Ertapenem for Injection (Auro Pharma) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau 2023‐01

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous‐sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ..................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................ 5

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................. 5

2 CONTRE‐INDICATIONS ...................................................................................................... 6

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................... 7

4.3 Reconstitution .............................................................................................................. 10

4.4 Administration .............................................................................................................. 12

4.5 Dose omise ................................................................................................................... 12

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 12

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............... 13

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 13

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 17

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................ 17

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................................... 17

7.1.3 Enfants .......................................................................................................................... 17

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 18

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 18

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ................................................ 18

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ‐ enfants ......................... 19

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ................. 20

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants . 22

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ........................................................................................................... 23

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................. 25

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................... 26

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................. 26

9.3 Interactions médicament‐comportement ................................................................... 26

9.4 Interactions médicament‐médicament ........................................................................ 26

9.5 Interactions médicament‐aliment ................................................................................ 27

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale ............................................................... 27

9.7 Interactions médicament‐examens de laboratoire ..................................................... 27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................................................. 27

10.1 Mode d’action .............................................................................................................. 27

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................ 27

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................... 27

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................... 41

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 41

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 42

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 42

14 ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................... 43

14.1 Essais cliniques par indication ...................................................................................... 43

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ..................................................................... 55

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 55

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................... 68

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ......................................................................... 84

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Traitement

ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem monosodique) est indiqué pour le traitement des infections modérées ou graves suivantes causées par les souches sensibles des micro‐organismes énumérés ci‐dessous (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Infections intra‐abdominales compliquées causées par Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis ou Bacteroides thetaiotaomicron.
• Infections compliquées de la peau et des structures cutanées causées par Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement), Streptococcus pyogenes, Escherichia coli et Peptostreptococcus spp, et infections du pied diabétique causées par Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement) et Peptostreptococcusspp. Ertapénem n’a pas été évalué dans les cas d’infection du pied diabétique accompagnée d’une ostéomyélite ou d’une ischémie grave (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).
• Pneumonies extra‐hospitalières causées par Streptococcus pneumoniae (souches sensibles à la pénicilline seulement), Haemophilus influenzae (souches non productrices de bêta‐lactamases seulement) ou Moraxella catarrhalis.

• Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, causées par Escherichia coli,

  Klebsiella pneumoniae ou Proteus mirabilis.

• Infections pelviennes aiguës, y compris l’endomyométrite du post‐partum, l’avortement septique et les infections gynécologiques postopératoires, causées par Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica ou Prevotella spp.

Prévention

ERTAPENEM POUR INJECTION est indiqué chez les adultes pour la prophylaxie de l’infection du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente.

Pour réduire l’apparition de bactéries pharmaco résistantes et pour maintenir l’efficacité d’ERTAPENEM POUR INJECTION et des autres médicaments antibactériens, ERTAPENEM POUR INJECTION doit être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir les infections pour lesquelles il est démontré ou fortement présumé que des bactéries sensibles en sont la cause. Lorsque des renseignements concernant les cultures et la sensibilité sont disponibles, il faut en tenir compte pour choisir ou modifier un traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les profils locaux d’épidémiologie et de sensibilité peuvent contribuer au choix empirique du traitement.

On doit prélever des échantillons appropriés en vue des tests bactériologiques permettant d’isoler et d’identifier les micro‐organismes responsables de l’infection et de déterminer leur sensibilité l’ertapénem. On peut instaurer un traitement initial empirique au moyen d’ERTAPENEM POUR INJECTION dans les cas d’infection bactérienne, y compris les infections mixtes, en attendant les résultats des tests bactériologiques. Le traitement antimicrobien doit ensuite être ajusté selon les résultats de ces tests.

1.1 Enfants

Enfants (3 mois à 17 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ertapénem chez les enfants de 3 mois à 17 ans sont corroborées par les données d’études adéquates et bien contrôlées auprès d’adultes, par les données pharmacocinétiques chez les enfants et par d’autres données issues d’études contrôlées par un médicament comparateur auprès d’enfants de 3 mois à 17 ans présentant les infections suivantes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants et 14 ÉTUDES CLINIQUES, Enfants):

• Infections intra‐abdominales compliquées
• Infections compliquées de la peau et des structures cutanées
• Pneumonies extrahospitalières
• Infections urinaires compliquées
• Infections pelviennes aiguës

L’utilisation d’ERTAPENEM POUR INJECTION pour le traitement de la méningite chez les enfants n’est pas recommandée, car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la pénétration de cet antibiotique dans le liquide céphalorachidien.

Enfants (< 3 mois) : L’utilisation d’ERTAPENEM POUR INJECTION chez les nourrissons de moins de 3 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose d’aucune donnée concernant ce groupe d’âge. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les études cliniques, l’efficacité et l’innocuité d’ertapénem chez les personnes âgées (≥ 65 ans) ont été comparables à celles observées chez les sujets plus jeunes (< 65 ans).

Ce médicament est excrété en grande partie par les reins, le risque de toxicité reliée à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal. Étant donné que les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, on doit user de prudence dans le choix de la posologie chez ces patients et il peut être utile de surveiller la fonction rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE‐INDICATIONS

ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem monosodique) est contre‐indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, à un composant du contenant, à tout autre produit de la même famille, ainsi que chez les patients ayant déjà présenté une réaction anaphylactique aux bêta‐lactamines. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

Comme ERTAPENEM POUR INJECTION pour injection intramusculaire (IM) est reconstitué dans du chlorhydrate de lidocaïne, l’administration par voie IM est contre‐indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux anesthésiques locaux de type amide et chez les patients présentant un bloc cardiaque ou un état de choc grave (consulter la monographie du chlorhydrate de lidocaïne).

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• DES RÉACTIONS GRAVES, ET MÊME POTENTIELLEMENT FATALES À L’OCCASION,

  D’HYPERSENSIBILITÉ (ANAPHYLAXIE) AINSI QUE D’AUTRES RÉACTIONS CUTANÉES GRAVES ONT ÉTÉ RAPPORTÉES CHEZ DES PATIENTS RECEVANT DES BÊTA‐LACTAMINES, INCLUANT ERTAPENEM (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

• Des convulsions et d’autres réactions défavorables du système nerveux central

  (SNC) ont été rapportées au cours du traitement au moyen d’ertapénem. Dans la plupart des cas, les patients présentaient des troubles du SNC (p. ex., des lésions cérébrales ou des antécédents de convulsions) ou un dysfonctionnement rénal, ou les deux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Rénal et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des cas rapportés dans la littérature ont montré que l’administration de

  carbapénems, y compris l’ertapénem, à des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des taux sériques d’acide valproïque. Par conséquent, les taux d’acide valproïque pourraient chuter sous le niveau thérapeutique en raison de cette interaction, et augmenter ainsi le risque de crises d’épilepsie perthérapeutiques. Dans certains cas, l’administration conjointe d’ertapénem et d’acide valproïque a entraîné des crises d’épilepsie perthérapeutiques. Il est possible que l’augmentation de la dose d’acide valproïque ou de divalproex sodique soit insuffisante pour contrer cette interaction.

• L’administration conjointe d’ertapénem et d’acide valproïque/divalproex sodique est habituellement déconseillée. Des antibactériens autres que des carbapénems doivent être envisagés pour traiter les infections chez les patients dont les convulsions sont bien maîtrisées au moyen de l’acide valproïque ou du divalproex sodique. Si l’administration d’ERTAPENEM POUR INJECTION est nécessaire, l’ajout d’un autre anticonvulsivant doit être envisagé (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée d’ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem sodique) chez les patients de 13 ans et plus est de 1 gramme (g) une fois par jour. La dose recommandée d’ERTAPENEM POUR INJECTION chez les enfants de 3 mois à 12 ans est de 15 mg/kg 2 fois par jour (ne pas dépasser 1 g/jour).

Le tableau 1 présente des directives concernant le traitement avec ERTAPENEM POUR INJECTION.

Tableau 1 – Directives concernant le traitement quotidien – Adultes et enfants dont la fonction rénale est normale*

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

ERTAPENEM POUR INJECTION peut être utilisé pour le traitement des infections chez les adultes présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire lorsque la Ccr est > 30 mL/min/1,73 m² ou > 0,5 mL/s/1,73 m² (système international d’unités [SI]). Chez les adultes présentant une insuffisance rénale grave (C_cr ≤ 30 mL/min/1,73 m² ou ≤ 0,5 mL/s/1,73 m² [SI]) ou au stade terminal chez les patients hémodialysés (C_cr ≤ 10 mL/min/1,73 m² ou ≤ 0,17 mL/s/1,73 m² [SI]), la dose doit être réduite à 500 mg par jour. On ne dispose d’aucune donnée concernant les enfants présentant une insuffisance rénale. Les recommandations concernant la réduction de la dose sont issues d’une modélisation pharmacocinétique des données recueillies dans une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des adultes atteints d’insuffisance rénale à divers degrés (y compris les sujets ayant une C_cr < 30 mL/min/1,73 m² ou < 0,5 mL/s/1,73 m² [SI]) ayant reçu une dose unique de 1 g d’ertapénem par voie IV (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale). L’efficacité de la dose réduite recommandée (500 mg) chez les adultes présentant une insuffisance rénale grave ou au stade terminal n’a pas été établie.

Patients hémodialysés

Pour les adultes hémodialysés qui reçoivent la dose quotidienne recommandée d’ERTAPENEM POUR INJECTION (500 mg) dans les 6 heures qui précèdent l’hémodialyse, il est recommandé d’administrer une dose additionnelle de 150 mg après la séance d’hémodialyse. Par ailleurs, si ERTAPENEM POUR INJECTION est administré au moins 6 heures avant l’hémodialyse, aucune dose additionnelle n’est recommandée. On ne dispose d’aucune donnée concernant les cas de dialyse péritonéale ou d’hémofiltration. On ne dispose d’aucune donnée concernant les enfants hémodialysés.

Lorsque seul le taux de créatinine sérique est connu, on peut estimer la valeur de la clairance de la créatinine (mL/min) en utilisant la formule suivante^**. Le taux de créatinine sérique doit refléter un état d’équilibre de la fonction rénale.

Homme : poids (kg) x (140 – âge [années])

72 x créatinine sérique (mg/100 mL)

Femme : 0,85 x valeur obtenue ci‐dessus

Si l’on utilise le système international d’unités (SI), la clairance de la créatinine (mL/s) peut être estimée selon les calculs suivants.

Homme : poids (kg) x (140 – âge [années]) x 1,4736

72 x créatinine sérique (μmol/L)

Femme : 0,85 x valeur obtenue ci‐dessus

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune recommandation concernant un ajustement de la posologie ne peut être émise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Âge/sexe

Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé en fonction de l’âge (13 ans et plus) ou du sexe.

Un ajustement de la posologie est nécessaire chez les enfants de 3 mois à 12 ans (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants).

Prévention

Le tableau 2 présente des directives concernant la prophylaxie avec ERTAPENEM POUR INJECTION.

Tableau 2 – Directives concernant la prophylaxie – Adultes

^{* *} Équation de Cockcroft et Gault : Cockcroft, D.W. et Gault, M.H., « Prediction of creatinine clearance from serum creatinine », Nephron, 1976.

Indication

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux:

Patients de 13 ans et plus

Préparation pour l’administration par voie intraveineuse :

NE PAS MÉLANGER ERTAPENEM POUR INJECTION AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS NI L’ADMINISTRER AU MÊME MOMENT QUE D’AUTRES PERFUSIONS.

NE PAS UTILISER DE DILUANTS CONTENANT DU DEXTROSE (α‐D‐GLUCOSE).

ERTAPENEM POUR INJECTION DOIT ÊTRE RECONSTITUÉ PUIS DILUÉ AVANT SON ADMINISTRATION.

• Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM POUR INJECTION avec 10 mL d’eau pour injection, de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou d’eau bactériostatique pour injection afin d’obtenir une solution reconstituée d’environ 100 mg/mL. Bien agiter le flacon jusqu’à dissolution complète.
• Pour une dose de 1 gramme, retirer immédiatement 9,8 mL du produit reconstitué et les transférer dans 50 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection.
• La solution IV reconstituée doit être utilisée dans les 6 heures qui suivent sa préparation.

Préparation pour l’administration par voie intramusculaire :

ERTAPENEM POUR INJECTION DOIT ÊTRE RECONSTITUÉ AVANT SON ADMINISTRATION.

• Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM POUR INJECTION avec 3,2 mL de chlorhydrate de lidocaïne 1,0 % pour injection^††† (sans épinéphrine) afin d’obtenir une solution reconstituée d’environ 280 mg/mL. Bien agiter le flacon jusqu’à dissolution

^††† Consulter les renseignements d’ordonnance du chlorhydrate de lidocaïne.

complète. Pour la dose de 1 gramme, retirer du flacon la plus grande quantité possible du produit reconstitué.

• Retirer immédiatement le contenu du flacon et l’administrer par injection intramusculaire profonde dans un muscle de masse importante (p. ex., le muscle fessier ou le muscle de la face latérale de la cuisse).

• La solution reconstituée pour injection intramusculaire doit être utilisée dans l’heure qui suit sa préparation.

  Remarque : la solution reconstituée ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Enfants de 3 mois à 12 ans

Préparation pour l’administration par voie intraveineuse:

NE PAS MÉLANGER ERTAPENEM POUR INJECTION AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS NI L’ADMINISTRER AU MÊME MOMENT QUE D’AUTRES PERFUSIONS.

NE PAS UTILISER DE DILUANTS CONTENANT DU DEXTROSE (a‐D‐GLUCOSE).

ERTAPENEM POUR INJECTION DOIT ÊTRE RECONSTITUÉ PUIS DILUÉ AVANT SON ADMINISTRATION.

• Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM POUR INJECTION avec 10 mL d’eau pour injection, de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou d’eau bactériostatique pour injection afin d’obtenir une solution reconstituée d’environ 100 mg/mL. Bien agiter le flacon jusqu’à dissolution complète.
• Retirer immédiatement un volume équivalent à une dose de 15 mg/kg de poids corporel (la dose ne doit pas dépasser 500 mg) et le diluer dans du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection pour obtenir une concentration de 20 mg/mL ou moins (ne pas dépasser 1 g/jour).

• La solution IV reconstituée doit être utilisée dans les 6 heures qui suivent sa préparation.

  Jeter toute portion inutilisée.

Préparation pour l’administration par voie intramusculaire :

ERTAPENEM POUR INJECTION DOIT ÊTRE RECONSTITUÉ AVANT SON ADMINISTRATION.

• Reconstituer le contenu d’un flacon de 1 g d’ERTAPENEM POUR INJECTION avec 3,2 mL de chlorhydrate de lidocaïne à 1,0 % pour injection^‡‡‡ (sans épinéphrine) afin d’obtenir une solution reconstituée d’environ 280 mg/mL. Bien agiter le flacon jusqu’à dissolution complète.

• Retirer immédiatement un volume équivalent à une dose de 15 mg/kg de poids corporel

  (ne pas dépasser 500 mg/dose et 1 g/jour) et l’administrer par injection intramusculaire profonde dans un muscle de masse importante (p. ex., le muscle fessier ou le muscle de la face latérale de la cuisse).

• La solution reconstituée pour injection intramusculaire doit être utilisée dans l’heure qui suit sa préparation.

^‡‡‡ Consulter les renseignements d’ordonnance du chlorhydrate de lidocaïne.

Remarque : la solution reconstituée ne doit pas être administrée par voie intraveineuse. Jeter toute portion inutilisée.

Avant leur utilisation, les médicaments administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement, si la solution et le contenant le permettent, afin de déceler la présence de particules ou une décoloration. Comme pour tout médicament administré par voie parentérale, les solutions intraveineuses doivent être examinées visuellement avant l’administration, si la solution et le contenant le permettent, afin d’en vérifier la limpidité et de déceler la présence de particules, d’un précipité, d’une décoloration ou d’une fuite. On ne doit pas utiliser le médicament si la solution est trouble ou décolorée, si elle contient des particules ou un précipité, ou encore en présence d’une fuite. Jeter toute portion inutilisée. La couleur de la solution d’ERTAPENEM POUR INJECTION peut varier d’incolore à jaune pâle. Toute variation à l’intérieur de cette gamme de couleurs n’affecte pas la puissance du produit. ERTAPENEM POUR INJECTION est offert en flacon à usage unique. Jeter toute portion inutilisée.

4.4 Administration

ERTAPENEM POUR INJECTION peut être administré par perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire. Lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, ERTAPENEM POUR INJECTION doit être perfusé sur une période de 30 minutes.

L’administration d’ERTAPENEM POUR INJECTION par voie intramusculaire peut constituer une autre option pour le traitement des infections lorsqu’une injection intramusculaire est appropriée.

4.5 Dose omise

L’horaire de l’administration des doses sera établi par le médecin qui surveillera la réponse du patient au traitement et son état afin de déterminer le traitement requis.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée spécifique concernant le traitement d’un surdosage avec ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem monosodique). Un surdosage intentionnel avec ERTAPENEM POUR INJECTION est improbable. L’administration d’ERTAPENEM POUR INJECTION par voie intraveineuse à raison de 3 g par jour pendant 8 jours à des volontaires adultes en bonne santé n’a pas entraîné de réactions toxiques significatives. Dans des études cliniques regroupant des adultes, l’administration par inadvertance de doses pouvant atteindre 3 g en une journée n’a pas entraîné de réactions défavorables importantes sur le plan clinique. Dans les études cliniques auprès d’enfants, une dose unique de 40 mg/kg/jour jusqu’à un maximum de 2 g n’a pas entraîné de réactions toxiques.

En cas de surdosage, il faut cesser l’administration d’ERTAPENEM POUR INJECTION et instaurer un traitement d’appoint général, jusqu’à ce que le médicament soit éliminé par voie rénale.

ERTAPENEM POUR INJECTION peut être éliminé par hémodialyse; cependant, on ne dispose d’aucune donnée concernant le recours à l’hémodialyse comme traitement du surdosage.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 ‐ Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem) est offert en poudre stérile lyophilisée dans un flacon en verre à usage unique. Chaque flacon contient 1,046 gramme d'ertapénem monosodique équivalent à 1 gramme d'ertapénem.

Le flacon d’ERTAPENEM POUR INJECTION renferme les ingrédients non médicinaux suivants : Hydrogénocarbonate de sodium et hydroxyde de sodium. Le contenu en sodium est 130,15 mg

• 178,1 mg.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Comme pour tout autre antibiotique, l’utilisation prolongée d’ERTAPENEM POUR INJECTION peut entraîner la prolifération de micro‐organismes non sensibles. Il est donc essentiel d’évaluer régulièrement l’état du patient. Si une surinfection survient au cours du traitement, on doit prendre les mesures appropriées.

On doit user de prudence lorsqu’on administre ERTAPENEM POUR INJECTION par voie intramusculaire afin d’éviter l’injection accidentelle du médicament dans un vaisseau sanguin (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration).

Le chlorhydrate de lidocaïne est utilisé comme diluant lorsqu’ERTAPENEM POUR INJECTION est administré par voie intramusculaire (consulter la monographie du chlorhydrate de lidocaïne pour connaître les données additionnelles concernant les précautions).

Gastro‐intestinal

Maladies associées à Clostridium difficile

Des maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été rapportées après l’administration de nombreux antibactériens, y compris l’ertapénem. La gravité des MACD peut varier de la diarrhée bénigne à la colite fatale. Il importe d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, une colite pseudomembraneuse, un mégacôlon toxique, ou encore une perforation du côlon, consécutifs à l’administration de tout antibactérien. Selon les rapports, les MACD pouvaient survenir dans les 2 mois suivant l’administration de l’antibactérien.

Un traitement au moyen d’antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et peut contribuer à la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile libère les toxines A et B, à l’origine des MACD. En plus d’être associées à une importante morbidité et mortalité, ces maladies peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien.

Il faut adopter les mesures thérapeutiques appropriées lorsqu’un diagnostic de MACD est soupçonné ou établi. En règle générale, l’arrêt du traitement antibactérien ne visant pas Clostridium difficile est suffisant si la MACD est légère. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager d’administrer des liquides et des électrolytes, des suppléments protéiniques et un traitement antibactérien efficace du point de vue clinique contre Clostridium difficile. Dans les cas graves, et si cela est indiqué sur le plan clinique, on peut procéder à un examen en vue d’une chirurgie, car une intervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique/biliaire/pancréatique

La pharmacocinétique de l’ertapénem n’a pas été établie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Parmi tous les sujets inscrits dans les études cliniques, 37 patients recevant 1 g d’ertapénem par jour et 36 patients traités au moyen de médicaments comparateurs ont été considérés comme présentant une atteinte hépatique des classes A, B ou C de Child‐Pugh. La fréquence des réactions défavorables chez les patients présentant une insuffisance hépatique a été similaire dans le groupe ertapénem et les groupes comparateurs.

Immunitaire

Hypersensibilité

DES RÉACTIONS GRAVES, ET MÊME POTENTIELLEMENT FATALES À L’OCCASION, D’HYPERSENSIBILITÉ (ANAPHYLAXIE) AINSI QUE D’AUTRES RÉACTIONS CUTANÉES GRAVES ONT ÉTÉ RAPPORTÉES CHEZ DES PATIENTS RECEVANT DES BÊTA‐LACTAMINES, INCLUANT

ERTAPENEM POUR INJECTION. DES RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ (ANAPHYLAXIE) SONT PLUS SUSCEPTIBLES DE SURVENIR CHEZ DES SUJETS PRÉSENTANT UNE SENSIBILITÉ À PLUSIEURS ALLERGÈNES. IL Y A EU DES RAPPORTS DE PATIENTS ALLERGIQUES À LA PÉNICILLINE QUI ONT PRÉSENTÉ DES RÉACTIONS SÉVÈRES D’HYPERSENSIBILITÉ LORS DU TRAITEMENT AU MOYEN D’UNE AUTRE BÊTA‐LACTAMINE. DES RÉACTIONS CROISÉES ENTRE BÊTA‐LACTAMINES ONT ÉTÉ CLAIREMENT DOCUMENTÉES. AVANT D’INSTAURER LE TRAITEMENT AVEC ERTAPENEM POUR INJECTION (ERTAPÉNEM), IL EST IMPORTANT DE BIEN SE RENSEIGNER SUR LES RÉACTIONS ANTÉRIEURES D’HYPERSENSIBILITÉ AUX PÉNICILLINES, AUX CÉPHALOSPORINES, À D’AUTRES BÊTA‐LACTAMINES ET À DIVERS ALLERGÈNES. EN PRÉSENCE D’UNE RÉACTION ALLERGIQUE À ERTAPENEM POUR INJECTION, IL FAUT CESSER L’ADMINISTRATION DU MÉDICAMENT IMMÉDIATEMENT. DANS LE CAS D’UNE RÉACTION ANAPHYLACTIQUE GRAVE, IL FAUT INSTAURER SANS TARDER UN TRAITEMENT D’URGENCE AU MOYEN D’ÉPINÉPHRINE, D’OXYGÈNE, DE STÉROÏDES INTRAVEINEUX ET DES MESURES D’ASSISTANCE RESPIRATOIRE, Y COMPRIS L’INTUBATION. D’AUTRES TRAITEMENTS PEUVENT AUSSI ÊTRE ADMINISTRÉS AU BESOIN (voir 2 CONTRE‐INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Surveillance et tests de laboratoire

Ertapénem est relié à un risque de toxicité semblable à ceux des autres bêta‐lactamines. Au cours d’un traitement prolongé, on recommande d’évaluer régulièrement diverses fonctions organiques, y compris les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

Neurologique

Dans les études cliniques auprès d’adultes traités au moyen d’ertapénem à raison de 1 g 1 fois par jour, la fréquence des convulsions, indépendamment du lien de causalité avec le médicament, a été de 0,5 % au cours du traitement à l’étude et de la période de suivi de 14 jours (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des troubles du SNC (p. ex., des lésions cérébrales ou des antécédents de convulsions) ou un dysfonctionnement rénal, ou les deux. Il est fortement conseillé de respecter à la lettre la posologie recommandée, en particulier chez les patients qui présentent des facteurs prédisposant aux convulsions. On doit poursuivre le traitement anticonvulsivant chez les patients atteints de maladies convulsives avérées. À l’apparition de tremblements focaux, de myoclonie ou de convulsions, on doit effectuer une évaluation neurologique, instaurer un traitement anticonvulsivant chez les patients qui ne prennent pas déjà un anticonvulsivant et reconsidérer la posologie d’ERTAPENEM POUR INJECTION afin de déterminer si l’on doit diminuer la dose ou cesser le traitement antibiotique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Rénal

Il est recommandé d’ajuster la posologie d’ERTAPENEM POUR INJECTION chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il peut être indiqué d’administrer une dose supplémentaire après une séance d’hémodialyse (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients hémodialysés).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour renseigner sur les risques associés au médicament concernant la fertilité. Des études sur la fertilité ont été menées chez les rats. Lors de l’étude sur la fertilité chez les rates, on n’a observé aucun effet relié au traitement sur les indices d’accouplement, de fertilité ou de fécondité, ou sur la survie des embryons et des fœtus. Lors de l’étude sur la fertilité chez les rats mâles, on n’a observé aucun effet relié au traitement sur les indices d’accouplement, de fertilité ou de fécondité, sur la survie des embryons et des fœtus, sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur le poids et les caractéristiques histologiques des testicules et de l’épididyme (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Fonction sexuelle

  Les données disponibles sont insuffisantes pour renseigner sur les risques associés au médicament concernant le désir sexuel, la fonction érectile, l’orgasme et l’éjaculation.

• Risque tératogène

  Les données disponibles issues d’un petit nombre de cas postérieurs à la mise en marché d’utilisation d’ertapénem dans le cadre de la grossesse sont insuffisantes pour renseigner sur les éventuels risques associés au médicament concernant les anomalies congénitales importantes, les fausses couches ou les effets indésirables pour la mère ou le fœtus (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Des études toxicologiques sur le développement ont été menées chez les rats et les souris. Aucun effet relié au traitement n’a été observé chez les rats à aucune des doses évaluées. Chez les souris, l’étude toxicologique sur le développement a montré de légères diminutions du poids fœtal moyen, accompagnées d’une réduction du nombre de vertèbres sacrocaudales ossifiées à la dose de 700 mg/kg/jour. La dose sans effet toxique sur le développement chez les souris était de 350 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 1,5 fois la dose usuelle chez l’humain en fonction de la surface corporelle (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries pharmacorésistantes

Prescrire ERTAPENEM POUR INJECTION en l’absence d’une infection bactérienne démontrée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de procurer des bienfaits aux patients, et une telle utilisation augmente le risque de voir apparaître des bactéries pharmacorésistantes.

Peau

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens‐Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportées après un traitement avec des bêta‐lactamines. Si l’on soupçonne une réaction indésirable cutanée sévère, il faut cesser l’administration d’ERTAPENEM POUR INJECTION et instaurer un traitement adéquat ou prendre les mesures qui s’imposent.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Par conséquent, ERTAPENEM POUR INJECTION ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques potentiels pour le fœtus et la mère.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’ertapénem est excrété dans le lait humain. ERTAPENEM POUR INJECTION ne doit être administré à une femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour la mère surpassent les risques potentiels pour le nourrisson (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

7.1.3 Enfants

Enfants (3 mois à 17 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ertapénem chez les enfants de 3 mois à 17 ans sont corroborées par les données d’études adéquates et bien contrôlées auprès d’adultes, par les données pharmacocinétiques chez les enfants et par d’autres données issues d’études contrôlées par un médicament comparateur auprès d’enfants de 3 mois à 17 ans présentant les infections suivantes (voir 1 INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ÉTUDES CLINIQUES, Enfants) :

• Infections intra‐abdominales compliquées
• Infectionscompliquées de la peau et des structures cutanées
• Pneumonies extra ‐ hospitalières
• Infectionsurinaires compliquées
• Infectionspelviennes aiguës

L’utilisation d’ERTAPENEM POUR INJECTION pour le traitement de la méningite chez les enfants n’est pas recommandée, car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la pénétration de cet antibiotique dans le liquide céphalorachidien.

Enfants (< 3 mois) : L’utilisation d’ERTAPENEM POUR INJECTION chez les nourrissons de moins de 3 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose d’aucune donnée concernant ce groupe d’âge. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Dans les études cliniques, l’efficacité et l’innocuité d’ertapénem chez les personnes âgées (≥ 65 ans) ont été comparables à celles observées chez les sujets plus jeunes (< 65 ans).

Comme ERTAPENEM POUR INJECTION est excrété en grande partie par les reins, le risque de toxicité reliée à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal. Étant donné que les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, on doit user de prudence dans le choix de la posologie chez ces patients et il peut être utile de surveiller la fonction rénale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes

Dans les études cliniques portant sur l’ertapénem, plus de 1 900 patients ont été traités avec ce médicament, dont 1 850 avec une dose de 1 g d’ertapénem. La plupart des effets indésirables rapportés dans les études cliniques ont été légers ou modérés. Des effets indésirables reliés au médicament ont été rapportés chez environ 20 % des patients ayant reçu l’ertapénem. On a dû cesser l’administration de l’ertapénem chez 1,3 % des patients en raison d’effets indésirables considérés comme reliés au médicament.

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Adultes

Le tableau 4 présente la fréquence des effets indésirables reliés au médicament rapportés au cours du traitement parentéral.

Tableau 4 ‐ Fréquence (%) des effets indésirables reliés au médicament* rapportés dans des études cliniques chez ≥ 1,0 % des adultes ayant reçu Ertapénem par voie parentérale

Effets indésirables

Ertapénem 1 g par jour (N = 1 866)

Pipéracilline/tazobactam

3,375 g toutes les 6 heures (N = 775)

Ceftriaxone 1 ou 2 g par jour (N =

912)

Dans les études cliniques, on a rapporté des convulsions au cours du traitement par voie parentérale chez 0,2 % des patients ayant reçu l’ertapénem, 0,3 % des sujets traités au moyen de l’association pipéracilline/tazobactam et 0 % des patients ayant reçu la ceftriaxone.

Prévention (prophylaxie des infections du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente)

Dans le cadre d’une étude clinique sur la prophylaxie des infections du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente chez 476 adultes ayant reçu une dose de 1 g d’ertapénem et chez 476 adultes ayant reçu une dose de 2 g de céfotétane avant l’intervention, l’effet indésirable additionnel (c.‐à‐d. en plus de ceux cités au tableau 4) relié au médicament et rapporté à une fréquence ≥ 1,0 % (effet fréquent) a été l’infection de la plaie (chez 1,7 % des patients ayant reçu l’ertapénem contre 2,1 % de ceux ayant reçu le céfotétane).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’étude sur la prophylaxie des infections du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente offre des données, bien que limitées, concernant les patients adultes atteints d’insuffisance rénale. Dans une étude clinique où 476 patients ont reçu une dose de 1 g d’ertapénem 1 heure avant l’intervention, les effets indésirables observés chez cinq patients dont la clairance de la créatinine était ≤ 30 mL/min/1,73 m² concordaient avec le trouble rénal sous‐jacent ou avec le fait qu’ils venaient de subir une chirurgie colorectale importante non urgente, ou les deux.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ‐ enfants

Au total, 384 enfants ont été traités au moyen de l’ertapénem dans les études cliniques. Le profil d’innocuité global est comparable à celui observé chez les adultes. Dans les études cliniques, les effets indésirables reliés au médicament les plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement parentéral ont été : diarrhée (5,5 %), douleur au site de la perfusion (5,5 %) et érythème au site de la perfusion (2,6 %).

Le tableau 5 présente la fréquence des effets indésirables reliés au médicament rapportés au cours du traitement parentéral.

Tableau 5 ‐ Fréquence (%) des effets indésirables reliés au médicament* rapportés dans des études cliniques chez ≥ 1,0 % des enfants ayant reçu Ertapénem par voie parentérale

Effets indésirables

Dans les études cliniques menées auprès d’enfants, la majorité des patients avaient reçu un traitement parentéral suivi d’un traitement antimicrobien approprié administré par voie orale (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Au cours de la période entière de traitement et de suivi post‐thérapeutique de 14 jours, les effets indésirables reliés au médicament observés chez ≥ 1,0 % des patients traités au moyen d’ertapénem ne différaient pas de ceux présentés au tableau 5.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Adultes

Le tableau 6 présente les effets indésirables moins fréquents reliés au médicament rapportés au cours d’un traitement parentéral au moyen d’ertapénem pour chaque appareil ou système organique.

Tableau 6 ‐ Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %) chez les adultes

Troubles des systèmes Éosinophilie, neutropénie,

Troubles liés à la grossesse, à la puerpéralité et à la périnatalité

Avortement

Prévention (prophylaxie des infections du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente)

Les effets indésirables additionnels (c.‐à‐d. en plus de ceux cités au tableau 6) reliés au médicament et rapportés à une fréquence < 1,0 % (peu courants) ont été les suivants :

Troubles cardiaques : bradycardie sinusale

Infections et infestations : cellulite, infection par Clostridium, colite causée par Clostridium, infection postopératoire

Lésions et intoxications : complication de plaie

Troubles de la peau et des tissus sous‐cutanés : éruption érythémateuse, urticaire

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants

D’autres effets indésirables reliés au médicament rapportés au cours d’un traitement parentéral au moyen d’ertapénem à une fréquence > 0,2 %, mais < 1 % dans les études chez les enfants sont présentés au tableau 7 pour chaque appareil ou système organique.

Tableau 7 ‐ Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (> 0,2 %, mais < 1 %) chez les enfants

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Adultes

Le tableau 8 présente les anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament le plus souvent rapportées chez les patients ayant reçu ertapénem par voie parentérale.

Tableau 8 ‐ Fréquence* (%) des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament rapportées chez ≥ 1,0 % des adultes ayant reçu ertapénem par voie parentérale dans les études cliniques

↑ N^bre des plaquettes 2,0 3,9 0,4

* Nombre de patients ayant des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire/nombre de patients ayant subi ce test; lorsqu’au moins 1 516 patients avaient subi le test.

^† Nombre de patients ayant subi au moins une analyse de laboratoire.

Les autres anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament qui ont été rapportées chez > 0,1 %, mais < 1,0 % des sujets traités au moyen d’ertapénem par voie parentérale dans les études cliniques sont, entre autres :

Biochimiques : augmentation des taux de bilirubine sérique directe, de bilirubine sérique totale, de bilirubine sérique indirecte, d’azote uréique sanguin (BUN) et de créatinine sérique, augmentation de la glycémie.

Hématologiques : augmentation du nombre des éosinophiles, du temps de céphaline (PTT) et du nombre de monocytes; diminution du nombre de neutrophiles segmentés et de leucocytes, de l’hématocrite, du taux d’hémoglobine et du nombre de plaquettes.

Analyse d’urine : augmentation du nombre de bactéries, de cellules épithéliales et de globules rouges dans l’urine.

Dans la majorité des études cliniques, le traitement par voie parentérale a été suivi d’un traitement antimicrobien approprié par voie orale (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Au cours de la période entière du traitement et du suivi post‐thérapeutique de 14 jours, les anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament chez les patients traités au moyen d’ertapénem ont été les mêmes que celles mentionnées au tableau 8.

Prévention (prophylaxie des infections du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente)

Les autres anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament (c.‐à‐d. en plus de celles citées dans la section sur les résultats de laboratoire anormaux) qui ont été rapportées à une fréquence < 1,0 % (peu courantes) sont les suivantes : augmentations du nombre de leucocytes et du temps de prothrombine.

Enfants

Le tableau 9 présente les anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament le plus souvent observées chez des enfants ayant reçu ertapénem par voie parentérale.

Tableau 9 ‐ Fréquence* (%) des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire reliées au médicament rapportées chez ≥ 1,0 % des enfants ayant reçu ertapénem par voie parentérale dans les études cliniques

Une autre anomalie dans les résultats des analyses de laboratoire reliée au médicament qui a été rapportée pendant le traitement chez > 0,5 %, mais < 1,0 % des enfants traités au moyen d’ertapénem par voie parentérale dans les études cliniques était l’augmentation du nombre d’éosinophiles.

Conclusions après la mise sur le marché

Sans objet.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés depuis la commercialisation:

Troubles gastro‐intestinaux : coloration des dents

Troubles immunitaires : anaphylaxie, y compris des réactions anaphylactoïdes

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux : baisse du niveau de conscience, dyskinésie, trouble de la démarche, myoclonie, tremblements, encéphalopathie (le rétablissement était plus long chez les patients atteints d’insuffisance rénale)

Troubles psychiatriques : altération de l’état mental (p. ex., agressivité, agitation, confusion ou état confusionnel, délire, désorientation, changements psychiques), hallucinations

Troubles de la peau et des tissus sous‐cutanés : pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), vascularite allergique

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les études in vitro ont montré que l’ertapénem n’inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine régi par la glycoprotéine P, pas plus qu’il ne sert de substrat pour ce mode de transport transmembranaire. Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que l’ertapénem n’inhibe pas l’activité métabolique régie par l’une ou l’autre des six isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) suivantes : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que l’ertapénem cause des interactions médicamenteuses reliées à une inhibition de la clairance des médicaments due à la glycoprotéine P ou aux isoenzymes du cytochrome P450 déjà mentionnées (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique). Les études in vitro indiquent qu’aux concentrations thérapeutiques, l’ertapénem a peu d’effet sur les concentrations de warfarine libre dans le plasma humain.

9.3 Interactions médicament‐comportement

Aucune étude en bonne et due forme n’a été réalisée pour vérifier si ertapénem a un effet sur le comportement ou l’inverse.

9.4 Interactions médicament‐médicament

Probénécide

Lorsque l’ertapénem est administré avec le probénécide (500 mg toutes les 6 heures), le probénécide intervient de façon compétitive au niveau de la sécrétion tubulaire active et réduit l’excrétion rénale d’ertapénem; il en résulte des augmentations légères, mais significatives du point de vue statistique, de la demi‐vie d’élimination de l’ertapénem (19 %, la demi‐vie moyenne étant de 4,8 heures et de 4,0 heures en présence et en l’absence du probénécide, respectivement) et de l’exposition générale au médicament (25 %, l’ASC_0‐∞ moyenne étant de 767,6 μg•h/mL et de 616,2 μg•h/mL pour l’ertapénem total en présence ou en l’absence du probénécide, respectivement). En raison du faible effet du probénécide sur la demi‐vie de l’ertapénem, l’administration concomitante de ces deux médicaments n’est pas recommandée, à moins qu’elle ne soit nécessaire du point de vue clinique. On ne recommande pas d’ajuster la posologie chez les patients qui reçoivent l’ertapénem et le probénécide de façon concomitante.

Acide valproïque

Des cas rapportés dans la littérature ont montré que l’administration de carbapénems, y compris l’ertapénem, à des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des taux sériques d’acide valproïque. Par conséquent, les taux d’acide valproïque pourraient chuter sous le niveau thérapeutique en raison de cette interaction, et augmenter ainsi le risque de crises d’épilepsie perthérapeutiques. Dans certains cas, l’administration conjointe d’ertapénem et d’acide valproïque a entraîné des crises d’épilepsie perthérapeutiques. On ignore quels sont les mécanismes sous‐jacents à cette interaction (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicament‐aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament‐plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament‐examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Ertapénemest un 1‐β méthylcarbapénem de synthèse, stérile, destiné à la voie parentérale dont la structure s’apparente à celle des bêta‐lactamines, telles les pénicillines et les céphalosporines. ERTAPENEM POUR INJECTION agit in vitro sur une gamme de bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif.

L’action bactéricide de l’ertapénem est attribuable à l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et due à sa fixation aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Dans le cas d’Escherichia coli, l’ertapénem a démontré une forte affinité pour les PLP‐1a, PLP‐1b, PLP‐2, PLP‐3, PLP‐4 et PLP‐5, avec une liaison préférentielle aux PLP‐2 et PLP‐3.

L’ertapénem résiste à l’hydrolyse par diverses classes de bêta‐lactamases, y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les bêta‐lactamases à spectre étendu. L’ertapénem est hydrolysé par les métallo‐bêta‐lactamases (voir 15 MICROBIOLOGIE).

10.2 Pharmacodynamie

Veuillez consulter la section 15 MICROBIOLOGIE.

10.3 Pharmacocinétique

Dans l’ensemble, la pharmacocinétique de l’ertapénem est presque linéaire. La concentration plasmatique totale d’ertapénem diminue de façon polyexponentielle à la suite d’une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes. Pour les doses situées entre 0,5 et 2 g, on a observé une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de l’ertapénem total légèrement inférieure à l’augmentation de la dose, et une augmentation de l’ASC des concentrations plasmatiques de l’ertapénem libre supérieure à l’augmentation de la dose. On croit que les faibles déviations par rapport à une relation exactement proportionnelle entre la concentration plasmatique et la dose sont dues au fait qu’à la dose thérapeutique proposée, la fixation aux protéines plasmatiques est fonction de la concentration de l’ertapénem. L’écart par rapport à une relation proportionnelle avec la dose est très faible et n’est pas considéré comme important du point de vue clinique en raison de l’indice thérapeutique apparemment large de l’ertapénem. Le volume de distribution apparent de l’ertapénem à l’état d’équilibre est d’environ 8,2 litres. Le principal métabolite de l’ertapénem est un dérivé à cycle ouvert inactif sur le plan bactériologique formé principalement dans les reins par hydrolyse du cycle bêta‐lactame. L’ertapénem est éliminé surtout par les reins. La radioactivité décelée dans le plasma provient surtout de l’ertapénem (94 %). La demi‐vie plasmatique moyenne de l’ertapénem est d’environ 4 heures chez les jeunes adultes et les patients de 13 à 17 ans en bonne santé et d’environ 2,5 heures chez les enfants de 3 mois à 12 ans. La biodisponibilité moyenne après l’administration d’une dose de 1 g d’ertapénem par voie intramusculaire (IM) est d’environ 92 %. On n’observe pas d’accumulation d’ertapénem à la suite de l’administration de plusieurs doses variant de 0,5 à 2 g par jour par voie intraveineuse (IV), ou de 1 g par jour par voie IM.

Les concentrations plasmatiques moyennes (μg/mL) et l’ASC_0‐∞ moyenne de l’ertapénem total observées chez de jeunes adultes en bonne santé, après l’administration d’une dose unique de 1 g ou de 2 g en perfusion IV de 30 minutes ou d’une dose unique de 1 g par voie IM, sont présentées au tableau 10.

Tableau 10 ‐ Concentrations plasmatiques et ASC_0‐∞ moyennes de l’ertapénem total après l’administration d’une dose unique chez de jeunes adultes en bonne santé

Les ASC_0‐∞ moyennes (μg•h /mL) de l’ertapénem libre après l’administration de doses de 1 g et de 2 g par voie IV sont de 33,2 et de 76,6, respectivement.

Les concentrations plasmatiques moyennes (μg/mL) d’ertapénem chez les enfants sont présentées au tableau 11.

Tableau 11 ‐ Concentrations plasmatiques d’ertapénem chez les enfants après une dose unique administrée par voie IV*

Groupe d’âge Concentrations plasmatiques moyennes (μg/mL)

(Dose)

Absorption

L’ertapénem, reconstitué au moyen d’une solution de chlorhydrate de lidocaïne à 1 % pour injection (USP) [solution saline sans épinéphrine] est bien absorbé lorsqu’il est administré par voie IM à la dose recommandée de 1 g. Sa biodisponibilité moyenne est d’environ 92 %. À la suite de l’administration d’une dose quotidienne de 1 g par voie IM, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max moyenne = 70,6 μg/mL) est atteinte en 2 heures environ (T_max moyen = 2,2 heures) [voir le tableau 10].

Distribution

L’ertapénem se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines. On a observé chez de jeunes adultes en bonne santé que le pourcentage de fixation de l’ertapénem aux protéines diminue à mesure que la concentration plasmatique de l’ertapénem total augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatique approximative < 100 μg/mL à 85 % environ pour une concentration plasmatique approximative de 300 μg/mL.

Le volume de distribution apparent (V_dss) de l’ertapénem à l’état d’équilibre est d’environ 8,2 litres (0,12 litre/kg) chez les adultes, d’environ 0,2 litre/kg chez les patients de 3 mois à 12 ans et d’environ 0,16 litre/kg chez les patients de 13 à 17 ans.

Les concentrations d’ertapénem décelées dans chacun des échantillons de liquide phlycténulaire prélevés au jour 3 de l’administration d’une dose monoquotidienne de 1 g par voie IV sont présentées au tableau 12. Le rapport ASC_0‐24 de l’ertapénem total dans le liquide phlycténulaire:ASC_0‐24 de l’ertapénem total dans le plasma est de 0,61.

Tableau 12 ‐ Concentrations (μg/mL) de l’ertapénem total chez les adultes dans chacun des échantillons de liquide phlycténulaire prélevés au jour 3 de l’administration par voie IV d’une dose monoquotidienne de 1 g

Les concentrations d’ertapénem dans le lait maternel ont été mesurées chez 5 femmes qui allaitaient, pendant 5 jours consécutifs à des moments de la journée choisis au hasard, à la suite de l’administration de la dernière dose monoquotidienne de 1 g d’ertapénem par voie IV lors d’un traitement de 3 à 6 jours. La concentration d’ertapénem dans le lait maternel mesurée le dernier jour du traitement (5 à 14 jours après l’accouchement) chez les 5 femmes était < 0,38 μg/mL. Les concentrations maximales n’ont pas été évaluées. Cinq jours après l’arrêt du traitement, les concentrations d’ertapénem étaient indécelables dans le lait maternel chez 4 de ces patientes, tandis que l’ertapénem était présent à l’état de traces (< 0,13 μg/mL) chez la cinquième.

Les études in vitro ont montré que l’ertapénem n’inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine régi par la glycoprotéine P pas plus qu’il ne sert de substrat pour ce mode de transport transmembranaire (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme

Après une perfusion IV de 1 g d’ertapénem radiomarqué chez de jeunes adultes en bonne santé, la presque totalité (94 %) de la radioactivité décelée dans le plasma provenait de l’ertapénem. Le principal métabolite de l’ertapénem est le dérivé à cycle ouvert inactif sur le plan bactériologique, élaboré en grande partie dans les reins par hydrolyse du cycle bêta‐lactame. Ce métabolite est décelé dans l’urine (environ 37 % de la dose administrée).

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que l’ertapénem n’inhibe pas l’activité métabolique régie par les six principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Ces études ont montré aussi que l’ertapénem est un faible substrat des isoenzymes du système cytochrome P₄₅₀ (CYP).

L’administration conjointe de cilastatine (inhibiteur de la déshydropeptidase‐1 rénale) a entraîné une réduction significative de la clairance plasmatique de l’ertapénem et une augmentation de son excrétion urinaire chez les rats et les souris, ce qui corrobore l’hypothèse selon laquelle la déshydropeptidase‐1 catalyse le métabolisme de l’ertapénem.

Élimination

L’ertapénem est éliminé principalement par le rein. La demi‐vie plasmatique moyenne est d’environ 4 heures chez les jeunes adultes en bonne santé et chez les patients de 13 à 17 ans et d’environ 2,5 heures chez les patients de 3 mois à 12 ans.

À la suite de l’administration par voie IV d’une dose de 1 g d’ertapénem radiomarqué à de jeunes adultes en bonne santé, environ 80 % de la radioactivité de la dose ont été retrouvés dans l’urine et 10 % dans les fèces. Quant aux 80 % d’ertapénem radiomarqué récupérés dans l’urine, environ 38 % étaient excrétés sous forme inchangée, et 37 % sous la forme du métabolite à cycle ouvert inactif sur le plan bactériologique.

Chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose de 1 g par voie IV, les concentrations moyennes d’ertapénem retrouvées dans l’urine dépassaient 984 μg/mL et 52 μg/mL, 0 à 2 heures et 12 à 24 heures, respectivement, après l’administration du médicament.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : À la suite d’une dose IV monoquotidienne de 1 g, les concentrations plasmatiques d’ertapénem sont comparables chez les patients de 13 à 17 ans et chez les adultes.

  À la suite d’une dose IV de 20 mg/kg (jusqu’à une dose maximale de 1 g) les valeurs pharmacocinétiques chez les patients de 13 à 17 ans étaient généralement comparables à celles observées chez de jeunes adultes en bonne santé. Trois des six patients de 13 à 17 ans avaient reçu une dose inférieure à 1 g. Afin d’estimer les données pharmacocinétiques dans ce groupe d’âge si tous les patients avaient reçu une dose de 1 g, on a calculé les valeurs pharmacocinétiques ajustées pour une dose de 1 g, en présumant que la corrélation était linéaire. Une analyse comparative des résultats montre qu’une dose quotidienne d’ertapénem de 1 g donne un profil pharmacocinétique chez les patients de 13 à 17 ans comparable à celui des adultes. Le rapport (patients de 13 à 17 ans/adultes) concernant l’ASC, la concentration à la fin de la perfusion IV et la concentration au milieu de l’intervalle posologique étaient de 0,99, 1,20 et 0,84, respectivement.

  Les concentrations plasmatiques au milieu de l’intervalle posologique à la suite d’une dose unique d’ertapénem de 15 mg/kg administrée par voie IV chez des patients de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l’intervalle posologique à la suite d’une dose de 1 g administrée par voie IV une fois par jour chez des adultes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Distribution). La clairance plasmatique (mL/min/kg) de l’ertapénem chez des patients de 3 mois à 12 ans est approximativement 2 fois plus élevée que celle observée chez des adultes. À la dose de 15 mg/kg, l’ASC (doublée afin de simuler une posologie de 2 doses quotidiennes, c.‐à‐d. une exposition à une dose de 30 mg/kg/jour) chez des patients de 3 mois à 12 ans était comparable à l’ASC observée chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose d’ertapénem de 1 g administrée par voie IV.

• Personnes âgées : Après l’administration d’une dose de 1 g ou de 2 g d’ertapénem par voie

  IV, les concentrations plasmatiques (ASC) étaient légèrement plus élevées (d’environ 39 % et 22 %, respectivement, pour l’ertapénem total et d’environ 71 % et 65 %, respectivement, pour l’ertapénem libre) chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les jeunes adultes (< 65 ans). Ces différences pourraient être attribuables en partie aux modifications de la fonction rénale reliées au vieillissement. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées dont la fonction rénale est normale pour leur âge.

• Sexe : Les profils des concentrations plasmatiques d’ertapénem sont comparables chez l’homme et la femme en bonne santé lorsqu’on tient compte des différences quant au poids corporel. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé en fonction du sexe.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’ertapénem n’a pas été établie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Selon des études in vitro, l’ertapénem ne serait pas métabolisé dans les microsomes hépatiques humains. À la suite de l’administration par voie IV d’une dose de 1 g d’ertapénem radiomarqué à de jeunes adultes en bonne santé, seulement 10 % de l’ertapénem marqué au ¹⁴C ont été retrouvés dans les fèces (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Métabolisme et Élimination). En raison de ce métabolisme limité au niveau du foie, la présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier la pharmacocinétique de l’ertapénem. On ne peut émettre de recommandations concernant l’ajustement de la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale : Après l’administration d’une dose unique de 1 g d’ertapénem par voie

  IV à 26 adultes atteints d’insuffisance rénale à divers degrés, on a observé que l’ASC chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (C_cr = 60‐90 mL/min/1,73 m², ou si l’on utilise le système international d’unités [SI], C_cr = 1,0‐1,5 mL/s/1,73 m² [SI]) était semblable à celle des sujets en bonne santé (25 à 82 ans). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (C_cr = 31‐59 mL/min/1,73 m² ou 0,52‐0,98 mL/s/1,73 m² [SI]) et grave (C_cr = 5‐30 mL/min/1,73 m² ou 0,08‐0,50 mL/s/1,73 m² [SI]), on a noté une augmentation de l’ASC de l’ordre d’environ 1,5 et 2,6, respectivement, par rapport à l’ASC observée chez les sujets en bonne santé. L’ASC chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (C_cr < 10 mL/min/1,73 m² ou < 0,17 mL/s/1,73 m² [SI]) était environ 2,9 fois plus élevée que l’ASC observée chez les sujets en bonne santé. On ne dispose d’aucune donnée concernant les enfants présentant une insuffisance rénale.

• Il est recommandé d’ajuster la posologie de l’ertapénem (500 mg une fois par jour) chez les adultes atteints d’insuffisance rénale grave ou au stade terminal (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les recommandations concernant la réduction de la posologie sont issues d’une modélisation pharmacocinétique des données recueillies dans une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés (y compris les sujets dont la C_cr était < 30 mL/min/1,73 m² ou < 0,5 mL/s/1,73 m² [SI]), ayant reçu une dose unique de 1 g d’ertapénem par voie IV. La modélisation pharmacocinétique a permis de déterminer un schéma posologique entraînant une exposition au médicament correspondante à celle établie pour l’efficacité clinique.

  Environ 30 % de la dose ont été retrouvés dans le dialysat chez 5 patients atteints d’une insuffisance rénale au stade terminal à la suite de l’administration par voie IV d’une dose unique de 1 g d’ertapénem immédiatement avant une séance d’hémodialyse de 4 heures. Pour les patients hémodialysés qui reçoivent la dose quotidienne recommandée (500 mg) d’ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem sodique) dans les 6 heures qui précèdent l’hémodialyse, il est recommandé d’administrer une dose additionnelle de 150 mg après la séance d’hémodialyse (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le tableau 13 présente les ASC moyennes plasmatiques et les rapports des moyennes géométriques des ASC (patients présentant une insuffisance rénale:témoins regroupés) pour l’ertapénem total et l’ertapénem libre chez des adultes présentant une insuffisance rénale à divers degrés.

Tableau 13 ‐ ASC des concentrations plasmatiques moyennes et rapports des moyennes géométriques pour l’ertapénem total et l’ertapénem libre à la suite de l’administration par voie IV d’une dose de 1 g chez des adultes atteints d’insuffisance rénale (IR) à divers degrés, comparativement à des témoins regroupés

Pharmacologie chez l’humain

Études pharmacocinétiques in vivo

Tableau 14 – Études sur la pharmacologie clinique et la pharmacocinétique

Élimination rénale/hémodialyse

Le probénécide, un inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, a entraîné une diminution d’environ 54 % de la clairance rénale de l’ertapénem libre (clairance rénale moyenne de 203,7 mL/min en l’absence de probénécide et de 94,5 mL/min en présence de probénécide). Ces résultats laissent présumer que la sécrétion tubulaire et la filtration glomérulaire passive constituent des voies importantes de la clairance rénale de l’ertapénem.

Dans une étude clinique auprès de patients ayant reçu une dose IV unique de 1 g d’ertapénem administré immédiatement avant la dialyse, on a retrouvé environ 30 % de la dose dans le dialysat.

Études pharmacocinétiques in vitro

La faible pénétration de l’ertapénem dans les érythrocytes pourrait s’expliquer par la fixation importante de ce médicament aux protéines plasmatiques et par la polarité (log₁₀ p < ‐2) de l’ertapénem, qui limitent sa capacité à traverser la membrane cellulaire des érythrocytes.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Avant la reconstitution

Entreposer la poudre lyophilisée à une température se situant entre 15 °C et 25 °C.

Solution reconstituée et solution de perfusion

Une fois reconstitué, ERTAPENEM POUR INJECTION doit être dilué immédiatement dans du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4 Administration). Il peut alors être entreposé à la température ambiante (25 °C) pour une utilisation dans les 6 heures qui suivent, ou au réfrigérateur (5 °C) pendant 24 heures pour une utilisation dans les 4 heures qui suivent son retrait du réfrigérateur. Les solutions d’ERTAPENEM POUR INJECTION (ertapénem monosodique) ne doivent pas être congelées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution).

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: Ertapénem monosodique

Nom chimique: (4R,5S,6S)‐3‐[[(3S,5S)‐5‐[[(3‐ CARBOXYPHÉNYL)‐AMINO]CARBONYL]‐3‐

PYRROLIDINYL]THIO]‐6‐[(1R)‐1‐ HYDROXYÉTHYL]‐4‐MÉTHYL‐7‐OXO‐1‐AZABICYCLO[3.2.0]HEPT‐2‐ÈNE‐2‐ ACIDE CARBOXYLIQUE, SEL DE SODIUM

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₄N₃O₇SNa et 497.50 g/mol

Formule de

structure :

Propriétés

physicochimiques :

L'ertapénem monosodique se présente sous la forme d'une poudre blanche à blanc cassé hygroscopique. Il est très soluble dans l'eau et dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et pratiquement insoluble dans l'éthanol. L'ertapénem monosodique présente un polymorphisme. Le pH se situe entre 5,0 et 6,8.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Adultes

Infections intra‐abdominales compliquées

Tableau 15 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé à l’étude de base portant sur les infections intra‐abdominales compliquées

Résultats

Tableau 16 – Taux de succès clinique et microbiologique dans l’infection intra‐abdominale compliquée – étude 017

Test de confirmation de guérison

(Strate 2) 91/109 (83,5 %) 75/102 (73,5 %) ‐

† Pourcentages et IC à 95 % pour l’étude 017 (test de confirmation de guérison) calculés d’après un modèle statistique ajusté en fonction des strates.

Tableau 17 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison chez les adultes évaluables sur le plan microbiologique traités pour une infection intra‐abdominale compliquée, selon les bactéries pathogènes ‐ étude 017

Infections compliquées de la peau et des structures cutanées

Tableau 18 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé à l’étude de base portant sur les infections compliquées de la peau et des structures cutanées

Résultats

Tableau 19 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison dans les infections compliquées de la peau et des structures cutanées ‐ étude 016

Ertapénem n/N Comparateur n/N IC à 95 % pour

Tableau 20 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison chez les adultes évaluables sur le plan clinique traités pour une infection compliquée de la peau et des structures cutanées, selon les bactéries pathogènes ‐ étude 016

Infections du pied diabétique

Tableau 21 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé à l’étude clinique portant sur les infections du pied diabétique

034 Ertapénem évalué chez des

adultes traités pendant 28 jours ou moins pour une infection du pied diabétique en l’absence d’ostéomyélite dans le cadre d’une étude clinique multicentrique menée à double insu et avec répartition aléatoire aux États‐Unis. La plupart des patients présentaient une infection du pied diabétique non ischémique de grade 1 ou 2 selon le système de classification du Texas Health Sciences Centre.

586

patients**

59,2 ans (22‐94)

Association

pipéracilline/ tazobactam (3,375 g toutes les 6 heures par voie IV)

N^o

d’étude Conception de l’étude Posologie, voie

d’administratio n et durée*

Nombre de

sujets

Âge moyen (Tranche)

Sexe

(hommes

/ femmes)

* Dans les deux groupes, il était permis de remplacer le traitement IV par l’association amoxicilline/clavulanate administrée par voie orale après le jour 5 du traitement d’une durée maximale de 28 jours (traitement parentéral et traitement oral). La plupart des patients ont reçu un traitement d’appoint approprié, notamment un débridement, un drainage de la plaie et des compresses imprégnées d’une solution physiologique salée comme il est généralement recommandé dans les cas d’infection du pied diabétique. Les patients chez qui on soupçonnait une ostéomyélite étaient admissibles si toute la partie de l’os infectée avait été enlevée dans les deux jours précédant le début du traitement à l’étude, de préférence durant la période préliminaire de l’étude. Les investigateurs pouvaient ajouter un traitement au su au moyen de la vancomycine dans les cas où des entérocoques ou Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) avaient été décelés chez un patient présentant une infection polymicrobienne ou dans les cas d’antécédents d’infection par SARM si, de l’avis de l’investigateur, un tel traitement additionnel était indiqué.

** Cinq cent quatre‐vingt‐six (586) patients ont été répartis au hasard en deux groupes de traitement : 289 ont été traités au moyen de l’ertapénem et 287 ont reçu l’association pipéracilline/tazobactam. Dix (10) patients ont été répartis au hasard dans ces deux groupes de traitement (6 dans le groupe ertapénem et 4 dans le groupe pipéracilline/tazobactam), sans toutefois recevoir le traitement à l’étude par voie parentérale.

Résultats

Tableau 22 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison* dans les infections du pied diabétique ‐ étude 034

Tableau 23 ‐ Taux de succès clinique lors de la visite après le traitement chez les adultes évaluables sur le plan clinique traités pour une infection du pied diabétique, selon les bactéries pathogènes ‐ étude 034

favorable/nombre d’infections par cette bactérie pathogène évaluées. ** SASM = Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline.

Pneumonie extra‐hospitalière

Tableau 24 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques portant sur la pneumonie extrahospitalière

Résultats

Tableau 25 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison dans la pneumonie extra‐hospitalière ‐ données regroupées des études 018 et 020

Tableau 26 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison chez les adultes évaluables sur le plan microbiologique traités pour une pneumonie extra‐hospitalière, selon les bactéries pathogènes ‐ données regroupées des études 018 et 020

Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite

Tableau 27 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques portant sur les infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite

Résultats

Tableau 28 ‐ Taux de succès microbiologique dans les infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite ‐ données regroupées des études 014 et 021

Tableau 29 ‐ Taux d’éradication lors du test de confirmation de guérison chez les adultes évaluables sur le plan microbiologique traités pour une infection urinaire compliquée, selon les bactéries pathogènes ‐ données regroupées des études 014 et 021

Tableau 30 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé à l’étude clinique de base portant sur les infections pelviennes aiguës, y compris l’endomyométrite du post‐partum, l’avortement septique et les infections gynécologiques postopératoires

Résultats

Tableau 31 – Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison dans les infections pelviennes aiguës, y compris l’endomyométrite du post‐partum, l’avortement septique et les infections gynécologiques postopératoires – étude 023

^† Pourcentages et IC à 95 % pour l’étude 023 (test de confirmation de guérison) calculés d’après un modèle statistique ajusté en fonction des strates.

Tableau 32 ‐ Taux de succès clinique lors du test de confirmation de guérison chez les adultes évaluables sur le plan microbiologique traités pour une infection pelvienne aiguë, selon les bactéries pathogènes ‐ étude 023

Prophylaxie de l’infection du site opératoire à la suite d’une chirurgie colorectale non urgente

Tableau 33 ‐ Résumé des données démographiques des patients ayant participé à l’étude clinique portant sur la prophylaxie dans les cas d’une chirurgie colorectale (population évaluable)

minutes dans les 2 heures précédant l’incision et dans les 6 heures précédant la fin de l’intervention chirurgicale, avec une période adéquate pour compléter la préparation intestinale avant l’intervention. Une préparation adéquate des intestins comprenait : l’administration de préparations osmotiques orales contenant une solution de polyéthylèneglycol ou l’administration de préparations orales de phosphate de sodium. Aux fins de l’analyse principale, la prophylaxie était considérée comme étant un échec chez les patients ayant présenté une infection confirmée du site opératoire, chez ceux ayant présenté une fuite anastomotique ou chez ceux pour qui une utilisation inexpliquée d’antibiotiques a été nécessaire après l’intervention.

Résultats

Tableau 34 – Proportion de patients présentant une réponse clinique favorable 4 semaines après le traitement (population évaluable) [estimation^†] – étude 039

Tableau 35 – Proportion de patients présentant une réponse clinique favorable 4 semaines après le traitement selon l’intervention chirurgicale (population évaluable) – étude 039

Tableau 36 – Proportion de patients présentant une réponse clinique favorable 4 semaines après le traitement (population de l’analyse selon l’intention de traiter modifiée) [estimation^†] – étude 039

Tableau 37 – Proportion de patients chez qui la prophylaxie a échoué 4 semaines après le traitement selon la cause de l’échec (population évaluable) – étude 039

Enfants

On a principalement évalué l’innocuité de l’ertapénem et, en second lieu, son efficacité dans des études multicentriques comparatives avec répartition aléatoire auprès de patients de 3 mois à 17 ans présentant une pneumonie extra‐hospitalière, une infection urinaire, une infection de la peau et des tissus mous, une infection intra‐abdominale ou une infection pelvienne aiguë.

Tableau 38 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques chez les enfants

une infection de la peau et des tissus mous ou une

pneumonie extra‐hospitalière

Résultats :

Tableau 39 ‐ Proportion d’enfants évaluables dans l’analyse selon le protocole ayant eu des résultats favorables† à la visite de confirmation de guérison ‐ études 036 (pneumonie extra‐hospitalière, infection urinaire, infection de la peau et des tissus mous) et 038 (infection intra‐abdominale, infection pelvienne aiguë)

réponse microbiologique favorable dans les cas d’infection urinaire.

* Incluant les cas d’appendicite avec perforation ou compliquée.

§ Incluant les cas d’endomyométrite obstétricale postopératoire ou spontanée ou d’avortement septique.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Sans objet.

15 MICROBIOLOGIE

Le spectre d’activité antibactérienne de l’ertapénem a été évalué in vitro au moyen des méthodes microbiologiques standard. Le tableau 40 présente l’activité antibactérienne in vitro de l’ertapénem à l’égard de 9 911 isolats prélevés dans le cadre des études de surveillance et des essais cliniques. Les rapports des concentrations minimales bactéricides (CMB) sur les concentrations minimales inhibitrices (CMB) obtenus en bouillon (inoculum de 10⁵ bactéries souches/mL) sont présentés au tableau 41. On a observé que l’activité de l’ertapénem était restreinte contre Corynebacterium jeikeium, Pseudomonas spp., Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., Bacteroides distasonis et Clostridium difficile. Les entérocoques et les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’ertapénem.

Tableau 40 – Sommaire de l’activité in vitro de l’ertapénem sur des isolats bactériens aérobies et anaérobies prélevés au cours des études cliniques de phases II et III sur l’efficacité (isolats provenant des études nord‐américaines seulement)

Streptococcus agalactiae 269 0,008 à > 16 0,06 0,06

Pseudomonas aeruginosa (résistant à l’imipénem) 131 0,5 à > 32 16 32

Fusobacterium naviforme 10 0,016 0,016 0,016

Tableau 41 – Rapports CMB:CMI obtenus en bouillon (inoculum de 10⁵ bactéries souches/mL)

Résistance à l’ertapénem

Les études in vitro, qui ont porté principalement sur les bactéries pathogènes à Gram négatif, ont permis d’élucider en partie les mécanismes de la résistance à l’ertapénem. Selon ces études, les principales formes de résistance à l’ertapénem chez les bacilles à Gram négatif seraient attribuables à la fois à une accumulation réduite du médicament (en raison d’un influx diminué ou d’un efflux accru) et à l’hydrolyse par des ß‐lactamases.

On a utilisé des souches de Pseudomonas aeruginosa et d’Escherichia coli pour étudier l’émergence d’une résistance à l’ertapénem in vitro. Pour une des souches de P. aeruginosa, les taux de résistance ont varié de 2 x 10^‐7 pour une concentration égale au double de la CMI jusqu’à 2,2 x 10^‐9 pour une concentration égale à 8 fois la CMI. Pour les souches d’E. coli exprimant de faibles concentrations de R‐lactamases de type AmpC ou des quantités importantes de R‐lactamases des types TEM‐1 et SHV‐1, les taux de résistance pour des concentrations égales à 4 à 8 fois la CMI ont varié de 4 x 10‐⁸ à 3 x 10^‐9; les taux de résistance observés pour des souches cliniques d’E. coli productrices de R‐lactamases à spectre étendu (RLSE) se situaient entre 3,3 x 10^‐7 à 8 x 10‐⁸ (voir le tableau 42).

Bien qu’il existe une possibilité de résistance croisée entre l’ertapénem et d’autres carbapénems, les études in vitro et les études de surveillance indiquent que cette résistance croisée n’est pas complète. On ne prévoit pas de résistance croisée visant les mêmes cibles avec des antimicrobiens autres que les R‐lactamines en raison de modes d’action différents.

Stabilité de l’ertapénem à l’égard des R‐lactamases

L’ertapénem résiste à l’hydrolyse par diverses classes de R‐lactamases, y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les R‐lactamases à spectre étendu. L’ertapénem est hydrolysé par les métallo‐bêta‐lactamases. Le tableau 42 présente l’activité in vitro de l’ertapénem contre des souches productrices de RLSE et de R‐lactamases de type AmpC.

Tableau 42 ‐ Activité in vitro de l’ertapénem contre des souches de bactéries productrices de bêta‐lactamases à spectre étendu (RLSE) et de bêta‐lactamases de type AmpC

≤ 0,015 à 16

0,007 à 8 0,015 à 0,06 0,007 à 0,125

0,007 à 0,5

0,004 à 0,015

0,004 à 0,5

0,004 à 0,25

0,015 à 8

0,12 à 8

0,12 à 2

0,007 à 0,12

ERTAPENEM POUR INJECTION Monographie de produit

Données relatives aux épreuves de sensibilité in vitro

Les CMI de l’ertapénem à l’égard de Staphylococcus aureus ont augmenté de l’ordre de 4 à 8 fois en présence de sérum humain (50 %), et de l’ordre de 2 à 4 fois à l’égard de Klebsiella pneumoniae. L’inactivation du sérum par la chaleur a démontré des effets similaires suggérant que l’augmentation des CMI était vraisemblablement attribuable à la liaison aux protéines plasmatiques. Le faible effet du sérum sur la sensibilité de K. pneumoniae à l’ertapénem concorde avec le concept voulant que la liaison de l’ertapénem aux protéines sériques soit réversible. Bien que la présence de sérum ait entraîné une augmentation de la CMI de l’ordre de 2 à 8 fois, elle n’a pas affecté l’activité bactéricide de l’ertapénem comme l’a démontré le rapport CMB:CMI (de l’ordre de 2).

L’activité de l’ertapénem n’a pas été affectée par l’ajout de sang de mouton standard (5 %) ou de sang de cheval standard (3 %). Une diminution significative de l’activité de l’ertapénem a été observée dans un bouillon au thioglycolate et une infusion cœur‐cervelle contenant de la L‐cystéine.

Des ensembles de plateaux contenant de l’ertapénem dilué progressivement dans un bouillon Mueller‐Hinton (BMH) tamponné au moyen d’un cation pour obtenir un pH de 7,3 ont été entreposés dans des sacs de plastique scellés à des températures et pendant des périodes différentes en vue d’évaluer l’activité de l’ertapénem par la méthode de microdilution en bouillon. Aucun changement dans l’activité de l’ertapénem n’a été observé après un entreposage d’au moins 3 mois à ‐70 °C, d’au moins 4 semaines à ‐20 °C, d’au moins 7 jours à 4 °C et entre 23 °C et 25 °C et enfin pendant au moins 2 à 3 jours à 37 °C. Les effets de l’incubation sur la stabilité de l’ertapénem dans un bouillon Mueller‐Hinton (BMH) à 37 °C ont aussi été évalués. Plus de 80 % de l’ertapénem étaient encore intacts après 7 heures d’incubation et environ 67,3 % après 24 heures.

L’effet inoculum sur la sensibilité in vitro a été étudié à l’égard de diverses bactéries, dont Staphylococcus aureus, les organismes de la famille des Enterobacteriaceae (y compris les producteurs de βLSE et de β‐lactamases de type AmpC), Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. Les inoculums évalués ont varié dans les différentes études, le plus élevé étant 1 000 fois plus important que l’inoculum témoin. On n’a démontré aucun effet inoculum pour S. aureus. Par contre, un effet inoculum a été mis en évidence à l’égard de certaines bactéries de la famille des Enterobacteriaceae évaluées, mais non de toutes; dans tous les cas, cependant, les CMI90 de l’ertapénem sont demeurées ≤ 2 µg/mL pour l’inoculum le plus élevé. L’augmentation des CMI la plus marquée a été observée pour les bactéries de la famille des Enterobacteriaceae exprimant au moins une ß‐lactamase à vaste spectre ou à spectre étendu. Par exemple, les inoculums évalués dans une étude ont varié de 6x105 à 6x106 bactéries souches/mL, et de 1,8 x 106 à 1,8 x107 bactéries souches/mL. Dans chaque cas, l’inoculum le plus élevé était 10 fois supérieur à l’inoculum le plus faible. Dans une étude évaluant une série d’inoculums incluant des isolats cliniques d’E. coli exprimant des ß‐lactamases à vaste spectre (ßLVS) [TEM‐1 et SHV‐1] et des ßLSE (TEM‐7, TEM‐12 et TAZ‐25) ainsi que des isolats de K.

ERTAPENEM POUR INJECTION Monographie de produit

pneumoniae exprimant des ßLSE (TEM‐5, TEM‐10, TAZ‐3 et TAZ‐10) et une ß‐lactamase non identifiée, les CMI de l’ertapénem pour l’inoculum le plus faible ont varié entre ≤ 0,03 µg/mL et 0,12 µg/mL. Pour des inoculums 10 fois plus élevés, on a observé une augmentation des CMI de l’ertapénem à l’égard d’un bon nombre de souches productrices de ßLVS et de ßLSE; cependant, dans tous les cas, les CMI de l’ertapénem sont demeurées ≤ 2 µg/mL. Dans une autre étude, on a évalué l’activité de l’ertapénem en mesurant les CMI au moyen des tests traditionnels, et en utilisant des inoculums 100 fois supérieurs aux inoculums standard, pour 100 souches cliniques et de laboratoire bien établies de bactéries de la famille des Enterobacteriaceae exprimant les enzymes suivantes : TEM‐1, 3 à 10, 12, 16, 24, 26 et 50, SHV‐1, 2 à 5 et 7, Toho‐1 et 2, OXA‐2, K1, de type AmpC inductible, MIR‐1, LAT‐2, ACT‐1, FOX‐3, ainsi que plusieurs enzymes plasmidiques de type AmpC non identifiées et des βLSE dérivées de TEM. Les CMI90 de l’ertapénem à l’égard de ces souches étaient de 0,5 µg/mL pour les inoculums les plus faibles et ont augmenté jusqu’à 1 µg/mL pour les inoculums les plus élevés.

Une étude en vue d’évaluer l’effet synergique des associations ertapénem‐ciprofloxacine et ertapénem‐gentamicine, contre S. aureus sensible à la méthicilline, des staphylocoques non producteurs de coagulases sensibles à la méthicilline, E. coli et K. pneumoniae, a été menée au moyen de la méthode de microdilution en bouillon. Aucun antagonisme n’a été démontré. On a observé une synergie, totale ou partielle, contre < 50 % des souches pour les deux associations médicamenteuses.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Les CMI, qui représentent des estimations de la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens, doivent être déterminées au moyen de tests normalisés fondés sur les méthodes de dilution en bouillon ou en gélosea) ou des méthodes équivalentes, utilisant des concentrations standard d’inoculum et d’ertapénem en poudre. Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés au tableau 43.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives utilisant la mesure du diamètre des zones de diffusion fournissent, elles aussi, des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Une de ces méthodes normaliséesb) repose sur l’utilisation de concentrations standard d’inoculum. On se sert de disques de papier imprégnés de 10 µg d’ertapénem pour évaluer la sensibilité des micro‐organismes à cet antibiotique. Pour la méthode de diffusion avec disques, l’interprétation des résultats s’effectue selon les critères présentés au tableau 43.

Techniques en anaérobiose

La sensibilité des bactéries anaérobies à l’ertapénem peut être évaluée par des méthodes normaliséesc),d). Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés au tableau 43. Tableau 43 – Critères d’évaluation de la sensibilité des bactéries à l’ertapénem selon le NCCLS

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Test de dilution

(CMI en µg/mL)

Test de diffusion avec disques (diamètre des zones de diffusion en mm)

Bactéries pathogènes S I R S I R Enterobacteriaceae ≤ 2 4 ≥ 8 ≥ 19 16 à 18 ≤ 15 Staphylococcus spp. ≤ 2 4 ≥ 8 ≥ 19 16 à 18 ≤ 15 Streptococcus pneumoniae

(seulement les souches sensibles à

la pénicilline responsables

d’infections autres que la

méningite)b

≤ 1c 2 ≥ 4 – – –

Streptococcus spp.

(ß‐hémolytique seulement)a,d

≤ 1c – – – – –

Haemophilus spp.a ≤ 0,5e – – ≥ 19f – – Anaérobies ≤ 4g 8 ≥ 16 – – – S = sensibles; I = intermédiaires; R = résistantes.

a Actuellement, l’absence de données concernant les souches résistantes nous empêche de définir toute catégorie autre que « sensible ». Les souches qui donnent des CMI en dehors de la plage de sensibilité doivent être envoyées à un laboratoire de référence en vue d’autres tests.

^b Les isolats de Streptococcus pneumoniae doivent être testés au moyen de disques contenant

1 µg d’oxacilline.

Les isolats donnant des zones de diffusion ≥ 20 mm avec les disques imprégnés d’oxacilline sont sensibles à la pénicilline et peuvent être jugés sensibles à l’ertapénem. ^c Les souches de Streptococcus pneumoniae sensibles à la pénicilline (CMI ≤ 0,06 µg/mL), et les espèces de Streptococcus autres que S. pneumoniae sensibles à la pénicilline (CMI ≤ 0,12 µg/mL), peuvent être jugées sensibles à l’ertapénem. On ne recommande pas d’évaluer l’activité de l’ertapénem à l’égard d’isolats démontrant une sensibilité intermédiaire ou une résistance à la pénicilline, car on ne dispose pour l’ertapénem d’aucun critère d’évaluation fiable.

^d On doit évaluer les espèces du genre Streptococcus en utilisant des disques imprégnés de 10 unités de pénicilline. Les isolats pour lesquels le diamètre de la zone de diffusion est ≥ 24 mm sont sensibles à la

pénicilline, et peuvent être jugés sensibles à l’ertapénem.

^e Ces valeurs s’appliquent à la méthode de microdilution en bouillon si l’on inocule directement une colonie en

suspension dans un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) et si l’on incube les tubes à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^f Ces valeurs pour le diamètre des zones de diffusion s’appliquent à la méthode de diffusion avec disques si l’on

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inocule directement une colonie en suspension sur une gélose HTM (Haemophilus Test Medium) et si l’incubation a lieu dans une atmosphère contenant 5 % de CO2 à une température de 35 °C pendant 16 à 18 heures.

^g Ces valeurs s’appliquent seulement à la méthode de dilution en gélose si l’on inocule directement une colonie

en suspension dans une gélose Brucella enrichie d’hémine, de vitamine K1 et de sang de mouton défibriné ou laqué (5 %) ou si l’on utilise une culture fraîche de 6 à 24 heures dans un milieu enrichi au thioglycolate, et si l’on incube les contenants dans une jarre ou une chambre pour culture en anaérobiose à une température se

situant entre 35 °C et 37 °C pendant 42 à 48 heures.

La mention « sensible » indique que la bactérie pathogène sera probablement inhibée par l’antimicrobien en présence des concentrations thérapeutiques habituelles dans le sang. La mention « intermédiaire » indique que les résultats obtenus peuvent être équivoques; si le micro‐organisme n’est pas totalement sensible à d’autres médicaments pouvant être utilisés en clinique, on doit répéter le test. Cette catégorie suppose certaines conditions d’application clinique, dans des foyers d’infection où le médicament est physiologiquement concentré ou des situations dans lesquelles des doses élevées du médicament peuvent être utilisées. Cette catégorie comporte aussi une zone tampon permettant de prévenir des erreurs d’interprétation importantes, imputables à des facteurs techniques mineurs non contrôlés. La mention « résistante » indique qu’il est peu probable que la bactérie pathogène soit inhibée par l’antimicrobien même en présence des concentrations thérapeutiques sériques habituelles. Il faut alors choisir un autre traitement.

Contrôle de la qualité

Les méthodes normalisées d’évaluation de la sensibilité exigent l’utilisation de micro‐organismes de référence pour contrôler les aspects techniques de la procédure. La poudre standard d’ertapénem devrait donner des résultats se situant dans la gamme des valeurs indiquées au tableau 44. Les micro‐organismes utilisés pour le contrôle de la qualité sont issus de souches précises dotées de propriétés biologiques intrinsèques. Comme ces souches sont très stables, elles donneront un schéma de sensibilité standard et reproductible. Les souches spécialement utilisées pour le contrôle de la qualité des tests microbiologiques n’ont pas d’importance clinique.

Tableau 44 – Contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité à l’ertapénem – Gammes des valeurs acceptables

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Streptococcus pneumoniaeh 49619 0,03 à 0,25i 28 à 35j Escherichia coli 25922 0,004 à 0,016 29 à 36 Haemophilus influenzae 49766 0,016 à 0,06k 27 à 33l Pseudomonas aeruginosa 27853 2 à 8 13 à 21 Bacteroides fragilis 25285 0,06 à 0,25m (0,06 à

0,5)n S. O.

Bacteroides thetaiotaomicron 29741 0,25 à 1,0m (0,5 à

2,0)n S. O.

Eubacterium lentum 43055 0,5 à 2,0m (0,5 à 4,0)n S. O. * S. O. = Sans objet

^h Ce micro‐organisme est utilisé pour le contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité à l’égard de

Streptococcus pneumoniae et de Streptococcus spp.

ⁱ Ces valeurs pour le contrôle de la qualité s’appliquent à la méthode de microdilution en bouillon si l’on inocule

directement une colonie en suspension dans un bouillon Mueller‐Hinton tamponné au moyen d’un cation et contenant 2 % à 5 % de sang de cheval lysé et si l’on incube les tubes à l’air ambiant à une température de 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^j Ces valeurs pour le contrôle de la qualité s’appliquent à la méthode de diffusion avec disques si l’on inocule une colonie en suspension directement sur une gélose Mueller‐Hinton enrichie de sang de mouton (5 %) et si l’incubation a lieu dans une atmosphère contenant 5 % de CO2 à une température de 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^k Ces valeurs pour le contrôle de la qualité s’appliquent à la méthode de microdilution en bouillon si l’on inocule directement une colonie en suspension dans un milieu HTM (Haemophilus Test Medium) et si l’on incube les tubes à l’air ambiant à 35 °C pendant 20 à 24 heures.

^l Ces valeurs pour le contrôle de la qualité s’appliquent à la méthode de diffusion avec disques si l’on inocule directement une colonie en suspension sur une gélose HTM (Haemophilus Test Medium) et si l’incubation a lieu dans une atmosphère contenant 5 % de CO2 à une température de 35 °C pendant 16 à 18 heures.

^m Ces valeurs pour le contrôle de la qualité s’appliquent seulement à la méthode de dilution en gélose si l’on inocule directement une colonie en suspension dans une gélose Brucella enrichie d’hémine, de vitamine K1 et de sang de mouton défibriné ou laqué (5 %) ou si l’on utilise une culture fraîche de 6 à 24 heures dans un milieu enrichi au thioglycolate, et si l’on incube les contenants dans une jarre ou une chambre pour culture en anaérobiose à une température entre 35 °C et 37 °C pendant 42 à 48 heures.

ⁿ Gammes des valeurs pour le contrôle de la qualité applicables à la méthode de microdilution en bouillon.

ATCC® est une marque déposée d’American Type Culture Collection.

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16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pharmacologie chez l’animal

Les études pharmacologiques entrent dans l’évaluation des propriétés potentielles du produit.

Études in vivo

Pharmacocinétique

Aucune interaction sur les fonctions cardiovasculaire, respiratoire ou gastro‐intestinale n’a été démontrée pour l’ertapénem.

On a évalué la distribution tissulaire de l’ertapénem chez le rat en mesurant la radioactivité totale dans divers tissus après l’administration d’une dose unique d’ertapénem radiomarqué. À la suite de l’administration par voie IV d’une dose unique de 15 mg/kg d’ertapénem marqué au ¹⁴C, on a observé une diminution graduelle des concentrations dans tous les tissus (voir le tableau 45). Une demi‐heure après la dose, les concentrations (en radio‐équivalents) ont été les plus élevées dans le foie, les reins, l’intestin grêle et le plasma. Les concentrations les plus élevées ont été observées dans les reins de façon constante, fort probablement parce que l’ertapénem radiomarqué est excrété principalement par voie rénale. Les concentrations d’ertapénem radiomarqué 72 heures après la dose ont diminué à moins de 0,7 µg/g dans tous les tissus, sauf au niveau du rein (~ 6 µg/g).

Tableau 45 – Concentrations tissulaires de la radioactivité chez les rats après l’administration par voie IV de 15 mg/kg d’ertapénem marqué au ¹⁴C

Pancréas 6,04 1,64 0,444 0,19 0,289 0,146 0,11 0,03

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Moyenne et écart type des valeurs obtenues chez trois animaux à chaque évaluation ponctuelle.

Après l’administration d’ertapénem à raison de 700 mg/kg/jour à des rates gravides, on a observé un transfert de l’ertapénem de la circulation maternelle à la circulation fœtale (3 % et 174 % des concentrations plasmatiques maternelles 5 et 240 minutes après la dose, respectivement).

Système cardiovasculaire et appareil respiratoire

Les effets cardiovasculaires de l’ertapénem ont été évalués chez des chiens conscients suivis à distance. Les mesures de la tension artérielle (TA) et de la fréquence cardiaque (FC) ont servi d’indicateurs pour déterminer la présence d’effets cardiovasculaires potentiels autres que ceux normalement prévus pour le produit à l’étude. On n’a pas observé de différence quant aux effets sur la TA et la FC chez les animaux traités au moyen de l’ertapénem à raison de 10 mg/kg par voie IV par rapport aux témoins ayant reçu un placebo. Les réponses de la TA et de la FC ont aussi été évaluées chez des rats hypertendus qui avaient reçu 100 mg/kg d’ertapénem par voie IV. Aucune différence significative quant à l’effet sur les tensions systolique et diastolique et sur la FC n’a été décelée entre les animaux traités et les témoins ayant reçu l’excipient seulement.

Par ailleurs, d’autres indicateurs des effets cardiovasculaires et respiratoires potentiels de l’ertapénem ont été mesurés chez des chats anesthésiés, soit la TA et la FC, l’activité cardiaque (ECG) et le débit et la fréquence respiratoires. Une dose de 100 mg/kg par voie IV n’a eu aucun effet sur les tensions systolique et diastolique. Une minute après la dose, on a noté une augmentation transitoire de la FC, mais cette hausse n’a pas été considérée comme étant significative. Aucun effet sur les indicateurs respiratoires n’a été décelé chez le chat. Par ailleurs, aucune différence statistiquement significative par rapport aux valeurs initiales n’a été observée entre les groupes chez des cobayes anesthésiés ayant reçu de l’ertapénem à raison de 100 mg/kg par voie IV.

Système nerveux central

En vue de déceler toute modification du comportement attribuable à l’ertapénem chez des souris ayant reçu une dose de 100 mg/kg par voie IV, on a évalué les paramètres suivants : activité locomotrice, tonus musculaire, stéréotypie, rigidité de la queue, salivation, ptosis,

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tremblements, réflexe de redressement, mydriase, convulsions, létalité, température corporelle, paramètres circulatoires et respiratoires, etc. Aucune différence significative n’a été observée par rapport aux témoins ayant reçu l’excipient. On a évalué les effets de l’ertapénem sur le système nerveux central (dépression ou stimulation) en mesurant chez les souris l’allongement ou la réduction du temps de sommeil provoqué par un barbiturique. L’ertapénem s’est révélé sans effet dans tous les cas.

Appareil gastro‐intestinal

On a effectué une évaluation directe de la motilité intestinale et de la fonction gastro‐intestinale chez les souris après l’administration de charbon activé. Cette analyse permet de déterminer les effets défavorables possibles de l’ertapénem sur le transit intestinal. On n’a observé aucune différence chez les animaux qui avaient reçu une dose d’ertapénem de 100 mg/kg par voie IV par rapport aux témoins qui avaient reçu de l’eau.

L’effet de l’ertapénem sur la sécrétion d’acide gastrique a été étudié chez des rats anesthésiés. Aucune différence significative n’a été décelée concernant la sécrétion d’acide gastrique en fonction du temps après l’administration d’une dose d’ertapénem de 100 mg/kg par voie IV par rapport à l’activité gastrique normale.

Appareil urinaire

L’effet diurétique de l’ertapénem administré à raison de 100 mg/kg de poids corporel par voie IV a été évalué chez des rats Wistar conscients. Par rapport au groupe témoin, on n’a décelé aucune différence concernant l’excrétion d’eau, de sodium, de potassium et de chlorures, et concernant l’osmolalité pendant une période allant jusqu’à 6 heures après l’administration par voie IV.

Autres appareils et systèmes

En vue d’évaluer les propriétés sédatives et myorelaxantes de l’ertapénem, on a administré une dose de 100 mg/kg par voie IV à 8 rats Wistar mâles qui avaient été dressés pour effectuer certains tests. On a soumis ces rats au test de la tige tournante pendant 1 minute afin de déterminer leur coordination musculaire 15, 30, 60, 90 et 120 minutes après la dose. Tous les rats ont été capables d’effectuer ce test de coordination locomotrice et on a conclu que l’ertapénem était sans effet à cet égard.

En vue d’évaluer l’effet de l’ertapénem sur l’œdème inflammatoire aigu, on a administré par voie IV une dose de 100 mg/kg dans la patte arrière droite de rats Wistar mâles 1 heure avant l’injection de carraghénine, une substance qui provoque un œdème. Le taux de prévention de l’œdème par l’ertapénem a été de 14 %; ce taux n’était cependant pas significatif par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux qui avaient reçu l’excipient (test t de Student, p < 0,05).

La dose de 100 mg/kg a été évaluée chez 10 souris Swiss Webster mâles en vue de déterminer l’effet anesthésique local de l’ertapénem à la suite d’une injection intramusculaire dans la région

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du nerf sciatique. Tous les animaux ont été capables d’utiliser la patte dans laquelle on avait fait l’injection et de marcher normalement sur un grillage métallique en positions verticale et renversée. Par conséquent, on a conclu que l’ertapénem n’avait pas d’effet à cet égard.

Aucune activité significative n’a été observée dans diverses préparations tissulaires in vitro dans le cadre d’études visant à évaluer les effets antagonistes et agonistes potentiels de l’ertapénem. Des tests biochimiques ont corroboré l’activité spécifique antibactérienne de l’ertapénem. Plus précisément, l’ertapénem (100 µM) n’a pas exercé d’effet sur les lipoxygénases ni les cyclo‐oxygénases, comme le démontre l’absence d’effet sur la production de LTB4 et de TXB2 dans le sang complet humain. L’ertapénem (100 µM) n’a pas non plus altéré l’agrégation plaquettaire régie par l’ADP dans un plasma humain citraté riche en plaquettes.

Le taux de croissance des cellules tumorales (lignée cellulaire KB issue d’un cancer du rhinopharynx et cellules HeLa) n’a pas été affecté par 10 µM et 100 µM d’ertapénem et aucune inhibition significative de la squalène synthétase microsomique n’a été observée avec 25 µM d’ertapénem. Aucun effet cytotoxique sur les cellules COLO 205 n’a été observé avec 10^‐8 à 10^‐3 M d’ertapénem.

On a déterminé l’effet de l’ertapénem sur les voies intrinsèque et extrinsèque de la coagulation en utilisant du plasma de rats Sprague Dawley (SD) mâles ou de rats Alderly Park (AP) mâles pour mesurer le temps de céphaline activée (APTT) et le temps de Quick (PT), respectivement. Les résultats de ces tests dans les groupes de rats ayant reçu l’ertapénem à raison de 100 mg/kg par voie IV n’ont pas différé significativement de ceux des témoins qui avaient reçu l’excipient.

On a évalué l’effet de l’ertapénem sur l’activité fibrinolytique en mesurant le temps de lyse des euglobulines (Euglobin Clot Lysis Time [ECLT]) dans le plasma de rats SD mâles et de rats AP mâles. Les résultats de ces tests dans les groupes de rats ayant reçu l’ertapénem à raison de 100 mg/kg par voie IV n’ont pas différé significativement de ceux des témoins qui avaient reçu l’excipient. Par conséquent, aucune activité profibrinolytique ou antifibrinolytique de l’ertapénem n’a été décelée.

Toxicologie chez l’ animal

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Chez les rats et les souris, la dose létale₅₀ (DL₅₀) approximative de l’ertapénem administré par voie IV a été supérieure à 700 mg/kg chez les deux espèces, tous les animaux ayant survécu jusqu’à la fin de la période d’observation de 14 jours. Dans une autre étude menée chez les souris pour déterminer la gamme posologique, la DL₅₀ approximative au jour 3 a été > 2 000 mg/kg. Comme toutes les souris qui ont reçu une dose unique d’ertapénem de 500 mg/kg par voie orale ont survécu jusqu’à la fin de la période d’observation de 7 jours, on a estimé que la

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DL₅₀ approximative était > 500 mg/kg. Dans une étude portant sur la néphrotoxicité aiguë chez des lapins, l’ertapénem n’a pas eu d’effet néphrotoxique à la dose de 225 mg/kg.

Une réduction du nombre absolu de neutrophiles reliée au traitement a d’abord été observée chez les rats au cours d’une étude de 5 semaines portant sur la toxicité de l’ertapénem administré à raison de 30, 60 et 180 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Dans les études sur des doses répétées chez les rats, la dose la plus faible à laquelle on a observé une réduction des neutrophiles reliée au traitement a été de 2 mg/kg/jour. La réduction du nombre de neutrophiles n’a pas progressé avec la poursuite du traitement et, dans la plupart des groupes, elle s’est atténuée au cours de l’étude. Des changements similaires sont survenus dans des études de 14 et de 27 semaines menées chez des rats. Dans chacune de ces études, on n’a pas décelé de signes de déviation compensatoire vers la gauche ni de changements histopathologiques dans les organes, y compris la moelle osseuse. De plus, cette réaction est survenue en l’absence de tout signe physique relié au traitement (à l’exception d’une légère irritation au point d’injection à la posologie de 675 mg/kg/jour) ou de changement dans le gain pondéral.

Cette baisse du nombre de neutrophiles est survenue après au moins 2 doses d’ertapénem et était réversible à l’arrêt du traitement. Aucune modification dans les os, la moelle osseuse ou les frottis de moelle osseuse n’était présente.

Des injections par voie sous‐cutanée du facteur de croissance des colonies de granulocytes (G‐CSF; NEUPOGEN®*^‡) chez les rats ayant présenté une diminution du nombre de neutrophiles provoquée par l’ertapénem ont permis d’inverser cette réaction. À la suite d’un traitement de 6 jours au moyen du G‐CSF, le nombre de neutrophiles a atteint les niveaux observés chez les témoins et est demeuré dans cette gamme de valeurs même après l’arrêt du traitement au moyen du G‐CSF.

Des études chez des singes rhésus n’ont pas été concluantes quant à l’effet de l’ertapénem sur le nombre de neutrophiles.

Le tableau 46 présente un sommaire des études à long terme (doses répétées) menées chez plusieurs espèces animales.

^‡ ®NEUPOGEN* (filgrastim), marque déposée d'Amgen Canada Inc.

à long terme Durée/Voie administration

jours/IV

jours/IV

jours/IV

emaines/IV

Dans une étude de 14 semaines chez des rats, 2 des 15 mâles qui avaient reçu 675 mg/kg/jour et 1 des 15 femelles qui avaient reçu 225 mg/kg/jour ont présenté une thrombopénie, généralement reliée à des réductions de l’érythron aux semaines 4, 8 ou 12 du traitement. La posologie sans effet pour cette réaction était de 75 mg/kg/jour. On n’a pas observé de tels effets chez des rats qui avaient reçu 30, 60 et 180 mg/kg/jour pendant 5 semaines ni chez des rats traités au moyen de doses pouvant atteindre 540 mg/kg/jour pendant 27 semaines. Chez les rats à l’étude, même chez ceux qui avaient présenté une thrombopénie, on n’a pas décelé de modifications microscopiques dans les tissus, y compris la moelle osseuse (à l’exception d’une légère irritation au point d’injection chez certains rats qui avaient reçu la posologie de 675 mg/kg/jour).

De légères augmentations du taux d’ALAT sérique ont été signalées chez les singes et chez les lapines. On a observé une augmentation légère, non reliée à la dose, du taux moyen d’ALAT chez des singes qui avaient reçu 30, 60 ou 180 mg/kg/jour dans une étude de 5 semaines et 40, 120 ou 360 mg/kg/jour dans des études de 14 et de 27 semaines. Ces augmentations n’étaient ni évolutives ni accompagnées de modifications histopathologiques au niveau du foie. Des augmentations similaires du taux d’ALAT et des taux sériques de triglycérides et de phosphore ont été notées chez des singes ayant reçu 40, 120 et 360 mg/kg/jour dans une étude de 27 semaines et 500, 750 et 1 250 mg/kg/jour dans une étude de 5 semaines. Dans une étude de 5 semaines, on a rapporté une augmentation du poids du foie reliée au traitement chez des singes qui avaient reçu l’ertapénem à raison de 500, 750 et 1 250 mg/kg/jour. On a aussi observé dans cette étude de 5 semaines une réduction des taux de chlorures dans le groupe recevant la posologie la plus élevée. Une augmentation du poids des reins et une raréfaction du cytoplasme des cellules tubulaires rénales ont été notées chez les animaux dans l’étude de 27 semaines et chez les singes ayant reçu la posologie la plus élevée dans l’étude de 5 semaines. On a aussi observé dans l’étude de 27 semaines la présence de granulations éosinophiles dans la lumière des tubules rénaux alors que dans l’étude de 5 semaines, on a noté une vacuolisation des cellules du cortex des tubules rénaux chez les animaux ayant reçu la posologie la plus élevée.

Cette légère différence pourrait être attribuable à une réaction plus marquée dans l’étude de 5 semaines, à la suite du même processus. De plus, dans l’étude de 5 semaines à la dose la plus élevée, on a d’abord retiré les reins de la cavité abdominale chez les animaux ayant reçu la posologie la plus élevée parce qu’on s’attendait à observer des modifications rénales reliées au médicament. Dans l’étude de 5 semaines aux doses les plus élevées, on a observé aussi un œdème hépatocellulaire à toutes les posologies et une nécrose des cellules hépatiques isolées aux posologies ≥ 750 mg/kg/jour.

Cancérogenèse :

Aucune étude de longue durée n’a été effectuée chez des animaux afin d’évaluer le pouvoir carcinogène de l’ertapénem.

Génotoxicité :

L’ertapénem ne s’est révélé ni mutagène ni génotoxique dans les tests in vitro suivants : épreuves par élution alcaline/épreuves sur des hépatocytes de rat, recherche d’aberrations chromosomiques dans des cellules d’ovaires de hamsters chinois, épreuves de mutagenèse sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 et test in vivo d’induction du micronoyau chez les souris.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études sur la reproduction

Dans les études sur la reproduction chez les rates, l’ertapénem a été administré aux posologies de 70, 350 et 700 mg/kg/jour. On n’a pas rapporté de décès ni de manifestations physiques reliés au traitement. On n’a observé aucun effet relié au traitement sur les indices d’accouplement, de fertilité et de fécondité ni sur la survie des embryons et des fœtus. La posologie sans effet sur la fertilité des femelles était donc ≥ 700 mg/kg/jour.

Dans les études sur la reproduction chez les rats mâles, l’ertapénem a été administré aux posologies de 175, 350 et 700 mg/kg/jour. On n’a observé aucun effet relié au traitement sur les indices d’accouplement, de fertilité et de fécondité, sur la survie des embryons et des fœtus, sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes, ni sur le poids et les caractéristiques histologiques des testicules et de l’épididyme. La posologie sans effet sur la fertilité des mâles était donc ≥ 700 mg/kg/jour.

Études sur le développement

Une étude toxicologique sur le développement a été menée chez les rats aux posologies de 70, 350 et 700 mg/kg/jour afin d’évaluer les effets de l’ertapénem sur la survie, la croissance et le développement des fœtus. On n’a observé aucune modification reliée au traitement à toutes les posologies. On a effectué une autre étude toxicologique sur le développement chez les rats en utilisant les mêmes posologies afin d’évaluer les effets de l’ertapénem sur la capacité de reproduction des femelles de la génération des progéniteurs (F₀) ainsi que ses effets sur le développement, la croissance, le comportement, la capacité de reproduction et la fertilité des animaux de la 1^re génération (F₁). Au cours de la période de lactation, on a observé une augmentation significative reliée au traitement quant au gain de poids moyen des mères (63 % à 111 % plus élevé que chez les témoins) pour les trois posologies. On n’a noté aucun changement relié au traitement, y compris sur la capacité de reproduction, et aucun effet sur les générations F₁ et F₂. Une étude de toxicocinétique a été effectuée chez des rats en vue de déterminer les concentrations d’ertapénem dans le plasma de la mère et du fœtus et dans le lait maternel après l’administration d’ertapénem à raison de 700 mg/kg/jour par voie IV à des rates gravides du jour 6 jusqu’au jour 20 de la gestation ou jusqu’au jour 14 de la période de lactation. L’ertapénem a traversé la barrière placentaire, passant du sang de la mère à celui du fœtus (3 % et 174 % des concentrations plasmatiques maternelles 5 et 240 minutes après la

dose, respectivement).

Une étude toxicologique sur le développement des souris a été menée avec l’ertapénem aux posologies de 70, 350 et 700 mg/kg/jour. On n’a pas décelé d’effets toxiques pour la mère jusqu’à la posologie la plus élevée. Des effets nuisibles sur le développement ont été observés uniquement à la posologie de 700 mg/kg/jour et se sont manifestés par de légères diminutions du poids fœtal accompagnées d’une réduction du nombre de vertèbres sacrocaudales ossifiées. On n’a signalé aucun effet sur la survie des embryons ni sur la morphologie des fœtus. En se fondant sur ces résultats, on a établi que chez les souris, la posologie sans effet toxique pour la mère était ≥ 700 mg/kg/jour et que la posologie sans effet toxique pour le développement des fœtus était de 350 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ 1,5 fois la dose usuelle chez l’humain en fonction de la surface corporelle).

1. 17. MONOGRAPHIE DE PRODUIT À L'APPUI

INVANZ® poudre pour solution, 1 g/flacon, contrôle de présentation 260091, monographie de produit, Merck Canada Inc. 3 JUIN 2022.