Riva Azithromycin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USUAGE CLINIQUE

RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d’azithromycine) est indiqué pour le traitement des infections d'intensité légère à modérée, énumérées ci-dessous, attribuables aux souches sensibles des micro-organismes spécifiés. Étant donné que les doses recommandées, la durée du traitement et la population de patients concernés diffèrent d'un type d'infection à l'autre, il vaut mieux consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les doses recommandées.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par RIVA-AZITHROMYCIN avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

ADULTES:

Pharyngite et amygdalite:

La pharyngite et l'amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

REMARQUE: La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. RIVA-AZITHROMYCIN permet généralement d'éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si RIVA-AZITHROMYCIN peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives:

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ.

Pneumonie extra-hospitalière:

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié.

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants: fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes:

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires:

L'urétrite et la cervicite à Neisseria gonorrhoeæ ou à Chlamydia trachomatis. Les ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) chez l'homme. Étant donné que peu de femmes ont participé aux essais cliniques, on n'a pas établi l'efficacité de l'azithromycine pour le traitement du chancre mou chez la femme.

Au moment du diagnostic, il convient d'effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l'antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

RIVA-AZITHROMYCIN, administré à raison d'une dose hebdomadaire de 1200 mg, seul ou en association avec de la rifabutine à la dose recommandée, est indiqué pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) chez les personnes souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé (voir Essais cliniques sous la rubrique PHARMACOLOGIE).

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par RIVA-AZITHROMYCIN avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

CONTRE-INDICATIONS

RIVA-AZITHROMYCIN (Monohydrate d'azithromycine) est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant. Pour une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Générales

On a rapporté, quoique rarement, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d'œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par l'azithromycine (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine). Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine. L'état de ces patients a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées. Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de l'azithromycine chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de RIVA-AZITHROMYCIN chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

La prudence est de mise chez les personnes diabétiques. En effet, 5 mL de suspension orale RIVA-AZITHROMYCIN reconstituée renferment 3,87 g de sucrose. L’emploi de la poudre pour suspension orale RIVA-AZITHROMYCIN n’est donc pas recommandé en présence d’une intolérance au fructose (intolérance héréditaire au fructose), d’un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou d’un déficit en sucrase-isomaltase.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par d'autres macrolides, on a observé un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT entraînant un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes. (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

• ont des antécédents de torsades de pointes;
• présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;
• reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, comme lesantiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les fluoroquinolones;
• présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie;
• souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance clinique;
• sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT
• sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine (ceux qui reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépato-biliaire).

Il y a des données suggérant que « des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT » peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation). On a rapporté entre autres les cas suivants: un prolongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque)

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas colite pseudo-membraneuse à la suite de l’emploi de presque tous les antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations sont variables, pouvant aller de légères à graves, voire mettre la vie en danger. Il est donc important de songer à ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique perturbe la flore normale du côlon et peut ainsi favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Des études indiquent que des toxines A et B produite par Clostridium difficile sont la cause principale de la « colite associée aux antibiotiques ».

L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Une fois le diagnostic de colite pseudo-membraneuse établi, il convient d'initier des mesures thérapeutiques. Les formes légères de colite pseudo-membraneuse cèdent généralement à la seule interruption du traitement antibiotique. Pour les formes modérées ou graves, diverses mesures peuvent être envisagées: administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm³) peut nuire à la distribution de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie marquée. L’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie marquée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire monohydrate d'azithromycine à des patients présentant une altération de la fonction hépatique. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique d’azithromycine en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la Cmax et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et

35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données chez les sujets dont le DFG est inférieur à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycin à ces patients (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Sensibilité/résistance

Prescrire azithromycine à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez les femmes enceintes. Il ne faut administrer azithromycine à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez l'animal avec des doses modérément toxiques pour la mère (c.-à-d. de 200 mg/kg/jour), on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du foetus, où elle atteint de 5 à 9 fois la Cmax plasmatique de la mère, qui est de 2 μg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : On ne dispose pas de données sur la sécrétion dans le lait maternel Par ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de

6 mois. Il ne faut administrer RIVA-AZITHROMYCIN à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de RIVA-AZITHROMYCIN, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par RIVA-AZITHROMYCIN.

Gériatrie (>65 ans): La pharmacocinétique de l'azithromycine chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale a été comparable à celle observée chez des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par RIVA-AZITHROMYCIN.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo, effectués chez des patients recevant de l’azithromycine par voie orale, se sont révélés bénins et transitoires. Environ 0,7 % des patients adultes (n = 3812) ayant reçu des doses multiples d'azithromycine durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables associés au médicament. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %.

La plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon chez des patients prenant le médicament par voie orale étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs abdominales, éruptions cutanées. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l'œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique, qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables signalés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Traitement par la voie orale: Adultes

Traitements comportant des doses multiples:

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses multiples d'azithromycine par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l'appareil digestif: diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent:

Appareil cardiovasculaire: hypertension

Appareil digestif: sécheresse de la bouche, œsophagite, gastroentérite, hémorragie rectale et ictère cholostatique

Appareil génito-urinaire: ménorragie, pollakiurie et vaginite

Organes sensoriels: conjonctivite

Système nerveux: étourdissements

Allergies: prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme:

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant reçu une seule dose de 1 gramme d’azithromycine : diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes:

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de 2 grammes d'azithromycine touchaient l'appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées (18,2 %), diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature bénigne.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

Traitement de longue durée par l'azithromycine à raison de 1200 mg par semaine : Les effets indésirables associés à l'azithromycine administrée à raison de 1200 mg par semaine pour prévenir les infections à Mycobacterium avium-intracellulare chez des patients infectés par le VIH et gravement immunodéprimés, se sont révélés semblables à ceux observés lors d'un traitement de courte durée.

Fréquence¹ (%) des effets indésirables** associés au traitement* chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement préventif contre les infections disséminées à MAI

* Comprennent les effets indésirables considérés comme possiblement ou vraisemblablement liés au médicament à l'étude.

** Taux d'effets indésirables > 2 % pour chaque groupe de traitement.

1 Représente un taux d’effets indésirables ≥ 1 % pour toute la période de traitement.

Les effets indésirables de nature digestive ont été plus fréquents chez les patients traités par l'azithromycine que chez ceux ayant reçu un placebo ou de la rifabutine. Au cours d'un essai, 86 % des cas de diarrhée ont été légers ou modérés, et ils ont entraîné l'abandon du traitement chez seulement 9 (3,8 %) des 233 sujets affectés.

Traitement par la voie orale: Adultes

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel oral par l'azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel oral par l'azithromycine au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d'injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent:

Appareil digestif: dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite

Système nerveux: céphalée et somnolence

Allergies: bronchospasmes

Organes sensoriels: dysgueusie

Anomalies des résultats d'analyses hématologiques et biochimiques

Traitement par la voie orale:

Adultes:

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes (liées ou non au traitement):

Fréquence supérieure à 1 %: baisse de l'hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d'ALAT (SGPT), de γ-GT, d'ASAT (SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 %: leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes, hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire étaient réversibles.

Au cours d'essais cliniques où l'on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois d'entre eux ont abandonné le traitement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques reliées au traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et un autre, à cause d'une anomalie de la fonction rénale.

Prévention des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI):

Chez les patients immunodéprimés souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé qui ont présenté des anomalies des constantes biologiques durant l'étude, il a parfois été nécessaire d'évaluer ces constantes en se servant de critères particuliers quand elles se situaient hors des limites de la normale dès le début.

Prévention des infections disséminées à MAI Anomalies des constantes biologiques

a Dans le cas des anomalies initiales suivantes, on s'est servi également de ces critères : baisse de 10 % de l'hémoglobinémie; diminution de 20 % du nombre de plaquettes; diminution de 25 % du nombre de globules blancs; diminution de 50 % du nombre de neutrophiles; hausse de 50 % de l'ASAT (SGOT) et hausse de 50 % de l'ALAT (SGPT).

b LIN = Limite inférieure de la normale

c LSN = Limite supérieure de la normale

Au cours d'un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses effectué chez des volontaires sains, 1 des 6 sujets ayant reçu en concomitance de l'azithromycine et de la rifabutine, 1 des 7 sujets traités uniquement par la rifabutine et aucun des 6 sujets traités uniquement par l'azithromycine ont présenté une neutropénie d'importance clinique (< 500 cellules/mm³).

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées:

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Allergies: arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels), (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) maladie sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit;

Affections hématologiques

et du système lymphatique: agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie

Appareil cardiovasculaire: arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension. On a rapporté de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Gastrointestinal: anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse, rares cas de changement de couleur de la langue;

Divers: asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires;

Appareil génito-urinaire: néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite;

Foie et voies biliaires: Des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été rapportées. on a également rapporté de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Affections

musculosquelettiques

et du tissu

conjonctif: myasthénie grave

Système nerveux: étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique, convulsions et syncope

Facultés mentales: réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et hallucinations

Peau et annexes: réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome

DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Organes sensoriels: troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité auditive, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Données postérieures à la commercialisation).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine. L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées

Légende:EC = Essais Cliniques

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n'a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous et l'on n'a pas mené d'études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d'autres macrolides et l'on a rapporté de rares cas d'interaction entre certains de ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celle-ci. D'ici à ce que l'on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et l'azithromycine, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Antihistaminiques

On a observé une prolongation de l'intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques par suite de l'administration concomitante d'astémizole ou de terfénadine

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de la phénytoïne.

Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine, s’est traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En conséquence, si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine, sont administrés simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de digoxine augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide: On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, se manifestant entre autres par une ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante d’azithromycine et de gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le métabolisme lipidique intracellulaire.

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l'effet pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi si l’azithromycine interagissait avec les produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Atteinte hépatique:

Il n'est pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Néanmoins, le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire RIVA-AZITHROMYCIN à des patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Atteinte rénale:

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre RIVA-AZITHROMYCIN par voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (DFG : 10-80 mL/min). L’ASC_0-120 moyenne s’est révélée semblable chez les patients dont le DFG se situait entre 10 et 80 mL/min et chez les sujets dont la fonction rénale était normale, alors qu'elle a augmenté de 35% chez les patients dont le DFG était < 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale grave. (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie recommandée et réglage posologique

CHEZ L’ADULTE

ADMINISTRATION et ALIMENTATION:

Les comprimés RIVA-AZITHROMYCIN peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES SUPÉRIEURES ET INFÉRIEURES ET INFECTIONS DE LA PEAU ET DE SES ANNEXES:

La posologie recommandée de RIVA-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes âgées de 16 ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive d’intensité légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour durant 3 jours ou de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

La posologie recommandée de RIVA-AZITHROMYCIN pour le traitement des personnes atteintes d’une pneumonie extra-hospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau et de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2e au 5e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

INFECTIONS GÉNITO-URINAIRES:

La posologie recommandée de RIVA-AZITHROMYCIN pour le traitement des ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) et de l'urétrite ou de la cervicite non gonococciques causées par Chlamydia trachomatis est la suivante : une dose orale unique de 1 g (1000 mg) de RIVA-AZITHROMYCIN. Cette dose peut être administrée sous forme de 4 comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée de RIVA-AZITHROMYCIN pour le traitement de l'urétrite et de la cervicite attribuables à Neisseria gonorrhoeæ est la suivante: une dose orale unique de 2 g (2000 mg) de RIVA-AZITHROMYCIN. Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à 250 mg.

PRÉVENTION DES INFECTIONS DISSÉMINÉES À MYCOBACTERIUM AVIUM-INTRACELLULARE (MAI):

La posologie recommandée de RIVA-AZITHROMYCIN pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) est de 1200 mg (2 comprimés à 600 mg) une fois par semaine. On peut continuer d'administrer cette dose de RIVA-AZITHROMYCIN en concomitance avec la posologie recommandée de rifabutine.

SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d'essais cliniques, on a administré des doses cumulatives d'azithromycine allant jusqu'à 15 grammes sur une période de dix jours sans observer d'effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d’azithromycine), un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens

Pharmacocinétique

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans ; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3e jour, les Cmax plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 μg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez l’humain.

Pharmacocinétique chez l’adulte

La concentration plasmatique de l’azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de l’azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes :

a 0 - 48 h; b 0 - moment du dernier dosage

Absorption

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (Tmax : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l’organisme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La biodisponibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Lorsqu’on a administré la suspension orale d’azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains de sexe masculin, la vitesse d’absorption (Cmax) de l’azithromycine a augmenté de 56 % tandis que son taux d’absorption (ASC) est demeuré inchangé. Les aliments ne modifient pas l’absorption de l’azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension orale d’azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 g/mL, elle passe à 7 % à 2,0 g/mL. À la suite de l’administration orale, l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion

L'excrétion biliaire de l'azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d'élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations et pathologies particulières

Pharmacocinétique chez la personne âgée : Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu d'accumulation importante du produit.

Pharmacocinétique chez l’homme et chez la femme

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de RIVA-AZITHROMYCIN n’est donc recommandé selon le sexe.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance hépatique : On n'a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l'azithromycine dans le sang, après l'administration de RIVA-AZITHROMYCIN par voie orale, chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l'élimination de l'azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n'est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Pharmacocinétique en présence d’insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la C_max et l’ASC_0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFG > 80 mL/min). La C_max et l’ASC_0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave (DFG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction (DFG > 80 mL/min)

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver les comprimés pelliculés RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine) à une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

250 mg: Chaque comprimé rose, pelliculé, en forme de capsule de RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine), portant les inscriptions gravées en creux « > » sur une face et « AT 250 » sur l'autre face, contient l'équivalent de 250 mg d'azithromycine sous forme de monohydrate d'azithromycine.

600 mg: Chaque comprimé blanc à blanc cassé, pelliculé, ovale, biconvexe de RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine), portant les inscriptions gravées en creux « > » sur une face et « AT | 600 » sur l'autre face, contient l'équivalent de 600 mg d'azithromycine sous forme de monohydrate d'azithromycine.

Composition:

Les comprimés RIVA-AZITHROMYCIN sont offerts en deux teneurs, de 250 et de 600 mg. Chaque comprimé renferme du monohydrate d'azithromycine qui est l'ingrédient actif (médicinal).

Les ingrédients inactifs suivants sont communs à toutes les teneurs de comprimés:

phosphate de calcium dibasique anhydre, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, talc, lécithine (de soja), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) et gomme xanthane.

Chaque comprimé de 250 mg renferme aussi : laque d'aluminium rouge cochenille A, laque d'aluminium carmoisine (azorubine) et laque d'aluminium jaune de quinoléine.

Conditionnement:

250 mg: Bandes alvéolées thermoformées de 6 comprimés et flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 et de 100 comprimés.

600 mg: Bandes alvéolées thermoformées de 6 comprimés et flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 et de 100 comprimés.

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: Monohydrate d’azithromycine

Nom chimique: Monohydrate de 9-désoxo-9α-aza-9α-méthyl-9α-homoérythromycine A monohydrate

Formule moléculaire: C₃₈H₇₂N₂O₁₂ .1H₂O

Poids moléculaire: 767,0 g/mol (monohydrate)

Formule développée:

Monohydrate d’azithromycine

Propriétés physicochimiques: Le monohydrate d'azithromycine est une poudre cristalline blanc à blanc cassé. Sa solubilité dans l'eau à 22,4 °C est de 0,088 mg/mL.

pKa : 7,7

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Un essai randomisé sur la biodisponibilité mené avec permutation et dose unique, comparant l'administration à jeun d'un comprimé RIVA-AZITHROMYCIN (monohydrate d'azithromycine) à 600 mg et d'un comprimé Zithromax™ à 600 mg (Pfizer Canada Inc.) a été réalisé auprès d'hommes volontaires en bonne santé à jeun.

Tableau des données comparatives de biodisponibilité

azithromycine

(1 x 600 mg)

À partir de valeurs mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

‡ Zithromax^TM est fabriqué par Pfizer Canada Inc. et a été acheté au Canada.

* Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV).

^# Indique l'intervalle de confiance en % (c.-à-d., 90 % ou 95 %) dans l'en-tête de colonne et donne l'ASC_T, l'ASC_I et la C_MAX (s'il y a lieu).

Pour évaluer les essais cliniques en tenant compte de la longue demi-vie de l'azithromycine, on a considéré les examens effectués entre les 11^e et 14^e jours (10 à 13 jours après la fin du traitement d’un jour, 8 à 11 jours après la fin du traitement de 3 jours ou 6 à 9 jours après la fin du traitement de 5 jours) comme faisant partie de la période de traitement ; les résultats de ces examens sont fournis à titre de référence pour les praticiens. On s'est principalement servi des résultats des examens effectués entre les 21^e et 30^e jours pour établir si la guérison avait été obtenue. Chez les patients atteints d'une pneumonie extra-hospitalière, ce sont les examens effectués entre les 15^e et 19^e jours que l'on a inclus dans la période de traitement. On s'est servi des évaluations obtenues entre les 28^e et 42^e jours comme paramètres pour établir si la guérison avait été obtenue.

Chez l’adulte

Exacerbation bactérienne de bronchite chronique :

Efficacité du traitement de 3 jours par l’azithromycine à raison de 500 mg par jour

Lors d’un essai clinique mené à double insu après répartition aléatoire de 404 adultes présentant une exacerbation de bronchite chronique, l’azithromycine (500 mg administrés une fois par jour pendant 3 jours) a été comparée à la clarithromycine (500 mg administrés deux fois par jour durant 10 jours). Le principal paramètre d’évaluation était le taux de guérison clinique entre le 21e et le 24e jour. Chez les 377 patients pris en considération dans l'analyse en intention de traiter modifiée, le taux de guérison clinique s'est établi à 87 % (162/186) pour le groupe azithromycine (traitement de 3 jours) et à 85 % (162/191) pour le groupe clarithromycine (traitement de 10 jours) (IC à 95 % pour le taux de guérison azithromycine-clarithromycine= -5,3 - 9,8) lors de la visite effectuée entre le 21^e et le 24^e jour.

Les taux de guérison clinique à la visite effectuée entre le 21^e et le 24^e jour chez les patients évaluables sur le plan bactériologique, par agent pathogène, sont présentés ci-après.

Pour la prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) chez les patients souffrant d'une infection à VIH à un stade avancé (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

On a mené deux essais cliniques, en mode à double insu après répartition aléatoire, chez des sujets dont le nombre de lymphocytes T4 était < 100 cellules/μL. Au cours du premier essai, auprès de 182 sujets présentant 35 lymphocytes T4/μL en moyenne, on a comparé l'azithromycine (1200 mg une fois par semaine) à un placebo. Dans le deuxième essai, on a administré au hasard soit de l'azithromycine (1200 mg une fois par semaine), soit de la rifabutine (300 mg par jour) ou les deux en concomitance à 723 sujets. On a décelé une moyenne de 51 lymphocytes T4/μL. Les paramètres étudiés durant l'essai comprenaient les cas d'infection disséminée à MAI, la fréquence des infections disséminées à MAI d'importance clinique et l'abandon du traitement pour cause d'effets indésirables liés au médicament administré.

Azithromycine

Présence de MAI dans le sang

Au cours du premier essai, l'analyse en intention de traiter comparant l'azithromycine au placebo a révélé que le risque de contracter une infection à MAI était de 50 % moins élevé chez les sujets ayant reçu de l'azithromycine que chez ceux qui avaient reçu le placebo (p = 0,004). La fréquence cumulative des infections disséminées à MAI pour une période de un an a été de 8,25 % dans le groupe azithromycine et de 20,22 % dans le groupe témoin.

Dans le deuxième essai, l'analyse en intention de traiter comparant l'azithromycine, la rifabutine et l'association d'azithromycine et de rifabutine a révélé que le risque d'apparition de MAI dans le sang chez les sujets à qui l’on avait administré de l'azithromycine a également diminué de moitié par rapport à ceux qui avaient reçu de la rifabutine (p = 0,005). Chez les sujets traités par l'azithromycine associée à la rifabutine, le risque a diminué des deux tiers environ, comparativement au risque associé à la rifabutine administrée seule (p < 0,001). La fréquence cumulative des infections disséminées à MAI survenues au cours d'une période de un an a été de 7,62 % pour le groupe azithromycine, de 15,25 % pour le groupe-rifabutine et de 2,75 % pour le groupe de sujets ayant reçu les deux médicaments en concomitance.

Dans l'essai comparatif avec placebo, tous les isolats de MAI obtenus dans les 30 jours après l'administration de la dernière dose d'azithromycine ont été sensibles à cette dernière. Dans la deuxième étude, 2 des 23 isolats (8,7 %) provenant de sujets traités par l'azithromycine se sont révélés résistants à l'azithromycine, tandis qu'aucun des isolats provenant de sujets du groupe rifabutine n'a résisté à l'azithromycine (p = 0,14). Aucun des isolats provenant des sujets traités en concomitance par l'azithromycine et la rifabutine ne s'est révélé résistant à l'azithromycine.

Infections disséminées à MAI d'importance clinique

Outre la diminution de la fréquence de la bactériémie chez les sujets traités par l'azithromycine seule ou en association avec la rifabutine, on a aussi observé une diminution des signes et des symptômes accompagnant l'infection disséminée à MAI, comme la fièvre ou les sueurs nocturnes, la perte de poids et l'anémie.

Abandon du traitement pour cause d'effets indésirables

Dans le premier essai, 8,2 % des sujets traités par l'azithromycine et 2,3 % des sujets ayant reçu le placebo ont abandonné le traitement en raison d'effets défavorables. Par contre, dans le deuxième essai, plus de sujets traités en concomitance par l'azithromycine et la rifabutine (22,7 %) ont abandonné le traitement que de sujets traités uniquement par l'azithromycine (13,5 %; p = 0,026) ou la rifabutine (15,9 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Après son administration par voie orale, l'azithromycine est rapidement absorbée (T_max : 2 à 3 h) et elle se distribue rapidement dans tout l'organisme. Le passage rapide de l'azithromycine du sang aux tissus lui permet d'atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu'à 50 fois sa concentration maximale mesurée dans le plasma). La biodisponibilité absolue de l'azithromycine est d'environ 37 %.

Chez l’adulte

Après l'administration orale de 500 mg, la concentration plasmatique maximale (C_max), soit 0,4 μg/mL, est atteinte en l'espace de 2 à 3 heures, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique est de 2,6 μg•h/mL (ASC_0-24) et de 3,7 μg•h/mL (ASC_0-48) et la concentration plasmatique minimale (Cmin) est de 0,05 μg/mL. Ces valeurs correspondent à environ 38 %, 83 % et 52 % de celles qui sont observées à la suite d’une perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine sur une période de 3 heures : C_max : 1,08 μg/mL; Cmin : 0,06 μg/mL; ASC_0-24 : 5,0 μg•h/mL. La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse. Voir le tableau de données pharmacocinétiques sur les adultes dans la section MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu d'accumulation importante du produit.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine dans le plasma mesurés après l'administration d'une dose d'attaque de 500 mg le 1^er jour, suivis de 250 mg par jour du 2^e au 5^e jour, chez de jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 40 ans).

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne) mesurés chez des patients adultes (total n = 12) les 1^er et 5^e jours*

* 2 x 250 mg le 1^er jour, suivis de 250 mg par jour du 2^e au 5^e jour.

Dans cette étude, on n'a pas observé de différence notable entre les sujets de sexe masculin et féminin en ce qui concerne l'élimination de l'azithromycine. La concentration d'azithromycine a diminué selon une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne. Avec cette posologie, les C_min et C_max sont essentiellement demeurées inchangées du 2^e au 5^e jour du traitement. Cependant, sans l'administration d'une dose d'attaque, la C_min de l'azithromycine a requis de 5 à 7 jours pour atteindre l'état d'équilibre.

Au cours d’une étude avec permutation des groupes, on a administré 1500 mg d’azithromycine en doses monoquotidiennes durant 5 jours (2 comprimés à 250 mg le 1^er jour, suivis de

1 comprimé à 250 mg du 2^e au 5^e jour) ou durant 3 jours (500 mg par jour) à 12 adultes en santé

(6 hommes et 6 femmes). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été similaires le 1er jour dans les deux groupes de traitement, et légèrement plus élevées les 2^e et

3^e jours dans le groupe recevant le traitement de 3 jours, ce qui porte à croire à une accumulation plasmatique minime de l’azithromycine durant les 2^e et 3^e jours d’un traitement de 3 jours.

L’ASC_0-∞ moyenne a été semblable dans les deux groupes, avec un ratio ASC_0-∞ (3 jours)/ASC_0-∞ (5 jours) de 105 % (IC à 90 % = 93, 120). La concentration plasmatique d'azithromycine a diminué en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68,6 heures en moyenne pour le traitement de 3 jours et de 66 heures pour le traitement de 5 jours.

L’exposition médiane à l’azithromycine (ASC_0-288) dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires après un traitement de 5 ou de 3 jours s’est révélée plus de 1000 fois et de 800 fois supérieure, respectivement, à celle mesurée dans le sérum. On peut s’attendre à ce que l’administration d’une dose totale identique sur une période de 5 jours ou de 3 jours entraîne des concentrations comparables d’azithromycine dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires. Dans le tableau ci-dessous, on compare les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine après l’administration orale de doses uniques de 500 mg à ceux observés après une perfusion intraveineuse unique de 500 mg sur une période de 3 heures.

Paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte après l’administration orale ou intraveineuse de 500 mg d’azithromycine

La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir les concentrations tissulaires de l’azithromycine à la suite de son administration par perfusion intraveineuse, ces données portent à croire que ces concentrations seraient nettement plus élevées que celles observées à la suite de son administration orale.

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique de l'azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne.

Un volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (31,1 L/kg) et une clairance plasmatique (630 mL/min) élevés nous laissent présumer que la demi-vie prolongée de l'azithromycine serait attribuable à sa forte pénétration tissulaire, suivie de la libération du médicament par les mêmes tissus. Le tableau ci-dessous indique les rapports entre la concentration tissulaire (ou liquidienne) et la concentration plasmatique en fonction des principaux foyers d'infection.

* On a prélevé l'échantillon 2 à 24 heures après la 1^re dose.

** À raison de 2 doses de 250 mg chacune, prises à intervalle de 12 heures.

*** On a prélevé l'échantillon 19 heures après une dose unique de 500 mg.

L'examen d'autres tissus (prostate, ovaires, utérus, trompes de Fallope, estomac, foie et vésicule biliaire) dans lesquels on a mesuré une concentration d'azithromycine de 2 μg/g de tissu ou plus vient confirmer le taux élevé de distribution tissulaire de cet antibiotique. Cependant, on ne décèle qu'une très faible concentration d'azithromycine dans le liquide céphalo-rachidien (moins de 0,01 μg/mL) prélevé chez des sujets dont les méninges n'étaient pas en état d'inflammation. On ne devrait pas conclure que les concentrations tissulaires élevées sont reliées à l'efficacité clinique sur le plan quantitatif.

Le taux d'absorption n'est pas affecté par l'administration concomitante d'un antiacide ; cependant la C_max baisse de 24 %. L'administration de cimétidine (800 mg), 2 heures avant celle de l'azithromycine, n'a pas eu d'effet sur le taux d'absorption de cette dernière. Sur le plan pharmacocinétique, on n'a décelé aucun signe d'interaction entre l'azithromycine et la théophylline, après les avoir administrées à des volontaires sains.

L'azithromycine n'a pas modifié la réponse du temps de prothrombine à l'administration d'une seule dose de warfarine (15 mg). Cependant, la prudence dicte au médecin de surveiller attentivement ce paramètre chez tous les patients.

Le taux de fixation de l'azithromycine aux protéines plasmatiques varie dans la plage des concentrations d'azithromycine équivalant plus ou moins à celles observées chez l'humain, passant de 51 %, lorsque la concentration est de 0,02 μg/mL, à 7 %, lorsqu'elle est de 2 μg/mL. Ces différences ne semblent pas assez importantes pour influer sur le taux de fixation protéique d'autres médicaments ni pour entraîner une interaction importante avec d'autres médicaments sur le plan de la fixation protéique.

Après 5 jours de traitement, la concentration biliaire d'azithromycine chez l'humain est nettement supérieure (environ 200 μg/mL) à sa concentration plasmatique (< 0,1 μg/mL), ce qui signifie que l'excrétion biliaire d'azithromycine est une voie d'élimination importante. On trouve la majeure partie du médicament dans la bile sous forme inchangée. Environ 6 % de la dose administrée passe dans l'urine.

On n'a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l'azithromycine dans le sang, chez des patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l'élimination urinaire d'azithromycine semble augmenter chez ces patients. Après l'administration par voie orale d'une dose unique d'azithromycine de 1200 mg (deux comprimés de 600 mg), la concentration maximale moyenne d'azithromycine dans les leucocytes du sang circulant a atteint 140 ng/mL. La concentration s'est maintenue au-dessus de 32 ng/mL durant environ 60 heures.

La disponibilité absolue de deux comprimés d'azithromycine à 600 mg a atteint 34 %. L'administration de deux comprimés à 600 mg avec des aliments a entraîné une augmentation de la C_max de 31 %, mais le taux d'absorption (ASC) est demeuré inchangé.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme de résistance

Les deux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris l’azithromycine, les plus fréquemment observés sont la modification de la cible (le plus souvent par méthylation de l'ARN ribosomique 23S) et l’efflux actif. La fréquence de ces mécanismes de résistance varie d’une espèce à l’autre et, parmi les organismes d’une même espèce, la fréquence de la résistance varie selon la situation géographique

Spectre d’action

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants, tant in vitro qu’en présence des infections cliniques décrites à la section

INDICATONS ET USAGE CLINIQUE.

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeæ

Autres bactéries

Chlamydophila pneumoniæ

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma pneumoniæ

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

In vitro, au moins 90 % des bactéries suivantes affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine, qui est de 4 μg/mL ou moins. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine dans le traitement des infections cliniques causées par ces micro-organismes au cours d’essais comparatifs rigoureux.

Bactéries à Gram positif

Streptocoques bêta-hémolytiques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe viridans

Bactérie à Gram négatif

Bordetella pertussis

Bactéries anaérobies

Espèces de Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

Legionella pneumophila

Mycoplasma hominis

Activité de l’azithromycine contre le complexe Mycobacterium avium (MAC)

In vitro, l’azithromycine s’est révélée active contre les bactéries du complexe Mycobacterium avium (MAC). Elle s’est également avérée efficace contre les bactéries phagocytées du complexe Mycobacterium avium (MAC) en cultures cellulaires de macrophages d’humains et de souris.

Épreuves de sensibilité :

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l'épreuve de sensibilité in vitro relative aux antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extra-hospitaliers. Ces rapports peuvent présenter des données de sensibilité différentes de celles obtenues en contexte ambulatoire, mais ils peuvent tout de même aider le médecin à choisir l’antimicrobien le plus efficace.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une méthode de dilution^54,52 (bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations normalisées d’inoculum et d’azithromycine en poudre. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères présentés dans le tableau 1.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. L’une de ces techniques^52,53 exige l’emploi de concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 15 μg d’azithromycine pour évaluer la sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Critères d’interprétation de la sensibilité à l’azithromycine

Critères d’interprétation des résultats des tests de sensibilité

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

^a Les données disponibles sont insuffisantes pour établir les critères d’interprétation de la sensibilité intermédiaire ou de la résistance.

Comme l’azithromycine s’accumule dans les macrophages et les tissus, il est difficile d’établir une corrélation entre les valeurs de CMI et les concentrations plasmatiques du médicament.

Un rapport de souche « sensible » (S) indique que l’agent pathogène sera probablement inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles. Un rapport de souche de « sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et qu’il faudra refaire le test si le micro-organisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Elle constitue également une zone tampon pour éviter que certaines variables techniques inévitables occasionnent des erreurs d’interprétation majeures. Un rapport de souche « résistante » (R) indique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles et qu’un autre traitement doit être choisi.

Contrôle de la qualité

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre d’azithromycine standard devrait donner les CMI, indiquées dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion avec un disque imprégné de 15 μg d’azithromycine, les laboratoires doivent se servir des critères précisés dans le tableau 2.

Tableau 2. Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour l’azithromycine

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

*ATCC = American Type Culture Collection

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : souris et rats

* n.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des morts se sont produites en l'espace de 1 à 2 heures ; en général, la mort est survenue moins de 48 heures après l'administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté les signes suivants avant de mourir : convulsions myocloniques, perte du réflexe de redressement, halètement et blêmissement.

L'autopsie des souris et des rats morts après l'administration intrapéritonéale d'azithromycine a révélé la présence d'un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n'ont révélé aucune altération macroscopique chez l'une ou l'autre espèce, à l'exception de quelques adhérences entre le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n'est mort et l’on n'a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période d'observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l'essai. Lorsqu'on les a sacrifiés, après 15 jours, l'autopsie n'a révélé aucune anomalie importante.

Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d'azithromycine. Chez l'animal, cet effet s'est révélé réversible après l'arrêt du traitement. Même si l'on a décelé des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l'examen aux microscopes photonique et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on n'a observé un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations tissulaires supérieures à 5000 mg/g. On a également observé une hausse minimale des taux sériques des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou plus ; ces observations concordent d'ailleurs avec les observations rapportées au sujet de l'érythromycine. On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la rétine, entre autres, au cours d'études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour d'azithromycine, administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n'a décelé aucun signe d'effets nocifs de l'azithromycine sur la vision, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire de la rétine. La présence d'une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions spinaux ne s'est pas associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Chez les animaux de laboratoire, le traitement par l’azithromycine s’associe à une accumulation du produit dans divers tissus, y compris dans les cellules nerveuses ganglionnaires extracrâniennes (par exemple, dans la rétine et les ganglions du système nerveux sympathique). L’accumulation dans les tissus est proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, et elle s’associe à l’échelle cellulaire à l’apparition d’une phospholipidose (complexes lysosomiaux phospholipides-médicament). Seule une légère augmentation de la teneur en phospholipides après un traitement prolongé (6 mois) ou à des doses très élevées montre que l’azithromycine modifierait le métabolisme intracellulaire des phospholipides. On a décelé des signes de phospholipidose à des doses cumulées seulement 2 fois supérieures à la dose thérapeutique. Un mois après l’arrêt du traitement, la teneur en azithromycine et le degré de phospholipidose des tissus, y compris de la rétine, sont revenus à leur niveau d’avant traitement ou presque.

Toxicité subaiguë et chronique :

Effets cancérogènes

On n'a pas mené d'essais de toxicologie à long terme dans le but d'évaluer les effets cancérogènes possibles de l'azithromycine.

Toxicologie génétique

L'azithromycine a fait l'objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d'évaluer son pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules bactériennes et mammaliennes in vivo et in vitro. On n'a observé aucun signe d'activité génotoxique à l'issue des analyses suivantes:

Analyse bactérienne : Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium à des concentrations d'azithromycine atteignant 2 μg/boîte de Petri (des concentrations supérieures inhibent la croissance bactérienne) en présence et en l'absence d'enzymes microsomiques hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une substance inductrice, l'aroclor. On a effectué d'autres études au moyen des mêmes souches de Salmonella et d'urine de souris ayant reçu de l'azithromycine par voie orale à des doses atteignant 200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes : On a analysé la capacité de l'azithromycine d'induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des concentrations variant entre 36 et 360 μg/mL jusqu'au seuil de cytotoxicité, avec et sans enzymes microsomiques hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro: On a évalué in vitro l'effet clastogène de l'azithromycine sur les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations toxiques atteignant 40 μg/mL, en présence d'enzymes microsomiques hépatiques de rat, et 7,5 μg/mL, en l'absence des mêmes enzymes.

Analyses cytogénétiques in vivo: On a évalué in vivo l'effet clastogène de l'azithromycine sur les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu 200 mg/kg d'azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 et 48 heures après le traitement.

Études d'antigénicité

On a vérifié si l'azithromycine était capable d'induire une réaction anaphylactique générale chez les cobayes et chez les lapins. À l'issue de ces études, l'azithromycine n'a manifesté aucun pouvoir antigène.

RÉFÉRENCES

1. 1. Arguedas A, Loaiza C, Herrera ML, et al. Comparative trial of 3-day azithromycin versus 10-day amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of children with acute otitis media with effusion. Int J Antimicrob Agents 1996;6:233-8.
2. 2. Arguedas A, Loaiza C, Perez A, et al. Microbiology of acute otitis media in Costa Rican children. Pediatr Infect Dis J 1998;17(8):680-9.
3. 3. Arguedas A, Loaiza C, Rodriguez F, et al. Comparative trial of 3 days of azithromycin versus 10 days of clarithromycin in the treatment of children with acute otitis media with effusion. J Chemother 1997;9(1):44-50.
4. 4. Blondeau JM, Suter M, Borsos S et al. Determination of the antimicrobial susceptibilities of Canadian isolates of haemophilus influenza, streptococcus pneumoniae and moraxella catarrhalis. J Antimicrob Chemother 1999;43:25-30.
5. 5. Bright GM, Nagel AA, Bordner J, Desai KA, Dibrino JN, Nowakowska J, Vincent L, Watrous RM, Sciavolino FC, English AR, et al. Synthesis, in vitro and in vivo activity of novel 9-deoxo-9a-AZA-9a-homoerythromycin A derivatives; a new class of macrolide antibiotics, the azalides. J Antibiot (Tokyo) 1988;41(8):1029-47.
6. 6. Cooper MA, Nye K, Andrews JM, Wise R. The pharmacokinetics and inflammatory fluid penetration of orally administered azithromycin. J Antimicrob Chemother 1990;26(4):533-8.
7. 7. Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, et al. Bacteriologic efficacies of oral Azithromycin and oral Cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(1):43-50.
8. 8. Dagan R, Leibovitz E, Greenberg D, et al. Early eradication of pathogens from middle ear fluid during antibiotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998;17(9):776-82.
9. 9. Dagan R, Johnson CE, McLinn S et al. Bacteriologic and clinical efficacy of ammoxicillin/ clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:95-104.
10. 10. Daniel RR. Comparison of azithromycin and co-amoxiclav in the treatment of otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):65-71.
11. 11. Davies BI, Maesen FP, Gubbelmans R. Azithromycin (CP-62,993) in acute exacerbations of chronic bronchitis: an open clinical, microbiological and pharmacokinetic study. J Antimicrob Chemother 1989;23(5):743-51.
12. 12. Dunkin KT, Jones S, Howard AJ. The in-vitro activity of CP-62,993 against Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, staphylococci and streptococci. J Antimicrob Chemother 1988;21(4):405-11.
13. 13. Edelstein PH, Edelstein MAC. In vitro activity of azithromycin against clinical isolates of Legionella species. Antimicrob Agents Chemother 1991;35(1):180-1.
14. 14. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.
15. 15. Gary KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacotherapy 1999;33:218- 228.
16. 16. Girard AE, Girard D, English AR, Gootz TD, Cimochowski CR, Faiella JA, Haskell SL, Retsema JA. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution. Antimicrob Agents Chemother 1987;31(12):1948-54.
17. 17. Girard AE, Girard D, Retsema JA. Correlation of the extravascular pharmacokinetics of azithromycin with in-vivo efficacy in models of localized infection. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):61-71.
18. 18. Gladue RP, Bright GM, Isaacson RE, Newborg MF. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33(3):277-82.
19. 19. Gladue RP, Snider ME. Intracellular accumulation of azithromycin by cultured human fibroblasts. Antimicrob Agents Chemother 1990;34(6):1056-60.
20. 20. Goldstein FW, Emirian MF, Coutrot A, Acar JF. Bacteriostatic and bactericidal activity of azithromycin against Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):25-8.
21. 21. Hamill J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin V in the treatment of acute streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):89-94.
22. 22. Handsfield HH, Dalu ZA, Martin DH, Douglas JM, McCarty JM, Schlossberg D, and the azithromycin gonorrhea study group. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Sex Transm Dis 1994;21(2):107-11.
23. 23. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin. Am J Med 1991:91(Suppl 3A):40S-45S.
24. 24. Hopkins S. Clinical safety and tolerance of azithromycin in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):111-7.
25. 25. Issoire C, Casin I, Perenet F, Brunat N, Janier M, Perol Y, Morel P. Pilot study of azithromycin in the treatment of chancroid caused by Haemophilus ducreyi. In: Abstracts of the International Congress for Infectious Diseases. 15-19 July 1990:90. (Abstract #152).
26. 26. Johnson RC, Kodner C, Russell M, Girard D. In-vitro and in-vivo susceptibility of Borrelia burgdorferi to azithromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):33-8.
27. 27. Jones K, Felmingham D, Ridgway G. In vitro activity of azithromycin (CP-62,993), a novel macrolide, against enteric pathogens. Drugs Exp Clin Res 1988;14(10):613-5.
28. 28. Kitzis MD, Goldstein FW, Miegi M, Acar JF. In-vitro activity of azithromycin against various gram-negative bacilli and anaerobic bacteria. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):15-8.
29. 29. Manfredi E, Jannuzzi C, Mantero E, Longo L, Schiavone R, Tempesta A, Pavesio D, Pecco P, Chiodo F. Clinical comparative study of azithromycin versus erythromycin in the treatment of acute respiratory tract infections in children. J Chemother 1992;4(6):364-70.
30. 30. Martin DH, Sargent S, Wendel GD, Armentor BA, Cammarata CL, Hopkins SJ, Johnson RB. Azithromycin (A) versus ceftriaxone (C) for the treatment of chancroid. In: Program and Abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 1992 Oct 11-14; Anaheim. American Society for Microbiology, 1992:265. (Abstract #931).
31. 31. Maskell JP, Sefton AM, Williams JD. Comparative in vitro activity of azithromycin and erythromycin against Gram-positive cocci, Haemophilus influenzae and anaerobes. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):19-24.
32. 32. Metchock B. In-vitro activity of azithromycin compared with other macrolides and oral antibiotics against Salmonella typhi. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):29-31.
33. 33. Mohs E, Rodriguez-Solares A, Rivas E, El Hoshy Z. A comparative study of azithromycin and amoxycillin in paediatric patients with acute otitis media. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):73-9.
34. 34. Nahata MC, Koranyi KI, Gadgil SD, Hilligos DM, Fouda HG, Gardner MJ. Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients after oral administration of multiple doses of suspension. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(2):314-6.
35. 35. Neu HC, Chin NX, Saha G, Labthavikul P. Comparative in vitro activity of the new oral macrolide azithromycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988;7(4):541-4.
36. 36. O'Doherty B, The Paediatric Azithromycin Study Group. Azithromycin versus Penicillin V in the treatment of paediatric patients with acute streptococcal pharyngitis/tonsillitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(9):718-24.
37. 37. Pestalozza G, Cioce C, Facchini M. Azithromycin in upper respiratory tract infections: a clinical trial in children with otitis media. Scand J Infect Dis 1992;(Suppl 83):22-5.
38. 38. Plouffe J, Schwartz DB, Kolokathis A, et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(7):1796-1802.
39. 39. Rapp R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann Pharmacotherapy 1998;32:785-793.
40. 40. Retsema JA, Girard AE, Girard D, Milisen WB. Relationship of high tissue concentrations of azithromycin to bactericidal activity and efficacy in vivo. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):83-9.
41. 41. Retsema J, Girard A, Schelkly W, Manousos M, Anderson M, Bright G, Borovoy R, Brennan L, Mason R. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62,993), a new 15-membered-ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother 1987;31(12):1939-47.
42. 42. Rylander M, Hallander HO. In vitro comparison of the activity of doxycycline, tetracycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62,993, against Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum. Scand J Infect Dis Suppl 1988;53:12-7.
43. 43. Schaad UB. Multicentre evaluation of azithromycin in comparison with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):81-8.
44. 44. Schonwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Comparison of azithromycin and erythromycin in the treatment of atypical pneumonias. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):123-6.
45. 45. Shepard RM, Falkner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.
46. 46. Stamm WE, Workowski K, Hicks CB, Cooper R, Martin DH, Leone PA, Batterger BE, Johnson RB and the Pfizer NGU Study Group. Azithromycin in the treatment of nongonococcal urethritis; a multicenter, double-blind, double-dummy study employing doxycycline as a comparative agent (abstract). In: Program and Abstracts of the 33^rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 1993 Oct 17-20; New Orleans. American Society for Microbiology 1993:120. (Abstract #10)
47. 47. Steingrimsson O, Olafsson JH, Thorarinsson H, Ryan RW, Johnson RB, Tilton RC. Azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):109-14.
48. 48. Steingrimsson O, Olafsson JH, Thorarinsson H, Ryan RW, Johnson RB, Tilton RC. Single dose azithromycin treatment of gonorrhea and infections caused by C. trachomatis and U. urealyticum in men. Sex Transm Dis 1994;21(1):43-6.
49. 49. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Arch Intern Med 2000;160:1294-1300.
50. 50. Weippl G. Multicentre comparison of azithromycin versus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):95-101.
51. 51. Wildfeuer A, Laufen H, Muller-Wening D, Haferkamp O. Interaction of azithromycin and human phagocytic cells. Uptake of the antibiotic and the effect on the survival of ingested bacteria in phagocytes. Arzneimittelforschung 1989;39(7):755-8.
52. 52. Monographie de Zithromax^MD (dehydrate d’azithromycine), Pfizer Canada, Inc., N^o de contrôle de la présentation : 173304, Date of Révision: 2 juillet 2014.