Vabomere : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ..................................... 5

1 Indications ............................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 5 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 5 2 Contre-indications ................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ...................................... 6

4 Posologie et administration ..................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 6 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 6 4.3 Reconstitution .......................................................................................................................... 7 4.4 Administration ......................................................................................................................... 9 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................................ 9 5 Surdose ................................................................................................................... 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 9

7 Mises en garde et précautions ............................................................................... 10

Généralités .......................................................................................................................................... 10 Appareil digestif .................................................................................................................................. 10 Appareil musculosquelettique ............................................................................................................ 10 Conduite et utilisation de machines ................................................................................................... 10 Fonction rénale ................................................................................................................................... 11 Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................................... 11 Sensibilité et résistance ....................................................................................................................... 11 Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................................. 12 Système immunitaire .......................................................................................................................... 12 Système nerveux ................................................................................................................................. 13 Système sanguin et lymphatique ........................................................................................................ 13 7.1 Populations particulières ....................................................................................................... 14

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 14

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 14 7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................... 14

8 Effets indésirables .................................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 14 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 15 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................... 18 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 18 9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 19 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................. 19 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 19 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 20 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 20 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 20 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 20

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 20 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 21 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 21 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 24

12 Instructions particulières de manipulation du produit ............................................ 24

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................ 25

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 25

14 Études cliniques ..................................................................................................... 26

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 26

Infections Causées ou Suspectées d’être Causées par des Bactéries à Gram Négatif

Résistantes aux Carbapénèmes et Sensibles à l’association

Méropénem/Vaborbactam ................................................................................... 26

15 Microbiologie ........................................................................................................ 30

16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 33

17 Monographies de référence ................................................................................... 35

Renseignements destinés aux patient·e·s ......................................................................... 36

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

VABOMERE (méropénem et vaborbactam) est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections suivantes causées ou suspectées d’être causées par des bactéries à Gram négatif résistantes aux carbapénèmes et sensibles à l’association méropénem/vaborbactam :

• Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris la pyélonéphrite;
• Infections intra-abdominales compliquées (IIAc);
• Pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie sous ventilation assistée (PVA);
• Bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections listées ci-dessus.
• Autres infections avec des options de traitement limitées.

Les organismes à Gram négatif comprennent les Enterobacterales, comme Enterobacter cloacae, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae (voir 7 Mises en garde et précautions, Spectre d’activité de l’association méropénem/vaborbactam, 15 Microbiologie).

Pour limiter l’émergence de bactéries pharmacorésistantes et maintenir l’efficacité de VABOMERE et d’autres médicaments antibactériens, VABOMERE ne doit être utilisé pour traiter des infections que lorsque la sensibilité de la bactérie en cause a été confirmée ou est fortement soupçonnée. Il faut tenir compte des résultats des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont connus, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles informations, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique n’entraîne pas de différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 Contre-indications

VABOMERE est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• Une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Une hypersensibilité à tout autre agent antibactérien de type carbapénème.
• Une hypersensibilité grave (p. ex., réaction anaphylactique, réaction cutanée grave) à tout autre type d’agent antibactérien de la famille des bêta-lactamines (p. ex., pénicillines, céphalosporines ou monobactames).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

• Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois mortelles ont été signalées chez des patients recevant un traitement par des antibiotiques de la famille des β-lactamines, y compris le méropénem pour injection (voir 7 Mises en garde et précautions).

• Des crises convulsives et d’autres effets indésirables touchant le système nerveux central (SNC)

  ont été signalés pendant le traitement (voir 7 Mises en garde et précautions).

• L’administration concomitante de méropénem pour injection et d’acide valproïque ou de divalproex sodique entraîne une réduction de la concentration sérique de l’acide valproïque, ce qui augmente potentiellement le risque de crises convulsives perthérapeutiques (voir 7 Mises en garde et précautions).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• VABOMERE doit être utilisé pour traiter les infections causées par des organismes aérobies à Gram négatif chez les patients adultes ayant des options thérapeutiques limitées seulement après consultation avec un professionnel de la santé ayant une expérience appropriée dans la prise en charge des maladies infectieuses.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La dose recommandée de VABOMERE est de 4 g (2 g de méropénem et 2 g de vaborbactam), administrée toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse (i.v.) sur une période de 3 heures chez les patients âgés de 18 ans ou plus dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est supérieur ou égal à 50 mL/min/1,73 m2. La durée maximale du traitement est de 14 jours.

• Insuffisance rénale

  Un ajustement posologique est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui ont un DFGe inférieur à 50 mL/min/1,73 m2. Le tableau 1 présente la posologie recommandée de VABOMERE chez les patients ayant divers degrés de fonction rénale. Pour les patients dont la fonction rénale change, il faut surveiller les concentrations de créatinine sérique et le DFGe au moins une fois par jour et ajuster la posologie de VABOMERE en conséquence.

  Le méropénem et le vaborbactam sont éliminés par hémodialyse. Pour les patients sous hémodialyse, administrer VABOMERE après la séance d’hémodialyse.

  Tableau 1 - Posologie de VABOMERE chez les patients atteints d’insuffisance rénale

^a Calculé à l’aide de la formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) comme suit : DFGe (mL/min/1,73 m²) = 175 x (créatinine sérique)^-1,154 x (âge)^-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Américain).

^b Toutes les doses de VABOMERE sont administrées par voie intraveineuse sur une période de 3 heures. ^c Les doses ajustées en fonction de l’insuffisance rénale doivent être administrées après une séance d’hémodialyse. ^d La durée totale du traitement est de 14 jours maximum.

• Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique menée avec une préparation intraveineuse de méropénem chez des patients atteints d’insuffisance hépatique a montré que la maladie hépatique n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du méropénem. Les études principales de phase III (505 et 506) ont exclu les patients présentant une maladie ou un dysfonctionnement hépatique important.

Le vaborbactam n’est pas métabolisé par le foie. Par conséquent, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effets sur la clairance systémique du méropénem et du vaborbactam.

• Enfants < 18 ans

L’innocuité et l’efficacité de VABOMERE chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été démontrées. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de VABOMERE n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

• Personnes âgées ≥ 65 ans

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

4.3 Reconstitution

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution.

La poudre pour solution VABOMERE doit être reconstituée et ensuite diluée avant l’utilisation.

Reconstitution

Pour préparer la dose requise pour la perfusion intraveineuse, reconstituez le nombre approprié de fioles, comme déterminé dans le tableau 2 ci-dessous. Prélevez 20 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP, d’un sac pour perfusion intraveineuse et reconstituez chaque fiole de VABOMERE. Seuls les sacs pour perfusion en polyoléfine sont actuellement acceptables pour l’administration.

Après avoir mélangé délicatement le produit pour le dissoudre, la solution reconstituée de méropénem/vaborbactam aura une concentration de méropénem approximative de 0,05 g/mL et une concentration de vaborbactam appropriée de 0,05 g/mL. Le volume final est d’environ 21,3 mL. La solution reconstituée ne doit pas être injectée directement. La solution reconstituée doit être diluée avant la perfusion intraveineuse.

Dilution

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans un sac pour perfusion de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, USP, avant la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de la solution diluée doit être effectuée dans les 4 heures si la solution est conservée à température ambiante (15 à 30 °C) ou dans les 22 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Pour diluer la solution reconstituée, retirer le contenu reconstitué complet ou partiel de chaque fiole et le remettre dans le sac pour perfusion conformément au tableau 2 ci-dessous.

Avant l’administration, il faut inspecter visuellement la solution diluée de VABOMERE pour déceler la présence de particules ou d’une décoloration (la couleur de la solution de perfusion de VABOMERE pour l’administration varie d’incolore à jaune clair). Jeter toute portion inutilisée après l’utilisation.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et la dilution.

VABOMERE n’est compatible qu’avec le chlorure de sodium injectable à 0,9 %.

Tableau 2 – Reconstitution

* Seuls les sacs pour perfusion en polyoléfine sont actuellement acceptables pour l’administration. 4.4 Administration

Utilisation par voie intraveineuse. VABOMERE est administré par perfusion intraveineuse sur une période de 3 heures.

4.5 Dose oubliée

Si vous pensez avoir oublié une dose, informez-en immédiatement votre professionnel de la santé.

• Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible dans la pratique après l’heure prévue et les doses suivantes doivent être administrées à 8 heures d’intervalle à compter de l’heure de la dose révisée.

5 Surdose

En cas de surdose, il faut cesser l’administration de VABOMERE et instaurer un traitement de soutien général.

L’expérience limitée dont on dispose concernant les effets indésirables du méropénem après sa mise en marché indique que lorsque des effets indésirables surviennent après une surdose, ils correspondent au profil d’effets indésirables décrit à la section 8 Effets indésirables, sont généralement de gravité légère et disparaissent avec l’arrêt du médicament ou la réduction de la dose.

Les études montrent que le méropénem et le vaborbactam sont tous deux facilement dialysables et efficacement éliminés par hémodialyse; toutefois, aucune information n’est disponible sur l’utilisation de l’hémodialyse pour traiter un surdosage.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 3 – Formes posologiques, teneurs et composition

VABOMERE est offert sous forme d’une poudre pour solution stérile, blanche à jaune clair, dans une fiole à dose unique. Chaque fiole contient 1 000 mg de méropénem et 1 000 mg de vaborbactam dans une fiole en verre transparent de type I de 50 mL, munie d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle de 20 mm et scellée par une capsule amovible en aluminium de 20 mm. Le médicament est offert en boîtes de 6 fioles.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3. Boîte des mises en garde et précautions importantes

Généralités

Apport contrôlé en sodium

VABOMERE contient 250 mg de sodium par fiole. Cela équivaut à 12,5 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte, ce qui pourrait être pertinent pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou qui, pour d’autres raisons, doivent limiter leur apport en sodium.

Appareil digestif

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été signalés avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris VABOMERE (voir 8 Effets indésirables). La DACD se présente sous des formes de gravité allant d'une légère diarrhée à une colite mortelle. Le traitement par des agents antibactériens altère la flore normale du côlon, ce qui entraîne la prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la DACD. Les isolats de C. difficile produisant des hypertoxines augmentent la morbidité et la mortalité, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et nécessiter une colectomie. Le diagnostic de DACD doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l’utilisation d’un agent antibactérien. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires puisque des cas de DACD ont été signalés plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Si un diagnostic de DACD est soupçonné ou confirmé, l’utilisation continue d’un médicament antibactérien non dirigé contre C. difficile pourrait devoir être interrompue. Selon le tableau clinique, les mesures à prendre comprennent l’administration adéquate de liquides et d'électrolytes, la prise de suppléments protéinés, l’instauration d’un traitement avec un agent antibactérien pour C. difficile et une évaluation chirurgicale.

Hémorragie gastro-intestinale

Une hémorragie gastro-intestinale a été observée avec le traitement par VABOMERE, y compris un cas mortel avec l’utilisation concomitante d’héparine. Une hémorragie gastro-intestinale peut exiger l’arrêt du traitement ainsi que la prise d’autres mesures appropriées.

Appareil musculosquelettique

Rhabdomyolyse

On a signalé de la rhabdomyolyse avec l’utilisation de méropénem, une composante de VABOMERE (voir 8 Effets indésirables). Si l’on observe des signes ou des symptômes de rhabdomyolyse comme des douleurs musculaires, un endolorissement ou une faiblesse musculaire, une urine foncée, ou une créatine phosphokinase élevée, cessez VABOMERE et amorcez la thérapie appropriée. Conduite et utilisation de machines

Aucune étude sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines n’a été menée. Toutefois, lorsque l’on conduit un véhicule ou que l’on utilise des machines, il faut tenir compte du fait que des céphalées, une paresthésie et des convulsions ont été rapportées avec le méropénem pour injection.

Fonction rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par l’association méropénem/vaborbactam, en particulier chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants.

Lésion hépatique d’origine médicamenteuse

Il convient de surveiller étroitement la fonction hépatique durant le traitement au VABOMERE en raison du risque de lésion hépatique d’origine médicamenteuse (voir 8 Effets indésirables). En cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse grave, songez à cesser le traitement tel qu’il est cliniquement approprié. VABOMERE devrait être réintroduit seulement s’il est essentiel au traitement.

Utilisation chez les patients atteints de maladie hépatique : pour les patients atteints de troubles du foie préexistants, il convient de surveiller la fonction hépatique durant le traitement au VABOMERE. Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire (voir 4 Posologie et administration).

Sensibilité et résistance

Développement de bactéries pharmacorésistantes

Le fait de prescrire VABOMERE à un patient en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou fortement suspectée est peu susceptible de lui procurer des bienfaits et risque d’entraîner l’apparition de bactéries pharmacorésistantes.

Limites des données cliniques

Infections des voies urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite aiguë (IVUc/PA) : L’utilisation de VABOMERE pour traiter les patients atteints d’infections des voies urinaires compliquées et de pyélonéphrite aiguë repose sur l’expérience avec le méropénem seul, les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association méropénem/vaborbactam, le traitement par VABOMERE des IVUc/PA sensibles au méropénem et l’expérience limitée avec le traitement par VABOMERE des infections à Enterobacterales résistantes aux carbapénèmes, y compris les IVUc/PA.

Infections intra-abdominales compliquées (IIAc) : L’utilisation de VABOMERE pour traiter les patients atteints d’infections intra-abdominales compliquées repose sur l’expérience avec le méropénem seul, les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association méropénem/vaborbactam et l’expérience limitée avec le traitement par VABOMERE des infections à Enterobacterales résistantes aux carbapénèmes, y compris les IIAc.

Pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie sous ventilation assistée : L’utilisation de VABOMERE pour traiter les patients atteints d’une pneumonie nosocomiale, y compris une pneumonie sous ventilation assistée, repose sur l’expérience avec le méropénem seul, les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association méropénem/vaborbactam et l’expérience limitée avec le traitement par VABOMERE des infections à Enterobacterales résistantes aux carbapénèmes, y compris la pneumonie nosocomiale.

Patients ayant des options de traitement limitées : L’utilisation de VABOMERE pour traiter les patients qui sont atteints d’infections causées par des organismes bactériens et qui ont des options de traitement limitées repose sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association méropénem/vaborbactam et sur l’extrapolation de données limitées provenant de l’étude 506, laquelle est décrite à la section 14 Études cliniques.

Spectre d’activité de l’association méropénem/vaborbactam

Les carbapénémases sensibles à VABOMERE comprennent les carbapénémases des classes A et C d’Ambler, comme Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémase (KPC), mais pas celles des classes B et D d’Ambler, comme les types New Delhi métallo (NDM), l’imipénémase (IMP) et l’oxacillinase (OXA) (voir 15 Microbiologie).

VABOMERE n’a pas d’activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et le Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline (SERM) ou les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). Des agents antibactériens alternatifs ou additionnels doivent être utilisés lorsqu’on sait ou soupçonne que ces agents pathogènes contribuent au processus infectieux.

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation de VABOMERE peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l’interruption du traitement ou la prise d’autres mesures appropriées.

Surveillance et examens de laboratoire

A positive direct or indirect Coombs test may develop during treatment with meropenem/vaborbactam as seen with meropenem.

Système immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois mortelles ont été signalées chez des patients qui recevaient un traitement par des antibiotiques de la famille des β-lactamines, y compris le méropénem pour injection. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes (voir 8 Effets indésirables). On a signalé des cas de réactions graves chez des personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline lorsqu’elles étaient traitées par un autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Avant d’instaurer un traitement par le méropénem pour injection, il convient de se renseigner soigneusement sur les réactions d’hypersensibilité antérieures aux pénicillines et aux céphalosporines, ainsi qu’à d’autres antibiotiques de la famille des β-lactamines et d’autres allergènes. En cas de réaction allergique au méropénem pour injection, l’administration du médicament doit être immédiatement arrêtée. Les réactions anaphylactiques doivent être immédiatement avec de l’épinéphrine. Il peut également être nécessaire d'administrer de l'oxygène, des stéroïdes par voie intraveineuse et des antihistaminiques et, au besoin, de dégager les voies respiratoires en ayant recours à l'intubation.

Des réactions indésirables cutanées graves (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), l’érythème polymorphe (EP) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été signalées chez des patients qui recevaient du méropénem, un composant du VABOMERE. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par VABOMERE doit être immédiatement arrêté et un autre traitement doit être envisagé.

Système nerveux

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été signalées pendant le traitement par le méropénem, un composant de VABOMERE. D’après l’expérience dont on dispose avec le méropénem, une diminution de la fonction rénale et des lésions du système nerveux central peuvent accentuer le risque de convulsions.

Les patients présentant des troubles convulsifs connus doivent poursuivre le traitement anticonvulsivant. Les patients qui développent des tremblements focaux, des myoclonies ou des convulsions doivent être évalués neurologiquement et traités au moyen d’anticonvulsivants s’ils n’en prennent pas déjà. Au besoin, la dose de méropénem/vaborbactam doit être ajustée en fonction de la fonction rénale. Autrement, le traitement par l’association méropénem/vaborbactam devrait être arrêté.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/valproate de sodium/valpromide (voir la section 9 : Interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament)

Des rapports de cas publiés dans la littérature ont révélé que l’administration concomitante de carbapénèmes, y compris du méropénem, à des patients recevant de l’acide valproïque ou du divalproex sodique pouvait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d’acide valproïque. Les concentrations d’acide valproïque peuvent descendre sous la plage thérapeutique en raison de cette interaction, ce qui augmente le risque de crises convulsives per thérapeutiques. D'autres agents antibactériens que les carbapénèmes devraient être envisagés pour traiter des infections chez les patients dont les crises convulsives sont bien maîtrisées par l’acide valproïque ou le divalproex sodique. Si l’administration de VABOMERE est nécessaire, un traitement anticonvulsivant additionnel devrait être envisagé.

Système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Dans des cas aigus de thrombocytopénie avec le méropénem, les cliniciens doivent être conscients de la thrombocytopénie immunitaire induite par le médicament.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’existe aucune donnée antérieure à la mise en marché et que peu de données de pharmacovigilance (moins de 300 issues de grossesse) sur l’utilisation de l’association méropénem/vaborbactam chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité reproductive.

Le méropénem peut traverser la barrière placentaire.

La décision de traiter l’infection d’une personne enceinte par VABOMERE doit tenir compte de l’efficacité potentielle de VABOMERE ainsi que du potentiel indéfini de toxicité reproductive.

7.1.2 Allaitement

Il a été rapporté que le méropénem est excrété dans le lait maternel chez l’humain. On ignore si le vaborbactam est excrété dans le lait maternel chez l’humain.

L’association méropénem/vaborbactam ne devrait pas être utilisée chez les femmes qui allaitent à moins que les bienfaits potentiels ne l’emportent sur les risques possibles pour l’enfant.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez les patients âgés, aucun ajustement de la dose recommandée n’est nécessaire.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans l’étude 505, au sein des groupes méropénem-vaborbactam et pipéracilline-tazobactam, respectivement, les proportions de patients ayant présenté un événement indésirable (EI : 39,0 % et 35,5 %), un EI lié au médicament à l’étude (15,1 % et 12,8 %), un EI grave (2,6 % et 4,8 %) ou un EI mettant la vie en danger (1,1 % et 0 %) étaient similaires. Le nombre de patients décédés (0,7 % dans chaque groupe), ayant présenté un événement indésirable grave (4,0 % et 4,4 %) ou un événement indésirable qui a entraîné l’arrêt du médicament à l’étude (2,6 % et 5,1 %) ou le retrait de l’étude (1,1 % dans chaque groupe) était similaire entre les groupes de traitement (voir le tableau 4). Les céphalées, toutes d’intensité légère ou modérée, étaient l’effet indésirable le plus souvent signalé avec l’association méropénem-vaborbactam (chez 8,8 % des patients traités), et aucun patient n’a arrêté le traitement à l’étude en raison de céphalées. La phlébite et les réactions au point de perfusion étaient également fréquentes, signalées chez 4,4 % des patients. On a signalé une réaction à la perfusion de VABOMERE mettant la vie en danger et une autre grave.

Dans l’étude 506, au sein de la population évaluée pour l’innocuité (identique à la population en intention de traiter modifiée [IDTM]), l’association méropénem/vaborbactam a été associée à moins d’événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) (84,0 % vs 92,0 %), d’EIST graves [14,0 % vs 28,0 %], d’EIST liés au médicament [24,0 % vs 44,0 %] et d’EI graves [34,0 % vs 44,0 %] que le meilleur traitement disponible (MTD). Avec l’association méropénem-vaborbactam, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les infections fongiques opportunistes (16 %), les hémorragies gastro-intestinales (14 %), les affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif (12 %), la diarrhée (12 %) et l’hypokaliémie (10 %). Une hémorragie gastro-intestinale associée à l’utilisation concomitante d’héparine s’est avérée mortelle.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

L’innocuité de VABOMERE a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase III à répartition aléatoire. L’étude 505 était un essai clinique à double insu, à répartition aléatoire et contrôlé par traitement actif sur les infections des voies urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite. L’étude 506 était un essai clinique ouvert à répartition aléatoire mené chez des patients atteints d’infections graves (y compris les infections des voies urinaires compliquées, les infections intra-abdominales compliquées, la pneumonie nosocomiale et la pneumonie sous ventilation assistée) causées par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (ERC) connues ou suspectées. Voir 14 Études cliniques

Effets indésirables courants

Dans l’étude 505, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 % dans le groupe VABOMERE) étaient les céphalées, la diarrhée et la phlébite/réaction au point de perfusion (Tableau 4).

Dans l’étude 506, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 % dans le groupe VABOMERE) étaient les infections fongiques opportunistes, les hémorragies gastro-intestinales, la diarrhée, les affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et l’hypokaliémie (Tableau 5).

Tableau 4 – Effets indésirables courants (≥ 1 %) (population évaluée pour l’innocuité) dans l’étude 505

1 La phlébite/réaction au point de perfusion comprend ce qui suit : érythème au point de perfusion, extravasation, phlébite, thrombose et phlébite.

2 L’hypersensibilité comprend ce qui suit : hypersensibilité, hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique, éruption cutanée, urticaire et bronchospasme.

3 Les affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif comprennent ce qui suit : arthralgie, douleurs dorsales, costochondrite, faiblesse musculaire et douleurs musculo-squelettiques.

Le pourcentage est calculé en utilisant le nombre de sujets dans l’en-tête de colonne comme dénominateur. * Ce tableau décrit les taux observés d’événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) qui sont raisonnablement susceptibles d’être associés au médicament.

Tableau 5 – Effets indésirables fréquents (≥ 4 % des patients traités par l’association méropénem-vaborbactam) (population d’évaluation de l’innocuité) dans l’étude 506

¹ Les infections fongiques opportunistes comprennent ce qui suit : candidose systémique, candidose buccale, candidose vulvovaginale, fongémie, infection fongique de plaie.

² L’hémorragie gastro-intestinale comprend ce qui suit : hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, méléna, hémorragie rectale et colite ischémique.

³ Les affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif comprennent ce qui suit : douleurs dorsales, myalgie, arthrite, douleurs thoraciques musculo-squelettiques et douleurs aux extrémités.

⁴ Comprend un événement avec le terme privilégié de diminution du magnésium sanguin.

* Ce tableau décrit les taux observés d’événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) qui sont raisonnablement susceptibles d’être associés au médicament.

Le pourcentage a été calculé en utilisant le nombre de sujets dans l’en-tête de colonne comme dénominateur. MTD = meilleur traitement disponible.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Effets indésirables survenus chez moins de 1 % des patients ayant reçu VABOMERE dans les études 505 et 506, des essais de phase III :

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, lymphopénie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : gêne thoracique.

Affections gastro-intestinales : cholédocholithiase, douleur abdominale.

Infections et infestations : pharyngite.

Investigations : augmentation de la créatine phosphokinase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, hyperkaliémie, hyperglycémie.

Affections du système nerveux : étourdissements, tremblements, paresthésie, léthargie.

Affections psychiatriques : hallucinations, insomnie.

Affections du rein et des voies urinaires : azotémie, insuffisance rénale.

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde, hypotension, douleur vasculaire.

Autres effets indésirables associés au méropénem

D’autres effets indésirables rapportés avec le méropénem seul, mais qui n’ont pas été signalés chez les patients traités par VABOMERE dans les essais cliniques de phase III, sont énumérés ci-dessous :

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie hémolytique, agranulocytose, éosinophilie, neutropénie.

Investigations : Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, temps de prothrombine anormal.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Œdème périphérique.

Affections du système nerveux : agitation, convulsions, hallucinations, neuropathie, altération du goût.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés durant l’utilisation après approbation de méropénem, une composante de VABOMERE ou avec VABOMERE. Parce que ces effets ont été signalés volontairement par une population d’une taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer la fiabilité de leur fréquence ou d’établir une relation causale à l’exposition au médicament. Troubles hépatobiliaires d’origine médicamenteuse, y compris la cholestase, l’hépatite et l’insuffisance hépatique

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : rhabdomyolyse

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Selon les données disponibles provenant de tests in vitro et in vivo, le méropénem et le vaborbactam présentent tous deux un faible risque d’interactions métaboliques médicament-médicament. Le méropénem est hydrolysé en un métabolite inactif qui représente environ 28 % de la dose éliminée dans l’urine. Le vaborbactam n’est pas métabolisé. Les données provenant de tests in vitro indiquent un potentiel d’induction du CYP1A2 (méropénem), du CYP3A4 (méropénem et vaborbactam) et potentiellement d’autres enzymes et transporteurs régulés par le récepteur PXR (méropénem et vaborbactam). Il a été déterminé que l’administration concomitante de probénécide et de méropénem pouvait entraîner une réduction de la clairance de ce dernier. Une réduction du métabolisme de l’acide valproïque a été signalée avec plusieurs carbapénèmes, y compris le méropénem.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de [NOM COMMERCIAL] avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Probénécide : Il a été déterminé que l’administration concomitante de probénécide et de méropénem pouvait entraîner une réduction de la clairance de ce dernier. Le probénécide est un inhibiteur bien établi des transporteurs d’anions organiques et peut réduire la clairance de nombreux médicaments de la famille des bêta-lactamines soumis à une sécrétion tubulaire, y compris les carbapénèmes. Étant donné qu’il a le potentiel de réduire la clairance du méropénem, le probénécide n’est pas recommandé chez les patients recevant le méropénem ou l’association méropénem-vaborbactam.

Acide valproïque : Une interaction médicament-médicament pharmacocinétique importante chez l’humain avec l’acide valproïque a été décrite avec plusieurs carbapénèmes, y compris le méropénem. L’administration concomitante entraîne une réduction rapide des concentrations sériques d’acide valproïque, ce qui a souvent provoqué une diminution de l’efficacité de l’acide valproïque et la survenue de crises convulsives perthérapeutiques. L’acide valproïque subit une glucuronidation dans le foie. L’inhibition d’une hydrolase responsable de la conversion de l’acide valproïque-glucuronide en acide valproïque dans le foie a été identifiée comme étant le mécanisme de réduction des concentrations sériques d’acide valproïque avec l’administration concomitante de carbapénèmes. Compte tenu de la réduction des taux d’acide valproïque et du risque potentiel de crises convulsives, l’administration concomitante d’acide valproïque avec le méropénem ou avec l’association méropénem-vaborbactam n’est pas recommandée. Si l’administration de l’association méropénem-vaborbactam est nécessaire, un traitement anticonvulsivant additionnel devrait être envisagé.

Potentiel de VABOMERE d’interagir avec d’autres médicaments : Lors de l’administration concomitante de VABOMERE avec des produits médicinaux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C et/ou qui sont des substrats des transporteurs de la P-gp, il existe un risque potentiel d’interaction pouvant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité du ou des médicaments administrés en concomitance.

Lorsque VABOMERE est administré en concomitance avec les substrats du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C et/ou de la P-gp, consulter la monographie de produit de ces médicaments concomitants pour obtenir des directives sur la nécessité d’ajuster la posologie et/ou de surveiller fréquemment la concentration du médicament lorsqu’il est administré avec un ou plusieurs inducteurs faibles du CYP.

Lors de l’administration concomitante de VABOMERE avec des produits médicinaux qui sont des substrats des transporteurs OAT3, il existe un risque potentiel d’interaction pouvant entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques et de l’activité du ou des médicaments administrés en concomitance. Lorsque VABOMERE est administré en concomitance avec un ou plusieurs substrats de l’OAT3, consulter la monographie de produit de ces médicaments concomitants pour obtenir des directives sur la nécessité d’ajuster la posologie et/ou de surveiller fréquemment la concentration du médicament lorsqu’il est administré avec un ou plusieurs inhibiteurs de l’OAT3.

Contraceptifs hormonaux : Les contraceptifs hormonaux (p. ex., contraceptifs oraux combinés contenant un progestatif et un œstrogène) sont métabolisés par le CYP3A et d’autres enzymes régulées par le récepteur pregnane X (pregnane X receptor, PXR). Par conséquent, la concentration sanguine et l’efficacité des contraceptifs hormonaux peuvent être réduites lorsqu’ils sont utilisés avec VABOMERE. Il est recommandé que les patientes qui prennent des contraceptifs hormonaux utilisent d’autres méthodes de contraception non hormonales efficaces ou des méthodes contraceptives additionnelles lorsqu’elles sont traitées en concomitance avec VABOMERE.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le méropénem, en se fixant aux protéines essentielles de liaison aux pénicillines (PLP) et en bloquant l’activité de ces protéines, exerce une activité bactéricide qui se traduit par l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire du peptidoglycane.

Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactame des bêta-lactamases à sérine des classes A et C, y compris Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémase (KPC). Il agit en formant un adduit covalent avec des bêta-lactamases et est stable à une hydrolyse médiée par les bêta-lactamases. Le vaborbactam n’a aucune activité antibactérienne.

10.2 Pharmacodynamie

Comme pour les autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps d’un intervalle d’administration pendant lequel la concentration plasmatique non liée du méropénem dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’association méropénem-vaborbactam contre l’organisme infecté présente la meilleure corrélation avec l'efficacité chez les modèles animaux et in vitro d’infection. Le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) du vaborbactam plasmatique non lié sur 24 heures à la CMI de l’association méropénem-vaborbactam est l’indice qui prédit le mieux l’efficacité du vaborbactam en association avec le méropénem chez les modèles animaux et in vitro d’infection.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens du méropénem et du vaborbactam chez des adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale après la perfusion pendant 3 heures d’une dose unique ou de doses multiples de 4 grammes de VABOMERE (2 grammes de méropénem et 2 grammes de vaborbactam) administrées toutes les 8 heures sont résumés dans le tableau 6. Les paramètres pharmacocinétiques du méropénem et du vaborbactam étaient similaires pour l’administration d’une dose unique et de doses multiples de VABOMERE.

Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétiques (moyenne [écart-type]) du méropénem et du vaborbactam après l’administration de 4 grammes de VABOMERE (2 grammes de méropénem et 2 grammes de vaborbactam) par perfusion de 3 heures chez des sujets adultes en bonne santé

C_max = concentration maximale observée; CL = clairance plasmatique; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; T_½ = demi-vie.

^a 2 grammes de méropénem et 2 grammes de vaborbactam administrés en une perfusion de 3 heures. ^b ASC_0-inf rapportée pour l’administration d’une dose unique; ASC_0-8 rapportée pour l’administration de doses multiples; l’ASC_0-24 est de 414 mg•h/L pour le méropénem et de 588 mg•h/L pour le vaborbactam.

La concentration plasmatique maximale (C_max) et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps du méropénem et du vaborbactam ont augmenté proportionnellement avec la dose dans la plage posologique étudiée (1 gramme à 2 grammes pour le méropénem et 0,25 gramme à 2 grammes pour le vaborbactam) lorsqu’ils étaient administrés en une seule perfusion intraveineuse de 3 heures. Il n’y a aucune accumulation de méropénem ou de vaborbactam après plusieurs perfusions intraveineuses administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez les sujets dont la fonction rénale est normale.

Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques de population (moyenne [écart-type]) du méropénem et du vaborbactam après l’administration de 4 grammes de VABOMERE (2 grammes de méropénem et 2 grammes de vaborbactam) par perfusion de 3 heures chez des patients*

* 2 grammes de méropénem et 2 grammes de vaborbactam administrés en une perfusion de 3 heures.

Absorption

VABOMERE est administré par perfusion intraveineuse.

Distribution

Le méropénem pénètre bien dans la plupart des liquides et tissus organiques, y compris le liquide céphalorachidien. Une étude sur le vaborbactam radiomarqué administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes à des rats Sprague-Dawley a révélé que le vaborbactam était largement distribué dans les tissus. La concentration tissulaire moyenne la plus élevée dérivée du médicament a été observée dans les reins, la prostate, la vessie, la vésicule séminale et le foie, et la plus faible dans la moelle épinière et le cerveau. Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l’état d’équilibre était similaire pour le méropénem (20,2 L) et le vaborbactam (18,6 L), ce qui indique que les deux composés se répartissent dans un volume de distribution compatible avec le compartiment liquidien extracellulaire.

Le méropénem est détectable à de très faibles concentrations dans le lait maternel chez les animaux. L’association méropénem/vaborbactam ne devrait pas être utilisée chez les femmes qui allaitent à moins que les bienfaits potentiels ne l’emportent sur les risques possibles pour les enfants allaités.

La liaison aux protéines plasmatiques du méropénem et du vaborbactam est d’environ 2 % et 33 %, respectivement.

Métabolisme

En tant que voie mineure d’élimination, le méropénem est métabolisé par hydrolyse du cycle bêta-lactame, générant un métabolite microbiologiquement inactif (« lactame ouvert » du méropénem), ce qui représente environ 28 % d’une dose de méropénem.

Le vaborbactam n’est pas métabolisé.

Élimination

Le méropénem et le vaborbactam sont tous deux principalement excrétés sous forme inchangée dans l’urine.

Environ 40 à 60 % de la dose de méropénem est excrétée sous forme inchangée dans les 24 à 48 heures, et un autre 25 % est récupéré sous forme de métabolite microbiologiquement inactif (« lactame ouvert »). L’élimination fécale ne représente qu’environ 2 % de la dose. Pour le vaborbactam, 75 % à 95 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine sur une période de 24 à 48 heures.

Le méropénem et le vaborbactam sont éliminés rapidement. Chez les sujets normaux en bonne santé, la demi-vie d’élimination terminale du méropénem et du vaborbactam était d’environ 1,0 h et 1,3 h, respectivement.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

• Sexe

  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

• Grossesse

  La décision de traiter l’infection d’une personne enceinte par VABOMERE doit tenir compte de l’efficacité potentielle de VABOMERE ainsi que du potentiel indéfini de toxicité reproductive.

• Allaitement

  Il a été rapporté que le méropénem est excrété dans le lait maternel chez l’humain. On ignore si le vaborbactam est excrété dans le lait maternel chez l’humain. L’association méropénem/vaborbactam ne devrait pas être utilisée chez les femmes qui allaitent à moins que les bienfaits potentiels ne l’emportent sur les risques possibles pour l’enfant.

• Origine ethnique

  Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.

• Insuffisance hépatique

  Une étude pharmacocinétique menée avec une préparation intraveineuse de méropénem chez des patients atteints d’insuffisance hépatique a montré que la maladie hépatique n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du méropénem.

  Le vaborbactam n’est pas métabolisé par le foie. Par conséquent, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effets sur la clairance systémique du méropénem et du vaborbactam.

• Insuffisance rénale

  Des études pharmacocinétiques sur le méropénem et le vaborbactam effectuées chez des patients atteints d'insuffisance rénale ont montré une corrélation entre la clairance plasmatique du méropénem et du vaborbactam et la clairance de la créatinine.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les fioles de VABOMERE à température ambiante (entre 15 et 30 °C). Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Après la reconstitution

La fiole reconstituée doit être immédiatement diluée.

Après la dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant jusqu’à 4 heures à température ambiante (entre 15 et 30 °C) ou pendant 22 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et la dilution.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune manipulation particulière de VABOMERE n’est requise. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom propre Méropénem trihydraté Nom chimique (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(diméthylcarbamoyl)-3-pyrrolidinyl]thio]-6-[(1R)-

1-hydroxyéthyl]-4-méthyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-acide carboxylique, trihydraté

Formule moléculaire

Masse moléculaire

C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O

437,52 (trihydraté)

383,47 (anhydre)

Formule de structure

Propriétés

physicochimiques

Le méropénem trihydraté est une poudre cristalline blanche à jaune clair. Peu soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’éthanol (96 %) et dans le chlorure de méthylène.

Substance pharmaceutique

Nom propre / Nom usuel Vaborbactam Nom chimique (3R,6S)-2-hydrroxy-3-[[2-(2-thienyl)acetyl]amino]-1,2-oxaborinane-6-acide acétique

Formule moléculaire et

masse moléculaire

C₁₂H₁₆BNO₅S

297,14

Formule de structure

Propriétés

physicochimiques

Le vaborbactam est un solide cristallin blanc à blanc cassé. Il est légèrement soluble dans l’eau et très soluble dans le méthanol. Il est essentiellement insoluble dans d’autres solvants organiques. Le vaborbactam est non hygroscopique et ne nécessite aucune protection spéciale contre l’humidité pendant la manipulation, l’expédition ou l’entreposage.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Infections Causées ou Suspectées d’être Causées par des Bactéries à Gram Négatif Résistantes aux Carbapénèmes et Sensibles à l’association Méropénem/Vaborbactam

Tableau 8 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques

M = Male (Homme); F = Femme.

L’étude 505, une étude de non-infériorité multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, a comparé l’efficacité et l’innocuité de VABOMERE à celles de l’association pipéracilline-tazobactam chez des adultes atteints d’une infection des voies urinaires compliquée (IVUc, 223/545) et d’une pyélonéphrite aiguë (PA, 322/545) de novembre 2014 à avril 2016. L’étude 505 a exclu les patients répondant aux critères suivants : infections des voies urinaires non compliquées, abcès corticomédullaire périnéphrique ou rénal, prostatite bactérienne, polykystose rénale, reflux vésico-urétéral chronique, clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min, hémodialyse, greffe rénale antérieure ou planifiée, cystectomie ou chirurgie de la boucle iléale, dysfonctionnement du foie, hyperbilirubinémie (> 1,5 fois la limite supérieure de la normale, LSN), augmentation des transaminases hépatiques > 3 fois la LSN, thrombocytopénie (< 60,000 plaquettes/mm³), antécédents de crises convulsives, immunodéficience, signes de septicémie grave, Score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) > 30 %, ou dont on pensait qu’ils n’allaient pas survivre pendant la durée prévue de l’étude.

Un des critères principaux d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients ayant obtenu un succès global (guérison clinique ou amélioration et éradication microbiologique de > 10⁵ CFU/mL à < 10⁴ CFU/mL) à la fin du traitement intraveineux (i.v.) dans la population en intention de traiter modifiée microbiologique (IDTMm) (patients ayant reçu le médicament à l’étude et présentant un uropathogène au début de l’étude). L’autre critère principal d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients présentant une éradication microbienne à < 10³ CFU/mL au test de guérison, une semaine après la fin du traitement i.v., dans les populations IDTMm et évaluables sur le plan microbien. Dans la population IDTM, environ 93 % des patients étaient de race blanche et 66 % étaient des femmes. L’âge moyen était de 54 ans, 32 % et 42 % des patients étant âgés de plus de 65 ans dans les groupes de traitement recevant VABOMERE et l’association pipéracilline/tazobactam, respectivement. L’indice de masse corporelle moyen était d’environ 26,5 kg/m² dans les deux groupes de traitement. Une bactériémie concomitante a été observée chez 12 (4 %) et 15 (5 %) patients au début de l’étude dans les groupes recevant VABOMERE et l’association pipéracilline/tazobactam, respectivement. 16 % des patients étaient atteints de diabète sucré au début de l’étude. Dans l’ensemble, dans les deux groupes de traitement, 59 % des patients présentaient une pyélonéphrite et 40 % des patients présentaient une infection des voies urinaires compliquée (IVUc). 21 % des patients présentaient une IVUc avec une source d’infection amovible et 19 % présentaient une IVUc avec une source d’infection non amovible.

La durée moyenne du traitement i.v. dans les deux groupes de traitement était de 8 jours et la durée totale moyenne du traitement (i.v. et oral) était de 10 jours. Environ 10 % des patients de chaque groupe de traitement dans la population IDTMm présentaient un agent pathogène résistant à la lévofloxacine au début de l’étude et avaient reçu de la lévofloxacine comme traitement oral de substitution. Ces patients n’ont pas été exclus des analyses principales.

Les agents pathogènes les plus courants au début de l’étude dans les deux groupes de traitement (> 2 %) étaient Escherichia coli (65 %), Klebsiella pneumoniae (16 %), Enterococcus faecalis (7 %), Proteus mirabilis (5 %), Enterobacter cloacae spp. complexe (4 %) et Pseudomonas aeruginosa (4 %). Parmi les 272 patients traités par VABOMERE, les isolats de 3 patients étaient résistants au méropénem : un isolat de Klebsiella pneumonia avec KPC (Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémase), un isolat de Pseudomonas aeruginosa sans carbapénémase et un isolat de Pseudomonas aeruginosa avec la carbapénémase IMP-1 de classe B d’Ambler.

Étant donné que seuls 3 patients traités par VABOMERE étaient résistants au méropénem et que seul 1 était porteur d’une carbapénémase qui devrait être inhibée par le vaborbactam, la population dans l’ensemble n’était pas représentative de l’indication approuvée. Cependant, les données de cette étude appuient l’innocuité de VABOMERE dans le traitement de l’IVUc et de la PA (voir 8 Effets indésirables)

L’étude 506 était une étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire menée de novembre 2014 à juin 2017 chez des patients adultes atteints d’infections causées ou suspectées d’être causées par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes : infection des voies urinaires compliquée (IVUc), pyélonéphrite aiguë (PA), infection intra-abdominale compliquée (IIAc), pneumonie bactérienne nosocomiale (PBN), pneumonie bactérienne sous ventilation assistée (PBVA) ou bactériémie. La répartition aléatoire a été stratifiée par type d’infection (ci-dessus).

77 patients ont été sélectionnés et randomisés selon un rapport de 2:1 pour comparer l’efficacité de l’administration pendant de 7 à 14 jours de VABOMERE (n = 52) et du « meilleur traitement disponible » (MTD, n = 25) : c’est-à-dire un antibiotique en monothérapie ou des associations d’antibiotiques avec des carbapénèmes (méropénem, ertapénem ou imipénem), de la tigécycline, de la colistine, des aminosides (amikacine, tobramycine ou gentamicine), de la polymyxine B et de la ceftazidime-avibactam, avec des changements apportés au médicament à l’étude en fonction des antibiogrammes autorisés dans les 72 premières heures.

Les patients exclus avaient des antécédents d’hypersensibilité ou d’allergie significatives aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, des infections associées aux dispositifs médicaux ou aux cathéters, une maladie mettant immédiatement la vie en danger, une endocardite, une méningite ou une ostéomyélite, ainsi qu’une maladie hépatique, hématologique ou immunologique importante, y compris des anomalies de laboratoire associées. Des infections connues ou suspectées par la New Delhi métallo-bêta-lactamase (NDM), la métallo-bêta-lactamase codée par l'intégrine de Vérone (VIM), l’imipénémase ou métallo–bêta-lactamase de type IMP et l’oxacillinase (OXA) (c.-à-d. des bêta-lactamases de classe B ou de classe D) étaient des critères d’exclusion, mais 13/52 et 6/25 patients traités par VABOMERE et le MTD en étaient porteurs, dont 5 patients traités par VABOMERE avec de telles carbapénémases de classe B ou D d'Ambler.

Les critères d’évaluation principaux prévus étaient tous dans la population IDTM-ERCm (patients randomisés au groupe du médicament à l’étude qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et qui présentaient un agent pathogène à Gram négatif n’étant pas sensible au méropénem) : chez des patients atteints

• de pneumonie ou bactériémie, mortalité à 28 jours toutes causes confondues
• d’IVUc/PA, au test de guérison, avec la FDA, succès global (guérison clinique en fonction des signes et symptômes, et < 10⁴ CFU/mL) et avec l’EMA, < 10³ CFU/mL
• d’IIAc, guérison clinique au test de guérison

On a mis fin à l’étude prématurément après l’inscription de 75 patients, alors que la taille initiale prévue de l’échantillon était de 150. Les résultats ont montré des bienfaits avec VABOMERE par rapport au MTD. Compte tenu de la perte de puissance statistique en raison de la taille plus petite de l’échantillon, les analyses a posteriori ont considéré les patients dans leur ensemble.

77 patients ont été randomisés. 75 patients en intention de traiter modifiée (IDTM) ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et ont constitué la base principale de l’analyse de l’innocuité. 54 patients en IDTM microbiologique (IDTM-microbiologique) répondaient aux critères IDTM et présentaient un agent pathogène à Gram négatif au début de l’étude. 47 patients en IDTM atteints d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes microbiologiques (IDTM-ERCm) répondaient aux critères IDTMm et présentaient des entérobactéries au début de l’étude considérées comme non sensibles au méropénem ou, si des tests pour le méropénem n’avaient pas été réalisés, comme résistantes à tous les carbapénèmes testés.

Dans la population en IDTM (n = 75), 34 (45 %) avaient une IVUc ou une PA, 27 (36 %) avaient une bactériémie, 7 (9 %) avaient une PBN/PBVA et 7 (9 %) avaient une IIAc. L’âge moyen était de 63 ans. 43 % étaient des femmes et 87 % étaient de race blanche. 73 % avaient un score Charlson de comorbidité de ≥ 5, 43 % répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique, 37 % étaient diabétiques et 32 % étaient immunodéprimés.

Dans la population en IDTMm (n = 54), 81 % des patients avaient Klebsiella pneumonia, 13 % Escherichia coli, 6 % Enterobacter cloacae spp. complexe, 4 % Enterococcus faecalis, 4 % Proteus mirabilis, 4 % Pseudomonas aeruginosa, 4 % Serratia marcescens, 2 % Acinetobacter baumannii-calcoaceticus spp. complexe, et 2 % Elizabethkingia meningoseptica. À l’exception de 1 patient traité par le MTD et de 5 patients traités par VABOMERE ayant des carbapénémases des classes B et D d’Ambler, toutes les carbapénémases identifiées positivement dans ERC étaient des KPC.

Les résultats principaux a priori de l’étude 506 provenaient tous de la population en IDTM-ERCm.

Tableau 9 – Résultats de l’étude 506, critères d’évaluation principaux

IDTM-ERCm = population en intention de traiter modifiée atteinte d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes microbiologiques; PA = pyélonéphrite aiguë, IIAc = infection intra-abdominale compliquée; IVUc = infection des voies urinaires compliquée; PBN = pneumonie bactérienne nosocomiale; PBVA = pneumonie bactérienne sous ventilation assistée.

Compte tenu de la petite taille de l’échantillon, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Tableau 10 – Résultats de l’étude 506 pour toutes les indications (données agrégées**)

* au test de guérison : une semaine après le traitement par le médicament à l’étude. ** Ce résumé des données est une analyse a posteriori qui doit être interprétée avec prudence.

MTD = meilleur traitement disponible; FDT = fin du traitement; IDTM-ERCm = population en intention de traiter modifiée atteinte d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes microbiologiques; IDTMm = population en intention de traiter modifiée microbiologique.

15 Microbiologie

Mode d’action

Le méropénem, en se fixant aux protéines essentielles de liaison aux pénicillines (PLP) et en bloquant l’activité de ces protéines, exerce une activité bactéricide qui se traduit par l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire du peptidoglycane.

Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactame des bêta-lactamases à sérine des classes A et C, y compris Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémase (KPC). Il agit en formant un adduit covalent avec des bêta-lactamases et est stable à une hydrolyse médiée par les bêta-lactamases. Le vaborbactam n’a aucune activité antibactérienne.

Le vaborbactam n’inhibe pas les carbapénèmes de classe D tels que l’OXA-48 ou les métallo-bêta-lactamases de classe B tels que la NDM (New Delhi métallo-bêta-lactamase) et la VIM (métallo-bêta-lactamase codée par l'intégrine de Vérone).

Résistance

Les mécanismes de résistance qui peuvent affecter l’association méropénem-vaborbactam comprennent les organismes produisant des métallo-bêta-lactamases et des oxacillinases avec une activité de carbapénémase.

Les mécanismes de résistance qui peuvent diminuer l’activité antibactérienne de l’association méropénem/vaborbactam comprennent les mutations porines affectant la perméabilité de la membrane externe ainsi que la surexpression des pompes d’efflux.

Des changements dans la perméabilité de la membrane externe et les systèmes d’efflux ont été décrits comme des facteurs favorisant l’émergence d’une résistance à l’association méropénem-vaborbactam. Des augmentations du nombre de copies du bla_KPC ont été associées à une résistance.

Interaction avec d’autres antimicrobiens

Des études in vitro n’ont démontré aucun antagonisme entre l’association méropénem-vaborbactam et la lévofloxacine, l’amikacine, la tigécycline, la polymyxine, la vancomycine, le linézolide, l’oritavancine, la daptomycine ou l’azithromycine.

Activité antimicrobienne

L’efficacité a été démontrée dans le cadre d’études cliniques portant sur les agents pathogènes suivants qui étaient sensibles à l’association méropénem-vaborbactam in vitro.

Infections des voies urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite

Micro-organismes à Gram négatif :

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Complexe d’espèces Enterobacter cloacae

L’efficacité clinique n’a pas été établie contre les agents pathogènes suivants qui sont pertinents pour les indications approuvées, bien que des études in vitro laissent penser qu’ils seraient sensibles au méropénem et/ou à l’association méropénem-vaborbactam en l’absence de mécanismes de résistance acquis.

Micro-organismes à Gram négatif :

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Micro-organismes à Gram positif :

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline seulement)
• Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méthicilline seulement)
• Streptococcus agalactiae

Micro-organismes anaérobies :

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus spp. (y compris P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Méthodes d’évaluations de la sensibilité

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats d’essais de sensibilité in vitro aux antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux de la région devraient être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extra-hospitaliers. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir l’antimicrobien le plus efficace.

Les seuils de sensibilité pour les concentrations minimales inhibitrices (CMI) du méropénem (avec une concentration fixe de 8 mcg/mL de vaborbactam) ont été déterminés à partir des distributions de CMI, des données et des simulations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que des résultats cliniques.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour établir les CMI des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une procédure normalisée. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l’aide de dilutions en série du méropénem associé à une concentration fixe de 8 mcg/mL de vaborbactam. Les critères d’interprétation des valeurs de CMI approuvés par le Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) sont présentés au tableau 11.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives (test sur disque de Kirby-Bauer, méthode des disques) qui nécessitent la mesure des diamètres des zones fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone doit être déterminée à l’aide d’une méthode normalisée. Cette méthode repose sur des disques de papier imprégnés de 20 mcg de méropénem et de 10 mcg de vaborbactam pour évaluer la sensibilité des bactéries au méropénem et au vaborbactam. Les critères d’interprétation approuvés par le CLSI pour la méthode des disques sont présentés au tableau 11.

Tableau 11 – Diamètre de la zone de diffusion sur disque et critères d’interprétation de l’essai de sensibilité pour les CMI de l’association méropénem-vaborbactam

I = intermédiaire; CMI = concentration minimale inhibitrice; R = résistant; S = sensible.

Contrôle de la qualité

Les limites de contrôle de la qualité (CQ) pour les tests de microdilution en bouillon et la méthode des disques sont indiquées dans le tableau 12 ci-dessous.

Tableau 12 – Plages de CQ pour l’association méropénem-vaborbactam

ATCC = American Type Culture Collection (Collection de cultures de type américain). ¹ K. pneumoniae productrice de KPC incluse pour le CQ de l’activité du vaborbactam.

16 Toxicologie non clinique

Des études de toxicologie ont été menées avec le vaborbactam seul et/ou en association avec le méropénem ou un autre carbapénème. Le profil de toxicité du vaborbactam a été caractérisé lors d’études de toxicité portant sur une dose unique et des doses répétées, d’études de génotoxicité, d’études de toxicité pour la reproduction et le développement et d’études menées chez de jeunes animaux.

Toxicologie générale : Dans des études de toxicité portant sur une dose unique administrée à des souris et à des rats, aucun effet toxique n’a été observé aux doses de bolus intraveineux (i.v.) de vaborbactam de 700 et 1 200 mg/kg, respectivement.

Dans des études de toxicité à doses répétées menées chez le chien, une inflammation hépatique minimale a été observée après 14 jours et 28 jours d’exposition au vaborbactam seul ou à l’association méropénem/vaborbactam.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée avec le méropénem et le vaborbactam.

Génotoxicité : Des études de toxicité génétique ont été réalisées avec le méropénem en utilisant l’essai de mutation réverse chez des bactéries, le test HGPRT sur les ovaires du hamster chinois, l’analyse cytogénétique des lymphocytes humains en culture et le test du micronoyau chez la souris. Aucun signe de potentiel de mutation n’a été détecté dans ces tests.

Des études de toxicité génétique ont été réalisées avec le vaborbactam en utilisant l’essai de mutation réverse chez des bactéries, le test d’aberration chromosomique et le test du micronoyau chez la souris. Aucun signe de potentiel mutagène n’a été détecté dans ces tests.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Des études sur la reproduction ont été réalisées avec le méropénem chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour, sans signes d’altération de la fertilité (équivalant à environ 1,6 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] selon la comparaison de la surface corporelle).

Dans une étude sur la reproduction menée chez des macaques de Buffon à des doses de méropénem allant jusqu’à 360 mg/kg/jour (selon la comparaison de la surface corporelle, soit équivalant à environ 1,2 fois la DMRH), aucune toxicité reproductive n’a été observée.

Le vaborbactam n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour, ce qui équivaut à environ 1,6 fois la DMRH selon la comparaison de la surface corporelle.

Dans le cadre d’une étude sur le développement embryonnaire précoce, le vaborbactam a été administré chaque jour pendant 15 minutes par perfusion intraveineuse à des rates Sprague-Dawley à partir de 14 jours avant l’accouplement, pendant l’accouplement et jusqu’au jour de gestation (JG) 7, inclusivement. Il n’y a eu aucun effet indésirable maternel sur les signes cliniques, le poids corporel, la consommation alimentaire et la pathologie macroscopique et aucun effet indésirable sur la reproduction chez les femelles à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour. Par conséquent, selon cette étude, la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité reproductive chez les femelles et le développement embryonnaire précoce est d’au moins 1 000 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal a été menée chez des rates Sprague-Dawley gravides qui ont reçu du vaborbactam chaque jour pendant 15 minutes par perfusion intraveineuse, du JG 6 au JG 17 inclusivement. L’étude a conclu qu’il n’y avait pas d’effets indésirables maternels sur les signes cliniques, le poids corporel et la consommation alimentaire, et aucun signe de mortalité embryonnaire, de fœtotoxicité ou de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour.

Une étude a été menée pour évaluer les effets sur la performance reproductive des rates Sprague-Dawley de la génération F₀ et la performance développementale des mâles et femelles de la génération F₁ lorsqu’on administre aux femelles F₀ du vaborbactam par perfusion intraveineuse, tous les jours pendant 15 minutes. Il a été démontré que des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour administrées à des rates gravides du JG 6 jusqu’au jour 20 post-partum n’avaient aucun effet indésirable sur les paramètres de toxicité reproductive et développementale pré et postnatale chez les rats.

Toxicologie particulière : Le coefficient d’absorption molaire des solutions de vaborbactam n’a pas dépassé le seuil qui déclencherait la réalisation d’études de phototoxicité, conformément à la ligne directrice S10 de l’ICH; ces études n’ont donc pas été conclues. La phototoxicité in vitro potentielle du méropénem a été évaluée sur les cellules Balb/c 3T3. Aucune valeur CI50 (concentration inhibitrice médiane) n’a été calculée en l’absence ou en présence d’irradiation UV, par conséquent le facteur de photoirritation (FPI) n’a pas pu être calculé et la valeur PEM (photoeffet moyen) était de -0,015. D’après ces résultats, on a conclu que les valeurs de score obtenues avec le méropénem sont prédictives de l’absence de phototoxicité.

Toxicité juvénile : Le méropénem et le vaborbactam n’ont révélé aucun potentiel de toxicité juvénile.

17 Monographies de référence

1. 1. MÉROPÉNEM POUR INJECTION, fioles de 500 mg et de 1 g, numéro de contrôle de la présentation : 239077, Monographie de produit, Sandoz Canada Inc. (2020-10-06)