Azithromycin for Injection (Teva Canada) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’AZITHROMYCINE pour injection (azithromycine sous forme d’hydrogénocitrate) est indiquée pour le traitement des infections attribuables aux souches sensibles des micro-organismes énumérés ci-dessous.

Le traitement par l’AZITHROMYCINE pour injection doit être suivi par l’administration orale de NOVO-AZITHROMYCIN, au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ADULTES :

• Infections des voies respiratoires inférieures

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Chlamydia pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniæ ou Streptococcus pneumoniæ, dans les cas où un traitement initial par voie intraveineuse est approprié.

• Infections génito-urinaires

Les infections génitales hautes à Chlamydia trachomatis, à Neisseria gonorrhœae ou à Mycoplasma hominis chez les patientes ayant besoin d’un traitement initial par la voie intraveineuse. Quand on soupçonne la présence d’une bactérie anaérobie, on doit administrer un antibiotique efficace contre ce genre de bactéries en association avec l’azithromycine.

Au moment du diagnostic, il convient d’effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée chez les patients. Si les résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l’antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois instaurer le traitement par l’AZITHROMYCINE pour injection avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Personnes âgées : On ne dispose d’aucune donnée pour cette population.

Enfants : On ne dispose d’aucune donnée pour cette population.

CONTRE-INDICATIONS

L’AZITHROMYCINE pour injection (azithromycine sous forme d’hydrogénocitrate) est contre-indiquée chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides, ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la rubrique FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d'œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par le dihydrate d'azithromycine (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par l’AZITHROMYCINE pour injection. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées.

Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de l’AZITHROMYCINE pour injection chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex. maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de l’AZITHROMYCINE pour injection chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot.Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

On déconseille d’administrer l’azithromycine par la voie intramusculaire : tout épanchement du médicament dans les tissus peut entraîner des lésions.

Administration par voie intraveineuse

On recommande de reconstituer et de diluer l’AZITHROMYCINE pour injection selon les directives et de l’administrer par perfusion intraveineuse en l’espace d’au moins 60 minutes. Ne pas administrer sous forme de bolus intraveineux ni par voie intramusculaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On a rapporté des réactions au point d’injection après l’administration intraveineuse d’azithromycine. La fréquence et la gravité de ces réactions n’ont pas varié quand on a administré 500 mg d’azithromycine en 1 heure (250 mL de solution à 2 mg/mL) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Tous les volontaires ayant reçu le médicament à une concentration supérieure à 2,0 mg/mL ont fait une réaction au point d’injection; par conséquent, il est recommandé d’éviter de telles concentrations.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique ou mutagène à l’issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Appareil cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les patients qui sont prédisposés aux torsades de pointe sont ceux qui :

• ont des antécédents de torsades de pointes;
• présentent un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT;
• reçoivent un traitement par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et de classe III, les antipsychotiques, les antidépresseurs et les fluoroquinolones;
• présentent un déséquilibre électrolytique, particulièrement en présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie;
• souffrent de bradycardie, d’arythmie cardiaque ou d’insuffisance cardiaque d’importance clinique;
• sont âgés, puisqu’ils risquent d’être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT;
• sont exposés à des concentrations plasmatiques d’azithromycine élevées (ceux qui reçoivent de l’azithromycine par voie intraveineuse ou qui présentent une insuffisance hépato-biliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation). On a signalé entre autres les cas suivants : un prolongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d’azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant une filtration glomérulaire (FG) inférieure à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine.

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou graves, diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Système hématopoïétique

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm³) peut nuire à la distribution de l’azithromycine et à son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie marquée. L’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une neutropénie marquée.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ce médicament à ces patients.

Hépatotoxicité

Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de l’azithromycine en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant une FG < 10 mL/min, la moyenne de la C_max et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ce médicament à ces patients.

Sensibilité/résistance

Prescrire l’AZITHROMYCINE pour injection à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Populations spéciales

Femmes enceintes :

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut administrer l’AZITHROMYCINE pour injection à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. Durant des essais chez le rat et la souris, où des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m². Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la C_max plasmatique de la mère, qui est de 2 mcg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent :

On a observé que l’azithromycine était excrétée dans le lait maternel; cependant, aucune étude clinique comparative rigoureuse n’a été réalisée chez des femmes qui allaitaient pour décrire la pharmacocinétique de ce phénomène. Par ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de 6 mois. En conséquence, il ne faut administrer l’AZITHROMYCINE pour injection à la femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques pour le nourrisson. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant son emploi continu, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par l’AZITHROMYCINE pour injection.

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité de l’AZITHROMYCINE pour injection n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez les personnes âgées. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez les personnes âgées (≥ 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par l’AZITHROMYCINE pour injection.

EFFETS INDÉSIRABLES

Généralités

Parmi les adultes ayant reçu l’azithromycine par la voie intraveineuse, 1,2 % des sujets atteints d’une pneumonie extra-hospitalière et 2 % des sujets atteints d’une infection génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %.

Pour les deux voies d’administration (orale et intraveineuse), la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhée associée à des douleurs abdominales; on a observé aussi des cas d’éruption cutanée et de hausse des taux des transaminases ou de la phosphatase alcaline chez des patients adultes qui recevaient de l’azithromycine par la voie intraveineuse. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l’œdème angioneurotique et l’ictère cholostatique qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Traitement par les voies orale et intraveineuse chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (i.v. – oral) par l’azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %). Environ 12 % des patients ont subi un effet indésirable attribuable à la perfusion intraveineuse : la plupart du temps, il s’est agi d’une douleur au point d’injection ou durant la perfusion (6,5 %) et d’une inflammation locale (3,1 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel i.v. – oral par l’azithromycine au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :

Appareil digestif : dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite

Système nerveux : céphalée et somnolence

Allergies : bronchospasmes

Organes sensoriels : dysgueusie

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Chez l’adulte :

• Fréquence de 4 à 6 % : Hausse des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la créatininémie.
• Fréquence de 1 à 3 % : Hausse du taux de LDH et de la bilirubinémie.
• Fréquence < 1 % : Leucopénie, neutropénie, baisse du nombre de plaquettes et hausse du taux sérique de la phosphatase alcaline.

Au cours d’essais cliniques à doses multiples menés chez plus de 750 patients traités par l’azithromycine administrée par la voie i.v. suivie de la voie orale, moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement à la suite d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques qui ont été associées au traitement.

Selon les résultats de suivi qui ont été obtenus, les variations des résultats d’analyse seraient réversibles avec les deux voies d’administration (i.v. et orale).

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex. étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées.

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Allergies : arthralgie, œdème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), maladie sérique, urticaire, vascularite, œdème angioneurotique et prurit;

Affections hématologiques

et du système lymphatique : agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie;

Appareil cardiovasculaire : arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension. On a signalé de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Appareil digestif : anorexie, constipation, hypoglycémie, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse, rares cas de changement de couleur de la langue et sténose du pylore;

D’ordre général : asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires;

Appareil génito-urinaire : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite;

Foie et voies biliaires : hépatite fulminante; des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été signalées; on a également signalé de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont entraîné la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif : myasthénie grave;

Système nerveux : étourdissements, hyperactivité, hypoesthésie, crise épileptique, convulsions et syncope;

Facultés mentales : réaction d’agressivité, anxiété, nervosité, agitation, délire et hallucinations;

Peau et annexes : réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

Organes sensoriels : troubles de l’audition, y compris surdité partielle, baisse de l’acuité auditive, surdité et acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables signalés après la commercialisation).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P₄₅₀. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P₄₅₀ ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.

L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses possibles ou confirmées

EC = essai clinique

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n’a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous. Cependant, on n’a pas mené d’études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d’autres macrolides et on a signalé de rares cas d’interaction entre certains de ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celui-ci. Par conséquent, d’ici à ce que l’on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et l’azithromycine, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Antihistaminiques

Des cas de prolongation de l’intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques ont été observés par suite de l’administration concomitante d’azithromycine et d’astémizole ou de terfénadine.

Cisapride, hexobarbital, phénytoïne

On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l’hexobarbital, du cisapride et de la phénytoïne.

Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine P

L’administration de certains macrolides et de substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine, s’est traduite par une augmentation de la concentration sérique des substrats en question. En conséquence, si l’azithromycine et des substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine, sont administrés simultanément, il faut envisager la possibilité que les concentrations sériques de digoxine augmentent. Durant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt, il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique et, possiblement, de surveiller la concentration sérique de digoxine.

Disopyramide

L’azithromycine peut faire augmenter les effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, se manifestant entre autres par une ischémie des membres, par une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Gentamicine

On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration concomitante d’azithromycine et de gentamicine ou d’autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le métabolisme lipidique intracellulaire.

Triazolam

On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l’effet pharmacodynamique de ce produit.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas encore établi d’interactions de l’azithromycine avec des aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas encore établi d’interactions de l’azithromycine avec les produits à base d’herbes médicinales.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

On n’a pas encore établi si l’azithromycine avait un quelconque effet sur les résultats des épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

Atteinte hépatique :

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ce produit à ces patients.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du médicament à ces patients.

Dose recommandée et ajustement posologique

Chez l’adulte :

On doit reconstituer et diluer l’AZITHROMYCINE pour injection conformément aux directives avant de l’administrer par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 60 minutes. Ne pas administrer sous forme de bolus intraveineux ni par voie intramusculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le traitement par la voie intraveineuse devrait être suivi du traitement par la voie orale. Le passage au traitement par la voie orale se fait au moment jugé opportun par le médecin, selon la réponse du patient au médicament.

On recommande d’administrer l’AZITHROMYCINE pour injection à la concentration de 1 mg/mL en 3 heures ou de 2 mg/mL en 1 heure.

Pneumonie extra-hospitalière chez les patients nécessitant un traitement initial par la voie intraveineuse

On recommande une perfusion i.v. quotidienne unique de 500 mg durant 2 jours au moins, suivie d’un traitement par la voie orale à raison de 500 mg par jour pour une durée totale de traitement de 7 à 10 jours.

Infections génitales hautes

On recommande une perfusion i.v. quotidienne unique de 500 mg durant 1 jour au moins, suivie d’un traitement par la voie orale à raison de 250 mg par jour pour une durée totale de traitement de 7 jours. À noter : Quand on soupçonne la présence d’une bactérie anaérobie, on doit administrer un antibiotique efficace contre ce genre de bactéries en association avec l’AZITHROMYCINE pour injection.

Mode d’administration

Reconstitution

Préparer la solution initiale d’AZYTHROMYCINE POUR INJECTION en ajoutant 4,8 mL d’eau stérile pour injection au flacon contenant 500 mg d’azithromycine. Bien agiter la fiole jusqu’à dissolution complète du médicament. Puisque le contenu de la fiole est sous vide, il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 5 mL (non automatisée) pour s’assurer qu’un volume exact de 4,8 mL est ajouté. Chaque mL de solution reconstituée renferme 100 mg d’azithromycine. La solution reconstituée demeure stable durant 24 heures à une température inférieure à 30 °C. Avant d’administrer le médicament, il faut diluer la solution reconstituée.

Dilution de la solution reconstituée : Pour obtenir une concentration d’azithromycine de 1 ou de 2 mg/mL, transvider 5 mL de la solution d’azithromycine à 100 mg/mL dans le volume indiqué d’un des solutés suivants :

Une fois préparées selon les directives ci-dessus, les solutions diluées demeurent stables durant 24 heures à la température de 30 °C ou moins; réfrigérées (5 °C), les solutions se conservent durant 7 jours. Avant d’administrer tout médicament par voie parentérale, on doit examiner la solution reconstituée afin de vérifier sa limpidité et de déceler la présence de toute particule, d’un précipité, d’une altération de la coloration ou d’une fuite quand la solution et le contenant le permettent. On doit jeter les solutions troubles et les solutions dans lesquelles on constate la présence de particules, d’un précipité, d’une altération de la coloration ou d’une fuite.

On dispose de peu de données sur la compatibilité de l’AZITHROMYCINE pour injection avec les autres produits qui s’administrent par la voie intraveineuse; en conséquence, on déconseille d’ajouter d’autres substances ou d’autres médicaments à l’AZITHROMYCINE pour injection; on ne doit pas non plus administrer simultanément d’autres substances dans le même cathéter servant à la perfusion intraveineuse. Par ailleurs, si le même cathéter intraveineux sert à la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments, on doit le rincer avant et après l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection à l’aide d’une solution pour perfusion compatible avec l’AZITHROMYCINE pour injection et avec tout autre médicament administré au moyen de ce cathéter. Quand il faut administrer un autre médicament en concomitance avec l’AZITHROMYCINE pour injection, il faut le faire séparément en respectant la posologie et la voie d’administration indiquées pour chaque médicament.

SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler d’un surdosage d’azithromycine.

Au cours d'essais cliniques, on a administré jusqu'à 15 grammes d’azithromycine sur une période de 10 jours sans observer d'effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

Pour le traitement d’un surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’azithromycine, un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se liant à l’ARN ribosomique 23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Il empêche la synthèse des protéines en inhibant l’étape préalable de la transpeptidation et de la translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes bactériens.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque :

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3^e jour, les C_max plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 mcg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’importance de l’accumulation d’azithromycine dans les tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d’exposition de ces tissus à l’azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d’élimination de l’azithromycine de ces tissus chez l’humain.

Chez des patients hospitalisés pour une pneumonie d’origine extra-hospitalière ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 2 mg/mL par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 2 à 5 jours, on a calculé une médiane de la concentration maximale (C_max) de 3,00 mcg/mL (écart : 1,70 à 6,00 mcg/mL) alors que la concentration minimale par 24 heures se chiffrait à 0,18 mcg/mL (écart : 0,07 à 0,60 mcg/mL) et l’ASC_0-24, à 8,50 mcg•h/mL (écart : 5,10 à 19,60 mcg•h/mL).

La médiane de la C_max, la concentration minimale par 24 heures et l’ASC_0-24 se chiffraient à 1,20 mcg/mL (écart : 0,89 à 1,36 mcg/mL), 0,18 mcg/mL (écart : 0,15 à 0,21 mcg/mL) et 7,98 mcg•h/mL (écart : 6,45 à 9,80 mcg•h/mL) respectivement chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 1 mg/mL sous forme d’une perfusion intraveineuse en 3 heures. On a obtenu des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients hospitalisés pour une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu le même traitement en 3 heures, durant 2 à 5 jours.

Concentrations plasmatiques (mcg/mL) après la dernière perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine par jour [médiane (écart)]

La Cl_t et le Vd moyens ont été de 10,18 mL/min/kg et de 33,3 L/kg respectivement, chez 18 volontaires sains ayant reçu des doses de 1000 à 4000 mg à raison de 1 mg/mL en l’espace de 2 heures.

Quand on compare les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans le plasma après les 1^re et 5^e doses quotidiennes de 500 mg d’azithromycine administrées par la voie intraveineuse, on constate une hausse de 8 % seulement de la C_max, mais une hausse de 61 % de l’ASC_0-24, qui reflète la hausse par un multiple de 3 de la concentration minimale par 24 heures (C₂₄).

Au cours d’un essai à doses multiples chez 12 volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine (1 mg/mL) par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 5 jours, la proportion d’azithromycine excrétée dans l’urine de 24 heures a été d’environ 11 % après la 1^re dose et de 14 % après la 5^e dose. Ces taux sont supérieurs au taux de 6 % d’azithromycine excrétée sous forme inchangée dans l’urine après administration par la voie orale.

Distribution :

La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 mcg/mL, elle passe à 7 % à 2,0 mcg/mL.

Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma; voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l’azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Biotransformation :

L’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Excrétion :

L’excrétion biliaire de l’azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d’élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Populations spéciales et conditions particulières

Enfants :

La pharmacocinétique de l’AZITHROMYCINE pour injection n’a pas été étudiée chez cette population pédiatrique.

Personnes âgées :

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu d'accumulation importante du produit.

Sexe :

Il n’y a pas de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine à libération immédiate. Aucun réglage de la posologie de l’AZITHROMYCINE pour injection n’est donc recommandé selon le sexe.

Insuffisance hépatique :

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l'azithromycine dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’azithromycine n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance hépatique, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ce médicament à ces patients.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la C_max et l’ASC_0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire [FG] : 10 à 80 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min). La C_max et l’ASC_0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave (FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (FG > 80 mL/min).

Comme on dispose de peu de données sur l’administration de l’AZITHROMYCINE pour injection aux patients atteints d’insuffisance rénale (y compris ceux sous dialyse), il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de ce médicament à ces patients.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver la poudre sèche à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C.

Une fois diluée, la solution est stable durant 24 heures à une température inférieure à 30 °C ou pendant 7 jours si elle est gardée au réfrigérateur (5 °C). Usage unique seulement. Après l’emploi, jeter toute solution restante.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque fiole renferme de l’hydrogénocitrate d’azithromycine sous forme lyophilisée équivalant à 500 mg d’azithromycine pour injection. Les ingrédients non médicinaux comprennent l’acide citrique et l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. Reconstituer selon les directives pour obtenir une solution d’azithromycine de 500 mg/5 mL (100 mg/mL). Boîtes d’une fiole à dose unique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination courante : Azithromycine (sous forme d’hydrogénocitrate)

Dénomination systématique : Hydrogénocitrate de [2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,-

10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-Didésoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl)-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-éthyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptaméthyl-11-[[3,4,6-tridésoxy-3-(diméthylamino)-β-D-xylo-hexapyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadécan-15-one

Formule moléculaire : C₄₄H₈₀N₂O₁₉

Masse moléculaire : 941,13

Formule développée :

OH

O O

OH

OH

HO

O

O

O

CH₃

N

H₃C

HO

OH

OH

CH₃

H₃C

H₃C

O

CH₃

O

O OH

CH₃

H₃C

CH₃

O-CH₃

O CH₃

N

H₃C CH₃

OH

CH₃

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou presque blanche.

ESSAIS CLINIQUES

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Après son administration par voie orale, l’azithromycine est rapidement absorbée (t_max : 2 à 3 h), et elle se distribue largement dans tout l’organisme. Le passage rapide de l’azithromycine du sang aux tissus lui permet d’atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu’à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma). La biodispo-nibilité absolue de l’azithromycine est d’environ 37 %.

Adultes

Après l’administration orale de 500 mg, la concentration plasmatique maximale (C_max), soit 0,4 mcg/mL, est atteinte en l’espace de 2 à 3 heures, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique est de 2,6 mcg•h/mL (ASC_0-24) et de 3,7 mcg•h/mL (ASC_0-48) et la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 0,05 mcg/mL. Ces concentrations, propres à l’administration orale d’azithromycine, correspondent à environ 38 %, 83 % et 52 % des concentrations observées à la suite d’une perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine sur une période de 3 heures (C_max : 1,08 mcg/mL, C_min : 0,06 mcg/mL et ASC_0-24 : 5,0 mcg•h/mL). La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse. Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 % à 50 %), il n’y a pas eu d’accumulation importante du produit.

Le tableau ci-dessous présente les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine dans le plasma mesurés après l’administration d’une dose d’attaque de 500 mg le 1^er jour, suivis de 250 mg par jour du 2^e au 5^e jour, chez de jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 40 ans).

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne) mesurés chez des patients adultes (n = 12 au total) les 1^er et 5^e jours^*.

*2 × 250 mg le 1^er jour, puis une dose de 250 mg du 2^e au 5^e jour.

Dans cette étude, on n’a pas observé de différence notable entre les sujets de sexe masculin et féminin en ce qui concerne l’élimination de l’azithromycine. La concentration plasmatique d’azithromycine a diminué de manière polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne. Avec cette posologie, les C_min et C_max sont essentiellement demeurées inchangées du 2^e au 5^e jour du traitement. Cependant, sans l’administration d’une dose d’attaque, la C_min de l’azithromycine a requis de 5 à 7 jours pour atteindre l’état d’équilibre.

Au cours d’une étude avec permutation des groupes, on a administré 1500 mg d’azithromycine en doses monoquotidiennes durant 5 jours (2 comprimés à 250 mg le 1^er jour, suivis de 1 comprimé à 250 mg du 2^e au 5^e jour) ou durant 3 jours (500 mg par jour) à 12 adultes en bonne santé (6 hommes et 6 femmes). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été similaires le 1^er jour dans les 2 groupes de traitement, et légèrement plus élevées les 2^e et 3^e jours dans le groupe recevant le traitement de 3 jours, ce qui porte à croire à une accumulation plasmatique minime de l’azithromycine durant les 2^e et 3^e jours d’un traitement de 3 jours.

L’ASC_0-∞ moyenne a été semblable dans les deux groupes, avec un ratio ASC_0-∞ (3 jours)/ASC_0-∞ (5 jours) de 105 % (IC_{90 %} = 93 – 120). La concentration plasmatique d’azithromycine a diminué de manière polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68,6 heures en moyenne pour le traitement de 3 jours et d’environ 66 heures pour le traitement de 5 jours.

L’exposition médiane des leucocytes mononucléaires et polynucléaires à l’azithromycine (ASC_0-288) après un traitement de 5 ou de 3 jours s’est révélée plus de 1000 fois et de 800 fois supérieure, respectivement, à celle mesurée dans le sérum. On peut s’attendre à ce que l’administration d’une dose totale identique sur une période de 5 jours ou de 3 jours entraîne des concentrations comparables d’azithromycine dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires.

Dans le tableau ci-dessous, on compare les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine après l’administration orale de doses uniques de 500 mg à ceux observés après une perfusion intraveineuse unique de 500 mg sur une période de 3 heures.

Paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte après l’administration orale ou intraveineuse de 500 mg d’azithromycine.

La concentration plasmatique de l’azithromycine sur 24 heures est donc plus élevée à la suite de son administration intraveineuse. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir les concentrations tissulaires de l’azithromycine à la suite de son administration par perfusion intraveineuse, ces données laissent croire que ces concentrations seraient nettement plus élevées que celles observées à la suite de son administration orale.

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique de l’azithromycine diminue de manière polyphasique pour donner une demi-vie terminale de 68 heures en moyenne.

Le fait que le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (31,1 L/kg) et la clairance plasmatique (630 mL/min) soient élevés donne à penser que la demi-vie prolongée de l’azithromycine est attribuable à sa forte pénétration tissulaire, suivie de la libération du médicament par les mêmes tissus. Le tableau ci-dessous indique les rapports entre la concentration tissulaire (ou liquidienne) et la concentration plasmatique en fonction des principaux foyers d’infection.

Concentration de l’azithromycine après un traitement à la posologie recommandée, soit 500 mg (2 x 250 mg) le 1^er jour, suivis de 250 mg par jour, durant 4 jours additionnels

* On a prélevé l’échantillon 2 à 24 heures après la 1^re dose.

** À raison de 2 doses de 250 mg chacune, prises à intervalle de 12 heures.

*** On a prélevé l’échantillon 19 heures après une dose unique de 500 mg.

L’examen d’autres tissus (prostate, ovaires, utérus, trompes de Fallope, estomac, foie et vésicule biliaire) dans lesquels on a mesuré une concentration d’azithromycine de 2 mcg/g de tissu ou plus, vient confirmer le taux élevé de distribution tissulaire de cet antibiotique. Cependant, on ne décèle qu’une très faible concentration d’azithromycine dans le liquide céphalo-rachidien (moins de 0,01 mcg/mL) prélevé chez des sujets dont les méninges n’étaient pas en état d’inflammation. On ne devrait pas conclure que les concentrations tissulaires élevées sont reliées à l’efficacité clinique sur le plan quantitatif.

Le taux d'absorption n'est pas affecté par l'administration concomitante d'un antiacide; cependant, la C_max baisse de 24 %. L'administration de cimétidine (800 mg), 2 heures avant celle de l'azithromycine, n'a pas eu d'effet sur le taux d'absorption de cette dernière. Sur le plan pharmacocinétique, on n'a décelé aucun signe d'interaction entre l'azithromycine et la théophylline, après les avoir administrées à des volontaires sains.

L’azithromycine n’a pas modifié le temps de Quick en réponse à l’administration d’une dose unique de warfarine (15 mg). Cependant, la prudence dicte au médecin de surveiller attentivement ce paramètre chez tous les patients.

Le taux de fixation de l’azithromycine aux protéines plasmatiques varie dans la plage des concentrations d’azithromycine équivalant plus ou moins à celles observées chez l’humain, passant de 51 %, lorsque la concentration est de 0,02 mcg/mL, à 7 %, lorsqu’elle est de 2 mcg/mL. Ces valeurs ne semblent pas assez importantes pour influer sur le taux de fixation protéique d’autres médicaments ni pour entraîner une interaction importante avec d’autres médicaments sur le plan de la fixation protéique.

Après 5 jours de traitement, la concentration biliaire d’azithromycine chez l’humain est nettement supérieure (environ 200 mcg/mL) à sa concentration plasmatique (< 0,1 mcg/mL), ce qui signifie que l’excrétion biliaire d’azithromycine est une voie d’élimination importante. On trouve la majeure partie du médicament dans la bile sous forme inchangée. Environ 6 % de la dose administrée passe dans l’urine.

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans le sang, chez des patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients.

MICROBIOLOGIE

Mécanisme de résistance

Les deux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris l’azithromycine, les plus fréquemment observés sont la modification de la cible (le plus souvent par méthylation de l'ARN ribosomique 23S) et l’efflux actif. La fréquence de ces mécanismes de résistance varie d’une espèce à l’autre et, parmi les organismes d’une même espèce, la fréquence de la résistance varie selon la situation géographique.

Spectre d’action

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants, tant in vitro qu’en présence des infections cliniques décrites à la section INDICATONS ET USAGE CLINIQUE.

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pneumoniæ

Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Hæmophilus ducreyi

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhϾ

Autres bactéries

Chlamydophila pneumoniæ

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma pneumoniæ

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur portée clinique est inconnue.

In vitro, au moins 90 % des bactéries suivantes affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine, qui est de 4 mcg/mL ou moins. Toutefois, on n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine dans le traitement des infections cliniques causées par ces micro-organismes au cours d’essais comparatifs rigoureux.

Bactéries à Gram positif

Streptocoques bêta-hémolytiques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe viridans

Bactérie à Gram négatif

Bordetella pertussis

Bactéries anaérobies

Espèces de Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

Legionella pneumophila

Mycoplasma hominis

Épreuves de sensibilité

Lorsqu’ils sont disponibles, les résultats de l'épreuve de sensibilité in vitro relative aux antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents doivent être fournis au médecin sous forme de rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extra-hospitaliers.

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont employées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé normalisé, soit une méthode de dilution^{38, 40} (bouillon ou gélose) ou l’équivalent, au moyen de concentrations normalisées d’inoculum et d’azithromycine en poudre. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères présentés dans le tableau 1.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition de la croissance fournissent aussi des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. L’une de ces techniques^{38, 39} exige l’emploi de concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 15 mcg d’azithromycine pour évaluer la sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Critères d’interprétation de la sensibilité à l’azithromycine

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

^a Les données disponibles sont insuffisantes pour établir les critères d’interprétation de la sensibilité intermédiaire ou de la résistance. Comme l’azithromycine s’accumule dans les macrophages et les tissus, il est difficile d’établir une corrélation entre les valeurs de CMI et les concentrations plasmatiques du médicament.

Un rapport de souche « sensible » (S) indique que l’agent pathogène sera probablement inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles. Un rapport de souche de « sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et qu’il faudra refaire le test si le micro-organisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Elle constitue également une zone tampon pour éviter que certaines variables techniques inévitables occasionnent des erreurs d’interprétation majeures. Un rapport de souche « résistante » (R) indique que l’agent pathogène ne sera probablement pas inhibé si les concentrations de l’antimicrobien atteignent les valeurs habituelles et qu’un autre traitement doit être choisi.

Contrôle de la qualité

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre d’azithromycine standard devrait donner les CMI indiquées dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion avec un disque imprégné de 15 mcg d’azithromycine, les laboratoires doivent se servir des critères précisés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour l’azithromycine

L’épreuve de sensibilité à l’azithromycine doit se faire à l’air ambiant.

*ATCC = American Type Culture Collection

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : souris et rats

Études sur la toxicité de l'azithromycine administrée par voie orale et intrapéritonéale à des souris et à des rats

* n.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des décès se sont produits en l’espace de 1 à 2 heures; en général, la mort est survenue moins de 48 heures après l’administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté les signes suivants avant de mourir : convulsions cloniques, perte du réflexe de redressement, halètement et blêmissement.

L’autopsie des souris et des rats morts après l’administration intrapéritonéale d’azithromycine a révélé la présence d’un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n’ont révélé aucune altération macroscopique chez l’une ou l’autre espèce, à l’exception de quelques adhérences entre le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n’est mort et on n’a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période d’observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l’essai. Lorsqu’on les a sacrifiés, après 15 jours, l’autopsie n’a révélé aucune anomalie importante.

Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d’azithromycine. Chez l’animal, cet effet s’est révélé réversible après l’arrêt du traitement. Même si l’on a décelé des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l’examen aux microscopes photonique et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on n’a observé un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations tissulaires supérieures à 5 000 mg/g. On a également observé une hausse minime des taux sériques des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou plus; ces observations concordent d’ailleurs avec celles rapportées au sujet de l’érythromycine. On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la rétine, entre autres, au cours d’études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour d’azithromycine, administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n’a décelé aucun signe d’effets nocifs de l’azithromycine sur la vue, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire de la rétine. La présence d’une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions spinaux n’a pas été associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Chez les animaux de laboratoire, le traitement par l’azithromycine s’associe à une accumulation du produit dans divers tissus, y compris dans les cellules nerveuses ganglionnaires extracrâniennes (par exemple, dans la rétine et les ganglions du système nerveux sympathique). L’accumulation dans les tissus est proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, et elle s’associe à l’échelle cellulaire à l’apparition d’une phospholipidose (complexes lysosomiaux phospholipides-médicament). Seule une légère augmentation de la teneur en phospholipides après un traitement prolongé (6 mois) ou à des doses très élevées montre que l’azithromycine modifierait le métabolisme intracellulaire des phospholipides. On a décelé des signes de phospholipidose à des doses cumulées seulement 2 fois supérieures à la dose thérapeutique. Un mois après l’arrêt du traitement, la teneur en azithromycine et le degré de phospholipidose des tissus, y compris de la rétine, sont revenus à leur niveau d’avant traitement ou presque.

Toxicité subaiguë et chronique

ESPÈCE VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE OBSERVATIONS

Chien

(adulte)

orale

(gavage)

30

100

6/sexe 6 mois

2 mois

+ réversibilité

À la fin du traitement, on a sacrifié un certain nombre d’animaux. On en a sacrifié d’autres (1 chien/sexe/dose), 1 mois (100 mg/kg), 2 mois (30 mg/kg) et 4 mois (100 mg/kg) après le traitement. On a fait l’autopsie des autres animaux 7 mois (30 mg/kg) et 11 mois (100 mg/kg) après le traitement.

On a mis fin à l’administration de la forte dose après 2 mois (61 doses) pour cause d’intolérance. Les modifications du chimisme sanguin, incluant une hausse notable du taux des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, LAP, SDH (-GT) et de l’azote uréique sanguin, de même qu’une légère baisse des paramètres érythrocytaires (globules rouges, hémoglobinémie et hématocrite) et la présence de granulocytes éosinophiles atypiques et de lymphocytes vacuolaires, sont revenues à la normale moins de 2 mois après l’arrêt du traitement. La faible dose a été bien tolérée.

Parmi les effets proportionnels à la dose sur le pouvoir réfléchissant du tapetum lucidum, on a observé une décoloration dont l’intensité a varié d’à peine perceptible (à faibles doses) à modérée (à fortes doses), une baisse du pouvoir réfléchissant et la disparition de la jonction entre le tapetum lucidum et la choroïde. Après l’arrêt du traitement, la plupart des animaux ont montré une amélioration de ces altérations oculaires; 4 mois après le traitement, on pouvait observer un tissu jonctionnel normal chez les animaux traités à fortes doses. À aucun moment n’a-t-on observé de signe ophtalmoscopique d’altération de la vue.

L’examen histologique à la fin du traitement a révélé une phospholipidose qui, au niveau de l’œil, touchait le tapetum, les neurones ganglionnaires de la rétine, la granuleuse interne, les plexiformes interne et externe et les péricytes des vaisseaux superficiels rétiniens. Généralement, la couche des cônes et bâtonnets et l’épithélium pigmentaire de la rétine ont été épargnés. On a également observé cette anomalie dans les ganglions spinaux, le foie, la vésicule biliaire, les reins, la rate et le pancréas et à fortes doses seulement, dans le tube digestif, les ganglions lymphatiques mésentériques, le thymus, l’aorte, le cœur, les glandes salivaires et les poumons. On a observé une dégénérescence proportionnelle à la dose dans le foie (nécrose focale des hépatocytes et de l’épithélium des voies biliaires), dans la vésicule biliaire

ESPÈCE VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE OBSERVATIONS

des groupes

ayant reçu 0 ou

140 mg/kg

Chez les jeunes rats, sacrifiés 24 heures après l’administration de la dernière dose d’azithromycine, la concentration du produit dans le plasma, le foie et le cerveau était proportionnelle à la dose; c’est dans le foie qu’elle était le plus élevée, suivie du cerveau; c’est dans le plasma qu’elle était le plus faible. Trente et un jours après l’arrêt du traitement chez les jeunes rats ayant reçu la dose maximale d’azithromycine, les concentrations d’azithromycine dans le plasma, le foie et le cerveau avaient nettement diminué. Alors que l’azithromycine était encore décelable dans le foie et le cerveau, en général, dans le plasma, sa concentration était inférieure au seuil de détection. Bien que, 24 heures après l’administration de la dernière dose, la concentration d’azithromycine dans le foie et le cerveau fût élevée, la concentration de phospholipides dans ces mêmes tissus n’était pas plus élevée que chez les rats des groupes témoins, tant à la fin de la période de traitement qu’à la fin de la période de réversibilité d’un mois.

L’administration d’azithromycine durant 18 jours à des rats Long-Evans nouveau-nés a produit des signes visibles, au microscope photonique, de phospholipidose (vacuolisation) dans le cytoplasme des hépatocytes et dans les tissus suivants : l’épithélium des canaux biliaires, le myocarde, les muscles lisses du duodénum et de l’utérus et les plexus choroïdes. Ces changements, observés chez les rats sacrifiés un jour après l’administration de la dernière dose (c’est-à-dire à l’âge de 22 jours) étaient surtout évidents chez ceux qui avaient reçu la dose la plus forte et, dans une moindre mesure, sauf en ce qui concerne les canaux biliaires, chez ceux qui avaient reçu la dose moyenne. Chez les animaux ayant reçu la dose la plus faible, un seul rat mâle présentait des signes de phospholipidose, et ce, uniquement dans les canaux biliaires. À l’issue de la période de réversibilité de 30 jours, l’examen des tissus par microscopie photonique n’a révélé aucun signe de phospholipidose chez les animaux ayant reçu la dose la plus forte d’azithromycine.

On a donc conclu qu’en dépit des signes histologiques de phospholipidose et des concentrations élevées d’azithromycine trouvées dans les tissus, les organes touchés (foie et cerveau) ne présentaient aucun signe biochimique d’accumulation de phospholipides.

Toxicité subaiguë — CHIENS nouveau-nés

chien

(nouveau-

orale

(gavage)

10

30

3/sexe 5 semaines On a séparé les chiots de leur mère 2 heures avant l’administration du traitement et on les a replacés dans la litière immédiatement après. On les a ESPÈCE VOIE

D’ADM.

DOSE

(mg/kg/jour)

NBRE

D’ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE OBSERVATIONS

nés de 3 à

5 jours)

60 pesés tous les jours, et on a noté les paramètres de leur développement

(ouverture des yeux, percée des canines de la mâchoire supérieure, redressement des oreilles et moment où le chiot s’écarte des autres). Avant l’étude, puis aux 14^e et 28^e ou 30^e jours de celle-ci, on a prélevé des échantillons de sang, afin de dresser un portrait clinico-pathologique de chaque animal. On en a prélevé également pour déterminer la concentration plasmatique de l’azithromycine, les 2^e et 22^e ou 24^e jours. À la fin du traitement, on a procédé à un examen ophtalmologique. Le 35^e ou 37^e jour, on a anesthésié, saigné, et autopsié tous les chiens. On a pesé les organes sélectionnés et prélevé certains tissus pour y déterminer la concentration du médicament et en faire l’examen histopathologique.

À l’exception d’un retard possible du gain de poids des femelles, on n’a observé aucun effet du traitement sur les paramètres du développement, sur les résultats des analyses sanguines et biochimiques, des examens ophtalmologiques ni sur le poids des organes. En général, la concentration moyenne d’azithromycine dans le sang était fonction de la dose, en particulier aux doses de 10 et de 30 mg/kg, et elle était un peu plus élevée le 24^e jour que le 2^e jour. Comme dans le cas des études précédentes chez d’autres animaux, la microscopie a permis de déceler des signes de phospholipidose, soit la présence de cellules gonflées par des vacuoles composées d’éléments myéliniques, c’est-à-dire de gros lysosomes contenant des agrégats de membranes non digérées. Comme chez les chiens adultes, la phospholipidose observée dans certains tissus était proportionnelle à la dose. À 10 mg/kg, les effets étaient minimes ou modérés. On n’a pas observé de phospholipidose dans le foie, ni dans le cerveau. On a noté d’autres lésions proportionnelles à la dose : un gonflement des cellules du tapetum lucidum de l’œil et une vacuolisation de leur cytoplasme, par suite d’un gonflement des bâtonnets du tapetum et d’une dissolution de ceux-ci, ainsi qu’une dégénérescence et une nécrose des cellules épithéliales tapissant la vésicule biliaire. Ce dernier phénomène s’est produit seulement aux doses moyenne et forte. Vingt-quatre (24) heures après la dernière dose, la concentration d’azithromycine dans les tissus était beaucoup plus élevée que dans le plasma, l’ordre d’importance des concentrations moyennes étant : plasma = cerveau < yeux < reins < foie = rate. chien

(nouveau-

nés de 3 à

orale

(gavage)

10

30

60

4/sexe 11 jours À la fin de la période de traitement, on a autopsié deux chiots/sexe/ groupe. On a gardé le reste des animaux en vie un mois de plus, sans leur administrer de médicament, avant de les autopsier.

Études sur la procréation

Tératologie et toxicité chez le fœtus

Études néonatales

Pouvoir carcinogène

On n’a pas mené d’essais de toxicologie à long terme dans le but d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l’azithromycine.

Toxicologie génétique

L’azithromycine a fait l’objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d’évaluer son pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules microbienne et mammaliennes in vivo et in vitro. On n’a observé aucun signe d’activité génotoxique à l’issue des analyses suivantes :

Analyse microbienne : Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium à des concentrations d’azithromycine atteignant 2 mcg/boîte de Petri (des concentrations supérieures inhibent la prolifération bactérienne) en présence ou en l’absence d’enzymes microsomiales hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une substance inductrice, l’aroclor. On a effectué d’autres études au moyen des mêmes souches de Salmonella et d’urine de souris ayant reçu de l’azithromycine par voie orale à des doses atteignant 200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes : On a analysé la capacité de l’azithromycine à induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des concentrations variant entre 36 et 360 mcg/mL jusqu’au seuil de cytotoxicité, avec et sans enzymes microsomiales hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro : On a évalué in vitro l’effet clastogène de l’azithromycine sur les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations toxiques atteignant 40 mcg/mL, en présence d’enzymes microsomiales hépatiques de rat, et à la concentraiton de 7,5 mcg/mL, en l’absence d’enzymes microsomiales.

Analyses cytogénétiques in vivo : On a évalué in vivo l’effet clastogène de l’azithromycine sur les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu 200 mg/kg d’azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 ou 48 heures après le traitement.

Études du pouvoir antigénique

On a vérifié si l’azithromycine était capable d’induire une réaction anaphylactique générale chez les cobayes et chez les lapins. Dans les conditions de ces études, l’azithromycine n’a présenté aucun pouvoir antigénique.

RÉFÉRENCES

1. 1. Blondeau JM, Suter M, Borsos S et al. Determination of the antimicrobial susceptibilities of Canadian isolates of haemophilus influenza, streptococcus pneumoniae and moraxella catarrhalis. J Antimicrob Chemother 1999;43:25-30.
2. 2.

   Bright GM, Nagel AA, Bordner J, Desai KA, Dibrino JN, Nowakowska J, Vincent L,

   Watrous RM, Sciavolino FC, English AR, et al. Synthesis, in vitro and in vivo activity of novel 9-deoxo-9a-AZA-9a-homoerythromycin A derivatives; a new class of macrolide antibiotics, the azalides. J Antibiot (Tokyo) 1988;41(8):1029-47.

3. 3. Cooper MA, Nye K, Andrews JM, Wise R. The pharmacokinetics and inflammatory fluid penetration of orally administered azithromycin. J Antimicrob Chemother 1990,26(4): 533-8.
4. 4. Dunkin KT, Jones S, Howard AJ. The in-vitro activity of CP-62,993 against Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, staphylococci and streptococci. J Antimicrob Chemother 1988;21(4):405-11.
5. 5.

   Edelstein PH, Edelstein MAC. In vitro activity of azithromycin against clinical isolates of

   Legionella species. Antimicrob Agents Chemother 1991;35(1):180- 1.

6. 6. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.
7. 7.

   Gary KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacotherapy 1999;33:218-

   228.

8. 8.

   Girard AE, Girard D, English AR, Gootz TD, Cimochowski CR, Faiella JA, Haskell SL,

   Retsema JA. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution. Antimicrob Agents Chemother 1987;31(12):1948-54.

9. 9. Girard AE, Girard D, Retsema JA. Correlation of the extravascular pharmacokinetics of azithromycin with in-vivo efficacy in models of localized infection. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):61-71.
10. 10. Gladue RP, Bright GM, Isaacson RE, Newborg MF. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33(3):277-82.
11. 11. Gladue RP, Snider ME. Intracellular accumulation of azithromycin by cultured human fibroblasts. Antimicrob Agents Chemother 1990;34(6):1056-60.
12. 12. Goldstein FW, Emirian MF, Coutrot A, Acar JF. Bacteriostatic and bactericidal activity of azithromycin against Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):25-8.
13. 13. Handsfield HH, Dalu ZA, Martin DH, Douglas JM, McCarty JM, Schlossberg D, and the azithromycin gonorrhea study group. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Sex Transm Dis 1994;21(2): 107-11.
14. 14.

    Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin. Am J Med 1991:91 (Suppl

    3A):40S-45S.

15. 15.

    Hopkins S. Clinical safety and tolerance of azithromycin in children. J Antimicrob

    Chemother 1993;3l(Supp1 E): 111-7.

16. 16. Issoire C, Casin I, Perenet F, Brunat N, Janier M, Perol Y, Morel P. Pilot study of azithromycin in the treatment of chancroid caused by Haemophilus ducreyi. In: Abstracts of the International Congress for Infectious Diseases. 15-19 July 1990:90. (Abstract #152).
17. 17.

    Johnson RC, Kodner C, Russell M, Girard D. In-vitro and in-vivo susceptibility of

    Borrelia burgdorferi to azithromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):33-8.

18. 18. Jones K, Felmingham D, Ridgway G. In vitro activity of azithromycin (CP-62,993), a novel macrolide, against enteric pathogens. Drugs Exp Clin Res 1988;14(10):613-5.
19. 19. Kitzis MD, Goldstein FW, Miegi M, Acar JF. In-vitro activity of azithromycin against various gram-negative bacilli and anaerobic bacteria. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):15-8.
20. 20.

    Martin DH, Sargent S, Wendel GD, Armentor BA, Cammarata CL, Hopkins SJ, Johnson

    RB. Azithromycin (A) versus ceftriaxone (C) for the treatment of chancroid. In: Program and Abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 1992 Oct 11-14; Anaheim.American Society for Microbiology, 1992:265. (Abstract #931).

21. 21. Maskell JP, Sefton AM, Williams JD. Comparative in vitro activity of azithromycin and erythromycin against Gram-positive cocci, Haemophilus influenzae and anaerobes. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):19-24.
22. 22. Metchock B. In-vitro activity of azithromycin compared with other macrolides and oral antibiotics against Salmonella typhi. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):29-31.
23. 23.

    Nahata MC, Koranyi KI, Gadgil SD, Hilligos DM, Fouda HG, Gardner MJ.

    Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients after oral administration of multiple doses of suspension. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(2):314-6.

24. 24. Plouffe J, Schwartz DB, Kolokathis A, et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(7):1796-1802.
25. 25.

    Rapp R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin:

    enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann Pharmacotherapy 1998;.32:785-793.

26. 26.

    Retsema JA, Girard AE, Girard D, Milisen WB. Relationship of high tissue

    concentrations of azithromycin to bactericidal activity and efficacy in vivo. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A).83-9.

27. 27.

    Retsema J, Girard A, Schelkly W, Manousos M, Anderson M, Bright G, Borovoy R,

    Brennan L, Mason R. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62,993), a new 15-membered-ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms Antimicrob Agents Chemother 1987,31(12):1939-47.

28. 28. Rylander M, Hallander HO. In vitro comparison of the activity of doxycycline, tetracycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62,993, against Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum. Scand J Infect Dis Suppl 1988:53:12-7.
29. 29. Schaad UB. Multicentre evaluation of azithromycin in comparison with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Supp1 E):81-8.
30. 30. Schonwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Comparison of azithromycin and erythromycin in the treatment of atypical pneumonias J Antimicrob Chemother 1990;25( Suppl A):123-6.
31. 31.

    Shepard RM, Falkner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J

    Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A) 49-60.

32. 32.

    Stamm WE, Workowski K, Hicks CB, Cooper R, Martin DH, Leone PA, Batterger BE,

    Johnson RB and the Pfizer NGU Study Group. Azithromycin in the treatment of nongonococcal urethritis; a multicenter, double-blind, double-dummy study employing doxycycline as a comparative agent (abstract) In: Program and Abstracts of the 33^rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1993 Oct 17-20; New Orleans American Society for Microbiology 1993.120 (Abstract #l0)

33. 33.

    Steingrimsson O, Olafsson JH, Thorarinsson H, Ryan RW, Johnson RB, Tilton RC.

    Azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):109-14.

34. 34.

    Steingrimsson O, Olafsson JH, Thorarinsson H, Ryan RW, Johnson RB, Tilton RC.

    Single dose azithromycin treatment of gonorrhea and infections caused by C. trachomatis and U. urealyticum in men. Sex Transm Dis 1994;21(1)43-6.

35. 35. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Arch Intern Med 2000; 160:1294-1300.
36. 36. Weippl G. Multicentre comparison of azithromycin versus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci J Antimicrob Chemother 1993;31(Supp1 E):95-101.
37. 37. Wildfeuer A, Laufen H, Muller-Wening D, Haferkamp O. Interaction of azithromycin and human phagocytic cells. Uptake of the antibiotic and the effect on the survival of ingested bacteria in phagocytes. Arzneimittelforschung 1989;39(7):755-8.
38. 38.

    Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial

    Susceptibility Testing: Twenty-Second Informational Supplement.

    CLSI document M100 S22. Wayne, Pennsylvania: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.

39. 39.

    CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved

    Standard - Eleventh Edition. CLSI document M02-A11. CLSI, Wayne, PA 19087, 2012.

40. 40.

    Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial

    Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Ninth Edition. CLSI document M07-A9. CLSI 950 West Valley Rd, Suite 250, Wayne, PA 19087, 2012.

41. 41. Monographie de Zithromax, Pfizer Canada Inc., n^o de contrôle : 173304. Date de révision : 2 juillet 2014.