Erythro-Base : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Érythromycine est indiqué pour le traitement des infections suivantes, quand celles-ci sont causées par des souches sensibles des micro-organismes mentionnés :

• Infections des voies respiratoires supérieures, bénignes ou modérées, causées par

  Streptococcus pyogenes (streptocoque bêta-hémolytique du groupe A), Streptococcus pneumoniæ (Diplococcus pneumoniæ) ou Hæmophilus influenzæ. Les souches d’H. influenzæ ne sont pas toutes sensibles à l'érythromycine employée aux doses thérapeutiques habituelles.

• Infections des voies respiratoires inférieures, bénignes ou modérées, causées par Streptococcus pyogenes (streptocoque bêta-hémolytique du groupe A), Streptococcus pneumoniæ (Diplococcus pneumoniæ) ou Mycoplasma pneumoniæ.

  Coqueluche, causée par Bordetella pertussis. L'érythromycine élimine efficacement le micro- organisme du rhinopharynx, permettant ainsi de prévenir la propagation de l'infection. Les résultats d'essais cliniques portent à croire que l'érythromycine peut être utile dans la prévention de la coqueluche chez le sujet vulnérable exposé à B. pertussis.

  Diphtérie. L’érythromycine est indiquée en tant qu'adjuvant au sérum antidiphtérique dans le traitement de l'infection à Corynebacterium diphteriæ, pour prévenir la propagation de l'infection et éliminer la bactérie chez le porteur.

  Maladie des légionnaires, causée par Legionella pneumophila. Aucun essai clinique comparatif visant à évaluer l'efficacité de l'érythromycine contre cette bactérie n'a été mené. Les résultats d'essais in vitro et quelques données cliniques préliminaires portent à penser que l'érythromycine peut être efficace dans le traitement de la maladie des légionnaires.

• Infections de la peau et des tissus mous bénignes ou modérées, causées par

  Streptococcus pyogenes et Staphylococcus aureus (les staphylocoques peuvent acquérir une résistance à l'érythromycine pendant le traitement).

  Érythrasma, dû à Corynebacterium minutissimum.

  Acné vulgaire.

• Maladies transmissibles sexuellement

  Syphilis primaire, causée par Treponema pallidum. L'érythromycine est une solution de rechange dans le traitement de la syphilis primaire, chez les personnes allergiques aux pénicillines. Il faut analyser le liquide céphalorachidien avant et après le traitement.

  Infection à Chlamydia trachomatis. L'érythromycine constitue une solution de rechange dans le traitement des infections suivantes, quand celles-ci sont dues à Chlamydia trachomatis :

  1. a)

     Conjonctivite chez le nourrisson et l'enfant (d'au moins 9 ans);

     REMARQUE : Le traitement topique N'est PAS une mesure suffisante contre la conjonctivite.

  2. b) Infection urétrale, endocervicale ou rectale chez la femme enceinte ou la mère qui allaite;
  3. c) Infection urétrale, endocervicale ou rectale chez l’adolescent ou l'adulte.

Afin de réduire la résistance bactérienne aux médicaments et de maintenir l’efficacité d’ érythromycine et des autres antibactériens, il faut recourir à érythromycine seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Avant la mise en route du traitement, il faut faire des prélèvements aux fins de culture bactérienne afin d'isoler et d’identifier les bactéries en cause et de déterminer leur sensibilité à l'érythromycine. On peut entreprendre le traitement avant l'obtention des résultats des antibiogrammes; il faut toutefois réévaluer l'antibiothérapie dès la réception des résultats ou en présence d’une réponse clinique insatisfaisante.

CONTRE-INDICATIONS

Érythromycine est contre-indiqué en présence d'une hypersensibilité connue à l'érythromycine ou aux ingrédients du produit, ou d'une infection causée par un micro-organisme résistant à cet antibiotique.

Érythromycine est contre-indiqué chez le patient qui reçoit de la terfénadine, de l'astémizole, du pimozide, de l’ergotamine, de la dihydroergotamine ou du cisapride. Selon les rapports de pharmacovigilance, des interactions médicamenteuses ont été signalées lorsque l'érythromycine a été administrée en concomitance avec du cisapride, de l’astémizole, du pimozide ou de la terfénadine, ce qui a causé de l'arythmie cardiaque (allongement de l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsade de pointes). Ces manifestations sont vraisemblablement attribuables au fait que l'érythromycine inhibe la biotransformation hépatique de ces médicaments. Certains cas ont entraîné la mort (voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

MISES EN GARDE

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de tachycardie ventriculaire et de torsade de pointes associés à l’emploi de macrolides, dont l’érythromycine, ont été signalés (voir les rubriques EFFETS INDÉSIRABLES, CONTRE-INDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Il faut employer l'érythromycine avec prudence chez le patient qui a des antécédents d'allergie aux médicaments. Si une réaction allergique à l'érythromycine survient, il faut cesser d’administrer l'antibiotique. La survenue d'une réaction d'hypersensibilité grave peut exiger l'administration d'épinéphrine, d'antihistaminiques ou de corticostéroïdes.

Les enfants nés de mère traitée par l’érythromycine pour la voie orale pendant la grossesse pour une syphilis récente doivent recevoir un traitement par la pénicilline, car l’érythromycine n’atteint pas une concentration adéquate chez le fœtus.

On a fait état de cas d'atteinte hépatique, accompagnée ou non d'ictère, chez des patients traités par des produits à base d'érythromycine, notamment de l'estolate d'érythromycine. En présence de signes évocateurs d'une atteinte hépatique importante, il faut interrompre l'administration capsules d'érythromycine.

Maladies associées à Clostridium difficile (MACD)

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris érythromycine. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du côlon après avoir reçu un antibiotique. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de MACD. Les MACD, qui peuvent être réfractaires aux antibiotiques, sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l'efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Selon le tableau clinique, on doit procéder à une évaluation chirurgicale, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES).

Le risque de myopathie associée à l'emploi de certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase augmente lorsque l'érythromycine est administrée en association avec ces agents. Le médecin qui envisage de prescrire ces deux types de médicaments en concomitance doit peser soigneusement les bienfaits et les risques potentiels et surveiller étroitement l'état du patient afin de déceler tout signe ou symptôme de douleur, de sensibilité ou de faiblesse musculaires (voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Sensibilité/résistance

Prescrire érythromycine à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

PRÉCAUTIONS Généralités

L'emploi prolongé d'érythromycine ou des traitements répétés par cet antibiotique peuvent entraîner la prolifération de bactéries et de champignons qui sont résistants à cet agent et de micro-organismes qui y étaient auparavant sensibles. En cas de surinfection, il faut cesser l'administration d'érythromycine et prescrire un traitement approprié.

Une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition de symptômes myasthéniques ont été signalées chez des patients prenant de l’érythromycine.

Comme l'érythromycine est surtout excrétée par le foie, érythromycine doit être administré avec prudence en présence d'insuffisance hépatique.

Épreuves de laboratoire : L'érythromycine nuit au dosage fluorimétrique des catécholamines urinaires.

Interactions médicamenteuses

Terfénadine : La terfénadine est métabolisée dans le foie par une isoenzyme particulière du cytochrome P450. Cette voie métabolique peut être altérée chez le patient qui reçoit de l'érythromycine, un inhibiteur de l’isoenzyme en question. L'inhibition de cette isoenzyme peut entraîner une élévation du taux plasmatique de terfénadine, laquelle peut être associée à un allongement de l'intervalle QT et à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (comme la torsade de pointes, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire) (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS).

Astémizole : L'administration concomitante d'astémizole et d'érythromycine est contre-indiquée, car l'érythromycine est reconnue pour altérer le cytochrome P450, qui influe également sur la biotransformation de l'astémizole. À ce jour, on a rapporté deux cas de syncope accompagnée de torsades de pointes ayant nécessité une hospitalisation chez des patients qui recevaient simultanément de l'astémizole et de l'érythromycine. Dans chaque cas, l'intervalle QT se prolongeait à ce moment-là au-delà de 650 millisecondes au moment de l'accident; un des patients recevait également du kétoconazole, et l'autre présentait une hypokaliémie (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS).

De rares cas de réactions indésirables cardiovasculaires graves, dont la mort, l'arrêt cardiaque et les arythmies ventriculaires, ont été observés.

Théophylline : L'administration concomitante d'érythromycine et de fortes doses de théophylline peut entraîner une augmentation du taux de théophylline sérique et d'éventuelles manifestations d'intoxication par la théophylline. Il peut être nécessaire de réduire la dose de théophylline pendant l'administration d'érythromycine.

Carbamazépine : L'emploi simultané d'érythromycine et de carbamazépine a été associé à une augmentation du taux sérique de carbamazépine et à l'apparition subséquente de signes d'intoxication par la carbamazépine.

Digoxine et phénytoïne : L'administration concomitante d'érythromycine et de digoxine ou de phénytoïne a donné lieu à une élévation des concentrations sériques de ces deux agents et à des manifestations de toxicité chez certains patients.

Anticoagulants oraux : On a rapporté un allongement du temps de prothrombine chez des patients qui recevaient simultanément de l'érythromycine et des anticoagulants oraux. L’augmentation de l’effet anticoagulant causée par l'érythromycine peut être plus prononcée chez les personnes âgées (voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Administration à la personne âgée).

Ergotamine/dihydroergotamine : D'après certains rapports, des manifestations ischémiques peuvent se produire quand l'érythromycine est administrée en même temps que des produits contenant de l'ergotamine.

Cyclosporine : On a fait état d'une élévation du taux plasmatique de cyclosporine consécutive à l'emploi simultané d'érythromycine.

Lincomycine, clindamycine et chloramphénicol : L'administration concomitante d'érythromycine et de lincomycine, de clindamycine ou de chloramphénicol exige la prudence. Les résultats d'essais in vitro indiquent que les sites de liaison de l'érythromycine, de la lincomycine, de la clindamycine et du chloramphénicol se chevauchent; une inhibition concurrentielle peut donc survenir.

Triazolam et midazolam : L'administration d'érythromycine entraînerait un ralentissement de l'élimination du triazolam et du midazolam et pourrait donc accentuer les effets pharmacologiques de ces agents.

Alfentanil : La prise concomitante d'érythromycine et d'alfentanil peut entraîner une inhibition notable de l'élimination de l'alfentanil et, par conséquent, une augmentation du risque de dépression respiratoire prolongée ou différée.

Lovastatine : Il faut surveiller étroitement l'état du patient qui reçoit simultanément de la lovastatine et de l'érythromycine, des cas de rhabdomyolyse ayant été rapportés chez des patients gravement malades.

Cisapride/pimozide : De rares cas de réactions indésirables cardiovasculaires graves, à savoir la mort, l'arrêt cardiaque, les torsades de pointes et d'autres types d'arythmies ventriculaires, ont été observés chez des patients qui prenaient simultanément du cisapride et des antibiotiques de la classe des macrolides, y compris l'érythromycine.

Atorvastatine : Chez le sujet en santé, l'administration concomitante d'érythromycine (500 mg, 4 f.p.j.) et d'atorvastatine a été associée à une élévation du taux plasmatique de l’atorvastatine.

Quinidine : Des cas d’interaction médicamenteuse (allongement de l’intervalle QT, torsade de pointes et arrêt cardiaque) ont été signalés après l’administration par voie orale d'érythromycine et de quinidine en concomitance. Par conséquent, la prudence et une surveillance étroite du patient s’imposent lorsque ces médicaments sont administrés ensemble.

L'emploi simultané d'érythromycine chez le patient qui prend des médicaments métabolisés par l'intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peut occasionner une élévation du taux sérique de ces médicaments (p. ex., pimozide, ergotamine et dihydroergotamine) (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS). On a fait état d'interactions entre l'érythromycine et la cyclosporine, le tacrolimus, l'hexobarbital et la phénytoïne. Il faut surveiller de près le taux sérique des médicaments métabolisés par l'intermédiaire du cytochrome P450 chez tout patient qui reçoit de l'érythromycine en concomitance.

Administration à la femme enceinte

L'innocuité d'érythromycine n'a pas été établie chez la femme enceinte. L'érythromycine traverse la barrière placentaire.

Administration à la mère qui allaite

L'innocuité d'érythromycine n'a pas été établie chez la mère qui allaite. L'érythromycine est excrétée dans le lait maternel.

Administration au nouveau-né

L'innocuité d'érythromycine n'a pas été établie chez le nouveau-né.

Administration à la personne âgée

En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques surérythromycine, il est impossible de dire si ces personnes répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut déterminer avec soin la dose à administrer à un patient âgé et amorcer le traitement à la dose la plus faible recommandée, compte tenu de la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, ainsi que d’affections ou de traitements médicamenteux concomitants.

Des cas de syndrome du QT long ont été signalés chez des patients âgés traités par des produits à base d'érythromycine.

Chez le patient âgé traité par l'érythromycine, l’effet des anticoagulants oraux peut être plus prononcé (voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

EFFETS INDÉSIRABLES

Manifestations cardiovasculaires

On a signalé des cas d’allongement de l’intervalle QT, de tachycardie ventriculaire et de torsade de pointes associés à l’emploi de macrolides, dont l’érythromycine (voir les rubriques CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Troubles gastro-intestinaux

On a fait état de crampes et de malaises abdominaux. Des nausées, des vomissements et des diarrhées surviennent également parfois, quoique plus rarement. Des cas de maladies associées à Clostridium difficile ont été observés (voir la rubrique MISES EN GARDE).

Pancréatite

On a signalé un cas de pancréatite liée à l'administration d’une surdose d'érythromycine.

Réactions allergiques

L'administration d'érythromycine peut entraîner de l'urticaire, des éruptions cutanées bénignes et des réactions anaphylactiques.

Hépatotoxicité

On a rapporté des cas d'atteinte hépatique, accompagnée ou non d'ictère, chez des personnes qui recevaient des produits contenant de l'érythromycine.

Effets divers

L'emploi prolongé d’érythromycine ou les traitements répétés par cet antibiotique peuvent entraîner la prolifération de bactéries et de champignons qui sont résistants à cet agent et de micro-organismes qui y étaient auparavant sensibles (p. ex., Staphylococcus aureus, Hæmophilus influenzæ). Dans pareil cas, il faut cesser l'emploi d'érythromycine et prescrire un traitement approprié.

Des cas d’hypoacousie réversible, principalement chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale ou qui reçoivent de fortes doses d'érythromycine, ont été rapportés à quelques reprises.

On a fait état de cas isolés d'effets indésirables passagers touchant le système nerveux central, à savoir la confusion, les hallucinations, les convulsions et les vertiges, chez des personnes qui recevaient de l'érythromycine, sans toutefois établir de lien causal avec l'emploi de cet antibiotique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

La prise orale de doses quotidiennes supérieures à 2 grammes peut entraîner des malaises abdominaux, des nausées ou de la diarrhée. On a rapporté un cas de pancréatite consécutive à l'administration d’une surdose d'érythromycine. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage accidentel. Il faut interrompre l'administration d'érythromycine et éliminer rapidement le médicament non absorbé et envisager les autres mesures appropriées, dont l’administration de charbon activé; autrement, le traitement devra viser la suppression des symptômes. La dialyse péritonéale et l'hémodialyse ne permettent pas d'éliminer l'érythromycine.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Administration

La concentration sanguine d'érythromycine consécutive à l'administration d'érythromycine (granules d'érythromycine entérosolubles) avec des aliments est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) à l’égard de la plupart des micro-organismes contre lesquels cet agent est indiqué. Cependant, la prise d’érythromycine à jeun (au moins 30 minutes et de préférence 2 heures avant ou après un repas) permet d’obtenir les concentrations sanguines maximales.

Adulte : La posologie habituelle est de 250 mg toutes les 6 heures ou de 333 mg toutes les 8 heures. Si on préfère l'administration biquotidienne, la posologie est alors de 500 mg toutes les 12 heures. La dose administrée peut atteindre 4 g par jour suivant la gravité de l'infection. L'administration biquotidienne est déconseillée si la dose quotidienne dépasse 1 g.

Enfant : L'âge et le poids de l'enfant ainsi que la gravité de l'infection sont des facteurs déterminants de la posologie. La posologie habituelle va de 30 à 50 mg/kg/jour fractionnés en doses égales. En présence d'infections plus graves, on peut doubler cette dose.

Posologie

Infections des voies respiratoires supérieures ou inférieures, de la peau et des tissus mous : L'érythromycine doit être administrée par voie orale à la dose thérapeutique pendant au moins 10 jours. La posologie recommandée est de 1 g/jour fractionné en 2, 3 ou 4 prises suivant la préparation d'érythromycine choisie. Selon la gravité de l'infection, on peut envisager l’administration de 4 g/jour, sans toutefois dépasser 1 g par prise.

Coqueluche : Bien que la posologie et la durée optimales du traitement n'aient pas été établies, les posologies utilisées dans le cadre des essais cliniques allaient de 40 à 50 mg/kg/jour fractionnés en plusieurs doses, pendant 5 à 14 jours.

Maladie des légionnaires : Le traitement de l'infection à Legionella confirmée ou présumée exige l'emploi de fortes doses pouvant atteindre 4 g/jour fractionnés en plusieurs prises.

Acné vulgaire : Au début, administrer jusqu'à 1 g/jour fractionné en plusieurs doses. Suivant la réponse clinique, on peut ensuite passer à la dose d'entretien, qui se situe entre 333 et 500 mg/jour. L'administration d'érythromycine sur une longue période exige des évaluations périodiques, notamment de la fonction hépatique.

Infections à Chlamydia trachomatis :

1. 1.

   Conjonctivite chez le nourrisson

   Nourrisson de plus de 2000 g : 30 mg/kg/jour par voie orale fractionnés en plusieurs prises, pendant au moins 14 jours;

   Nourrisson âgé de plus de 1 semaine à 1 mois : 40 mg/kg/jour par voie orale fractionnés en plusieurs prises, pendant au moins 14 jours;

   Enfant d'au moins 9 ans, en traitement de rechange : 40 mg/kg/jour par voie orale fractionnés en plusieurs prises (dose max. de 500 mg, 4 f.p.j. pendant 7 jours, ou de 250 mg, 4 f.p.j. pendant 14 jours).

   REMARQUE : Le traitement topique N'est PAS une mesure suffisante contre la conjonctivite.

2. 2.

   Infection urétrale, endocervicale ou rectale chez la femme enceinte et la mère qui allaite

   : 2 g/jour par voie orale fractionnés en plusieurs prises, pendant 7 jours.

3. 3. Infection urétrale, endocervicale ou rectale chez l'adolescent et l'adulte : 2 g/jour par voie orale fractionnés en plusieurs prises, pendant 7 jours.

REMARQUE : Les doses mentionnées renvoient à l'érythromycine base. Elles peuvent être remplacées par des doses équivalentes d'autres préparations d'érythromycine (SAUF l'estolate d'érythromycine, dont l'emploi est contre-indiqué chez la femme enceinte). Après un traitement par l'érythromycine, il est conseillé d'effectuer de nouveaux tests.

Comme c'est le cas pour toutes les maladies transmissibles sexuellement, il est recommandé de réaliser des cultures bactériennes de suivi à la fin du traitement afin d'évaluer la réponse à l'antibiothérapie.

Syphilis primaire : De 2 à 4 g/jour fractionnés en 2, 3 ou 4 prises suivant la préparation d'érythromycine employée, sur une période de 10 à 15 jours.

Prophylaxie : Dans la prophylaxie continue des infections récurrentes à streptocoques chez l'adulte ayant des antécédents de rhumatisme cardiaque, la posologie recommandée est de 250 mg, 2 f.p.j.

Voir la section portant sur l'alfentanil, sous la rubrique PRÉCAUTIONS.

Renseignements à l'intention du patient

Il est déconseillé d’ouvrir les capsules érythromycine pour en saupoudrer le contenu sur des aliments, car ces capsules sont remplies à pleine capacité, et on risque de perdre une partie des granules. Si toutefois on décide d'ouvrir les capsules, il faut prendre soin de le faire directement au-dessus des aliments afin de ne perdre aucun granule.

1. 1. Tenir la capsule en plaçant l’extrémité transparente vers le bas. Détacher la cupule orange en la tournant délicatement.
2. 2. Saupoudrer TOUT le contenu de la capsule sur une cuillerée de compote de pommes, de gelée de fruits, de crème glacée, etc. Ne pas mâcher ni écraser les granules.
3. 3. Le patient doit avaler la compote de pommes, la gelée de fruits ou la crème glacée, puis boire de l'eau pour s'assurer qu'il a bien avalé tous les granules.
4. 4.

   Si le contenu de la capsule se répand accidentellement, recommencer avec une autre capsule.

   PRÉSENTATION

ERYTHRO-BASE

Chaque comprimé rose, ovale, biconvexe et pelliculé, porte l’inscription « 250 » et contient de l’érythromycine (base) à 250 mg. Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale, hydroxypropylméthylcellose 2910 E5, polyéthylèneglycol 3350, dioxyde de titane, cire de carnauba et laque d’aluminium D&C rouge n^o 30 à 30 %. Bouteilles de 100 et 1 000 comprimés.

ERYTHRO E-C

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque orange, porte l’inscription « 250 » et contient de l’érythromycine (base) à 250 mg. Ingrédients non médicinaux : croscarmellose sodique, acide stéarique, hydroxypropylméthylcellose 2910 E5, polyéthylèneglycol 8000, citrate d’éthyle, talc (600 mesh), copolymère d’acide méthacrylique de type C. Ingrédients de l’enrobage des capsules : dioxyde de titane, gélatine et FD&C jaune n^o 6. Bouteilles de 100 capsules.

Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque jaune, porte l’inscription « 333 » et contient de l’érythromycine (base) à 333 mg. Ingrédients non médicinaux : croscarmellose sodique, acide stéarique, hydroxypropylméthylcellose 2910 E5, polyéthylèneglycol 8000, citrate d’éthyle, talc (600 mesh), copolymère d’acide méthacrylique de type C. Ingrédients de l’enrobage des capsules : dioxyde de titane, gélatine et FD&C jaune n^o 6. Bouteilles de 100 capsules.

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C) dans un contenant hermétique.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Formule développée :

Nom chimique :

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-éthyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexaméthyl-6-{[3,4,6-tridéoxy-3- (diméthylamino)-ß-D-xylo-hexopyranosyl]oxy}-1-oxacyclotétradécane-2,10-dione

Formule moléculaire : C₃₇H₆₇NO₁₃

Masse moléculaire : 733.94 g/mol

MICROBIOLOGIE

L'activité in vitro de l'érythromycine contre divers micro-organismes est résumée au tableau 1 ci- dessous.

TABLEAU 1. Spectre d'activité in vitro de l'érythromycine

De nombreuses souches d'Hæmophilus influenzæ sont résistantes à l'érythromycine employée seule.

Il se peut que les staphylocoques acquièrent une résistance à l'érythromycine pendant l'antibiothérapie. Il faut donc réaliser des cultures bactériennes et des antibiogrammes avant et pendant le traitement.

L'érythromycine est habituellement bactériostatique mais peut avoir une activité bactéricide quand sa concentration est élevée. Son activité bactéricide est plus grande contre un petit nombre de micro-organismes à division rapide et augmente de façon marquée à mesure que le pH du milieu de culture augmente et passe au-dessus de la plage allant de 5,5 à 8,5.

Antibiogrammes

Il faut interpréter les résultats de l'antibiogramme standard réalisé sur disque unique imprégné de 15 mg d'érythromycine et de l'antibiogramme réalisé suivant la technique de dilution en se servant des critères exposés au tableau 2 ci-dessous.

TABLEAU 2

Diamètre de la zone

(mm)

CMI approximative corrélée (mg/L)

Souche sensible

> 18

< 2

Souche intermédiaire* 14 – 17 -

Souche résistante < 13 > 8

* Résultat équivoque; le recours à la technique de dilution peut être indiqué.

Remarque : Ces critères et la définition sont conformes aux normes du National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) portant le code M2A3. La plage de sensibilité des micro-organismes témoins servant au contrôle de la qualité technique des antibiogrammes portant sur l'érythromycine est exposée au tableau 3.

TABLEAU 3

Diamètre de la zone CMI (mg/L)

(mm)

S. aureus ATCC 29213

S. faecalis ATCC 29212

22 – 30

0,12 – 0,50

1,0 – 4,0

PHARMACOLOGIE

L'enrobage entérosoluble des granules contenus dans les capsules érythromycine empêche l'inactivation de l'érythromycine base par les acides gastriques. Grâce à leur petite taille et à cet enrobage, les granules peuvent passer de l'estomac à l'intestin grêle sans être altérés, pour se dissoudre efficacement dans l'intestin, de sorte que l'érythromycine est absorbée uniformément.

Après son administration par voie orale, l'érythromycine base est rapidement absorbée dans le segment supérieur de l’intestin grêle sous sa forme active sur le plan microbiologique. L'érythromycine se lie aux protéines plasmatiques dans une forte proportion. La fraction liée qui se dissocie librement après l'administration d'érythromycine base représente 90 % de la dose totale absorbée. Après son absorption, l'érythromycine diffuse largement dans la plupart des liquides de l'organisme. En l'absence d'inflammation méningée, la concentration d'érythromycine habituellement atteinte dans le liquide céphalorachidien est faible, mais la méningite favorise le passage de ce médicament à travers la barrière hémato-encéphalique. L'érythromycine passe dans le lait maternel. Elle traverse la barrière placentaire, mais sa concentration plasmatique est faible chez le fœtus.

En l'absence d'anomalie de la fonction hépatique, l'érythromycine se concentre dans le foie et est excrétée dans la bile. L'effet d'une atteinte hépatique sur l'excrétion biliaire d'érythromycine est inconnu. Moins de 5 % de la dose administrée par voie orale est récupérée sous forme active dans l’urine.

La demi-vie (t½) de l'érythromycine est d'environ 2 heures.

Biodisponibilité

Effet du jeûne : On a étudié la biodisponibilité des capsules érythromycine prises à jeun et avec des aliments. Des doses uniques de 250 mg ont été administrées à cinq reprises, à intervalles de 6 heures. Dans un groupe (n = 24), les 1^re, 2^e, 3^e et 5^e doses ont été prises une heure avant les repas, alors que la quatrième dose était prise à jeun (figure 1A). Dans un deuxième groupe, les sujets ont également reçu 5 doses uniques à intervalles de 6 heures, mais immédiatement avant ou après avoir mangé (figure 1B). On a constaté que la biodisponibilité de l'érythromycine était moins élevée quand les capsules érythromycine étaient prises immédiatement avant ou après un repas plutôt qu'à jeun.

Figure 1. Taux d'érythromycine sérique consécutif à l'administration de capsules érythromycine dosées à 250 mg

1A : À JEUN 1B : AVEC DES ALIMENTS

Effet de la présentation : On a mené trois essais comparatifs portant sur la biodisponibilité de l'érythromycine administrée en doses multiples afin d’évaluer l'efficacité et la fiabilité sur le plan de l'absorption de l'érythromycine présente dans les capsules érythromycine, en regard de celle contenue dans les comprimés entérosolubles et du stéarate d'érythromycine en comprimés pelliculés. On a administer 5 doses de 250 mg à intervalles de 6 heures, puis dosé l'érythromycine sérique chez les volontaires (n = de 24 à 26) qui participaient à chaque essai. Les capsules érythromycine ont été associées à une absorption meilleure et plus fiable que les comprimés entérosolubles et les comprimés de stéarate d'érythromycine pelliculés, que le stéarate d'érythromycine soit administré une heure ou immédiatement avant les repas. On a observé d'importantes variations individuelles quant à l'absorption de l'érythromycine; chez certains patients, le taux sérique maximal n'a pas été atteint.

Érythromycine 250 : On a dosé l'érythromycine sérique chez 27 sujets qui avaient pris un ou deux comprimés érythromycine 250 par voie orale alors qu’ils étaient à jeun (250 ou 500 mg d'érythromycine). Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques sont présentées au tableau 4.

TABLEAU 4. Valeur moyenne (± É.T.) des paramètres pharmacocinétiques après l'administration de capsules érythromycine 250 à des sujets à jeun

Paramètre Érythromycine

Érythromycine 333 : Dans le cadre d'un essai portant sur l'administration de doses multiples, 23 sujets ont reçu une capsule érythromycine 333 toutes les 8 heures (5 doses) ou une capsule érythromycine 250 toutes les 6 heures (6 doses). On n'a observé aucune différence significative entre les deux schémas posologiques en ce qui a trait au taux moyen d'érythromycine à l'état d'équilibre (0,89 et 0,92 mg/L, respectivement) et à l’ASC normalisée (10,69 et 11,06 mg•h/L, respectivement).

TOXICOLOGIE

Les données relatives à la toxicité aiguë de l'érythromycine base (DL₅₀) sont exposées au tableau 5.

Tableau 5. Toxicité aiguë de l'érythromycine base (DL50)

Toxicité chronique

On a étudié la toxicité de l'érythromycine base administrée sur une longue période chez le chien et le rat. Les chiens ont reçu jusqu'à 100 mg/kg/jour d'érythromycine pendant une période pouvant atteindre 90 semaines. Quant aux rats, ils ont reçu jusqu'à 4 g/kg/jour d'érythromycine pendant une période pouvant atteindre 85 semaines.

L'examen des signes et symptômes cliniques, des courbes de poids, des paramètres biologiques et des altérations macroscopiques et microscopiques n’a révélé aucune manifestation de toxicité liée à l'administration d'érythromycine aux doses indiquées chez les chiens et les rats.

Études de tératologie

L'administration d'érythromycine base (en doses pouvant représenter jusqu'à 0,25 % du régime alimentaire) à des rates, avant et pendant la période d'accouplement, pendant la gestation et jusqu'au sevrage de deux portées successives, n'a eu aucun effet tératogène ou autre effet défavorable sur la reproduction.

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