de l’incidence des adénomes pulmonaires et des adénomes hépatocellulaires.

Le diflunisal n’a eu aucun effet sur le type ou l’incidence de néoplasie dans le cadre d’une étude de 105 semaines menée chez le rat.

Génotoxicité

Le diflunisal n’a présenté aucune activité mutagène dans l’épreuve de mutation létale dominante après l’administration de doses orales de 5, 15, et 45 mg/kg/jour à des groupes de 12 rats mâles pendant 70 jours avant l’accouplement répété et à des doses de 5 et 45 mg/kg/jour à des groupes de 15 souris mâles pendant une période de 5 jours avant l’accouplement répété; ni dans l’épreuve mutagène du dénombrement cellulaire Ames ou dans le test sur des cellules de poumon de hamster chinois V-79.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé dans les études sur la reproduction chez le rat à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes, Risque tératogène).