Entocort En Lavement : monographie de produit

1 INDICATIONS

ENTOCORT EN LAVEMENT (comprimés dispersibles de budésonide) est indiqué pour :

• le traitement de la colite ulcéreuse distale (rectum, côlon sigmoïde et côlon descendant).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE‐INDICATIONS

Les comprimés dispersibles de budésonide sont contre‐indiqué dans les cas suivants :

• perforation intestinale imminente ainsi que la probabilité d'une obstruction, d'un abcès ou d'une autre infection pyogène, et la présence d'anastomoses intestinales récentes et de fistules de tout genre, y compris celles se développant à partir d'abcès;

• infections fongiques, bactériennes ou virales locales ou généralisées (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Immunitaire);

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• tuberculose évolutive.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Sans objet.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Santé Canada n'a pas autorisé d'indication d'utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants).

4.3 Reconstitution

On reconstitue ENTOCORT EN LAVEMENT (comprimés dispersibles de budésonide) en ajoutant un comprimé dispersible dans le flacon de solution, après quoi on agite vigoureusement le flacon pendant au moins 15 secondes ou jusqu'à ce que le comprimé soit complètement dissous. Le comprimé se désagrégera rapidement et la suspension deviendra légèrement jaunâtre.

4.4 Administration

Un lavement à garder ENTOCORT EN LAVEMENT est administré au patient chaque soir pendant quatre semaines. Si le patient n'est pas en rémission après 4 semaines, on peut prolonger la période de traitement pour quatre autres semaines.

4.5 Dose omise

Si les patients oublient de prendre une dose d'ENCOCORT EN LAVEMENT, il faut leur indiquer de ne pas prendre la dose oubliée, mais de prendre la dose habituelle suivante au moment prévu.

5 SURDOSAGE

Un surdosage aigu avec ENTOCORT EN LAVEMENT (budésonide), même avec de très fortes doses, ne devrait pas représenter un problème clinique. Lorsque les corticostéroïdes à action générale sont utilisés à des doses excessives en traitement prolongé, ils peuvent avoir des effets généraux comme l'hypercorticisme et l'inhibition de la fonction surrénalienne. Si de tels effets se produisent, il faut cesser l'administration d'ENTOCORT EN LAVEMENT conformément aux procédures acceptées pour l'arrêt d'un traitement prolongé avec des stéroïdes oraux. Cependant, la forme posologique (lavement) et la voie d'administration rendent pratiquement impossible tout surdosage prolongé.

Un surdosage occasionnel ne causera pas de symptômes évidents dans la majorité des cas, mais il réduira les taux de cortisol plasmatique et augmentera le nombre et le pourcentage des polynucléaires neutrophiles circulants. Il entraînera aussi une diminution simultanée du nombre et du pourcentage de polynucléaires éosinophiles. L'interruption du traitement ou la réduction de la dose corrigera ces effets.

Un surdosage habituel peut entraîner l'hypercorticisme et l'inhibition de la fonction hypothalamo‐hypophyso‐surrénalienne. Le fait de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement éliminera ces effets, mais le rétablissement de l'axe hypothalamo‐hypophyso‐surrénalien pourrait être lent et, pendant les périodes de grand stress physiologique (infections graves, traumatismes, interventions chirurgicales, etc.), on conseillera d'administrer des stéroïdes à action générale comme adjuvant.

Si, par mégarde, une grande quantité de comprimés dispersibles ENTOCORT EN LAVEMENT est prise par voie orale, le traitement consiste en un lavage gastrique immédiat ou l’induction de vomissements, suivi(s) d'un traitement symptomatique et de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

L’ENTOCORT EN LAVEMENT (budésonide) à 0,02 mg/mL est formé de deux composants : un comprimé dispersible et un véhicule. Le lavement est reconstitué immédiatement avant l'usage.

Le volume du lavement reconstitué est de 115 mL. Étant donné que le volume résiduel est d'environ 15 mL, la dose administrée au patient est d'environ 2 mg de budésonide.

Les comprimés sont présentés dans une plaquette alvéolée en aluminium et le véhicule, dans un flacon en polyéthylène. Des buses emballées individuellement (applicateur de lavement) sont également fournies.

Chaque boîte contient sept comprimés dispersibles, sept véhicules pour lavement, sept buses (applicateur de lavement) et sept sacs en plastique à utiliser lors de l'administration du lavement.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Aux doses recommandées, le lavement au budésonide n’entraîne aucun changement important sur le plan clinique dans les concentrations basales de cortisol plasmatique ni dans la réponse à la stimulation par l’ACTH. Les effets sur la concentration matinale de cortisol plasmatique et la fonction surrénalienne sont considérablement moins prononcés par rapport au lavement à la prednisolone à 25 mg par jour. Cependant, les données relatives au traitement des états suivants sont limitées et c'est pourquoi nous recommandons la plus grande prudence dans ces cas : ulcère gastro‐duodénal évolutif ou latéral, ostéoporose, glomérulonéphrite aiguë, myasthénie grave, affections exanthémateuses, diverticulite, thrombophlébite, troubles psychiques, diabète, hypertension, hyperthyroïdie, coronaropathie aiguë, réserve cardiaque limitée et grossesse. Dans de tels cas, il faut évaluer les risques du lavement aux corticostéroïdes par rapport à ses avantages.

Il n'y a pas encore suffisamment de données sur l'effet général à long terme du budésonide. Aux doses thérapeutiques recommandées, le rapport risque/avantage semble très faible. Cependant, comme avec tout autre glucocorticostéroïde, il faut surveiller attentivement l'apparition d'effets indésirables généraux chez les patients traités. Au cours d'un traitement prolongé, on doit vérifier régulièrement la fonction hypophyso‐surrénalienne et le bilan hématologique.

Co‐administration avec inhibiteurs des CYP 3A

Des études in vivo chez des hommes ont démontré que l’administration orale de kétoconazole (inhibiteur connu de l’activité du CYP 3A dans le foie et la muqueuse intestinale) a multiplié par un facteur allant de quatre à sept l’exposition systémique au budésonide administré par voie orale. Par conséquent, on ne peut exclure la possibilité que l’administration concomitante d’un lavement au budésonide et d’inhibiteurs de l’activité du CYP 3A, comme le kétoconazole et des produits contenant du cobicistat (et possiblement d’autres dérivés azolés comme le fluconazole, l’itraconazole ou le miconazole) entraîne une augmentation de la disponibilité systémique du budésonide. Si cela n'est pas possible, la période entre les traitements doit être la plus longue possible (voir 9 Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament‐médicament).

On demandera aux patients d'informer tout nouveau médecin de l'emploi antérieur de glucocorticostéroïdes.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Dépendance/tolérance

Certains patients ressentent des malaises généraux pendant la phase de sevrage, p. ex. : douleurs musculaires et articulaires. Dans de rares cas, il faut soupçonner un effet glucocorticostéroïde général insuffisant en présence de symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose de glucocorticostéroïdes généraux peut parfois être nécessaire.

Endocrinien/métabolisme

Il faut faire preuve de prudence lors du traitement de patients passant d'un traitement avec des stéroïdes à action générale à un traitement avec ENTOCORT EN LAVEMENT (budésonide), en raison de la possibilité que des troubles de l'axe hypothalamo‐hypophyso‐surrénalien (HHS) surviennent chez ces patients. La dose du stéroïde à action générale doit être réduite prudemment.

L’aggravation du diabète sucré ou la stimulation de manifestations de diabète sucré latent peuvent être causées par le traitement aux corticostéroïdes.

Gastro‐intestinal

La prudence est de rigueur lors de l'administration de lavements aux glucocorticostéroïdes aux patients atteints de colite ulcéreuse grave, puisque ces patients sont sujets à des perforations de la paroi intestinale.

Un traitement aux glucocorticostéroïdes peut provoquer une hyperacidité menant à la formation d'un ulcère gastro‐duodénal.

Hématologique

En présence d'hypoprothrombinémie, on doit faire preuve de prudence dans l'utilisation de corticostéroïdes en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L'effet du budésonide peut s'accentuer chez les patients atteints de cirrhose du foie et, comme avec les autres glucocorticostéroïdes, chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. Une diminution de la fonction hépatique peut nuire à l’élimination des corticostéroïdes. La pharmacocinétique du budésonide par voie intraveineuse est toutefois semblable chez les patients cirrhotiques et les sujets en santé. La pharmacocinétique du budésonide après ingestion orale a été modifiée en présence d'insuffisance hépatique, tel que démontré par la hausse de la disponibilité générale.

Hypersensibilité

Des réactions allergiques, y compris des réactions pouvant mettre la vie en danger, ont été rapportées pendant l’utilisation du budésonide (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). La prise d’ENTOCORT doit être arrêtée en cas de réactions allergiques (voir la section 2 CONTRE‐INDICATIONS).

Immunitaire

Les glucocorticostéroïdes peuvent masquer certains signes d'infection, et il arrive que de nouvelles infections surviennent en cours de traitement. On a observé une diminution de la résistance aux infections localisées pendant une glucocorticothérapie. Des infections virales comme la varicelle ou la rougeole peuvent être plus graves ou même être mortelles chez des patients traités avec des corticostéroïdes immunosuppresseurs. Les adultes qui n'ont jamais contracté ces maladies doivent prendre grand soin d'éviter l'exposition à ces virus. Advenant l'exposition, il pourra être nécessaire d'entreprendre un traitement par immunoglobulines de varicelle‐zona (VZIG) ou par l'injection intraveineuse d'un groupe d'immunoglobulines (IVIG), au besoin. Si le patient contracte la varicelle, on pourra envisager un traitement antiviral.

Le passage d'un traitement avec des glucocorticostéroïdes à action générale dont l'effet systémique est plus important à un traitement avec ENTOCORT EN LAVEMENT peut parfois mettre au jour des manifestations allergiques, p. ex. : la rhinite et l’eczéma, auparavant maîtrisées par l’agent à action générale.

Ophtalmologique

Des troubles visuels peuvent survenir lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d'un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Les glucocorticostéroïdes peuvent causer une élévation de la pression intraoculaire chez les patients atteints de glaucome.

Surveillance et tests de laboratoire

Comme la fonction surrénale peut être supprimée, un test de stimulation à l’ACTH pour le diagnostic de l'insuffisance hypophysaire pourrait produire des résultats faux (faibles valeurs).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On doit éviter d'administrer ENTOCORT EN LAVEMENT (budésonide) aux femmes enceintes à moins de raisons majeures. Dans des études expérimentales sur des animaux, on a observé que le budésonide traversait la barrière placentaire. Le budésonide, comme les autres glucocorticostéroïdes, est tératogène chez les rongeurs. De fortes doses de budésonide administrées en sous‐cutané ont produit des malformations, surtout de nature squelettique, chez les fœtus de lapins, de rats et de souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ne sait pas encore si ces résultats s'appliquent aux humains. En l'absence d'études plus poussées chez l'humain, on ne doit utiliser le budésonide pendant la grossesse que si les avantages escomptés l'emportent nettement sur les risques pour le fœtus. Il faudra surveiller attentivement tout signe d'hypoadrénalisme chez les enfants nés de mères qui ont reçu des doses considérables de corticostéroïdes pendant leur grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le budésonide passe dans le lait humain. Toutefois, selon des données obtenues à l’emploi du budésonide par inhalation, l’exposition du nourrisson devrait être faible aux doses thérapeutiques d’ENTOCORT EN LAVEMENT. Par conséquent, avant de prescrire ENTOCORT EN LAVEMENT aux mères qui allaitent, on doit évaluer les avantages escomptés par rapport aux risques possibles pour la mère et l’enfant.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Sans objet.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables systémiques connus liés aux corticostéroïdes comprennent, sans s’y limiter, l’hypercorticisme, la suppression surrénale, l’immunosuppression, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte, le glaucome, le retard de croissance et, rarement, les effets psychiatriques/comportementaux. Ces effets secondaires dépendent souvent de la posologie et de la durée du traitement (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Aucun effet secondaire important attribuable à l'administration d'ENTOCORT EN LAVEMENT (budésonide) n'a été rapporté. Des essais cliniques ont révélé une faible fréquence d'effets secondaires signalés subjectivement chez un total de 247 patients et volontaires sains recevant du budésonide à 2 mg une fois par jour, le matin.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient des troubles gastro‐intestinaux, notamment flatulence, nausées et diarrhée. Ces symptômes ont été observés chez 23 des 247 patients (9 %) recevant 2 mg de budésonide. Des symptômes psychiatriques (insomnie, agitation, anxiété, dépression, dysphorie, labilité émotionnelle, somnolence) ont été signalés par sept patients (3 %) recevant 2 mg de budésonide, alors que cinq patients (2 %) ont mentionné l'apparition de réactions cutanées (éruptions, urticaire).

On a noté que les effets généraux du budésonide sur la fonction de l'axe hypothalamo‐hypophyso‐surrénalien étaient proportionnels à la dose. Dans de rares cas, des signes ou des symptômes d’effets généraux des glucocorticostéroïdes, y compris un hypofonctionnement de la glande surrénale, peuvent survenir à la suite de l’administration rectale de glucocorticostéroïdes; ces effets dépendent probablement de la dose, de la durée du traitement, de la prise antérieure ou concomitante d’autres glucocorticostéroïdes et de la sensibilité individuelle. L'administration rectale de budésonide à de fortes concentrations (10 mg/dose) a provoqué une inhibition considérable des concentrations de cortisol endogène, évaluée par des mesures des concentrations de cortisol dans le plasma et l'urine.

Des symptômes de sevrage dus à une activité générale réduite peuvent se manifester lorsqu'on cesse ou qu'on diminue l'administration de stéroïdes à action générale.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Sans objet.

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Sans objet.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique et autres réactions allergiques (angiœdème, œdème de Quincke, exanthème, urticaire)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Jusqu’à présent, on n’a pas observé d’interactions entre le budésonide et les autres médicaments utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires de l’intestin.

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter considérablement la concentration plasmatique de budésonide. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Les œstrogènes ou les contraceptifs oraux peuvent également augmenter la concentration plasmatique de budésonide.

9.3 Interactions médicament‐comportement

Des changements de comportement tels que la nervosité, l’insomnie, l’anxiété, l’agressivité et les sautes d’humeur ont été rapportés.

9.4 Interactions médicament‐médicament

Contraceptifs oraux

On a rapporté l’accroissement des concentrations plasmatiques et des effets des corticostéroïdes chez les femmes qui prenaient des estrogènes ou des contraceptifs oraux. Toutefois, un contraceptif oral contenant une association œstroprogestative à faible dose (éthinylœstradiol/désogestrel à 30 mcg/150 mcg), qui avait plus que doublé la concentration plasmatique de la prednisolone orale, n’a eu aucun effet significatif sur la concentration plasmatique du budésonide par voie orale.

Inhibiteurs du CYP 3A4 : Le budésonide est métabolisé principalement par l’isozyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’inhibition de cette enzyme par un agent comme le kétoconazole et des produits contenant du cobicistat (et possiblement d’autres dérivés azolés comme le fluconazole, l’itraconazole ou le miconazole), la cyclosporine, la troléandomycine ou l’érythromycine peut, par conséquent, accroître l’exposition systémique au budésonide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Co‐administration avec inhibiteurs des CYP 3A).

Cimétidine

On a étudié chez des sujets sains la cinétique du budésonide avec et sans administration concomitante de cimétidine à raison de 1000 mg par jour. Après une dose de 4 mg par voie orale, les valeurs de Cmax (en nmol/L) et de disponibilité générale (en %) du budésonide sans et avec administration concomitante de cimétidine (3,3 contre 5,1 nmol/L et 10 contre 12 %, respectivement) indiquaient un léger effet inhibiteur sur le métabolisme hépatique du budésonide, causé par la cimétidine. Ce phénomène devrait avoir peu d'importance clinique.

Oméprazole

Aux doses recommandées, l’oméprazole n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du budésonide par voie orale.

9.5 Interactions médicament‐aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament‐examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d'action exact des glucocorticostéroïdes dans le traitement de la colite ulcéreuse n'est pas encore entièrement compris. Les actions anti‐inflammatoires, comme le blocage de l'afflux des cellules inflammatoires et l'inhibition de la libération des médiateurs inflammatoires par le blocage de la voie de l'acide arachidonique, sont probablement importantes. Il semble que l'effet anti‐inflammatoire des lavements à base de glucocorticostéroïdes soit principalement local.

10.2 Pharmacodynamie

L'ingrédient actif d'ENTOCORT EN LAVEMENT, le budésonide, est un puissant glucocorticostéroïde de synthèse non halogéné, doté d'une forte activité locale et d'une faible activité générale. ENTOCORT EN LAVEMENT exerce un puissant effet anti‐inflammatoire local.

Le rapport favorable entre son activité anti‐inflammatoire locale et son activité générale est dû à sa grande affinité pour les récepteurs glucocorticostéroïdes, à son métabolisme de premier passage important et à sa courte demi‐vie.

Un glucocorticostéroïde comportant un tel profil est d'une importance particulière pour le traitement local des maladies inflammatoires intestinales (MII) comme la colite ulcéreuse. En ce qui a trait à l'utilisation de glucocorticostéroïdes pour le traitement de ces maladies, il est essentiel d'obtenir une forte activité anti‐inflammatoire locale au niveau de la paroi intestinale avec le moins d'effets secondaires généraux possible, sur la fonction de l'axe HHS, par exemple. Aux doses recommandées, l'inhibition du cortisol plasmatique attribuée au lavement au budésonide est légère ou inexistante.

Effet sur les paramètres hématologiques

Dans les quatre à six heures qui suivent leur administration à des volontaires sains, les glucocorticostéroïdes amènent une augmentation des polynucléaires neutrophiles sanguins et une diminution des granulocytes basophiles, des éosinophiles et des lymphocytes. Ces effets sont dus à une redistribution temporaire des cellules. Les valeurs retournent à la normale moins de 24 heures après l'administration.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration par voie rectale d'un lavement au budésonide à faible viscosité de 2 mg, l'absorption du médicament chez des sujets sains s'effectue rapidement et elle est généralement complète dans les trois heures qui suivent l'administration. La concentration plasmatique moyenne maximale après une administration par voie rectale est de 3,0 ± 2,0 nmol/L, et elle est atteinte moins de 1,5 heure après l'administration. On a obtenu des résultats similaires chez des patients souffrant de colite ulcéreuse distale. La disponibilité générale moyenne du médicament après une administration rectale est de 15 ± 12 %. Sa demi‐vie plasmatique après une administration rectale se situe entre deux et trois heures chez les adultes.

La demi‐vie plasmatique est presque identique après une administration par voie rectale ou par voie intraveineuse. Après l'administration intraveineuse, la demi‐vie du budésonide est de deux à trois heures chez les adultes et plus courte, soit 1,5 heure, chez les enfants.

Le tableau 2 suivant résume les propriétés pharmacocinétiques du budésonide après une administration rectale (moyennes et écarts types y sont indiqués).

Tableau 2 ‐ Pharmacocinétique du budésonide après une administration rectale

¹Colite ulcéreuse

²Après la première dose

³Après quatre semaines de traitement

Distribution

Le budésonide présente un volume de distribution important (3 L/kg) et un taux considérable (88 %) de liaison aux protéines plasmatiques en comparaison avec les autres glucocorticostéroïdes de synthèse. Le volume de distribution libre du budésonide (c.‐à‐d. le rapport entre le volume de distribution et la fraction libre de budésonide dans le plasma) est élevé, ce qui indique la grande affinité du composé pour les tissus.

Métabolisme

Il est biotransformé dans une large mesure (environ 90 %) dans le foie en métabolites dotés d'une faible activité glucocorticostéroïde. L’activité glucocorticostéroïde de ses principaux métabolites, le 6β‐hydroxybudésonide et la 16α‐hydroxyprednisolone, équivaut à moins de 1 % de celle du budésonide. Le budésonide est métabolisé principalement par l’isozyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

Le budésonide a une clairance générale élevée (0,9 à 1,4 L/min) en comparaison avec les autres glucocorticostéroïdes. Après une administration orale, le médicament est grandement et rapidement absorbé, mais la disponibilité générale n'est que de 10 à 13 %. La disponibilité générale du budésonide après une administration rectale présente des valeurs similaires (15 ± 12 %). La variabilité de la disponibilité générale, d'un sujet à l'autre, est plus élevée après une administration rectale qu'après une administration orale, ce qui peut s'expliquer par une circulation différente dans le système porte hépatique en raison de variations d'une personne à l'autre dans le retour veineux rectal ainsi que par une différence dans la dégradation microbienne du budésonide. Cependant, ces différences ont probablement une influence clinique mineure sur l'efficacité étant donné que l'effet du budésonide est surtout local. Le rapport favorable entre son activité anti‐inflammatoire locale et son activité générale est sans doute dû à sa grande affinité pour les récepteurs glucocorticostéroïdes, à son métabolisme de premier passage important et à sa courte demi‐vie.

Les études in vitro sur le foie humain ont révélé que le budésonide est métabolisé rapidement en des composés plus polaires que la molécule mère. L’activité glucocorticoïde de deux métabolites importants, le 6β‐hydroxybudésonide et la 16α‐hydroxyprednisolone, était au moins 100 fois plus faible que celle de la molécule mère. On n'a pu déceler aucune différence qualitative in vitro et in vivo entre les profils métaboliques. On a observé une biotransformation négligeable dans le poumon humain et les préparations de sérum.

Élimination

Chez des volontaires qui avaient inhalé une dose de budésonide tritié, on a retrouvé 31,8 ± 7,5 % de la dose administrée dans l'urine et 15,1 ± 4,3 % dans les fèces dans les 96 heures après l'administration. Chez les sujets qui avaient pris le composé par voie orale, on a recouvré 45,0 ± 5,0 % dans l'urine et 29,6 ± 2,5 % dans les fèces. La quantité de budésonide inchangé excrété dans les urines était pratiquement nulle.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 et 30 °C. Le lavement au budésonide doit être administré immédiatement après sa préparation.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas d’instructions de manipulation spéciale pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : budésonide

Nom chimique : Le budésonide est un mélange de deux isomères :

1. 1.

   Pregna‐1,4‐diène‐3,20‐dione,16,17‐butylidènebis(oxy)‐11,21‐dihydroxy‐,[11β,16α (R)]

   et

2. 2. Pregna‐1,4‐diène‐3,20‐dione,16,17‐butylidènebis(oxy)‐11,21‐dihydroxy‐,[11β,16α (S)]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₃₄O₆

430,5

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le budésonide est un glucocorticostéroïde non halogéné consistant en un mélange 1:1 de deux épimères, 22R et 22 S. C’est une poudre cristalline blanchâtre, franchement soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l’éthanol et pratiquement insoluble dans l’eau et dans l’heptane. Son point de fusion se situe entre 224 et 231,5 °C, où il y a décomposition.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Colite ulcéreuse distale

Les données des études cliniques pour lesquels l'indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Sans objet.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Le tableau 3 résume les études sur la toxicité aiguë menées avec le budésonide à la suite d'une administration orale et en sous‐cutané.

Tableau 3 ‐ Toxicité aiguë du budésonide chez les souris et les rats

Les animaux qui ont survécu présentaient une diminution marquée de gain pondéral.

Toxicité après l'administration répétée de budésonide

Le tableau 4 résume les renseignements sur la toxicité tirés d'études au cours desquelles des doses répétées de budésonide ont été administrées par voie orale, en sous‐cutané et par inhalation à des rats, des lapins et des chiens.

Tableau 4 ‐ Toxicité après l'administration répétée de budésonide à des rats, des lapins et des chiens

Cancérogénicité : On a évalué le potentiel cancérogène du budésonide chez les rats et les souris au cours d'études à long terme.

Étude à long terme sur l'eau destinée à des souris

Le budésonide fut administré pendant 91 semaines à trois groupes de souris CD^®‐1, dans leur approvisionnement en eau, à des niveaux posologiques de 10, 50 et 200 mcg/kg/jour.

On a observé, chez les mâles seulement, une diminution de la survie statistiquement significative et reliée à la dose. Tous les autres critères d'évaluation étaient comparables dans tous les groupes. L'examen microscopique a révélé la présence de nombreuses lésions spontanées, non associées au traitement. On n'a noté aucun effet cancérogène.

Études à long terme (104 semaines) sur le budésonide administré dans l'eau destinée à des rats

On a effectué trois études de cancérogenèse sur des rats. Dans la première étude, le budésonide a été administré pendant 104 semaines à des doses de 10, 25 et 50 mcg/kg/jour.

Une augmentation légère, quoique statistiquement significative, des gliomes a été notée chez les animaux mâles du groupe à dose élevée. On doit toutefois considérer ces résultats comme incertains, car la fréquence de gliomes spontanés varie grandement chez les rats S‐D.

Deux autres études de cancérogenèse d'une durée de 104 semaines ont été effectuées pour élucider ces résultats; dans une étude, on a administré 50 mcg/kg/jour de budésonide à des rats S‐D mâles tandis que dans l'autre, on a administré la même dose à des rats Fischer mâles (chez qui la fréquence de gliomes est moins grande et moins variable). La prednisolone et l'acétonide de triamcinolone étaient les glucocorticostéroïdes de référence dans les deux études.

Les résultats de ces nouvelles études de cancérogenèse chez les rats mâles ne présentaient pas une fréquence accrue de gliomes chez les groupes d'animaux traités au budésonide par comparaison aux groupes témoins ou aux groupes traités simultanément avec les glucocorticostéroïdes de référence.

Dans la première étude, on a également noté une fréquence accrue de tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu la dose moyenne et la dose élevée par comparaison aux rats S‐D mâles du groupe témoin. À la reprise de l'étude, ces résultats ont été confirmés dans tous les groupes de rats S‐D mâles traités avec les trois stéroïdes (budésonide, prednisolone et acétonide de triamcinolone), ce qui indique un effet propre à la classe des glucocorticostéroïdes chez cette espèce.

Effets toxicologiques sur le tractus gastro‐intestinal

On a noté que le budésonide administré à faibles doses a peu d'effets toxicologiques apparents sur le tractus gastro‐intestinal qui, avec le foie, forme un système organique corporel exposé à de fortes concentrations de budésonide après une administration orale et/ou rectale du médicament.

L'administration orale d'une dose de 50 mcg/kg de budésonide à des rats pendant un mois a entraîné une atrophie du thymus. Après l'administration de 500 mcg/kg, on a également noté une atrophie de la rate et des glandes surrénales ainsi qu'un dépôt de lipides dans le foie, soit des effets caractéristiques des glucocorticostéroïdes. Aucun effet indésirable sur le tractus gastro‐intestinal n'a été observé. Cependant, à 5000 mcg/kg, on a remarqué des ulcérations et des saignements dans le tube digestif de même qu'une toxicité générale prononcée.

Une autopsie a révélé la présence de modifications dans l'estomac, notamment des saillies blanches ou des nodules, des zones sombres similaires à des ulcères, des foyers sombres ou rouge foncé et des zones sombres et creuses chez les rates traitées (50 à 700 mcg/kg) et chez un des dix rats recevant la dose élevée (700 mcg/kg), après l'administration de budésonide, dans l'eau destinée à des rats, pendant trois mois. On n'a noté aucune modification chez les animaux témoins (mâles et femelles). Des altérations stomacales similaires ont été observées lors d'une étude de trois mois sur le budésonide administré dans l'eau destinée à des souris. Aucun changement n'a été remarqué chez les animaux recevant la dose de 10 mcg/kg mais des altérations stomacales ont été observées chez les souris des deux sexes recevant la dose de 50 mcg/kg. Cependant, on n'a rapporté aucune lésion stomacale parmi les souris mâles recevant la dose élevée (700 mcg/kg). Quelques animaux du groupe témoin ont également été affectés.

Aucun examen histologique n'a été effectué au cours de ces deux études. Dans une étude de 12 mois sur le budésonide administré par inhalation (portant surtout sur le dépôt et l'absorption oraux et gastro‐intestinaux) chez les rats, on a signalé des effets comme l'atrophie des organes lymphoïdes et une numération lymphocytaire réduite après l'administration d'une dose de 50 mcg/kg (dose élevée). Un examen histologique a révélé l'absence d'hyperplasie du canal cholédoque dans le foie. Cet effet est généralement caractéristique des glucocorticoïdes. L'hyperplasie du canal cholédoque se retrouve normalement chez le rat sénescent. On n'a noté aucun effet indésirable sur le tractus gastro‐intestinal à 50 mcg/kg.

Après l'administration par voie orale de budésonide à des chiens pendant un mois, on a rapporté une atrophie des glandes surrénales et des organes lymphoïdes à 100 mcg/kg, mais pas à 10 mcg/kg. À 100 mcg/kg, on a noté une légère augmentation du volume hépatique et un dépôt accru de glycogène. Aucun effet indésirable n'a été noté sur le tractus gastro‐intestinal. Une étude de 12 mois sur le budésonide par inhalation orale chez le chien (doses entre 20 et 200 mcg/kg) a montré une baisse proportionnelle à la dose du cortisol plasmatique. On a signalé une atrophie des organes lymphoïdes et des glandes surrénales à des doses de 60 et 200 mcg/kg. Une augmentation du poids du foie et un dépôt de glycogène ont été observés à 200 mcg/kg. Aucune dose n'a entraîné d'effets indésirables sur le tractus gastro‐intestinal.

Génotoxicité : D’après le test d’Ames (Salmonella/microsomes) ou le test du micronoyau de souris, le budésonide n’a présenté aucune activité mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Effets sur la grossesse

Rate

Des doses quotidiennes de 20, 100 et 500 mcg/kg de masse corporelle ont été administrées en sous‐cutané à des rates gravides pendant les jours 6 à 15 de la gestation. Dans le groupe recevant la dose élevée, on a observé une détérioration de l'état général, y compris des signes d'horripilation, de somnolence, de diminution de la consommation alimentaire et de réduction de l'accroissement pondéral chez toutes les rates. On a aussi noté une augmentation du nombre de morts fœtales et une diminution du poids des ratons par rapport au groupe témoin ainsi qu'une plus grande fréquence d'anomalies fœtales. Il faut donc considérer les doses de plus de 100 mcg/kg comme étant tératogènes chez le rat.

Des doses quotidiennes de 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg et 0,1 mg/kg à 0,25 mg/kg ont été administrées par inhalation à des rates gravides pendant les jours 6 à 15 de la gestation. À la dose la plus élevée, on a noté une réduction légère, quoique significative, de l'accroissement pondéral des fœtus, mais il n'existe aucune preuve que le budésonide exerce un effet sur le développement du fœtus, quelle que soit la dose.

Lapine

Des doses quotidiennes de 5, 25 et 125 mcg/kg de masse corporelle ont été administrées en sous‐cutané à des lapines pendant les jours 6 à 18 de la gestation. Dans les groupes recevant la faible dose et la dose moyenne, on a noté une diminution de la consommation alimentaire et de l'accroissement pondéral pendant la quatrième semaine de gestation. On a également observé de la diarrhée et des hémorragies vaginales chez quelques lapines. Dans le groupe recevant la dose élevée, toutes les lapines ont avorté à la fin de la période de gestation. On a constaté une augmentation marquée de la fréquence des malformations, particulièrement de nature squelettique, dans le groupe qui avait reçu la dose moyenne. Les malformations les plus fréquentes se présentaient au niveau du crâne et des vertèbres.

Effets sur la fécondité et la reproduction en général

Rat

Pour évaluer l’effet du budésonide sur la fécondité et la reproduction en général, on a administré en sous‐cutané des doses quotidiennes de 0,01, de 0,05 et de 0,19 µmol/kg à des rats mâles pendant neuf semaines avant la période d’accouplement et pendant celle‐ci. Les rates ont reçu les mêmes doses pendant les deux semaines qui précédaient l’accouplement, pendant la période de gestation et jusqu’à 21 jours après la mise bas. On a noté une diminution de la viabilité périnatale et post‐natale chez les ratons du groupe ayant reçu la dose élevée. Il y a eu également une réduction de l’accroissement pondéral chez les mères.