Zmax SR : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) est indiqué pour le traitement des infections des voies respiratoires énumérées ci-après, attribuables aux souches sensibles des micro-organismes spécifiés.

Les exacerbations bactériennes de bronchite chronique dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ

Les sinusites bactériennes aiguës dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ

Les pneumonies extra-hospitalières d’intensité légère causées par Chlamydia pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Streptococcus pneumoniæ

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant de pneumonie chez qui on juge qu’ils ne peuvent recevoir d’antibiothérapie sans être hospitalisés, en raison du caractère modéré ou grave de leur infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés ou atteints d’asplénie fonctionnelle).

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de Zmax SR et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser Zmax SR seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient, lorsque c’est possible et avant même d’administrer le traitement par Zmax SR, d'effectuer les prélèvements appropriés, puis les cultures, les antibiogrammes et les analyses sérologiques nécessaires, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par Zmax SR avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera le traitement antibiotique au besoin, en fonction des résultats obtenus.

Personnes âgées (> 65 ans) : Au cours des essais cliniques sur Zmax SR, 17 % des patients étaient âgés d’au moins 65 ans, et 5 %, de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, on n’a noté aucune différence au chapitre de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes.

Enfants (< 18 ans) : Il est déconseillé d’utiliser Zmax SR chez des personnes de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’ictère cholostatique ou de dysfonctionnement hépatique lié à l’utilisation d’azithromycine et ceux qui sont hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont les kétolides, ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d'œdème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell (épidermolyse toxique ou érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) chez des patients traités par l'azithromycine (voir CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par l’azithromycine. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

L’emploi d’azithromycine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament. Veuillez consulter la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour plus de précisions sur les interactions médicamenteuses possibles ou confirmées.

Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de Zmax SR chez ces patients.

Il faut éviter d’utiliser en concomitance de l’azithromycine et des dérivés de l’ergot de seigle, car les macrolides peuvent déclencher une intoxication à l’ergot. Une intoxication aiguë à l’ergot se caractérise par des angiospasmes périphériques importants, une ischémie des membres, une dysesthésie et de possibles effets sur le système nerveux central.

Une neutropénie marquée (nombre de globules blancs < 1000/mm³) pourrait avoir un effet défavorable sur la distribution de l’azithromycine et sur son transport au siège de l’infection. Il faut utiliser des antibiotiques dont l’efficacité a été prouvée dans de telles circonstances, conformément aux lignes directrices pour le traitement des patients ayant une neutropénie marquée. Aucune des études sur Zmax SR n’a porté sur des patients présentant une neutropénie marquée; l’efficacité et l’innocuité du produit n’ont donc pas été établies pour cette population particulière.

On a rapporté une sténose hypertrophique du pylore chez deux bébés prématurés de la même fratrie qui avaient reçu un traitement postnatal par l’azithromycine; bien qu’on n’ait pu mettre en évidence de lien causal entre l’affection et le médicament, il est théoriquement possible qu’une corrélation existe.

Comme lors de tout traitement antibiotique, il est conseillé d’être à l’affût de signes de surinfection due à des micro-organismes non sensibles au médicament, y compris les champignons.

Un flacon de Zmax SR renferme 19,36 g de saccharose. L’emploi du médicament n’est donc pas recommandé pour les patients présentant les rares problèmes héréditaires que sont l’intolérance au fructose, la malabsorption du glucose-galactose et le déficit en sucrase-isomaltase. Par ailleurs, les patients diabétiques doivent se préoccuper de la teneur en sucre de Zmax SR.

Un flacon de Zmax SR renferme 148 mg de sodium.

Carcinogenèse et mutagenèse

On n'a pas mené d'essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de l'azithromycine. On n'a observé aucun signe d'activité génotoxique ou mutagène à l'issue des analyses de laboratoire standard (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Durant le traitement par des macrolides, y compris l’azithromycine, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT, ce qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, lorsque le médecin prescripteur soupèse les bienfaits et les risques associés au traitement par l’azithromycine, il doit notamment tenir compte du risque d’allongement de l’intervalle QT, allongement qui peut avoir des conséquences mortelles. Les facteurs de risque de torsades de pointes incluent les états suivants :

• antécédents de torsades de pointes;
• syndrome du QT long congénital ou QT long documenté;
• traitement en cours par un médicament reconnu pour allonger l’intervalle QT, tel qu’un antiarythmique de classe IA ou III, un antipsychotique, un antidépresseur ou une fluoroquinolone;
• déséquilibre électrolytique, en particulier hypokaliémie et hypomagnésiémie;
• bradycardie, arythmie ou insuffisance cardiaque d’importance clinique;

• les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de présenter des effets sur l’intervalle

  QT associés au médicament;

• exposition à une concentration plasmatique d’azithromycine élevée (p. ex., lorsque l’azithromycine est administrée par voie intraveineuse ou en cas d’insuffisance hépatobiliaire).

Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine. Depuis la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). On a rapporté entre autres les cas suivants : un prolongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, suivi d’un retour à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque).

Appareil digestif

On a noté une incidence plus importante (8 sujets sur 19) d’effets indésirables touchant l’appareil digestif chez les quelques sujets ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 10 mL/min qui ont reçu l’azithromycine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

Infection à Clostridium difficile

On a signalé des cas d’infection à Clostridium difficile à la suite de l’emploi de nombreux antibiotiques, y compris l’azithromycine. Les manifestations peuvent aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il convient de songer à ce diagnostic en présence de diarrhée ou de symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou en présence d’une perforation du côlon consécutive à l’administration d’un antibiotique. On a observé que cette affection se manifestait dans les 2 mois suivant l’administration des antibiotiques.

Le traitement par un antibiotique peut perturber la flore normale du côlon et favoriser ainsi la prolifération de Clostridium difficile. Clostridium difficile sécrète deux toxines (A et B) qui sont à l’origine de la maladie. L’affection peut être responsable d’une importante morbimortalité. Elle peut être réfractaire au traitement antimicrobien.

Les mesures thérapeutiques appropriées doivent être instaurées si on confirme ou soupçonne une infection à Clostridium difficile. Les formes légères cèdent généralement à l’interruption du traitement antibiotique inactif contre Clostridium difficile. Pour les formes modérées ou graves, diverses mesures peuvent être envisagées : administration de liquides et d’électrolytes, suppléments de protéines, traitement par un antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent commander une intervention chirurgicale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

On n'a ni établi l'innocuité et l'efficacité de Zmax SR ni déterminé sa pharmacocinétique en présence de dysfonction hépatique. D’après les études qui ont porté sur les préparations à libération immédiate, il n’est pas nécessaire de régler la posologie de Zmax SR chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’emploi de l’azithromycine n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire Zmax SR à des patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Hépatotoxicité

On a rapporté des cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale. Des cas d’anomalies de la fonction hépatique, d’hépatite, d’ictère cholostatique, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été signalés, certaines de ces réactions ayant entraîné la mort. Le traitement par l’azithromycine doit être arrêté immédiatement en présence de signes et de symptômes d’hépatite (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myasthénie grave

On a signalé une exacerbation des symptômes de myasthénie grave et l’apparition d’un syndrome myasthénique chez des patients sous azithromycine. On ne recommande pas l’emploi de l’azithromycine chez les patients ayant des antécédents avérés de myasthénie grave.

Fonction rénale

On n’a pas déterminé l’innocuité, l’efficacité ni la pharmacocinétique de Zmax SR en présence de dysfonction rénale. Aucun réglage posologique n’est recommandé pour les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) se situe entre 10 et 80 mL/min. Par contre, la prudence est de mise chez les patients dont le DFG est inférieur à 10 mL/min. Cette précaution découle des résultats d’une étude clinique sur les comprimés d’azithromycine à libération immédiate, au cours de laquelle, chez les patients ayant un DFG < 10 mL/min, la moyenne de la C_max et l’exposition générale à l’azithromycine avaient augmenté considérablement (de 61 % et 35 %, respectivement), tout comme l’incidence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal (8 des 19 sujets concernés). Chez les patients dont le DFG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Sensibilité/résistance

Prescrire Zmax SR à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée à ce sujet chez les humains. Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, on a observé une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine. On ignore la valeur prédictive de ces données pour l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Il ne faut administrer Zmax SR à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques pour le fœtus. Durant des essais menés chez le rat et la souris, où des doses pouvant atteindre 200 mg/kg/jour (modérément toxiques pour la mère) ont été administrées, on a observé des effets chez le rat à la dose de 200 mg/kg/jour, durant les périodes de croissance prénatale (retard de l’ossification) et postnatale (diminution de la viabilité, retard de l’apparition des repères de croissance, différence de performance aux tests d’apprentissage). La dose de 200 mg/kg/jour représente la moitié, chez la souris, et la totalité, chez le rat, de la dose unique administrée par voie orale aux adultes (2 g), en fonction de la surface corporelle en mg/m². Au cours de ces études, les données pharmacocinétiques associées à la dose de 200 mg/kg/jour ont montré que l’azithromycine traverse la barrière placentaire et se distribue dans les tissus du fœtus, où elle atteint de 5 à 9 fois la C_max plasmatique de la mère, qui est de 2 μg/mL (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

On a observé que l’azithromycine était excrétée dans le lait maternel; cependant, aucune étude clinique comparative rigoureuse n’a été réalisée chez des femmes qui allaitaient pour décrire la pharmacocinétique de ce phénomène. Par ailleurs, on n’a pas étudié l’innocuité de l’azithromycine chez des nourrissons de moins de 6 mois. En conséquence, il ne faut administrer Zmax SR à la femme qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques pour le nourrisson. L’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel après un certain temps même si le traitement par Zmax SR ne comporte qu’une seule dose. La mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait pendant le traitement par Zmax SR.

Enfants (< 18 ans) : L’emploi de Zmax SR n’est pas recommandé chez des personnes de moins de 18 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Selon le cas, il peut être nécessaire de surveiller les intervalles QT ou QTc durant le traitement par Zmax SR.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Durant les études cliniques déterminantes de phase III, 23 % des patients traités par Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) ont subi des effets indésirables qui, de l’avis du chercheur, avaient un lien possible, probable ou certain avec Zmax SR. Les plus fréquents, chez les adultes ayant reçu une dose unique de 2 g de Zmax SR, ont été la diarrhée ou les selles molles, les nausées, la douleur abdominale, les céphalées et les vomissements. Dans la plupart des cas, les réactions digestives, d’intensité légère à modérée, se sont produites le jour de la prise du médicament et se sont résorbées en 1 ou 2 jours. Dans les résultats regroupés des études sur Zmax SR, les abandons d’étude en raison d’effets indésirables liés au traitement étaient comparables entre les sujets traités par Zmax SR (0,2 %, 3/1292) et ceux des groupes de comparaison (0,5 %, 6/1304).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les réactions indésirables médicamenteuses (effets indésirables) sont des manifestations qui surviennent ou qui s’aggravent et qui, de l’avis du chercheur, ont un lien possible, probable ou certain avec le médicament à l’étude. Les effets indésirables possibles de Zmax SR ont été relevés de diverses sources; il s’agit de réactions indésirables : i) observées au cours des essais cliniques déterminants portant sur l’emploi de Zmax SR; ii) observées au cours d’autres essais sur Zmax SR, y compris pour d’autres indications et au sein d’autres populations; ou iii) survenues lors de l’emploi de préparations d’azithromycine à libération immédiate, mais non observées au cours des essais cliniques sur Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale).

Le tableau 1 présente les effets indésirables médicamenteux observés le plus souvent au cours des 5 essais cliniques comparatifs déterminants de phase III, menés à double insu sur Zmax SR.

Tableau 1. Effets indésirables éprouvés par 1 % ou plus des adultes traités par Zmax SR au cours des essais cliniques déterminants (résultats regroupés de 5 études)

^aLes agents de comparaison étaient la lévofloxacine, la clarithromycine à libération prolongée et l’azithromycine (traitement de 3 jours).

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (fréquence < 1 %)

Les effets indésirables ci-après se sont manifestés au cours des essais cliniques déterminants sur Zmax SR chez moins de 1 % des adultes traités par ce médicament.

Tableau 2. Effets indésirables éprouvés par moins de 1 % des adultes traités par Zmax SR au cours des essais cliniques déterminants (résultats regroupés de 5 études)

Autres effets indésirables médicamenteux survenus au cours d’essais non déterminants sur Zmax SR

Tableau 3. Effets indésirables survenus chez au moins un patient sous Zmax SR au cours des essais non déterminants sur Zmax SR, mais non durant les essais déterminants

Effets indésirables survenus durant le traitement par l’azithromycine à libération immédiate, mais non durant le programme d’essais cliniques sur Zmax SR

Le tableau 4 énumère les effets indésirables signalés chez des patients ayant reçu d’autres formes d’azithromycine (comprimés à libération immédiate, solution orale, solution pour perfusion intraveineuse) mais non au cours des essais cliniques sur Zmax SR (déterminants ou non).

Tableau 4. Effets indésirables signalés lors des essais cliniques déterminants sur l’azithromycine à libération immédiate, mais non dans le cas de Zmax SR

* Les troubles de l’audition ont été associés à une utilisation prolongée de fortes doses d’azithromycine à libération immédiate au cours des études cliniques; dans la majorité des cas qui ont pu faire l’objet d’un suivi, on a constaté que ces effets étaient réversibles.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau 5 présente la fréquence des résultats hors limites aux analyses hématologiques et biologiques standard, chez les patients qui ont reçu Zmax SR au cours des essais déterminants sur ce produit et qui avaient des valeurs normales au départ.

Tableau 5. Anomalies des résultats d’analyses hématologiques et biologiques survenues chez ≥ 1 % des adultes traités par Zmax SR lors des essais cliniques déterminants

* À l’extérieur des limites supérieure (LSN) ou inférieure (LIN) de la normale

Le tableau 6 présente des anomalies d’importance clinique, dénotant une toxicité de grade 3 ou 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria), relevées chez des adultes traités par Zmax SR dans le cadre des études déterminantes sur ce produit et dont les valeurs étaient normales au départ.

Tableau 6. Anomalies d’importance clinique des résultats d’analyses hématologiques et chimiques chez des adultes traités par Zmax SR lors des essais cliniques déterminants

Analyse

Dosage de l’alanine aminotransférase (hausse) Dosage de l’aspartate aminotransférase (hausse)

Dosage de l’hémoglobine (baisse)

Hyperglycémie

Hypochlorémie

Hyponatrémie

Numération des lymphocytes (baisse)

Numération des neutrophiles (baisse)

Numération des globules blancs (baisse)

Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation du produit Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations où la relation de cause à effet est incertaine (p. ex., étude sans insu, usage commercial) ou encore, chez des patients qui ont reçu de l’azithromycine durant de longues périodes à des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées.

En outre, comme ces effets sont signalés spontanément par une population dont on ignore la taille exacte, il n’est pas toujours possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Tableau 7. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit chez des patients traités par de l’azithromycine

^a Des troubles de l’audition (entre autres, perte d’acuité auditive, surdité ou acouphène) ont été signalés par certains patients sous azithromycine. Bon nombre d’entre eux ont été associés à une utilisation prolongée de fortes doses d’azithromycine au cours des études expérimentales. Dans la majorité des cas qui ont pu faire l’objet d’un suivi, on a constaté que ces effets étaient réversibles.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La prudence s’impose lors de l’administration d’azithromycine à un patient qui présente des antécédents d’un trouble important de la repolarisation cardiaque ou qui prend d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation du produit).

L’azithromycine n’interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C’est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu’elles sont connues pour l’érythromycine et d’autres macrolides ne sont pas escomptées avec l’azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n’a pas lieu avec l’azithromycine.

L’emploi d’azithromycine avec des substrats de la glycoprotéine P peut faire augmenter les taux sériques de ces derniers. Par ailleurs, l’emploi d’azithromycine à libération prolongée avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P n’a eu qu’un effet minime sur la pharmacocinétique de l’azithromycine.

Interactions médicament-médicament

On a étudié les interactions possibles de Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) et des antiacides. Toutes les autres études de cette nature ont porté sur des préparations à libération immédiate (capsules et comprimés, doses variant entre 500 et 1200 mg) donnant lieu à une exposition totale comparable à l’azithromycine.

Chez des volontaires sains de sexe masculin, on n’a relevé aucune donnée indiquant un effet statistiquement significatif de l’azithromycine à libération immédiate (500 mg/jour durant 3 jours) sur l’ASC, la C_max, le T_max, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Sildénafil

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n'a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-après. Cependant, on n'a pas mené d'études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d'autres macrolides et on a rapporté de rares cas d'interaction entre certains de ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celle-ci. Par conséquent, d'ici à ce que l'on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et Zmax SR, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Interactions médicament-aliment

Lorsque des sujets bien portants ont pris une dose de 2 g de Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) après un repas riche en matières grasses, le pic de concentration sérique et l’exposition générale ont augmenté (respectivement de 115 % et de 23 %). Quand la prise du médicament a suivi un repas standard, le pic de concentration sérique a augmenté de 119 %, mais l’exposition générale n’a pas changé.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut informer les patients qu’ils doivent prendre Zmax SR l’estomac vide (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas).

Une dose unique de 2 g de Zmax SR n’est pas bioéquivalente à une dose unique de 2 g d’azithromycine à libération immédiate (comprimés ou poudre pour suspension orale); ces deux doses ne sont donc pas interchangeables.

En raison de caractéristiques pharmacocinétiques différentes, il n’y a pas de bioéquivalence ni de substitution possible entre une dose unique de 2 g de Zmax SR et n’importe lequel des traitements à base d’azithromycine à libération immédiate pour la voie orale (comprimés ou suspension orale) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie chez l’humain et Pharmacocinétique). Posologie recommandée et réglage posologique

La posologie recommandée chez l’adulte consiste en une dose unique de 2 g de Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) en suspension.

Une seule dose de Zmax SR prise par voie orale constitue un traitement antibiotique complet.

Il est recommandé de prendre Zmax SR l’estomac vide (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas).

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de Zmax SR chez les personnes âgées (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Populations particulières et états pathologiques). Les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de présenter des torsades de pointes et de l’arythmie que les patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de Zmax SR n’est pas recommandé chez des personnes de moins de 18 ans. Altération de la fonction hépatique

Il n’est pas nécessaire de régler la posologie de Zmax SR chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. L’emploi de l’azithromycine n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire Zmax SR à des patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Altération de la fonction rénale

On ne recommande pas de réglage de la posologie de Zmax SR lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) se situe entre 10 et 80 mL/min. La prudence s’impose toutefois lorsque le DFG est < 10 mL/min. Ces recommandations découlent d’une étude clinique sur l’administration de comprimés d’azithromycine à libération immédiate dans laquelle les patients dont le DFG était < 10 mL/min ont eu une augmentation de la concentration sérique d’azithromycine et une incidence plus élevée d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal. Chez les patients dont le DFG se situait entre 10 et 80 mL/min, la concentration sérique d’azithromycine n’était que légèrement supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale. On n’a réalisé aucune étude portant sur des patients hémodialysés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale ainsi que MODE D’ACTION ET PHARMACOLOCIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Vomissements après la prise du médicament

Si le patient vomit dans les 5 minutes qui suivent la prise de Zmax SR, il faut envisager d’administrer un traitement antibiotique additionnel, car l’absorption de l’azithromycine aura alors été minime. Si le patient vomit de 5 à 60 minutes après la prise de Zmax SR, il faut envisager d’administrer un autre traitement, car les données sur l’absorption de l’azithromycine dans de telles circonstances sont insuffisantes. Si le patient vomit après 60 minutes et que sa vidange gastrique est normale, ni une seconde dose de Zmax SR ni un autre traitement ne devraient être nécessaires. Par contre, en cas d’anomalie de la vidange gastrique, il faut envisager l’administration d’un autre traitement.

Administration

Directives à l’intention du pharmacien

Pour reconstituer, ajouter 60 mL d’eau dans le flacon et replacer le capuchon; bien agiter avant de remettre au patient. Ne pas réfrigérer. Tout le contenu du flacon doit être pris en une seule dose et dans les 12 heures suivant la reconstitution.

Il est conseillé aux patients de boire tout le contenu du flacon de Zmax SR en une seule dose, lorsqu’ils ont l’estomac vide (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-aliment).

SURDOSAGE

Pour connaître la marche à suivre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Des manifestations d’ototoxicité et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal peuvent découler d’un surdosage d’azithromycine à libération prolongée.

D’après l’expérience acquise avec l’azithromycine, les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’azithromycine exerce son effet antibiotique en se fixant à l’ARNr-23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Elle freine la synthèse des protéines en inhibant l’étape de la transpeptidation/translocation, ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.

Mécanisme de résistance

Le gène erm régit la production d’une méthyltransférase ARNr-23S qui ajoute des groupements méthyle à l’ARN ribosomique, ce qui entrave la liaison de l’azithromycine et diminue l’efficacité du médicament. Le gène mef régit un mécanisme d’efflux qui diminue la concentration intracellulaire d’azithromycine.

Les deux principaux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris à l’azithromycine, consistent en modifications de la cible (généralement par méthylation de l’ARNr-23S) et en efflux actif. La mise en œuvre de ces mécanismes varie d’une espèce à l’autre, et au sein d’une même espèce, la fréquence de la résistance fluctue selon les régions.

Pharmacodynamie

D’après des modèles d’infection induite chez des animaux, il semble exister une corrélation entre l’activité antimicrobienne de l’azithromycine et le rapport ASC/CMI (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps divisée par la concentration minimale inhibitrice) pour certains agents pathogènes (S. pneumoniæ et S. aureus). Les essais cliniques sur Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) n’ont pas permis de repérer le principal paramètre pharmacocinétique ou pharmacodynamique permettant de prévoir une guérison clinique et biologique.

Électrophysiologie cardiaque

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et groupes parallèles. Sur les 119 sujets en bonne santé ayant été recrutés (âge moyen : 35,5 ans; min.-max. : 18-55 ans), 116 (dont 97 hommes) ont terminé l’étude et ont été pris en compte dans l’analyse. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans cinq groupes et ont reçu, par voie orale, un placebo, 600 mg de chloroquine base ou 600 mg de chloroquine base en association avec 500, 1000 ou 1500 mg d’azithromycine, une fois par jour pendant trois jours. Le 3^e jour, les C_max plasmatiques moyennes d’azithromycine observées après l’administration des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg atteignaient 0,536 (coefficient de variation [CV] : 33 %), 0,957 (CV : 31 %) et 1,54 µg/mL (CV : 28 %). L’allongement de l’intervalle QTc associé à l’administration concomitante d’azithromycine et de chloroquine était fonction de la dose et de la concentration d’azithromycine. Les doses de 500, de 1000 et de 1500 mg d’azithromycine administrées en concomitance avec la chloroquine ont entraîné, après 3 jours, des allongements maximaux moyens de l’intervalle QTcF (borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de 5 ms (10 ms), de 7 ms (12 ms) et de 9 ms (14 ms), comparativement à la chloroquine administrée seule.

Pharmacocinétique

Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) est une forme galénique à libération modifiée, qui fournit un traitement antibiotique complet au moyen d’une seule dose administrée par voie orale. La préparation de Zmax SR a été conçue pour libérer l’azithromycine dans l’intestin grêle, et non dans l’estomac. La concentration d’azithromycine atteint son état d’équilibre dans les leucocytes polynucléaires (80 µg/mL) environ 8 heures après la prise de la dose unique de Zmax SR, comparativement à 48 heures après la prise de la première dose de 500 mg d’azithromycine en comprimés administrés 1 fois par jour pendant 3 jours. La captation de l’azithromycine par les leucocytes est proportionnelle à la dose, ce qui donne à penser que la pharmacocinétique est linéaire (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie chez l’humain et Pharmacocinétique).

En raison de caractéristiques pharmacocinétiques différentes, il n’y a pas de bioéquivalence ni de substitution possible entre une dose unique de 2 g de Zmax SR et n’importe lequel des traitements à base d’azithromycine à libération immédiate pour la voie orale (comprimés ou suspension orale) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie chez l’humain et Pharmacocinétique).

Tableau 10. Moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques sériques après l’administration d’une dose unique de 2 g d’azithromycine sous forme de préparation à libération prolongée

Absorption : Dans l’estomac, où le pH est bas, les microsphères de Zmax SR tiennent le médicament actif encapsulé et l’empêchent de se dissoudre et d’être absorbé, tandis que dans l’intestin grêle, où le pH est plus élevé, les microsphères se dissolvent et permettent alors au médicament d’être absorbé.

La biodisponibilité absolue de Zmax SR n’a pas été déterminée directement. D’après les calculs indirects, effectués à partir d’études distinctes, elle se situerait entre 28 et 36 % environ. L’administration de Zmax SR avec de la nourriture risque d’augmenter l’absorption de l’azithromycine comparativement au mode d’administration recommandé (estomac vide). L’administration concomitante d’un antiacide et de Zmax SR n’a pas d’effet sur son absorption.

Distribution : La fixation de l’azithromycine aux protéines sériques est en fonction inverse de la concentration : de 51 % à 0,02 μg/mL, elle passe à 7 % à 2,0 μg/mL. À la suite de l’administration orale, l’azithromycine se distribue largement dans tout l’organisme, son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se chiffrant à 31,1 L/kg.

L’azithromycine s’accumule dans les fibroblastes, les cellules épithéliales et les macrophages, de même que dans les neutrophiles et les monocytes en circulation. Elle est présente en concentration plus élevée dans les tissus que dans le plasma ou le sérum. L’activité antimicrobienne de l’azithromycine varie en fonction du pH et semble diminuer avec ce dernier. Ainsi, il ne faut pas établir de rapport quantitatif entre les concentrations tissulaires élevées et l’efficacité clinique du médicament.

Les données rendant compte de l’exposition des leucocytes et des poumons humains à l’azithromycine après l’administration d’une dose unique de 2 g de Zmax SR à des adultes sont présentées au tableau 11. On constate que l’exposition à l’azithromycine (ASC_0-120) est alors plus élevée dans les leucocytes mononucléaires et polynucléaires que dans le sérum. L’exposition du tissu pulmonaire et des cellules alvéolaires à l’azithromycine (ASC_0-72) est environ 100 fois plus élevée que l’exposition sérique; l’exposition du surfactant pulmonaire est également plus élevée (environ 2 à 3 fois l’exposition sérique). On ignore la portée clinique de ces données concernant la distribution.

Tableau 11. Exposition des leucocytes et des poumons à l’azithromycine après l’administration d’une dose unique de 2 g de Zmax SR à des adultes

Après l’administration de 500 mg d’azithromycine en comprimés le jour 1 et de 250 mg par jour pendant les 4 jours suivants, on n’a relevé que de faibles concentrations du médicament (moins de 0,01 μg/mL) dans le liquide céphalorachidien en l’absence d’inflammation des méninges.

Biotransformation : La biotransformation de l’azithromycine après l’administration de Zmax SR n’a pas fait l’objet d’études. Si l’on se fie aux études sur les préparations à libération immédiate, l’azithromycine disponible est en majeure partie excrétée sous forme inchangée dans la bile. Des métabolites de l’azithromycine ont été repérés dans la bile, mais n’ont pas fait l’objet de plus amples études.

Excrétion : Après la prise d’une seule dose de 2 g de granulé à libération prolongée pour la suspension orale, la concentration sérique d’azithromycine a diminué selon une courbe polyphasique qui révélait une demi-vie terminale de 59 heures. On croit que la demi-vie terminale de cette préparation est plus longue parce que le volume de distribution apparent est plus élevé.

L'excrétion biliaire de l'azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d'élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : Il est déconseillé d’utiliser Zmax SR chez des personnes de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Chez des volontaires âgés (plus de 65 ans), on a noté une ASC légèrement plus élevée que chez des volontaires plus jeunes (moins de 40 ans) après un traitement de 5 jours par l’azithromycine à libération immédiate; la différence n’est toutefois pas considérée comme pertinente sur le plan clinique, et aucun réglage posologique n’est recommandé. Aucune étude de pharmacocinétique comportant l’administration de Zmax SR à des personnes âgées n’a été réalisée (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Sexe : On n’a pas évalué les effets du sexe des patients prenant Zmax SR sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Cependant, des études antérieures ayant porté sur l’azithromycine à libération immédiate n’ont pas révélé de différence significative entre les hommes et les femmes quant au devenir de l’azithromycine. Aucun réglage de la posologie de Zmax SR n’est donc recommandé selon le sexe (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique : D’après les études réalisées à partir des préparations à libération immédiate, en présence d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de classe A) ou modérée (score de Child-Pugh de classe B), rien n’indique de variation marquée de la pharmacocinétique sérique de l’azithromycine, par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale. La clairance urinaire de l’azithromycine augmente, cependant. On n’a réalisé aucune étude de pharmacocinétique comportant l’administration de Zmax SR à des patients (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1,0 g d’azithromycine (4 capsules de 250 mg de la préparation à libération immédiate), la C_max et l’ASC_0-120 moyennes étaient plus élevées de 5,1 % et 4,2 %, respectivement, chez les sujets dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) se situait entre 10 et 80 mL/min, et de 61 % et 35 %, respectivement, chez les sujets dont le DFG était < 10 mL/min, par rapport à ceux qui avaient une fonction rénale normale (DFG > 80 mL/min). On n’a réalisé aucune étude de pharmacocinétique comportant l’administration de Zmax SR à des insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Avant la reconstitution, conserver Zmax SR entre 15 et 30 °C. Garder le contenant hermétiquement fermé. Après la reconstitution, conserver la suspension à 25 ^oC; écart acceptable : de 15 à 30 ^oC. Ne pas réfrigérer ni congeler. Tout le contenu du flacon doit être pris en une seule dose et dans les 12 heures suivant la reconstitution.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Zmax SR est offert en flacons renfermant 2,05 g de dihydrate d’azithromycine, ce qui correspond à 2 g d’azithromycine anhydre, sous forme de granulé à libération prolongée pour suspension orale, et se reconstitue avec 60 mL d’eau. Après la reconstitution, un millilitre de suspension renferme 27 mg d’azithromycine. La suspension, à saveur de cerise et de banane, est blanche ou blanchâtre.

Zmax SR contient les ingrédients inactifs suivants : béhénate de glycéryle, dioxyde de titane, gomme xanthane, hydroxyde de magnésium, hydroxypropylcellulose, phosphate tribasique de sodium anhydre, poloxamère, saccharose, saveur artificielle de cerise, saveur artificielle de banane et silice sublimée.

Chaque flacon de Zmax SR renferme environ 148 mg de sodium et 19 g de saccharose. La suspension orale de Zmax SR renferme environ 2 mg/mL de sodium et 0,26 g/mL de saccharose.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination chimique : dihydrate d’azithromycine

Nom chimique : dihydrate de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-éthyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptaméthyl-11-{[3,4,6-tridéoxy-3-(diméthylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy}-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one

Formule moléculaire et C₃₈H₇₂N₂O₁₂ •2H₂O, 785,0 (749,0 pour la forme anhydre) masse moléculaire :

Formule développée :

O

N

CH₃

OH

O

HO

HO

O

O

O

O

N

H₃C

OH

O

HO

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

H₃C

H₃C

H₃C

Propriétés physicochimiques : Le dihydrate d’azithromycine est une poudre cristalline blanche. À mesure que le pH augmente à l’intérieur de la zone physiologique, la solubilité de l’azithromycine diminue, passant de > 400 mg/mL, à un pH de 2, à < 5 mg/mL, à un pH de 7,5.

ESSAIS CLINIQUES

L’efficacité clinique de Zmax SR (granulé d’azithromycine à libération prolongée pour suspension orale) a été évaluée au cours de 5 études de phase III ayant regroupé au-delà de 2000 adultes. Les résultats des 4 études qui concernent les trois infections pour lesquelles le médicament est indiqué sont fournis ci-après.

Exacerbation bactérienne de bronchite chronique

Des adultes ayant reçu un diagnostic d’exacerbation bactérienne de bronchite chronique ont été évalués dans le cadre d’un essai clinique : les résultats sont résumés dans les tableaux 12, 13 et 14.

Tableau 12. Exacerbation bactérienne de bronchite chronique – caractéristiques démographiques initiales de la population à l’étude

É.-T. = écart-type

¹ Les patients ont été recrutés dans les pays suivants : Allemagne, Brésil, Canada, Costa Rica, Espagne, États-Unis, Inde, Lituanie, Mexique, Pays-Bas, Royaume-Uni, Russie et Venezuela.

² Conformément à la modification 1 du protocole, les patients de moins de 50 ans ont été exclus; 256 des 268 patients du groupe Zmax SR et 258 des 274 patients du groupe lévofloxacine avaient au moins 50 ans.

Tableau 13. Exacerbation bactérienne de bronchite chronique – taux de guérison clinique dans la population traitée conformément au protocole à la visite d’évaluation de la guérison (jours 14 à 21)

¹L’intervalle de confiance (IC) à 95 % concernant la différence entre les taux de guérison a été calculé à l’aide de l’approximation normale de la loi binomiale; pour que Zmax SR soit jugé non inférieur à l’agent de comparaison, la limite inférieure devait être > −10 %.

²On considérait un sujet comme guéri si les signes et les symptômes de l’infection étaient revenus à ce qu’ils étaient lorsque le sujet se trouvait dans son état initial normal ou si l’amélioration clinique observée était telle qu’aucun traitement antibiotique supplémentaire n’était jugé nécessaire.

Tableau 14. Exacerbation bactérienne de bronchite chronique – taux de guérison en fonction de l’agent pathogène

n = nombre de sujets évalués

Sinusite bactérienne aiguë

Des adultes ayant reçu un diagnostic de sinusite maxillaire aiguë d’origine bactérienne ont fait l’objet d’une évaluation dans le cadre de un essai clinique : les résultats sont résumés dans les tableaux 15, 16 et 17.

Tableau 15. Sinusite bactérienne aiguë – caractéristiques démographiques initiales de la population à l’étude

É.-T. = écart-type

¹Les patients ont été recrutés dans les pays suivants : Allemagne, Argentine, Chili, Costa Rica, Estonie, États-Unis, Inde, Lituanie, Mexique, Pologne, République tchèque, Russie et Slovaquie.

Tableau 16. Sinusite bactérienne aiguë – taux de guérison clinique dans la population traitée conformément au protocole à la visite d’évaluation de la guérison (jours 17 à 24)

Tableau 17. Sinusite bactérienne aiguë – taux de guérison en fonction de l’agent pathogène

n = nombre de sujets évalués Pneumonie extra-hospitalière

Des adultes ayant reçu un diagnostic de pneumonie extra-hospitalière d’intensité légère ont fait l’objet d’une évaluation dans le cadre de deux essais cliniques : les résultats sont résumés dans les tableaux 18, 19 et 20.

Tableau 18. Pneumonie extra-hospitalière – caractéristiques démographiques initiales des populations à l’étude (2 essais)

É.-T. = écart-type

¹ Aux fins des deux études, on a recruté des patients atteints d’une forme légère de pneumonie extra-hospitalière (classes de gravité I ou II selon Fine); pour l’étude A0661103, on a également recruté quelques patients souffrant d’une pneumonie de classe III. ² Les patients ont été recrutés dans les pays suivants : Argentine, Canada, Estonie, États-Unis, Inde, Lituanie, Pays-Bas et Russie. ³ Les patients ont été recrutés dans les pays suivants : Belgique, Brésil, Canada, Chili, États-Unis, Inde, Lituanie, Mexique, Pérou, Russie et Venezuela.

Tableau 19. Pneumonie extra-hospitalière – taux de guérison clinique dans la population traitée conformément au protocole à la visite d’évaluation de la guérison (jours 14 à 21)

Tableau 20. Pneumonie extra-hospitalière – taux de guérison en fonction de l’agent pathogène

n = nombre de sujets évalués

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

In vitro

On a vérifié l’affinité de l’azithromycine pour divers récepteurs, à diverses concentrations finales du médicament (max. 10 µM), en dosant les liaisons du radioligand aux récepteurs du tissu cérébral bovin isolé. Même à la concentration maximale, l’azithromycine ne s’est pas liée de façon significative (CI₅₀ > 10 µM) aux récepteurs adrénergiques alpha (1 et 2) et bêta; aux récepteurs sérotoninergiques (5HT1A et 5HT2); de même qu’aux récepteurs A1 de l’adénosine, D2 de la dopamine, H1 de l’histamine, GABA, muscariniques et mu des opiacés. Ainsi, en concentration pertinente sur le plan pharmacologique, elle n’a participé à aucune interaction avec un ensemble de récepteurs jouant un rôle physiologique important. À des concentrations allant de 1 nM à 10 μM, l’azithromycine n’a exercé aucun effet sur l’iléon, l’oreillette et l’aorte isolés du cobaye, les deux premiers, stimulés par l’histamine et la troisième, stimulée par la norépinéphrine, ni sur l’utérus de la rate stimulé par l’oxytocine.

In vivo

Chez le rat, des doses pouvant aller jusqu’à 80 mg/kg d’azithromycine, administrées par voie orale, n’ont eu aucun effet biologique significatif sur les appareils respiratoire, urinaire et digestif. On n’a relevé aucun problème comportemental chez les souris qui ont reçu jusqu’à 1000 mg/kg d’azithromycine par voie orale.

Au cours d’une évaluation cardiovasculaire réalisée chez des chiens conscients ayant reçu une seule dose de 80 mg/kg per os d’azithromycine, on a observé des variations transitoires de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la contractilité du myocarde. On a d’abord noté des élévations de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QA (indice de la contractilité du myocarde). Ces changements se sont produits au cours de la première heure environ ayant suivi l’administration du produit et se sont accompagnés de vomissements. Aucune variation du tracé pour la dérivation II de l’électrocardiogramme n’a été notée. Ainsi, on a jugé que les phénomènes cardiovasculaires observés n’avaient qu’une incidence physiologique minime, puisqu’ils étaient brefs comparativement à la durée d’action de l’azithromycine chez le chien.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie

D’après des modèles d’infection induite chez des animaux, il semble exister une corrélation entre l’activité antimicrobienne de l’azithromycine et le rapport ASC/CMI (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps divisée par la concentration minimale inhibitrice). L’efficacité de l’azithromycine administrée en dose unique ou selon des conditions simulant une préparation à libération prolongée pour les comparer à ceux de traitements étalés sur plusieurs jours a été étudiée avec des modèles d’infection animale (modèle d’infection aiguë [intrapéritonéale] murine provoquée par Streptococcus pneumoniæ et Streptococcus pyogenes, modèle d’infection pulmonaire murine provoquée par Streptococcus pneumoniæ et modèle d’infection murine de la cuisse provoquée par Streptococcus pyogenes). Il est apparu qu’une dose unique est aussi efficace, voire plus, que la même dose, fractionnée et administrée sur plusieurs jours.

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacodynamie

Les essais cliniques sur Zmax SR n’ont pas permis de repérer le principal paramètre pharmacocinétique ou pharmacodynamique permettant de prévoir une guérison clinique et biologique avec Zmax SR (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie).

Pharmacocinétique

(Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique.)

Comparaison de la pharmacocinétique du granulé à libération prolongée Zmax SR pour suspension orale et des traitements avec des préparations pour voie orale d’azithromycine à libération immédiate

La biodisponibilité relative d’une dose unique de 2 g de Zmax SR par rapport à une dose unique de 2 g d’azithromycine à libération immédiate (poudre pour suspension orale) s’est établie à 83 %; le pic de concentration sérique était inférieur de 57 % et a été atteint environ 2,5 heures plus tard que celui de l’azithromycine à libération immédiate. Une dose unique de 2 g de Zmax SR n’est donc pas bioéquivalente à une dose unique de 2 g d’azithromycine à libération immédiate (comprimés ou poudre pour suspension orale), et les deux doses ne sont donc pas interchangeables.

Le tableau 11 montre les paramètres pharmacocinétiques sériques d’une dose unique de 2 g de Zmax SR dans une étude menée chez des adultes bien portants de même que ceux de deux traitements par l’azithromycine en comprimés à libération immédiate (durées de 3 jours et de 5 jours), issus d’une étude distincte menée chez des adultes en bonne santé. Les données de ces deux études portent à penser que le pic de concentration sérique (C_max) et l’exposition générale (ASC) sont plus élevés le jour de la prise d’une seule dose de 2 g de granulé que lors d’un traitement standard à libération immédiate (dose de 1,5 g d’azithromycine en comprimés répartie sur 3 jours [500 mg/jour] ou 5 jours [500 mg le 1^er jour, puis 250 mg du 2^e au 5^e jour]). Donc, compte tenu de leurs profils pharmacocinétiques différents, Zmax SR et les traitements de 3 ou de 5 jours par l’azithromycine à libération immédiate ne sont ni bioéquivalents ni interchangeables.

Tableau 21. Moyenne (É.-T.) des paramètres pharmacocinétiques sériques de l’azithromycine mesurés chez des adultes bien portants, le jour 1 de l’administration d’une dose unique de 2 g de Zmax SR ou d’un traitement par une dose de 1,5 g d’azithromycine en comprimés à libération immédiate répartie sur 3 jours (500 mg/jour) ou 5 jours (500 mg le 1^er jour, puis 250 mg du 2^e au 5^e jour)

MICROBIOLOGIE

Mode d’action

L’azithromycine exerce son effet antibiotique en se fixant à l’ARNr-23S de la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles. Elle freine la synthèse des protéines en inhibant l’étape de la transpeptidation/translocation ainsi que l’assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.

Mécanismes de résistance

Le gène erm régit la production d’une méthyltransférase ARNr-23S qui ajoute des groupements méthyle à l’ARN ribosomique, ce qui entrave la liaison de l’azithromycine et diminue l’efficacité du médicament. Le gène mef régit un mécanisme d’efflux qui diminue la concentration intracellulaire d’azithromycine.

Les deux principaux mécanismes de résistance aux macrolides, y compris à l’azithromycine, consistent en modifications de la cible (généralement par méthylation de l’ARNr-23S) et en efflux actif. La mise en œuvre de ces mécanismes varie d’une espèce à l’autre, et au sein d’une même espèce, la fréquence de la résistance fluctue selon les régions.

Résistance croisée

Les souches Gram ⁺ résistantes à l’érythromycine résistent également à l’azithromycine. Par ailleurs, la plupart des staphylocoques méthicillinorésistants et des souches pénicillinorésistantes de S. pneumoniæ résistent à l’azithromycine. On n’a pas montré que la production de bêtalactamases exerçait des effets sur l’action de l'azithromycine.

Développement de la résistance

On a sélectionné in vitro des souches résistantes de S. pneumoniæ après 25 à 50 expositions à des concentrations inférieures à la concentration minimale inhibitrice. La résistance dont font alors preuve in vitro les souches de S. pneumoniæ résulte d’une mutation de l’ARN ribosomique 23S, plus précisément des nucléotides 2057 à 2059 ou du nucléotide 2611 du domaine V, soit, par voie de conséquence, d’une mutation des protéines ribosomiques L4 ou L22. On n’a pas établi la valeur prédictive de ces résultats d’études in vitro quant à l’émergence d’isolats cliniques résistants.

Interactions avec d’autres antimicrobiens

On n’a pas étudié les interactions possibles in vitro entre l’azithromycine et d’autres antimicrobiens couramment utilisés contre les infections des voies respiratoires.

Spectre d’action

L’azithromycine s’est avérée efficace contre la plupart des isolats des micro-organismes, à la fois in vitro et dans les cas d’infections cliniques décrites à la rubrique INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE.

Micro-organismes à Gram positif aérobies et facultatifs

Streptococcus pneumoniæ

REMARQUE : Les isolats à Gram positif résistants à l’érythromycine et à la pénicilline pourraient présenter une résistance croisée à l’azithromycine.

Micro-organismes à Gram négatif aérobies et facultatifs

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

La production de bêtalactamases ne devrait pas nuire à l’action de l’azithromycine.

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniæ

Mycoplasma pneumoniæ

D’autres données d’efficacité in vitro de l’azithromycine sont disponibles, mais on en ignore la portée clinique.

Au moins 90 % des micro-organismes suivants affichent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité défini pour l’azithromycine (< 4 μg/mL). L’innocuité et l’efficacité de l’azithromycine n’ont toutefois pas été établies au cours d’études rigoureuses dans le traitement des infections cliniques causées par ces agents.

Micro-organismes à Gram positif aérobies et facultatifs

Staphylococcus aureus

Streptococcus agalactiæ

Streptococcus pyogenes

Streptocoques (groupes C, F et G)

Streptocoques du groupe viridans

Micro-organismes à Gram négatif aérobies et facultatifs

Bordetella pertussis

Legionella pneumophila

Micro-organismes anaérobies

Espèces de Peptostreptococcus

Prevotella bivia

Autres micro-organismes

Ureaplasma urealyticum

Évaluation de la sensibilité

Le laboratoire de microbiologie devrait fournir les résultats cumulatifs des épreuves de sensibilité in vitro relatives aux antibiotiques utilisés dans les hôpitaux régionaux, lorsqu’ils sont disponibles, sous forme de rapports périodiques qui décrivent le tableau de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et extra-hospitaliers. Ces rapports aideront le médecin à choisir l’antibiotique le plus efficace.

Techniques de dilution

On a recours à des méthodes quantitatives pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) à l’égard des bactéries. Cette CMI fournit une estimation de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. Il faut déterminer la CMI au moyen d’une méthode normalisée. Les méthodes normalisées^22,24 sont fondées sur une méthode de dilution (bouillon ou gélose) ou l’équivalent qui fait appel à des concentrations normalisées d’inoculum et de poudre d’azithromycine. Les CMI obtenues doivent être interprétées en fonction des critères présentés dans le tableau qui suit.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives reposant sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Une telle démarche normalisée nécessite l’utilisation des concentrations d’inoculum normalisées. On imprègne des disques de papier de 15 μg d’azithromycine pour évaluer la sensibilité des micro-organismes à cet agent. Les critères d’interprétation de ce type d’antibiogramme sont également présentés dans le tableau qui suit.

Critères d’interprétation des résultats aux épreuves de sensibilité à l’azithromycine

^* Étant donné l’absence actuelle de données sur les souches résistantes, il est impossible de caractériser les souches autres que « sensibles ». Si la CMI se situe à l’extérieur de la plage de sensibilité, les échantillons doivent être envoyés à un laboratoire de référence en vue d’analyses supplémentaires.

Aucun critère d’interprétation n’a été établi pour Moraxella catarrhalis. Cette espèce ne fait généralement pas l’objet d’épreuves.

Un rapport établissant un état de sensibilité signifie que l'agent pathogène sera vraisemblablement inhibé à la concentration habituellement atteinte par l’antimicrobien. Un rapport établissant un état intermédiaire signifie que le résultat n'est pas concluant; en pareil cas, si le micro-organisme en cause n'est pas suffisamment sensible à d'autres médicaments d'usage clinique, on devrait refaire l'antibiogramme. Un résultat qui s’inscrit dans cette catégorie signifie que le médicament pourrait avoir une efficacité clinique dans des foyers où le médicament est naturellement concentré ou lorsqu’une forte dose est utilisée. Cette catégorie constitue une zone tampon pour empêcher certaines variables techniques inévitables d'occasionner des écarts importants des résultats. Un rapport établissant un état de résistance signifie qu'à une concentration possible sur le plan pharmacocinétique, il est peu probable que le médicament exerce l'effet recherché; on devrait alors choisir un autre médicament.

Contrôle de la qualité

Les résultats d’épreuves de sensibilité normalisées sont validés au moyen de micro-organismes témoins pour s’assurer que les tests ont été effectués correctement. La poudre d’azithromycine normalisée devrait fournir les résultats présentés au tableau qui suit. Les micro-organismes

Valeurs minimales et maximales acceptables du point de vue du contrôle de la qualité pour l’azithromycine

TOXICOLOGIE

Toutes les études précliniques, à l’exception de quelques études exploratoires, portaient sur la formule à libération immédiate de l’azithromycine.

Tableau 26. Toxicité aiguë chez la souris et le rat

* n.d. = non disponible

Animaux adultes (souris et rats)

La plupart des morts se sont produites en l'espace de 1 à 2 heures; en général, la mort est survenue moins de 48 heures après l'administration. Aux doses élevées, les souris ont présenté les signes suivants avant de mourir : convulsions myocloniques, perte du réflexe de redressement, halètement et blêmissement.

L'autopsie des souris et des rats morts après l'administration intrapéritonéale d'azithromycine a révélé la présence d'un liquide clair ou jaunâtre dans les cavités pleurale et péritonéale. Les autopsies effectuées chez des animaux sacrifiés après 14 jours de médication n'ont révélé aucune altération macroscopique chez l'une ou l'autre espèce, à l'exception de quelques adhérences entre le foie et le diaphragme.

Animaux nouveau-nés (rats)

Aucun animal n'est mort et on n'a relevé aucun signe clinique notable au cours de la période d'observation, qui a duré 14 jours. Tous les animaux ont pris du poids au cours de l'essai. Lorsqu'on les a sacrifiés, après 15 jours, l'autopsie n'a révélé aucune anomalie importante.

Toxicité subaiguë

On a décelé une phospholipidose chez les animaux ayant reçu de fortes doses d'azithromycine. Cet effet s'est révélé réversible après l'arrêt du traitement. Même si l'on a décelé des signes de phospholipidose dans de nombreux organes à l'examen aux microscopes photonique et électronique, soit des éléments myéloïdes et des vacuoles intracytoplasmiques, on n'a observé un effet toxique sur les reins, le foie et la vésicule biliaire que chez les chiens ayant reçu 100 mg/kg/jour durant 2 mois au moins. Chez le chien, cette dose donne des concentrations tissulaires supérieures à 5000 µg/g. On a également observé une hausse minime des taux sériques des transaminases chez les rats et les chiens ayant reçu une dose de 20 mg/kg/jour ou plus; ces observations concordent d'ailleurs avec les observations rapportées au sujet de l'érythromycine. On a accordé une attention particulière aux effets de la phospholipidose sur la rétine, entre autres, au cours d'études menées chez le chien à raison de 30 et de 100 mg/kg/jour d'azithromycine, administrés durant 6 et 2 mois respectivement. Par ailleurs, on n'a décelé aucun signe d'effets nocifs de l'azithromycine sur la vision, le réflexe pupillaire et le réseau vasculaire de la rétine. La présence d'une phospholipidose dans les plexus choroïdes et les ganglions spinaux ne s'est pas associée à une dégénérescence ni à une altération fonctionnelle.

Effets cancérogènes

On n'a pas mené d'essais de toxicologie à long terme dans le but d'évaluer les effets cancérogènes possibles de l'azithromycine.

Toxicologie génétique

L'azithromycine a fait l'objet de plusieurs analyses de toxicologie génétique afin d'évaluer son pouvoir mutagène sur les gènes et les chromosomes de cellules bactériennes et mammaliennes in vivo et in vitro. On n'a observé aucun signe d'activité génotoxique à l'issue des analyses suivantes :

Analyse bactérienne : Les analyses ont porté sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et TA 100 de Salmonella typhimurium à des concentrations d'azithromycine atteignant 2 µg/boîte de Petri (des concentrations supérieures inhibent la croissance bactérienne) en présence et en l'absence d'enzymes microsomiques hépatiques provenant de rats ou de souris traités par une substance inductrice, l'aroclor. On a effectué d'autres études au moyen des mêmes souches de Salmonella et de l'urine de souris ayant reçu de l'azithromycine par voie orale à des doses atteignant 200 mg/kg.

Analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes : On a analysé la capacité de l'azithromycine d'induire des mutations génétiques au niveau du locus porteur du code pour la thymidine kinase sur des cellules de lymphome de souris de la lignée L5178Y, à des concentrations variant entre 36 et 360 µg/mL jusqu'au seuil de cytotoxicité, avec et sans enzymes microsomiques hépatiques prélevées chez le rat.

Analyses cytogénétiques in vitro : On a évalué in vitro l'effet clastogène de l'azithromycine sur les chromosomes de lymphocytes humains en culture, mis en contact avec des concentrations toxiques atteignant 40 µg/mL, en présence d'enzymes microsomiques hépatiques de rat, et 7,5 µg/mL, en l'absence des mêmes enzymes.

Analyses cytogénétiques in vivo : On a évalué in vivo l'effet clastogène de l'azithromycine sur les chromosomes de cellules de la moelle osseuse de souris CD-1 mâles et femelles ayant reçu 200 mg/kg d'azithromycine par voie orale, sacrifiées 6, 24 et 48 heures après le traitement.

Études d'antigénicité

On a vérifié si l'azithromycine était capable d'induire une réaction anaphylactique générale chez les cobayes et chez les lapins. À l'issue de ces études, l'azithromycine n'a manifesté aucun pouvoir antigène.

Tableau 28. Résumé des études sur la toxicité subaiguë et chronique de l’azithromycine

chien orale

(gavage)

Azithromycine : 10

40

200

chloroquine : 15

1/sexe 2/sexe

1/sexe

5 jours Dans l'ensemble des expériences, on a décelé la plus forte concentration tissulaire d'azithromycine (> 4000 µg/g) dans le foie des animaux ayant reçu 200 mg/kg du médicament. Cette observation s'associait à une hausse de 38 % du taux de phospholipides hépatiques, à une nécrose hépatique multifocale et à une accumulation marquée d'éléments myéliniques dans les hépatocytes et l'épithélium des voies biliaires. On a également décelé des éléments myéliniques dans le foie chez les chiens ayant reçu 40 mg/kg d'azithromycine (concentration du médicament : 817 µg/g) ou de la chloroquine, mais pas chez ceux ayant reçu 10 mg/kg d'azithromycine. L'azithromycine a entraîné la formation d'éléments myéliniques dans les cellules ganglionnaires de la rétine à un degré variant d'infime, à la dose de 10 mg/kg, à modéré à la dose de 200 mg/kg. Cet effet a été moins marqué qu'avec 15 mg/kg de chloroquine, laquelle a entraîné un degré élevé de formation d'éléments myéliniques dans les cellules ganglionnaires de la rétine.

Tableau 29. Études de reproduction

Tableau 30. Études de tératologie et des effets toxiques pour le fœtus

Tableau 31. Études néonatales

Tableau 32. Autres études

ESPÈCE

VOIE

D’ADM.

DOSE (mg/kg/jour)

NBRE

D'ANIMAUX

PAR DOSE

DURÉE

OBSERVATIONS

chien

(nouveau-nés

âgés de 3 à

5 jours)

orale

(gavage)

0

10

30

60

3/sexe 5 semaines On a séparé les chiots de leur mère 2 heures avant l'administration du traitement et on les a réintégrés à la portée immédiatement après. On les a pesés tous les jours, et on a noté les paramètres de leur développement (ouverture des yeux, percée des canines de la mâchoire supérieure, redressement des oreilles et moment où le chiot s'écarte des autres). Avant l'étude, puis aux 14^e et 28^e ou 30^e jours de celle-ci, on a prélevé des échantillons de sang, afin de dresser un portrait clinico-pathologique de chaque animal. On en a prélevé également pour déterminer la concentration plasmatique de l'azithromycine, les 2^e et 22^e ou 24^e jours. À la fin du traitement, on a procédé à un examen ophtalmologique. Le 35^e ou 37^e jour, on a anesthésié, saigné, et autopsié tous les chiens. On a pesé les organes sélectionnés et prélevé certains tissus pour y déterminer la concentration du médicament et en faire l'examen histopathologique.

À l'exception d'un retard possible du gain de poids des femelles, on n'a observé aucun effet du traitement sur les paramètres du développement, sur les résultats des analyses sanguines et biochimiques, des examens ophtalmologiques ni sur le poids des organes. En général, la concentration moyenne d'azithromycine était fonction de la dose, en particulier, aux doses de 10 et de 30 mg/kg, et elle était un peu plus élevée le 24^e jour que le 2^e jour.

La phospholipidose a été repérée dans les reins, la vésicule biliaire, le système lymphoïde (rate, ganglions lymphatiques), le muscle lisse de l’appareil digestif et les plexus choroïdes à la dose de 60 mg/kg; dans la vésicule biliaire, le système lymphoïde, le muscle lisse et les plexus choroïdes à la dose de 30 mg/kg; et dans la rate à la dose de 10 mg/kg. Le diagnostic de la phospholipidose effectué par microscopie électronique était basé sur la présence de cellules gonflées par des vacuoles composées d'éléments myéliniques, c’est-à-dire de gros lysosomes contenant des agrégats de membranes non digérées, comme on l’avait observé dans des études antérieures. La phospholipidose était en général légère à modérée à la dose de 60 mg/kg et moins prononcée aux doses inférieures. Dans la rétine, la phospholipidose se trouvait principalement dans les cellules ganglionnaires et dans quelques cellules du bord externe de la granuleuse interne. Les cellules de la plexiforme interne, de la granuleuse interne et de la granuleuse externe étaient moins touchées, et les bâtonnets et les cônes étaient épargnés. La phospholipidose était modérée dans les neurones des ganglions sympathiques, et elle était semblable à celle que l’on pouvait observer dans la rétine. La phospholipidose était présente dans la rétine et les ganglions sympathiques à toutes les doses, mais l’importance de celle-ci variait en général en fonction de la dose : de modérée à intense, à la dose de 60 mg/kg, à minime à légère, à la dose de 10 mg/kg.

On a noté d'autres lésions proportionnelles à la dose : un gonflement des cellules du tapetum lucidum de l'œil et une vacuolisation de leur cytoplasme, par suite d'un gonflement des bâtonnets du tapetum et d'une dissolution de ceux-ci, ainsi qu'une dégénérescence et une nécrose des cellules épithéliales tapissant la

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