Fiorinal : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Sur le plan pharmacologique, FIORINAL^® (acide acétylsalicylique-caféine-butalbital) combine les propriétés analgésiques de l’acide acétylsalicylique (AAS) avec les propriétés anxiolytiques et myorelaxantes du butalbital.

Pharmacocinétique:

Le comportement de chacun des constituants de FIORINAL^® est décrit ci-après.

Acide acétylsalicylique (AAS)

L’AAS est un salicylé qui, en se liant avec l’enzyme cyclo-oxygénase, entraîne une réduction de l’activité des prostaglandines. La biodisponibilité de l’AAS après administration orale est fortement influencée par la forme posologique, les aliments, le temps d’évacuation gastrique, le pH gastrique, la prise d’antiacides, les tampons et la taille des particules. Ces facteurs n’influencent pas tant le degré d’absorption des salicylés totaux que la stabilité de l’AAS avant son absorption.

Pendant et après l’absorption, l’AAS est essentiellement hydrolysé en acide salicylique et distribué dans tous les tissus et liquides organiques, y compris les tissus fœtaux, le lait maternel et le système nerveux central (SNC). Les plus fortes concentrations se retrouvent dans le plasma, le foie, le cortex rénal, le cœur et les poumons. L’acide salicylique et ses métabolites se lient faiblement aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 50 à 80 %.

La clairance des salicylés totaux obéit à une cinétique saturable. Toutefois, une cinétique de premier ordre continue de fournir une bonne approximation pour les doses ne dépassant pas

650 mg. La demi-vie plasmatique de l’AAS est d’environ 12 minutes alors que celle de l’acide salicylique et des salicylés totaux est d’environ 3 heures.

Aux doses thérapeutiques, l’AAS est éliminé par les reins sous forme d’acide salicylique ou d’autres produits de biotransformation. L’alcalinité de l’urine engendrée notamment par la prise concomitante de bicarbonate de sodium ou de citrate de potassium augmente considérablement la clairance rénale.

L’AAS est métabolisé en majeure partie dans les hépatocytes, principalement en acide salicylurique (75 %), en salicylphénol glucuronide et en salicylacyl glucuronide (15 %) ainsi qu’en acide gentisinique et en acide gentisurique (1 %).

Voir SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE pour obtenir des renseignements sur la toxicité.

Caféine

La caféine est un stimulant du SNC qui agit principalement sur les récepteurs de l’adénosine. À l’instar de la plupart des xanthines, elle est rapidement absorbée et distribuée dans tous les tissus et liquides organiques, y compris le SNC, les tissus fœtaux et le lait maternel.

La caféine est rapidement éliminée. Elle est métabolisée dans le foie en une quantité presque égale de 1-méthylxanthine et d'acide 1-méthylurique, avant d’être excrétée dans l’urine. Sa demi-vie plasmatique est d’environ 3 heures. On retrouve 70 % de la dose dans l’urine, dont à peine

3 % sous forme inchangée.

Voir SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE pour obtenir des renseignements sur la toxicité.

Butalbital

Le butalbital est un barbiturique qui agirait à court ou moyen terme sur le SNC par le biais d’une liaison accrue de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) avec les récepteurs GABA-A. Le butalbital est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal et se distribue vraisemblablement dans la plupart des tissus. De façon générale, les barbituriques peuvent passer dans le lait maternel et facilement traverser la barrière placentaire. Ils se lient aux protéines plasmatiques et tissulaires dans une proportion variable, laquelle augmente en fonction de la liposolubilité.

Le butalbital est principalement éliminé par les reins (dans une proportion de 59 à 88 % de la dose) sous forme inchangée ou de métabolites. Sa demi-vie plasmatique est d’environ 35 heures et sa demi-vie d’élimination, d’environ 61 heures (minimum-maximum : 35-88 heures). Le butalbital se retrouve dans l’urine sous la forme de la molécule mère (quelque 3,6 % de la dose), d’acide 5-isobutyl-5-(2,3-dihydroxypropyl) barbiturique (quelque 24 % de la dose), d’acide 5-allyl-5(3-hydroxy-2-méthyl-1-propyl) barbiturique (quelque 4,8 % de la dose), de produits dont le noyau acide barbiturique est hydrolysé par excrétion d’urée (quelque 14 % de la dose) et d’autres substances non identifiées. Une proportion de 32 % des substances excrétées dans l’urine se retrouve sous forme conjuguée.

In vitro, le butalbital se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 45 % à des concentrations allant de 0,5 à 20 mcg/mL, ce qui le situe à l’intérieur des limites (20 à 45 %)

rapportées avec d’autres barbituriques comme le phénobarbital, le pentobarbital et le sécobarbital sodique. Le rapport entre les concentrations plasmatiques et les concentrations sanguines de butalbital est presque unifié, indiquant par le fait même que ce dernier ne se distribue pas plus dans le plasma que dans les cellules sanguines.

Voir SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE pour obtenir des renseignements sur la toxicité.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital) est indiqué pour le soulagement des céphalées de tension.

On ne possède pas de données à l’appui de l’efficacité et de l’innocuité de FIORINAL^® dans le traitement des céphalées récurrentes. La prudence est donc de mise étant donné que l’emploi répété de FIORINAL^® peut donner naissance à des céphalées d’origine médicamenteuse, et que le butalbital a un effet d’accoutumance et un potentiel d’abus (voir MISES EN GARDE et

PRÉCAUTIONS, Abus et dépendance).

L’efficacité clinique de FIORINAL^® dans le traitement des céphalées de tension a été établie dans des essais comparatifs multicentriques à double insu avec placebo. Une étude en plan factoriel, mettant en parallèle FIORINAL^® et chacun de ses principaux constituants, a démontré que ceux-ci contribuent tous à l’efficacité de FIORINAL^® dans le traitement des symptômes cibles des céphalées de tension (douleur, tension psychique et contraction musculaire au niveau de la tête, du cou et des épaules). Sur le plan clinique, FIORINAL^® s’est toutefois révélé nettement supérieur à chaque constituant employé seul pour soulager les symptômes de céphalée pris individuellement et collectivement.

FIORINAL^® n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants et ne doit pas être administré aux moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital) est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. 1. Hypersensibilité ou intolérance à l'AAS, à la caféine, au butalbital ou à l’un des composants du produit.
2. 2. Chez les patients présentant une diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie, hypoprothrombinémie, maladie de von Willebrand, thrombocytopénie, thrombasthénie et autres dysfonctionnements plaquettaires héréditaires mal définis, en cas de carence sévère en vitamine K et de lésion hépatique sévère).
3. 3. Chez les patients présentant le syndrome des polypes nasaux, un œdème et une réactivité bronchospastique à l’AAS ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. On a signalé des cas de réactions anaphylactoïdes chez de tels patients.
4. 4. Chez les patients présentant un ulcère peptique ou toutes autres lésions gastro-intestinales.
5. 5. Chez les patients atteints de porphyrie.
6. 6. Chez les patients ayant des antécédents d’abus ou de surdosage d’alcool, d’hypnotiques, d’analgésiques ou de médicaments psychotropes.
7. 7. Pendant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’une parturition prolongée.

MISES EN GARDE

Les doses thérapeutiques d’AAS peuvent causer un choc anaphylactique ainsi que d’autres manifestations allergiques sévères. On doit s’assurer que le patient n’est pas allergique à l’AAS, et ce, même en l’absence d’antécédents d’allergie.

Des saignements importants peuvent survenir d’un traitement avec de l’AAS chez les patients atteints d’un ulcère gastroduodénal ou de toutes autres lésions gastro-intestinales, et chez les patients ayant des troubles hémorragiques.

Une thrombocytopénie a été signalée en association avec l’emploi d’AAS et pourrait être la cause sous-jacente du risque accru de saignement, d’hémorragie intracérébrale et d’accident vasculaire hémorragique observé chez les patients recevant un traitement antiplaquettaire par l’AAS.

L’administration préopératoire d’AAS peut prolonger le temps de saignement.

Quelques observations laissent présumer que l’administration d’AAS à un enfant qui a une fièvre d’origine virale (plus particulièrement la grippe ou la varicelle) peut entraîner une affection connue sous le nom de syndrome de Reye. Il est donc préférable de ne pas administrer d’AAS ni d’autres dérivés salicylés aux enfants, aux adolescents ou aux jeunes adultes qui ont la grippe ou la varicelle.

En raison de l’effet d’accoutumance et du potentiel d’abus du butalbital, l’usage prolongé de

FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital) n’est pas recommandé (voir PRÉCAUTIONS, Abus et dépendance).

FIORINAL^® est associé à une exacerbation des céphalées d’origine médicamenteuse chez les sujets qui y sont sensibles. L’emploi répété de FIORINAL^® peut produire une céphalée de rebond lorsque l’action du médicament s’épuise, ainsi qu’une dépendance physique et psychique.

Outre la dépendance, les produits contenant du butalbital peuvent engendrer la tolérance et, à doses plus élevées, des symptômes de sevrage au moment de l’arrêt (voir PRÉCAUTIONS,

Abus et dépendance).

PRÉCAUTIONS

Généralités :

Puisque FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital) contient de l’AAS, il faut administrer ce produit avec prudence aux patients qui ont des antécédents de saignements, aux patients qui sont traités avec des anticoagulants et aux patients présentant des troubles hémostatiques fondamentaux. La présence d’un ulcère gastroduodénal commande en outre une extrême prudence.

L’administration de salicylés devrait s’effectuer avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’allergie connus. L’hypersensibilité à l’AAS est particulièrement prédominante chez les patients présentant le syndrome des polypes nasaux et est relativement commune chez les asthmatiques.

L’emploi prolongé de préparations contenant des barbituriques ou de la codéine peut entraîner de l’accoutumance et de la dépendance physique. Puisque FIORINAL^® contient du butalbital, il ne faut pas l’administrer aux patients atteints de blessures à la tête et chez lesquels on soupçonne une dépression du SNC. Il faut également éviter de l’utiliser chez les patients qui présentent ou ont une prédisposition à la dépression respiratoire.

Ce médicament devrait être utilisé avec prudence chez les sujets particulièrement à risque tels que les personnes âgées ou affaiblies et celles souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique sévère, de troubles de la coagulation, de blessures à la tête, d’hypertension intracrânienne, de douleurs abdominales aiguës, d’hypothyroïdie, de rétrécissement de l’urètre, de la maladie d’Addison, d’hypertrophie de la prostate, d’ulcère gastroduodénal, d’ostéomalacie ou d’ostéoporose.

Amoindrissement des facultés :

Les préparations contenant des barbituriques peuvent diminuer les facultés mentales et les capacités physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches exigeant de la vigilance, telles que conduire une automobile ou faire fonctionner une machine. Les patients doivent en être avisés, tout comme ils doivent être mis en garde contre les effets combinés de FIORINAL^® et d’autres dépresseurs du SNC, incluant les opioïdes, la phénothiazine, les sédatifs, les hypnotiques et l’alcool.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité :

Les études au long cours menées sur l’administration d’AAS, seul ou en association avec d’autres agents, chez des souris et des rats n’ont mis en évidence aucun signe d’activité carcinogène. Aucune étude animale adéquate n’a été menée pour évaluer le pouvoir mutagène de l’AAS et son effet sur la fécondité, ni pour évaluer les possibles effets carcinogènes et mutagènes du butalbital et son effet sur la fécondité.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, tels que FIORINAL^®, a été associée

à de rares cas, après leur commercialisation, de réactions cutanées graves, fatales ou mettant en jeu le pronostic vital, notamment :

• une réaction d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux (DRESS);
• le syndrome de Stevens-Johnson;
• une épidermolyse bulleuse toxique;
• une dermatite exfoliatrice et
• un érythème polymorphe.

Le risque de survenue de ces effets semble plus élevé en début de traitement, leur apparition se situant habituellement au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’agent causal est arrêté et un traitement approprié instauré. Les patients doivent

être informés qu’ils doivent interrompre leur AINS à la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils, notamment sur les traitements

à interrompre.

Le syndrome DRESS se manifeste typiquement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage. Les autres manifestations cliniques peuvent inclure une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite. Parfois, les symptômes du syndrome DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë, et on observe souvent la présence d’éosinophilie. Comme cette affection est variable dans son tableau clinique, d’autres systèmes d’organes non mentionnés ici peuvent être touchés. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, telles que la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même en l’absence d’éruption.

Grossesse :

FIORINAL^® ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si les bienfaits possibles pour la patiente l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Risque pendant la grossesse : Il faut user de prudence lors de l’ordonnance de FIORINAL^® pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. L’utilisation d’AINS à environ 20 semaines de gestation ou plus peut causer un dysfonctionnement rénal foetal entraînant un oligoamnios et une déficience ou insuffisance rénale néonatale. La prise de FIORINAL^® est contre-indiquée pendant le troisième trimestre en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (parturition prolongée) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Femmes enceintes

L’utilisation de FIORINAL^® est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison des risques de fermeture prématurée du canal artériel et de la possibilité d’une parturition prolongée (voir CONTRE-INDICATIONS). La prudence est de mise lors de l’ordonnance de

FIORINAL^® pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, en particulier du milieu

à la fin du deuxième trimestre de la grossesse (début à environ 20 semaines) en raison d’un dysfonctionnement rénal foetal possible entraînant un oligoamnios et, dans certains cas, une déficience ou insuffisance rénale néonatale.

Dans les études publiées et les rapports de pharmacovigilance, l’utilisation maternelle d’AINS à environ 20 semaines de gestation ou plus tard dans la grossesse a été associée à un dysfonctionnement rénal foetal entraînant un oligoamnios et, dans certains cas, une déficience ou insuffisance rénale néonatale. On a observé que les AINS causaient une réduction importante de la production d’urine foetale avant la réduction du volume du liquide amniotique. On a également signalé un nombre limité de cas d’utilisation maternelle d’AINS et de dysfonctionnement rénal et déficience rénale sans oligoamnios, dont certains étaient irréversibles, même après l’arrêt du traitement.

Ces résultats indésirables sont observés, en moyenne, après des jours ou semaines de traitement, bien qu’un oligoamnios ait été signalé à l’occasion 48 heures à peine après avoir commencé à prendre un AINS. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent inclure, par exemple,

des contractures des membres et un retard de la maturation des poumons. Dans certains cas de pharmacovigilance de fonction rénale néonatale altérée, des interventions effractives comme une exsanguinotransfusion ou une dialyse se sont avérées nécessaires.

Si, après une prise en compte réfléchie des bienfaits et des risques, un traitement par un AINS est considéré comme nécessaire du milieu (début à environ 20 semaines) à la fin du deuxième trimestre de la grossesse, l’utilisation doit se limiter à la dose efficace la plus faible et à la période de traitement la plus courte possible. Il est également conseillé d’envisager un monitorage par ultrasons du liquide amniotique si un traitement par un ou des FIORINAL^® se prolonge au-delà de 48 heures, et d’abandonner le traitement aux AINS si un oligoamnios survient, et d’assurer un suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryofoetal. Les données des études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines dans les premières semaines de la grossesse.

Chez les animaux, on a observé que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines se traduisait par une augmentation de la perte pré et post-implantatoire et de la létalité embryofoetale. De plus, des incidences accrues de malformations variées, y compris cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogénèse.

Tératogénicité

FIORINAL^® n’a fait l’objet d’aucune étude sur la reproduction animale. On ignore si

FIORINAL^® est nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré aux femmes enceintes ou s’il peut altérer la capacité reproductrice.

Des convulsions secondaires au retrait du médicament ont été rapportées chez un nourrisson de sexe masculin âgé de 2 jours dont la mère avait pris un médicament à base de butalbital pendant les 2 derniers mois de sa grossesse. L’enfant, dont le sérum contenait des traces de butalbital, a reçu 5 mg/kg de phénobarbital (dose réduite progressivement par la suite) et n’a pas connu d’autres convulsions ni de symptômes de sevrage.

Dans les études comparatives ayant porté sur 41 337 femmes enceintes et leur enfant, rien n’indiquait que la prise d’AAS durant la grossesse ait pu être à l’origine d’une mortinatalité, d’une mortalité néonatale ou d’un faible poids à la naissance. Selon les études comparatives menées chez 50 282 femmes enceintes et leur enfant, l’administration d’AAS à des doses moyennes et élevées au cours des 4 premiers mois de grossesse n’a pas d’effet tératogène.

L’administration de doses thérapeutiques d’AAS à des femmes enceintes dont la grossesse arrive

à terme peut produire des saignements chez la mère, le fœtus ou le nouveau-né. La prise régulière de doses élevées d’AAS au cours des 6 derniers mois de grossesse peut prolonger la durée de celle-ci de même que celle de l’accouchement.

Travail et accouchement

L'ingestion d'AAS avant l'accouchement peut prolonger la durée de ce dernier ou produire des saignements chez la mère ou le nouveau-né.

Femmes qui allaitent :

L'AAS, la caféine et les barbituriques sont excrétés dans le lait maternel, cependant, l'importance de leur effet sur l'enfant allaité est inconnue. Étant donné le risque d’effet indésirable grave chez le nourrisson, l’emploi de FIORINAL^® chez la femme qui allaite n’est recommandé que si les bienfaits escomptés pour la patiente l’emportent sur les risques pour l’enfant.

Durant la grossesse et l’allaitement, FIORINAL^® doit être pris tel que prescrit.

Emploi chez l’enfant :

L’innocuité et l’efficacité de FIORINAL^® n’ont pas fait l’objet d’études chez les moins de

18 ans.

Emploi chez les personnes âgées :

Les études cliniques sur FIORINAL^® n’ont pas réuni un nombre suffisant de participants de

65 ans et plus pour qu’il soit possible de déterminer si ce groupe de patients réagit au traitement différemment des patients plus jeunes, bien que les autres données cliniques rapportées ne fassent état d'aucune différence sur ce plan. De façon générale, la détermination de la dose convenant aux patients âgés exige de la prudence. On doit habituellement amorcer le traitement à la dose la plus faible de la gamme posologique et tenir compte de la fréquence accrue d’altération des fonctions hépatique, rénale et cardiaque ainsi que de la présence d’affections ou de traitements concomitants.

Comme le butalbital est excrété en bonne partie par les reins, le risque de réactions toxiques pourrait être plus important chez les sujets dont la fonction rénale est compromise. Comme celle-ci tend à diminuer chez le sujet âgé, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale.

Surveillance et épreuves de laboratoire:

Il convient de surveiller les effets du traitement par une série d’épreuves de la fonction hépatique et/ou rénale chez les patients atteints d’hépatopathie ou de néphropathie grave.

Grossesse : Si un ou des FIORINAL^® est/sont administré(s) du milieu (à environ 20 semaines) à la fin du deuxième trimestre, il est conseillé d’assurer un suivi étroit du volume du liquide amniotique chez les femmes prenant un ou des FIORINAL^® puisque les FIORINAL^® peuvent entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même un oligoamnios (voir

Populations spéciales). L’utilisation de FIORINAL^® est contre-indiquée au troisième trimestre de la grossesse.

Interactions médicamenteuses :

L’emploi concomitant d’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC peut potentialiser l’effet du médicament, et il faut en avertir les patients.

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) peuvent augmenter les effets du butalbital sur le SNC.

Les patients recevant des corticostéroïdes en concomitance lors d’un traitement chronique avec de l’AAS, peuvent présenter un salicylisme suite à l’arrêt des corticostéroïdes, puisque les corticostéroïdes entraînent une élévation de la clairance rénale des salicylés et leur arrêt provoque un retour de la clairance rénale à des taux normaux.

L’usage prolongé des barbituriques augmente l’induction enzymatique, ce qui accélère la biotransformation de certains médicaments, y compris les anticoagulants oraux et les contraceptifs oraux, et en diminue l’efficacité.

FIORINAL^® peut potentialiser les effets :

1. 1. Des antidiabétiques oraux et de l’insuline, en causant une hypoglycémie par un effet synergique si FIORINAL^® est pris à des doses supérieures aux doses maximales recommandées.
2. 2. Des anticoagulants oraux, causant des saignements en inhibant la formation de prothrombine dans le foie et en déplaçant les anticoagulants de leurs sites de liaison aux protéines plasmatique.
3. 3. Du 6-mercaptopurine et du méthotrexate, en causant une toxicité au niveau de la moelle osseuse, et des dyscrasies sanguines en déplaçant ces produits de leurs sites de liaisons secondaires, et, dans le cas du méthotrexate, en réduisant également son excrétion.
4. 4. Des anti-inflammatoires non stéroïdiens, en augmentant le risque d’effets gastro-intestinaux tels que les ulcérations et les saignements en raison de ses effets additifs.
5. 5.

   D’autres analgésiques narcotiques, de l’alcool, des anesthésiques généraux, des tranquillisants tels que le chlordiazépoxide, des hypnotiques ou d’autres dépresseurs du

   SNC, en intensifiant la dépression du SNC.

FIORINAL^® peut diminuer les effets des :

Agents uricosuriques tels que le probénécide et la sulfinpyrazone, en réduisant leur efficacité dans le traitement de la maladie de la goutte. L’AAS concurrence ces produits pour leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Interactions avec les tests de laboratoire :

L’AAS peut interférer lors des tests de laboratoire sanguins de l’amylase sérique, du glucose à jeun, du cholestérol, des protéines, du taux sérique d'aspartate aminotransférase (AST), de l’acide urique, du temps de prothrombine et du temps de saignement. L’AAS peut interférer lors les tests de laboratoires urinaires du glucose, de l’acide 5-hydroxyindoléactique, de la cétone de Gerhardt, de l’acide vanillylmandélique (AVM), de l’acide urique, de l’acide diacétique, et des détections spectrophotométriques des barbituriques.

Abus et dépendance :

Les produits de la gamme FIORINAL^® présentent un potentiel d’abus, et leur emploi quotidien prolongé devrait être évité.

Butalbital

Les barbituriques peuvent provoquer l’accoutumance : Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuvent s’installer, surtout après la prise de doses élevées de barbituriques pendant une longue période. En général, une dose quotidienne moyenne d’environ

1500 mg est propre à créer l’accoutumance. Lorsqu’une tolérance aux barbituriques se développe, il faut augmenter la dose pour continuer d’obtenir l’effet toxique recherché.

Cependant, la tolérance à une dose mortelle augmente tout au plus par un facteur de deux. Par conséquent, la marge entre une dose toxique et une dose mortelle s’amincit. En outre, la consommation d’alcool peut réduire considérablement le seuil auquel une dose de barbiturique devient mortelle. De graves symptômes de sevrage (convulsions et delirium) peuvent se manifester dans les 16 heures suivant le retrait subit des barbituriques et persister jusqu’à 5 jours.

Leur intensité s’estompe peu à peu en une quinzaine de jours. Le traitement de la dépendance aux barbituriques passe par un retrait prudent et graduel du médicament en cause. Différents schémas thérapeutiques s’offrent à cette fin. L’un d’entre eux prévoit initialement l’administration du barbiturique à la dose quotidienne habituelle, laquelle est ensuite progressivement réduite selon la tolérance du patient.

Renseignements destinés aux patients :

1. 1. Les patients doivent savoir que FIORINAL^® contient de l’AAS et qu’ils ne doivent pas le prendre s’ils sont allergiques à ce dernier.
2. 2. FIORINAL^® peut affecter les facultés mentales et/ou les capacités physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches exigeant de la vigilance, telles que conduire une automobile ou faire fonctionner une machine. Pareilles tâches sont par conséquent à éviter pendant le traitement par FIORINAL^®.
3. 3. L'usage concomitant de FIORINAL^® et d’autres dépresseurs du SNC tel l’alcool peut avoir des effets additifs sur le SNC et est à proscrire.
4. 4. Le butalbital peut entraîner l’accoutumance. Les patients doivent prendre ce médicament suivant la dose et la durée prescrites, et respecter la posologie.
5. 5.

   Pour obtenir des renseignements sur l’emploi du produit chez les sujets âgés, voir

   PRÉCAUTIONS, Emploi chez les personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus courants sont la somnolence et les étourdissements. Les effets indésirables moins courants sont la constipation, les éruptions cutanées, le myosis, les vertiges et les troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et flatulences. Un seul cas de suppression de la moelle osseuse a été rapporté lors de l’usage de FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital). Plusieurs cas de réactions dermatologiques incluant des nécrolyses épidermiques

toxiques, le syndrome de Stevens-Johnson, des éruptions lichénoïdes et des érythèmes multiformes ont été rapportés.

Il faut garder à l’esprit que les constituants de FIORINAL^® peuvent avoir les effets indésirables suivants. La liste des effets possibles de l’ingestion de doses élevées figure à la section

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

ci-après.

AAS : sang occulte, anémie hémolytique, anémie ferriprive, dyspepsie, nausées, ulcère gastroduodénal, prolongation du temps de saignement, néphropathie toxique lorsque pris à doses élevées pendant de longues périodes, diminution des concentrations urinaires d’acide urique, hépatite.

Caféine : tachycardie, irritabilité, tremblements, dépendance, hyperglycémie.

Butalbital : manque de coordination, difficulté à penser, troubles de la mémoire, mauvais jugement, manque d’attention, labilité émotionnelle, grossissement des traits de personnalité.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Les effets toxiques d’un surdosage aigu de FIORINAL^® (AAS-caféine-butalbital) sont principalement imputables au barbiturique et, dans une moindre mesure, à l’AAS. Comme la toxicité de la caféine n’apparaît qu’à des doses très élevées, il est peu probable que celle-ci ait des effets toxiques importants advenant un surdosage de FIORINAL^®.

Symptômes :

1. 1) Empoisonnement aigu par un barbiturique : somnolence, confusion et coma accompagnés d’une diminution ou d’une absence de réflexes, d’une dépression respiratoire marquée et persistante, d’une hypotension suivie de collapsus cardiovasculaire et d’un état typique ressemblant à l’état de choc. Dans les intoxications graves, des complications respiratoires et une insuffisance rénale peuvent entraîner la mort. 2) Empoisonnement aigu par l’AAS : les effets toxiques principaux comprennent de l’hyperpnée; l’hypercapnie, des troubles de l’équilibre acido-basique qui évoluent vers l’acidose métabolique, surtout chez les enfants, de l’irritation gastro-intestinale accompagnée de vomissements et de douleurs abdominales, une haleine

àlégère odeur d’acétone, de l’acouphène, des sueurs, de l’hyperthermie, de la déshydratation, de l’hypoprothrombinémie accompagnée d’hémorragie spontanée, d’agitation motrice, de délires, de convulsions et de coma. 3) Empoisonnement aigu par la caféine : insomnie, agitation motrice, acouphène et éclairs de lumière, tachycardie et extrasystoles, tremblements, délires et coma à la suite de doses de l’ordre de 10 g. Aucun décès n’a été signalé à la suite d’un surdosage de la caféine. 4) Empoisonnement aigu par la codéine : les symptômes seront plus marqués par un surdosage à plus forte concentration. Ils sont constitués par la triade de symptômes suivants :

myosis, dépression respiratoire marquée et perte de conscience.

À noter : Puisque des doses élevées de barbituriques peuvent, à elles seules, provoquer une dépression respiratoire marquée du SNC, il faut s’attendre à des effets dépressifs plus accentués

à la suite d’un surdosage de FIORINAL^®.

Les dangers d’un surdosage sont augmentés lorsque le médicament est ingéré en association à de l’alcool, des phénothiazines, des tranquillisants mineurs ou des narcotiques, ou les deux.

Traitement :

Le traitement d’une intoxication doit avoir pour but de combattre l’effet toxique de tous ces ingrédients, à l’exception peut-être de la caféine qui n’est toxique qu’à doses massives.

Généralement, le traitement de l’intoxication par le barbiturique et la correction du déséquilibre acido-basique causé par le salicylisme exigent le plus d’attention. Les moyens thérapeutiques couramment employés pour éliminer le médicament incriminé sont les suivants :

1. 1) Vomissements : si le patient est conscient, provoquer les vomissements par des moyens mécaniques ou à l’aide de sirop d’ipéca (15 à 30 mL). 2) Ne procéder au lavage gastrique suivi de l’administration de charbon activé que s’il existe des réflexes pharyngiens et laryngiens et que si l’ingestion ne remonte pas à plus de 4 heures. Le lavage gastrique est à proscrire chez les patients inconscients, à moins qu’un tube intratrachéal (solidement fixé) n’ait été posé pour éviter le danger d’aspiration et de complications pulmonaires. 3) Cathartiques : À la suite du

lavage gastrique, une solution cathartique saline (30 g de sulfate de sodium ou de magnésium dans 250 mL d’eau) doit être introduite et laissée dans l’estomac. 4) Diurèse : elle devrait être stimulée par l’administration i.v. de liquides accompagnés, au besoin, de 100 à 150 mL d’une solution de mannitol a 25 %, en perfusion lente. Remarque : Le mannitol ne doit pas être mélangé aux transfusions sanguines car il peut donner lieu à de la plasmolyse et à l’agglutination des globules rouges. 5) Alcalinisation de l’urine (voir Mise en garde, ci-dessous) : une solution isotonique de bicarbonate de sodium administrée par voie i.v. peut accélérer l’excrétion urinaire des barbituriques. Une alcalinisation maximale peut être obtenue si la perfusion de bicarbonate de sodium est accompagnée de 250 mg d’acétazolamide administrée en injection i.v. unique, toutes les 6 heures. (Mise en garde : effectuer l’alcalinisation de l’urine avec prudence chez les enfants.) 6) Dialyse péritonéale et hémodialyse : ces deux traitements sont utilisés avec succès dans l’intoxication par les barbituriques et peuvent sauver la vie des patients. Cependant, avant d’avoir recours à l’une de ces méthodes, on devrait tenir compte du risque inhérent à chacune d’elles.

Maintien d’une ventilation pulmonaire appropriée : La dépression respiratoire est un signe primaire et accentué de l’intoxication aiguë par les barbituriques. Son traitement devrait faire l’objet d’une attention spéciale. Effectuer une aspiration précoce de la cavité pharyngotrachéale pour dégager les voies aériennes. Une administration judicieuse d’oxygène est également indiquée. Cependant, l’administration d’oxygène sans respiration assistée ne doit être effectuée qu’avec prudence, car dans l’hypoventilation pulmonaire accompagnée d’hypoxie, elle peut donner lieu à une dépression respiratoire et à de l’hypercapnie. Dans les cas les plus critiques, une intubation intratrachéale ou une trachéotomie (accompagnée de ventilation assistée dans certains cas) peut être nécessaire.

Correction de l’hypotension : Un traitement énergique est essentiel car le collapsus cardiovasculaire et l’insuffisance rénale peuvent fréquemment entraîner la mort. 1) Formes légères : Placer la tête du patient en déflexion. D’autres mesures d’appoint de l’hypotension peuvent se révéler nécessaires. 2) Formes graves : Les vasopresseurs (dopamine, lévartérénol)

peuvent être administrés par voie i.v., accompagnés d’un contrôle constant de la tension artérielle.

Caractéristiques particulières de l’intoxication salicylique : 1) Les signes prédominants de l’intoxication salicylique sont l’acidose métabolique et le déséquilibre électrolytique. Ils doivent

être calculés et corrigés. Du bicarbonate de sodium à 1 % à raison de 400 mg (5 mEq/kg) dans une solution de dextrose à 5 % n’est pas seulement efficace pour corriger l’acidose, mais également pour accélérer l’excrétion de l’acide salicylique par les reins. L’administration de bicarbonate de sodium doit être soigneusement contrôlé par des prélèvements sanguins pour déterminer le pH et la teneur en CO₂ plasmatique, puisque le bicarbonate en quantité trop élevée peut donner lieu à de l’alcalose, particulièrement chez les enfants. Du THAM, un diurétique osmotique alcalinisant peut aussi augmenter l’excrétion du salicylé. Ce médicament doit être administré en une solution à 0,3 molaire à un taux ne dépassant pas 5 mL/kg/h. Une déplétion de potassium peut survenir et doit être corrigée. 2) Traiter l’hyperthermie et la déshydratation par l’application d’un sac de glace et l’administration de liquide i.v. 3) Traiter l’hypoprothrombinémie à l’aide de 50 mg de vitamine K₁/jour, administrée par voie i.v. 4)

L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ainsi que l’exsanguinotransfusion ne sont indiquées que dans les intoxications extrêmement graves par un salicylé. Dans l’empoisonnement par

FIORINAL^®, ces mesures sont indiquées surtout pour combattre la toxicité du barbiturique, mais peuvent être utiles également dans l’empoisonnement par le salicylé.

L’administration lente de bleu de méthylène par voie intraveineuse est indiquée en cas de méthémoglobinémie dépassant 30 %.

Éléments de surveillance/traitement de soutien : 1) Les patients, particulièrement les comateux, doivent bénéficier d’une surveillance médicale permanente et de soins appropriés. Il faut noter l’état de conscience, veiller au dégagement des voies aériennes et déplacer régulièrement le patient. D’autres mesures, systématiquement employées chez les malades inconscients, peuvent

être utilisées. 2) Il est essentiel de surveiller et de noter les quantités de liquide ingéré et éliminé.

1. 3) Effectuer des prélèvements sanguins afin de déterminer les concentrations de barbituriques dans la circulation, d’établir le bilan électrolytique et de permettre d’autres examens.

Doses toxiques et doses mortelles (adultes) :

AAS : dose toxique > 30 mg/100 mL de sang; dose mortelle = 10-30 g

Caféine : dose toxique > 1 g (25 gélules); dose mortelle = 6,5-10 g

Butalbital : dose toxique = 1 g (20 gélules); dose mortelle = 2-5 g

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Adultes :

2 gélules pour commencer, suivies de 1 gélule toutes les 3 à 4 heures en cas de besoin; jusqu’à 6 gélules/jour, ou tel que prescrit.

FIORINAL^® ne doit pas être administré aux enfants.

Comme il comporte un risque de dépendance physique, l’emploi prolongé et répété de ce produit est déconseillé.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique :

Acide acétylsalicylique (AAS)

Dénomination commune : acide acétylsalicylique (AAS)

Nom chimique : acide 2-(acétyloxy)-benzoïque

Formule moléculaire : C₉H₈O₄

Masse moléculaire : 180,16

Formule développée :

Caféine

Dénomination commune : caféine

Nom chimique : 1,3,7-triméthylxanthine

Formule moléculaire : C₈H₁₀N₄O₂

Masse moléculaire : 194,19

Formule développée :

Butalbital

Dénomination commune : butalbital

Nom chimique : acide 5-allyl-5-isobutyl barbiturique

Formule moléculaire : C₁₁H₁₆N₂O₃

Masse moléculaire : 224,26

Formule développée :

Conservation :

Conserver à la température ambiante, entre 15 et 30 ºC.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Gélules :

Une gélule ovale et opaque, dont la cupule violette s’emboîte dans la cupule bleue imprimée

«FIORINAL» à l’encre blanche, contient les ingrédients actifs suivants : 50 mg de butalbital,

USP, 40 mg de caféine, USP et 330 mg d’AAS, USP. Ingrédients non médicinaux : acide stéarique, amidon de maïs, cellulose microcristalline et talc. Flacons de 100.