Ava-Azithromycin : monographie de produit

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Azithromycine, un antibiotique de type macrolide appartenant au sous-groupe des azalides, exerce son effet antibactérien en se fixant à la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries sensibles, où il inhibe la synthèse des protéines.

Après son administration par voie orale, l'azithromycine est rapidement absorbée (T_max : 2 à 3 h), et elle se distribue largement dans tout l'organisme. Le passage rapide de l'azithromycine du sang aux tissus lui permet d'atteindre une concentration nettement plus élevée dans les tissus que dans le plasma (jusqu'à 50 fois la concentration maximale mesurée dans le plasma). La biodisponibilité absolue de l'azithromycine est d'environ 37 %. Lorsqu'on a administré la suspension orale d'azithromycine avec des aliments à 28 adultes sains de sexe masculin, la vitesse d'absorption (C_max) de l'azithromycine a augmenté de 56 % tandis que son taux d'absorption (ASC) est demeuré inchangé.

Les aliments ne modifient pas l'absorption de l'azithromycine en comprimés. Les comprimés et la poudre pour suspension orale d'azithromycine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES CHEZ L'ADULTE

La concentration plasmatique de l'azithromycine diminue en suivant une courbe polyphasique, ce qui se traduit par une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. La demi-vie prolongée de l'azithromycine est probablement attribuable à sa forte pénétration dans les tissus, suivie de sa libération des mêmes tissus. Pour la gamme des doses orales allant de 250 à 1000 mg, la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose administrée. La longue demi-vie tissulaire et le large volume de distribution de l'azithromycine résultent de son absorption intracytoplasmique et de sa mise en réserve sous forme de complexes phospholipidiques lysosomiaux.

Données pharmacocinétiques recueillies chez les patients adultes :

^a 0-48 h, ^b 0-moment du dernier dosage

L'excrétion biliaire de l'azithromycine, surtout sous forme inchangée, est la principale voie d'élimination de cet antibiotique. En l’espace d’une semaine, environ 6 % de la dose administrée oralement est excrétée dans l’urine sous forme inchangée.

Administration intraveineuse

Chez des patients hospitalisés pour une pneumonie d’origine extra-hospitalière (PEH) ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 2 mg/mL par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 2 à 5 jours, on a calculé une médiane de la concentration maximale (C_max) de 3,00 mcg/mL (écart : 1,70 à 6,00 mcg/mL) alors que la concentration minimale par 24 heures se chiffrait à 0,18 mcg/mL (écart : 0,07 à 0,60 mcg/mL) et l’ASC_0-24, à 8,50 mcg·h/mL (écart : 5, 10 à 19,60 mcg·h/mL).

La médiane de la C_max, la concentration minimale par 24 heures et l’ASC_0-24 se chiffraient à 1,20 mcg/mL (écart : 0,89 à 1,36 mcg/mL), 0,18 mcg/mL (écart : 0,15 à 0,21 mcg/mL) et 7,98 mcg·h/mL (écart : 6,45 à 9,80 mcg·h/mL) respectivement chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine à la concentration de 1 mg/mL sous forme d’une perfusion intraveineuse en 3 heures. On a obtenu des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients hospitalisés pour une PEH qui ont reçu le même traitement en 3 heures, durant 2 à 5 jours.

a : 500 mg (2 mg/mL) durant 2 à 5 jours chez des patients atteints de PEH

b : 500 mg (1 mg/mL) durant 5 jours chez des sujets sains

La Cl_t et le Vd moyens ont été de 10,18 mL/min/kg et de 33,3 L/kg respectivement chez 18 volontaires sains ayant reçu des doses de 1000 à 4000 mg à raison de 1 mg/mL en l’espace de 2 heures.

Quand on compare les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans le plasma après les 1^re et 5^e doses quotidiennes de 500 mg d’azithromycine administrées par la voie intraveineuse, on constate une hausse de 8 % seulement de la C_max, mais une hausse de 61 % de l’ASC_0-24, qui reflète la hausse par un multiple de 3 de la concentration minimale par 24 heures (C₂₄).

Au cours d’un essai à doses multiples chez 12 volontaires sains ayant reçu 500 mg d’azithromycine (1 mg/mL) par perfusion intraveineuse en 1 heure durant 5 jours, la proportion d’azithromycine excrétée dans l’urine de 24 heures a été d’environ 11 % après la 1^re dose et de

14 % après la 5^e dose. Ces taux sont supérieurs au taux de 6 % d’azithromycine excrétée sous forme inchangée dans l’urine après administration par la voie orale.

POPULATIONS SPÉCIALES

Caractéristiques pharmacocinétiques chez l'enfant :

Caractéristiques pharmacocinétiques chez l’enfant recevant une dose totale de 30 mg/kg :

On trouvera dans le tableau suivant les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'azithromycine en suspension pour la voie orale chez des enfants de 1 à 5 ans et de 5 à 15 ans, le 5^e jour d'un traitement consistant en une dose totale de 30 mg/kg, administrée à jeun à raison d'une dose de 10 mg/kg le 1^er jour, suivie de 5 mg/kg du 2^e au 5^e jour.

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'administration chez l’enfant de la suspension orale d'azithromycine à raison d’une dose totale unique de 30 mg/kg.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez l’enfant recevant une dose totale de 60 mg/kg :

Deux essais cliniques ont été conduits auprès de 35 et de 33 enfants, respectivement, âgés de 3 à 16 ans et souffrant d’une pharyngite ou d’une amygdalite, pour évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques et l’innocuité de l’azithromycine en suspension orale administrée à raison de 60 mg/kg fractionnés en doses de 20 mg/kg/jour durant 3 jours ou de 12 mg/kg/jour durant 5 jours, pour une dose quotidienne maximale de 500 mg.

Le tableau suivant montre les données pharmacocinétiques recueillies chez les enfants ayant reçu une dose totale de 60 mg/kg. Dans les deux études, les concentrations d’azithromycine ont été déterminées sur une période de 24 heures après l’administration de la dernière dose.

a. Moyennes arithmétiques

b. Le poids maximal chez les patients ayant reçu le traitement de 3 jours était ≤ 25 kg, et celui des patients traités pendant 5 jours s’établissait à ≤ 41,7 kg.

On ignore s’il existe des similarités sur le plan de l’exposition globale (ASC_0-∞) entre le traitement de 3 jours et celui de 5 jours.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez la personne âgée

Au cours des essais menés auprès de sujets en santé âgés de 65 à 85 ans, les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les hommes âgés ont été semblables à ceux relevés chez les jeunes adultes. Cependant, chez les femmes âgées, même si les concentrations maximales étaient plus élevées (de 30 à 50 %), il n'y a pas eu d'accumulation importante du produit.

Caractéristiques pharmacocinétiques en présence d’insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’azithromycine ont été étudiées chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 1000 mg d’azithromycine, la C_max et l’ASC_0-120 moyennes ont augmenté de 5,1 % et de 4,2 %, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire (FG : 10 à 80 mL/min), comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale (FG > 80 mL/min). La Cmax et l’ASC_0-120 moyennes ont accusé une hausse de 61 % et de 35 %, respectivement, chez les patients dont l’insuffisance rénale était grave (FG < 10 mL/min), par rapport aux sujets dont la fonction rénale n’était pas affectée (FG > 80 mL/min) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Caractéristiques pharmacocinétiques en présence d’insuffisance hépatique

On n’a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de l’azithromycine dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l’élimination de l’azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n’est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique légère ou modérée. Néanmoins, le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, la prudence s’impose lorsqu’il s’agit de prescrire de l’azithromycine pour la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

AVA-AZITHROMYCIN POUR LA VOIE ORALE

Ava-Azithromycin (monohydrate d’azithromycine) est indiqué pour le traitement des infections d'intensité légère à modérée, énumérées ci-dessous, attribuables aux souches sensibles des micro-organismes spécifiés. Étant donné que les doses recommandées, la durée du traitement et la population de patients concernés diffèrent d'un type d'infection à l'autre, il vaut mieux consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les doses recommandées.

Comme certaines souches de micro-organismes sont résistantes à l’azithromycine, il convient d'effectuer les cultures et les antibiogrammes appropriés avant le traitement, afin de déterminer le micro-organisme en cause et sa sensibilité à l'azithromycine. On peut toutefois amorcer le traitement par Ava-Azithromycin avant de connaître les résultats des épreuves. On modifiera l'antibiothérapie au besoin, en fonction des résultats obtenus.

CHEZ L’ADULTE

Pharyngite et amygdalite :

La pharyngite et l'amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque β-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention.

Remarque : La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. L’azithromycine permet généralement d'éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si l’azithromycine peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives :

Les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives dues à Hæmophilus influenzæ, à Moraxella catarrhalis ou à Streptococcus pneumoniæ.

Pneumonie extra-hospitalière :

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié.

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale ne convient pas, en raison du caractère modéré ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation, âge avancé ou affaiblissement et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Infections non compliquées de la peau et de ses annexes :

Les infections non compliquées de la peau et de ses annexes causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiæ.

Infections génito-urinaires :

L'urétrite et la cervicite à Neisseria gonorrhoeæ ou à Chlamydia trachomatis. Les ulcérations génitales attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) chez l'homme. Étant donné que peu de femmes ont participé aux essais cliniques, on n'a pas établi l'efficacité de l'azithromycine pour le traitement du chancre mou chez la femme.

Au moment du diagnostic, il convient d'effectuer des analyses sérologiques pour dépister la présence de syphilis et des cultures bactériennes pour déceler la présence de gonorrhée. Si les résultats confirment la présence de ces infections, il faut administrer l'antibiothérapie appropriée et effectuer des analyses de contrôle.

CHEZ L’ENFANT

(voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, la section Administration chez l'enfant sous la rubrique PRÉCAUTIONS et la section ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT sous la rubrique PHARMACOLOGIE)

Traitement

Otite moyenne aiguë :

L'otite moyenne aiguë causée par Hæmophilus influenzæ (souches productrices ou non de bêtalactamases), par Moraxella catarrhalis ou par Streptococcus pneumoniæ (pour connaître les doses recommandées, consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pharyngite et amygdalite :

La pharyngite et l'amygdalite dues à Streptococcus pyogenes (streptocoque ß-hémolytique du groupe A) chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement de première intention (pour connaître les doses recommandées, consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

REMARQUE : La pénicilline est habituellement l'antibiotique de première intention pour le traitement de la pharyngite à Streptococcus pyogenes et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. L’azithromycine permet généralement d'éliminer efficacement les souches sensibles de streptocoques de l'oropharynx; on n'a pas encore déterminé toutefois si l’azithromycine peut prévenir le rhumatisme articulaire aigu, une affection consécutive à la pharyngite streptococcique.

Pneumonie extra-hospitalière :

Les pneumonies extra-hospitalières causées par Hæmophilus influenzæ, Streptococcus pneumoniæ, Mycoplasma pneumoniæ ou Chlamydia pneumoniæ, dans les cas où le traitement par voie orale est approprié (consulter la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les doses recommandées).

Il est déconseillé d'administrer de l'azithromycine aux patients souffrant d'une pneumonie chez qui on juge que l’antibiothérapie par voie orale en consultation externe ne convient pas, en raison du caractère modéré ou grave de l’infection ou de la présence de l’un ou l’autre des facteurs de risque suivants : fibrose kystique, infection nosocomiale, bactériémie confirmée ou soupçonnée, affections nécessitant une hospitalisation et affections sous-jacentes notables pouvant compromettre la capacité de lutter contre l’infection (notamment, chez les patients immunodéprimés et ceux atteints d’asplénie fonctionnelle).

Au cours des essais cliniques menés chez l'enfant, on n'a pas pu démontrer l'efficacité et l'innocuité du produit pour les pneumonies à Hæmophilus influenzæ et à Streptococcus pneumoniæ sur le plan bactériologique à cause de la difficulté à obtenir des prélèvements. Toutefois, des essais cliniques systématiques et rigoureux menés chez l'adulte justifient l'administration de l'azithromycine contre ces agents pathogènes.

CONTRE-INDICATIONS

Ava-Azithromycin est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout antibiotique de la famille des macrolides, dont le kétolide, ou à tout excipient énuméré dans la section RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.

MISE EN GARDE

On a rapporté, quoique très peu souvent, des réactions allergiques graves, y compris des cas (rarement mortels) d'oedème angioneurotique, d’anaphylaxie et de réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse), chez des patients traités par l'azithromycine (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant ou peu après un traitement par l'azithromycine. Malgré un traitement initial efficace des symptômes d'allergie, ces derniers sont réapparus dès l'abandon du traitement symptomatique chez certains patients, même s'ils ne prenaient plus d'azithromycine; leur état a requis de longues périodes de surveillance et un traitement symptomatique. En cas de réaction allergique, on devrait donc interrompre l'administration de l'antibiotique et établir un traitement approprié. Les médecins doivent tenir compte du fait que les symptômes d'allergie peuvent réapparaître lorsqu'on interrompt le traitement symptomatique.

Presque tous les antibactériens, y compris l'azithromycine, ont déjà entraîné des cas de colite pseudo-membraneuse, d'intensité bénigne à très grave, c'est-à-dire pouvant menacer la vie du patient. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui souffrent de diarrhée après avoir reçu un antibiotique. Le traitement par un antibiotique perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser ainsi la prolifération des germes du genre Clostridium. Or, les études révèlent qu'une toxine produite par Clostridium difficile est la cause principale de la « colite associée à l'antibiothérapie ». Une fois le diagnostic de colite pseudo-membraneuse établi, il faut prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent. Ainsi, dans les cas bénins, le seul abandon du traitement permet habituellement d'enrayer la colite pseudo-membraneuse. En présence d'une atteinte modérée ou grave, on peut envisager l'administration de liquides et d'électrolytes, de suppléments protéiniques et d'un antibiotique efficace contre Clostridium difficile.

Étant donné qu'on ne dispose d'aucune donnée sur la biotransformation et la pharmacocinétique de l'azithromycine chez les patients souffrant de dyslipidoses (p. ex., maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick), on déconseille l'emploi de l'azithromycine chez ces patients.

On a rapporté de rares cas de nécrose hépatique aiguë ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant causé la mort chez des patients qui suivaient un traitement à l’azithromycine par voie orale.

On déconseille d’administrer l’azithromycine par la voie intramusculaire : tout épanchement du médicament dans les tissus peut entraîner des lésions.

PRÉCAUTIONS

D'ORDRE GÉNÉRAL

Puisque le foie constitue la principale voie d'élimination d’azithromycine, il faut administrer les préparations de ce médicament destinées à la voie orale avec circonspection aux patients qui présentent une atteinte hépatique.

Comme on dispose de peu de données sur l’administration par voie orale de l’azithromycine à des patients dont la FG est inférieure à 10 mL/min, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit l’azithromycine à ces patients (voir la section Caractéristiques pharmacocinétiques en présence d’insuffisance rénale sous la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Durant le traitement par d’autres macrolides, il peut survenir un prolongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT qui entraîne un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes. Un effet similaire a déjà été signalé avec l’azithromycine; on ne peut donc totalement écarter la possibilité que cet effet se produise avec l’azithromycine. Des manifestations indésirables associées à l’intervalle QT peuvent se produire chez certains patients prenant de l’azithromycine, bien qu'on n'en ait pas signalées au cours des essais cliniques portant sur l'azithromycine. Après la commercialisation du produit, des rapports spontanés ont fait état d’un prolongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES – DONNÉES POSTÉRIEURES À LA COMMERCIALISATION). On a rapporté entre autres les cas suivants : un prolongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes chez un sidéen qui avait reçu de 750 mg à 1 g d'azithromycine par jour; des torsades de pointes suivies d’un infarctus du myocarde après un traitement par l’azithromycine chez un patient ayant des antécédents d’arythmies; un prolongement de l’intervalle QT, qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant prenant une dose thérapeutique d’azithromycine.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Administration durant la grossesse

Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez la femme enceinte. Durant des essais menés chez l’animal et portant sur des doses qui atteignaient la dose entraînant des manifestations modérées de toxicité chez les mères (c.-à-d. 200 mg/kg/jour), on n’a observé aucun effet nocif imputable à l’azithromycine chez les foetus (voir la rubrique TOXICOLOGIE, Études de tératologie et Tératologie et toxicité chez le foetus). Il ne faut administrer Ava-Azithromycin à la femme enceinte que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le foetus.

Administration durant l'allaitement

Il n'existe pas de données sur la sécrétion de l’azithromycine dans le lait maternel. Il ne faut administrer l’azithromycine à la mère qui allaite que si les bienfaits escomptés pour cette dernière l’emportent sur les risques éventuels pour le nourrisson. Comme l’azithromycine peut s’accumuler dans le lait maternel durant l’emploi continu de Ava-Azithromycin, la mère qui allaite doit exprimer et jeter son lait durant le traitement par Ava-Azithromycin.

Administration à l'enfant

(voir les rubriques MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE; INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Otite moyenne aiguë : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de l'otite moyenne aiguë chez l'enfant âgé de moins de 6 mois (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pneumonie extra-hospitalière : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pneumonie extra-hospitalière chez l’enfant âgé de moins de 6 mois (voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pharyngite et amygdalite : On n'a pas établi l'efficacité ni l'innocuité du traitement de la pharyngite et de l'amygdalite chez l'enfant âgé de moins de 2 ans (voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On n'a pas mené d'essais cliniques visant à évaluer les effets de traitements répétés. Quant aux risques que représente l'administration de l’azithromycine à des doses plus élevées que les doses recommandées et pour des périodes plus longues, les données recueillies jusqu'ici ne portent que sur un nombre restreint d'enfants immunodéprimés qui ont été soumis à des traitements de longue durée.

Chez les animaux de laboratoire, le traitement par l'azithromycine s'associe à une accumulation du produit dans divers tissus, y compris dans les cellules nerveuses ganglionnaires extracrâniennes (par exemple, dans la rétine et les ganglions du système nerveux sympathique). L'accumulation dans les tissus est proportionnelle à la dose et à la durée du traitement, et elle s'associe à l'échelle cellulaire à l'apparition d'une phospholipidose (complexes lysosomiaux phospholipides-médicament). Seule une légère augmentation de la teneur en phospholipides après un traitement prolongé (6 mois) ou à des doses très élevées montre que l'azithromycine modifierait le métabolisme intracellulaire des phospholipides. On a décelé des signes de phospholipidose à des doses cumulées seulement 2 fois supérieures à la dose thérapeutique. Un mois après l'arrêt du traitement, la teneur en azithromycine et le degré de phospholipidose des tissus, y compris de la rétine, sont revenus à leur niveau d'avant traitement ou presque.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'importance de l'accumulation d'azithromycine dans les tissus nerveux telles la rétine et la cochlée, sur la durée d'exposition de ces tissus à l'azithromycine et sur la biotransformation et les mécanismes d'élimination de l'azithromycine de ces tissus chez l'humain. On a rapporté de rares cas de surdité (voir la rubrique EFFETS

INDÉSIRABLES).

On ne dispose d'aucune donnée concernant la biotransformation et la pharmacocinétique de l'azithromycine chez les enfants souffrant de dyslipidose (voir la rubrique MISE EN GARDE).

Prévention des infections disséminées à Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité de l’azithromycine pour la prévention des infections à

MAI chez l'enfant.

On dispose de données restreintes sur 24 enfants âgés de 5 mois à 14 ans (âge moyen : 4,6 ans) qui ont reçu de l’azithromycine pour le traitement d'infections opportunistes. La durée moyenne du traitement a été de 186,7 jours (écart : entre 13 et 710 jours), à des doses variant entre < 5 et 20 mg/kg/jour ou moins. Les effets indésirables survenus chez les enfants se sont révélés comparables à ceux observés chez l'adulte et étaient de nature digestive pour la plupart. Bien qu'aucun des enfants n'ait dû abandonner le traitement pour cause d'effets indésirables, l'un d'entre eux a dû cesser de prendre le médicament en raison d'une anomalie mise en évidence par les épreuves de laboratoire (éosinophilie). Selon les données pharmacocinétiques recueillies chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg produirait chez l'enfant une exposition au médicament semblable à celle que produit une dose de 1200 mg chez l'adulte, mais la C_max serait plus élevée.

Administration aux personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de l’azithromycine chez des volontaires âgés (de 65 à 85 ans) durant un traitement de 5 jours par la voie orale se sont révélés comparables à ceux observés chez des volontaires plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Chez les patients âgés qui reçoivent ce traitement et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales, un réglage posologique ne serait donc pas nécessaire. On n’a pas encore mené d’études pharmacocinétiques de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez la personne âgée. D’après les essais cliniques, il ne semble pas y avoir de différence notable quant à l’innocuité et à la tolérabilité de l’azithromycine administrée par voie intraveineuse chez les personnes âgées (≥ 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes (de 16 à ≤ 64 ans).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Antiacides

Les antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium (Maalox^®) diminuent la concentration plasmatique maximale de l'azithromycine, mais n'en modifient pas le taux d'absorption. On déconseille d'administrer ces médicaments et de l’azithromycine en concomitance.

Atorvastatine

Chez des volontaires en santé, l’administration concomitante d’atorvastatine (10 mg/jour) et d’azithromycine (500 mg/jour) n’a eu aucun effet sur la concentration plasmatique de l’atorvastatine (d’après des mesures de l’inhibition de l’HMG CoA-réductase).

Anticoagulants oraux de type coumarinique

Lors des essais cliniques, l’azithromycine n'a pas modifié le temps de prothrombine après l'administration d'une dose de warfarine.

Depuis la mise sur le marché, on a rapporté des cas où l’administration concomitante d’azithromycine et d’agents oraux de type coumarinique s’était accompagnée d’une potentialisation de l’effet anticoagulant de ces derniers.

Bien que la relation de cause à effet n’ait pu être établie, le médecin doit faire preuve de prudence et surveiller attentivement le temps de prothrombine chez tous les patients traités par l’azithromycine et la warfarine en concomitance. L'emploi simultané d'un macrolide et de warfarine s'est associé en clinique à une augmentation de l'effet anticoagulant.

Association triméthoprime-sulfaméthoxazole

Le 7^e et dernier jour d’administration d’une association triméthoprime-sulfaméthoxazole à double concentration (160 mg/800 mg) à des sujets en bonne santé, l’administration concomitante de 1200 mg d’azithromycine n’a eu aucun effet notable sur la concentration maximale du triméthoprime et du sulfaméthoxazole, ni sur leur excrétion urinaire et l’exposition totale à ces deux substances.

À la suite de l’administration de l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole à double concentration pendant 7 jours, les concentrations plasmatiques de l’azithromycine obtenues après l’administration d’une dose unique de 1200 mg ont été semblables à celles obtenues à la suite de l’administration de la même dose d’azithromycine dans d’autres essais.

Carbamazépine

Au cours d'une étude pharmacocinétique sur l'interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, on n'a observé aucun effet d'importance clinique sur les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de son métabolite actif chez les sujets traités en concomitance par l’azithromycine.

Cétirizine

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l'administration d'azithromycine pendant 5 jours en concomitance avec la cétirizine (20 mg) parvenue à l’état d’équilibre n’a entraîné ni interaction pharmacocinétique ni variation significative de l’intervalle QT.

Cimétidine

L'administration de cimétidine (800 mg) deux heures avant l’azithromycine n'a pas modifié le taux d'absorption de l'azithromycine.

Cyclosporine

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique effectuée auprès de volontaires en bonne santé qui ont reçu 500 mg par jour d’azithromycine par voie orale pendant 3 jours, puis une dose unique de 10 mg/kg de cyclosporine par voie orale, on a noté une nette augmentation de la C_max et de l’ASC_0-5 de la cyclosporine. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence si on songe à administrer ces deux médicaments en concomitance. Le cas échéant, la concentration plasmatique de la cyclosporine doit être surveillée, et la dose ajustée au besoin.

Didanosine

Des doses quotidiennes de 1200 mg de l’azithromycine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine.

Éfavirenz

L’éfavirenz, administré à raison de 400 mg pendant 7 jours, a entraîné une augmentation de 22 % de la C_max de l’azithromycine, administrée à raison d’une dose unique de 600 mg. L’ASC de l’azithromycine n’a pas été affectée.

L’administration d’une dose unique de 600 mg d’azithromycine n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz, administré à raison de 400 mg pendant 7 jours

Fluconazole

L’administration d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fluconazole, administré par voie orale à raison d’une dose unique de 800 mg.

Après l’administration concomitante d’une dose de 800 mg de fluconazole, l’exposition totale à l’azithromycine (1200 mg) et sa demi-vie sont demeurées inchangées, et la C_max de l’azithromycine a subi une baisse négligeable sur le plan clinique (18 %).

Indinavir

L’administration d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine n’a eu aucun effet notable sur les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir (à 800 mg 3 f.p.j. pendant 5 jours).

Midazolam

Chez des volontaires en santé (n = 12), l’administration concomitante d’une dose unique de 15 mg de midazolam et d'un traitement de 3 jours par l’azithromycine (500 mg/jour) n’a entraîné aucune variation cliniquement significative de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du midazolam.

Nelfinavir

L’administration concomitante d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine et de 750 mg 3 f.p.j. de nelfinavir a entraîné une réduction d’environ 16 % de l’ASC_0-∞ moyenne de la concentration parvenue à l’état d’équilibre du nelfinavir et de son métabolite M8. La C_max n’a pas été affectée.

L’administration concomitante de 750 mg 3 f.p.j. de nelfinavir et d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine a entraîné une augmentation de l’ASC_0-∞ moyenne de la concentration parvenue à l’état d’équilibre de l’azithromycine de 113 %, et de sa C_max moyenne, de 136 %. Dans les cas où l’azithromycine est administrée conjointement avec du nelfinavir, on ne recommande pas d’ajuster la dose d’azithromycine; cependant, on conseille de surveiller étroitement les patients pour déceler, le cas échéant, les effets indésirables connus de l’azithromycine.

Rifabutine

L'administration concomitante de l’azithromycine et de rifabutine n'a pas modifié la concentration plasmatique de ces médicaments.

Sildénafil

Chez des volontaires sains de sexe masculin, on n’a relevé aucune donnée indiquant un effet statistiquement significatif de l’azithromycine (500 mg/jour durant 3 jours) sur l’ASC, la C_max, le T_max, la constante de la vitesse d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Théophylline

L'administration concomitante de macrolides et de théophylline est associée à une hausse de la concentration plasmatique de la théophylline. Cependant, l’azithromycine n'a pas altéré la pharmacocinétique de la théophylline administrée en une seule dose par perfusion intraveineuse ou en doses orales multiples, à raison de 300 mg toutes les 12 heures. Après la commercialisation de l’azithromycine, on a rapporté un cas de tachycardie supraventriculaire associée à une hausse de la concentration plasmatique de théophylline, survenue peu après l'amorce d'un traitement par l’azithromycine. D'ici à ce que l'on dispose de données plus exhaustives, la prudence dicte une surveillance attentive de la concentration plasmatique de la théophylline chez les patients qui reçoivent l’azithromycine et de la théophylline en concomitance.

Zidovudine

Des doses uniques de 1 g et des doses multiples de 1200 mg ou de 600 mg de l’azithromycine n'ont pas modifié la pharmacocinétique plasmatique ni l'excrétion urinaire de la zidovudine et de son métabolite glucuronoconjugué. Cependant, l'administration de l’azithromycine a augmenté la concentration de la zidovudine phosphorylée dans les mononucléaires du sang circulant.

Traitements concomitants

Au cours des essais cliniques sur l’azithromycine, on n'a relevé aucune des interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous. Cependant, on n'a pas mené d'études systématiques pour évaluer les interactions médicamenteuses potentielles. Ces interactions ont été néanmoins observées avec d'autres macrolides et on a rapporté de rares cas d'interaction entre certains de ces médicaments et l’azithromycine, après la commercialisation de celui-ci. Par conséquent, d'ici à ce que l'on dispose de plus de données sur les interactions possibles entre ces médicaments et l’azithromycine, en cas de traitement concomitant, on recommande de garder le patient sous étroite surveillance pendant le traitement et durant une courte période par la suite.

Digoxine : Il y a eu augmentation de la concentration de digoxine.

Disopyramide : On a observé une augmentation des effets pharmacodynamiques de ce produit.

Ergotamine et dihydroergotamine : On a rapporté une intoxication aiguë à l'ergot se caractérisant par des angiospasmes périphériques importants et de la dysesthésie.

Triazolam : On a observé une diminution de la clairance du triazolam et une augmentation de l'effet pharmacodynamique de ce produit.

Médicaments métabolisés par l'intermédiaire du cytochrome P450 : On a noté une augmentation des concentrations plasmatiques de l'hexobarbital, du cisapride et de la phénytoïne.

Antihistaminiques : On a observé une prolongation de l'intervalle QT, des palpitations ou des arythmies cardiaques par suite de l'administration concomitante d'astémizole ou de terfénadine.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'administration concomitante de l’azithromycine et de gentamicine ou d'autres médicaments amphophiles qui, selon certains rapports, altéreraient le métabolisme lipidique intracellulaire.

EFFETS INDÉSIRABLES

D’ORDRE GÉNÉRAL

La plupart des effets indésirables observés au cours des essais cliniques comparatifs avec placebo, effectués chez des enfants et des adultes recevant de l’azithromycine par voie orale, se sont révélés bénins et transitoires. Environ 0,7 % des adultes (n = 3812) et des enfants (n = 2878) ayant reçu des doses multiples de l’azithromycine durant 5 jours ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables associés au produit. Parmi les adultes ayant reçu l’azithromycine par la voie intraveineuse, 1,2 % des sujets atteints d’une PEH et 2 % des sujets atteints d’une infection génitale haute ont dû abandonner le traitement. Le taux d’abandon a été légèrement plus élevé chez les patientes atteintes d’une infection génitale haute qui recevaient du métronidazole en concomitance (4 %).

Chez des adultes ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine durant 3 jours, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables associés au traitement a été de 0,4 %. Durant les essais cliniques au cours desquels des enfants ont reçu 30 mg/kg d’azithromycine par voie orale, soit en une dose unique (n = 487) ou sur une période de 3 jours (n = 1729), le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables a été d’environ 1 %.

Pour les deux voies d’administration (orale et intraveineuse), la plupart des effets indésirables ayant entraîné l’abandon étaient de nature digestive, tels que nausées, vomissements, diarrhea associée à des douleurs abdominales; on a observé aussi des cas d’éruption cutanée et de hausse des taux des transaminases ou de la phosphatase alcaline chez des patients adultes qui recevaient d’azithromycine par la voie intraveineuse. Parmi les effets indésirables potentiellement dangereux associés au traitement, on compte l’oedème angioneurotique et l’ictère cholostatique qui se sont produits chez moins de 1 % des patients.

TRAITEMENT PAR LA VOIE ORALE CHEZ L’ADULTE

Traitements comportant des doses multiples

Les effets indésirables associés au traitement les plus fréquents chez les adultes ayant reçu des doses multiples d’azithromycine par voie orale pendant 3 ou 5 jours touchaient l'appareil digestif : diarrhée/selles molles (4-5 %), douleurs abdominales (2-3 %), vomissements (1 %) et nausées (3-4 %).

Les effets indésirables associés au traitement qui sont survenus à une fréquence de 1 % ou moins incluent :

Appareil cardiovasculaire : hypertension

Appareil digestif : sécheresse de la bouche, oesophagite, gastroentérite, hémorragie rectale et ictère cholostatique

Appareil génito-urinaire : ménorragie, pollakiurie et vaginite

Organes sensoriels : conjonctivite

Système nerveux : étourdissements

Allergies : prurit

Traitement comportant une dose unique de 1 gramme

Les effets indésirables suivants sont survenus chez plus de 1 % des patients adultes (n = 904) ayant reçu une seule dose de 1 gramme d’azithromycine: diarrhée (6,1 %), nausées (4,9 %), douleurs abdominales (4,9 %), vomissements (1,7 %), vaginite (1,3 %), selles molles (1,2 %) et dyspepsie (1,1 %).

Traitement comportant une dose unique de 2 grammes

En général, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu une seule dose de 2 grammes d’azithromycine touchaient l'appareil digestif. Les effets survenus chez 1 % ou plus des patients adultes ayant participé à cette étude ont été les suivants : nausées, (18,2 %), diarrhée et selles molles (13,8 %), vomissements (6,7 %), douleurs abdominales (6,7 %), vaginite (2,2 %), étourdissements (1,3 %) et dyspepsie (1,1 %). La plupart de ces symptômes étaient de nature bénigne.

TRAITEMENT PAR LES VOIES ORALE ET INTRAVEINEUSE CHEZ L’ADULTE

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) chez des patients adultes atteints d’une pneumonie extra-hospitalière qui ont reçu un traitement séquentiel (i.v. – oral) par l’azithromycine ont été de nature digestive : diarrhée ou selles molles (4,3 %), nausées (3,9 %), douleurs abdominales (2,7 %) et vomissements (1,4 %). Environ 12 % des patients ont subi un effet indésirable attribuable à la perfusion intraveineuse : la plupart du temps, il s’est agi d’une douleur au point d’injection ou durant la perfusion (6,5 %) et d’une inflammation locale (3,1 %).

Chez des femmes adultes qui ont reçu un traitement séquentiel i.v. – oral par l’azithromycine au cours d’essais cliniques sur les infections génitales hautes, les effets indésirables les plus fréquents (> 1 %) ont été de nature digestive. La diarrhée (8,5 %) et les nausées (6,6 %) ont été les plus fréquentes, suivies de la vaginite (2,8 %), des douleurs abdominales (1,9 %), de l’anorexie (1,9 %), des éruptions cutanées et du prurit (1,9 %). Au cours des mêmes essais, quand l’azithromycine a été administrée en concomitance avec du métronidazole, une proportion plus élevée de femmes ont subi les effets indésirables suivants : nausées (10,3 %), douleurs abdominales (3,7 %), vomissements (2,8 %) et enfin, réaction au point d’injection, stomatite, étourdissements ou dyspnée (1,9 % chacun).

Les effets indésirables suivants sont apparus à une fréquence de 1 % ou moins :

Appareil digestif : dyspepsie, flatulence, mucosite, muguet et gastrite

Système nerveux : céphalée et somnolence

Allergies : bronchospasmes

Organes sensoriels : dysgueusie

TRAITEMENT PAR LA VOIE ORALE CHEZ L’ENFANT

Traitements comportant des doses uniques et multiples

Les effets indésirables survenus chez les enfants ayant participé aux essais cliniques comparatifs sur le traitement de la pharyngite à S. pyogenes et de l'otite moyenne aiguë se sont révélés comparables à ceux que l'on avait observés chez les adultes (voir ci-dessous). La fréquence des effets indésirables a varié en fonction des posologies recommandées chez l'enfant.

Otite moyenne aiguë : Les effets indésirables le plus souvent associés (≥ 1 %) à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les vomissements, les nausées et l’éruption cutanée. La fréquence selon la durée du traitement est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Pneumonie extra-hospitalière : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 30 mg/kg ont été la diarrhée et les selles molles, les douleurs abdominales, les vomissements et les nausées ainsi que l’éruption cutanée. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Pharyngite et amygdalite : Les effets indésirables le plus souvent associés à la dose totale recommandée de 60 mg/kg ont été la diarrhée, les vomissements, les douleurs abdominales, les nausées et les céphalées. Leurs fréquences respectives sont indiquées dans le tableau cidessous.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont survenus chez 1 % des patients ou moins :

Appareil cardiovasculaire : palpitations et douleurs thoraciques

Appareil digestif : dyspepsie, flatulence, méléna, constipation, anorexie, entérite, selles molles, muguet et gastrite

Appareil génito-urinaire : candidose, vaginite et néphrite

Systèmes hématopoïétique anémie et leucopénie

et lymphatique :

Système nerveux : étourdissements, vertiges, somnolence, agitation, nervosité, insomnie et hyperkinésie

Divers : fatigue, oedème de la face, fièvre, mycose, douleur et malaises

Appareil respiratoire : aggravation de la toux, pharyngite, épanchement pleural et rhinite

Peau et annexes : eczéma, dermatite fongique, transpiration et éruption vésiculobulleuse

Allergies : réaction allergique, photosensibilité, oedème angioneurotique, érythème polymorphe, prurit et urticaire

Foie et voies biliaires : anomalie des résultats des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique, ictère et ictère cholostatique

DONNÉES POSTÉRIEURES À LA COMMERCIALISATION

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans certaines situations (p. ex., étude sans insu, usage commercial) où la relation de cause à effet est incertaine ou encore, chez des patients qui ont reçu durant de longues périodes des doses beaucoup plus élevées que les doses recommandées :

Allergies : arthralgie, oedème, anaphylaxie (y compris de rares cas mortels), maladie sérique, urticaire, vascularite, oedème angioneurotique et prurit

Appareil cardiovasculaire : arythmie (y compris tachycardie ventriculaire), palpitations et hypotension; on a rapporté de rares cas de prolongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe chez des patients recevant des doses thérapeutiques d’azithromycine, notamment un prolongement de l’intervalle QT qui est revenu à la normale après l’arrêt du traitement, chez un enfant (voir la rubrique PRÉCAUTIONS).

Appareil digestif : anorexie, constipation, déshydratation, vomissements et diarrhée évoluant rarement vers une déshydratation, pancréatite, colite pseudo-membraneuse et de rares cas de changement de couleur de la langue

Divers : asthénie, paresthésie, fatigue et douleurs musculaires

Appareil génito-urinaire : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique et vaginite

Système

hématopoïétique : thrombopénie

Foie et voies biliaires : des altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’hépatite médicamenteuse et d’ictère cholostatique, ont été rapportées; on a également rapporté de rares cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, qui ont rarement entraîné la mort.

Système nerveux : réaction d’agressivité, anxiété, étourdissements, hyperactivité, crise épileptique, convulsions, nervosité, agitation et syncope

Peau et annexes : réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, érythrodermie exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse)

Organes sensoriels : troubles de l’audition, y compris surdité partielle, surdité ou acouphènes, vertiges, altération ou perte du goût et/ou de l’odorat et vision anormale

ANOMALIES DES RÉSULTATS D’ANALYSE

Traitement par la voie orale :

Chez l’adulte

Au cours des essais cliniques, on a rapporté les anomalies d’importance clinique suivantes

(liées ou non au traitement) :

Fréquence supérieure à 1 % : baisse de l’hémoglobinémie, de l’hématocrite, du nombre de lymphocytes et de monocytes, de l’albuminémie et de la glycémie; hausse du taux sérique de créatine phosphokinase, de la kaliémie, des taux sériques d'ALAT (SGPT), de γ-GT, d'ASAT (SGOT), du taux d’azote uréique sanguin, de la créatininémie, de la glycémie, du nombre de plaquettes, d’éosinophiles et de monocytes.

Fréquence inférieure à 1 % : leucopénie, neutropénie, diminution du nombre de plaquettes, hausse du taux sérique de phosphatase alcaline, de la bilirubinémie, du taux sérique de LDH et de la phosphatémie.

Chez la plupart des sujets ayant présenté un taux sérique élevé de créatine, la valeur mesurée au départ se situait à l’extérieur des limites de la normale.

Le suivi des patients a révélé que les anomalies mises en évidence par les épreuves de laboratoire étaient réversibles.

Au cours d'essais cliniques où on a administré des doses multiples à plus de 4500 sujets, trois d'entre eux ont abandonné le traitement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques reliées au traitement, un à cause d’une hausse des transaminases et des triglycérides associée au traitement et un autre, pour cause d'une anomalie de la fonction rénale.

Chez l'enfant :

Traitement de 1, de 3 et de 5 jours

Les données de laboratoires recueillies auprès de 64 sujets ayant reçu de l’azithromycine durant les essais comparatifs portant sur un traitement de 1 jour (30 mg/kg administrés en une dose unique) ainsi qu’auprès de 1198 et de 169 sujets traités par l’azithromycine durant 3 jours (30 mg/kg et 60 mg/kg respectivement, fractionnés en plusieurs doses) ont été semblables chez les groupes ayant reçu l’azithromycine et tous les groupes combinés traités par les agents de comparaison, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire ayant été signalées à des fréquences variant entre 1 et 5 %. Des résultats similaires ont été obtenus chez les sujets ayant reçu les deux traitements de 5 jours. Dans l’ensemble, 1948 et 421 patients ont reçu respectivement 30 mg/kg et 60 mg/kg d’azithromycine, fractionnés en plusieurs doses, sur une période de 5 jours. Les résultats recueillis dans le sousgroupe de patients traités par l’azithromycine et ayant fait l’objet d’analyses de laboratoire se sont révélés semblables à ceux obtenus auprès de tous les groupes de comparaison combinés, la plupart des anomalies d’importance clinique des résultats d’analyse de laboratoire survenant à des fréquences situées entre 1 et 5 %. Dans un essai mené dans un seul centre, on a observé des baisses du nombre de neutrophiles de l’ordre de 21 à 29 % chez les patients traités par l’azithromycine à raison de 30 mg/kg, administrés en une dose unique ou Durant 3 jours, de même que chez les patients des groupes de comparaison. Aucun patient n’a présenté une neutropénie notable définie par un nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³ (voir la section ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT sous la rubrique PHARMACOLOGIE).

Au cours d'essais cliniques menés auprès d’environ 4700 enfants, on n’a signalé aucun cas d’abandon pour cause d'anomalies des résultats d’analyses de laboratoire liées au traitement.

Traitement par la voie intraveineuse

Fréquence de 4 à 6 % : Hausse des taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la créatininémie.

Fréquence de 1 à 3 % : Hausse du taux de LDH et de la bilirubinémie.

Fréquence < 1 % : Leucopénie, neutropénie, baisse du nombre de plaquettes et hausse du taux sérique de la phosphatase alcaline.

Au cours d’essais cliniques à doses multiples menés chez plus de 750 patients traités par l’azithromycine administré par la voie i.v. suivie de la voie orale, moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement à la suite d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques qui ont été associées au traitement.

Selon les résultats de suivi qui ont été obtenus, les variations des résultats d’analyse seraient réversibles avec les deux voies d’administration (i.v. et orale).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Au cours d'essais cliniques, on a administré jusqu'à 15 grammes de dihydrate d'azithromycine sur une période de 10 jours sans observer d'effets nocifs.

Les réactions indésirables rapportées chez les sujets ayant pris des doses supérieures à celles recommandées se sont révélées semblables à celles observées aux doses normales. En cas de surdosage, on recommande de soulager les symptômes et d’appliquer le traitement d’appoint habituel.

Pour la gestion d'une surdose de drogue présumée, communiquez avec votre centre antipoison régional.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

GÉNÉRAL

Atteinte hépatique

On n'a décelé aucune variation importante de la pharmacocinétique de dihydrate d’azithromycine dans le sang, après son administration par voie orale, chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, comparativement à ceux dont la fonction hépatique était normale. Par ailleurs, l'élimination de l'azithromycine par la voie urinaire semble augmenter chez ces patients. Il n'est donc pas nécessaire de régler la posologie chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère ou modérée. Néanmoins, le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prudence s'impose lorsqu'il s'agit de prescrire d’azithromycine pour la voie orale à des patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Atteinte rénale

Aucun réglage posologique n’est recommandé lorsqu’on administre de l’azithromycine par voie orale à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (FG : 10-80 mL/min). L’ASC_0-120 moyenne s’est révélée semblable chez les patients dont la FG se situait entre 10 et 80 mL/min et chez les sujets dont la fonction rénale était normale. Par contre, elle a augmenté de 35 % chez les patients dont la FG était < 10 mL/min, comparativement aux sujets dont la fonction rénale n’était pas affectée. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre de l’azithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale grave (voir la rubrique

PRÉCAUTIONS

et la section Populations spéciales, Caractéristiques pharmacocinétiques en présence d’insuffisance rénale sous la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

TRAITEMENT PAR LA VOIE ORALE

CHEZ L’ADULTE

Administration et alimentation

Comprimés : Les comprimés Ava-Azithromycin peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Infections des voies respiratoires supérieures et inférieures et infections de la peau et de ses annexes

La posologie recommandée de Ava-Azithromycin pour le traitement des personnes âgées de 16 ans ou plus atteintes d’une surinfection de bronchopneumopathie chronique obstructive d’intensité légère à modérée causée par les micro-organismes indiqués est de 500 mg par jour durant 3 jours ou de 500 mg en une seule prise le 1^er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2^e au 5^e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme. La posologie recommandée de Ava-Azithromycin pour le traitement des personnes atteintes d’une pneumonie extra-hospitalière d’intensité légère, d’une infection non compliquée de la peau et de ses annexes, d’une pharyngite ou d’une amygdalite (en deuxième intention), causées par les micro-organismes indiqués, est de 500 mg en une seule prise le 1^er jour, suivis de 250 mg, une fois par jour, du 2^e au 5^e jour, soit une dose totale de 1,5 gramme.

Infections genitor-urinaires

La posologie recommandée de Ava-Azithromycin pour le traitement des ulcérations genitals attribuables à Hæmophilus ducreyi (chancre mou) et de l'urétrite ou de la cervicite non gonococciques causées par Chlamydia trachomatis est la suivante : une dose orale unique de 1 g (1000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 4 comprimés à 250 mg.

La posologie recommandée de Ava-Azithromycin pour le traitement de l'urétrite et de la cervicite attribuables à Neisseria gonorrhoeæ est la suivante : une dose orale unique de 2 g (2000 mg). Cette dose peut être administrée sous forme de 8 comprimés à 250 mg.

CHEZ L’ENFANT

Administration et alimentation

Poudre pour suspension orale : La poudre pour suspension orale Ava-Azithromycin peut être administrée avec ou sans nourriture (voir la rubrique MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

).

Directives pour l’administration à l’enfant

Pour le traitement de l’otite moyenne et de la pneumonie extra-hospitalière chez l’enfant, la dose totale recommandée est de 30 mg/kg. Pour les cas de pharyngite et d’amygdalite, la dose totale recommandée est de 60 mg/kg.

Indication

OTITE MOYENNE AIGUË

Pour le traitement de l'otite moyenne aiguë chez l'enfant, la dose recommandée de suspension orale Ava-Azithromycin est soit de 30 mg/kg en une seule dose (ne pas dépasser 1500 mg), soit de 10 mg/kg une fois par jour durant 3 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour) ou de 10 mg/kg en une dose unique le 1er jour (ne pas dépasser 500 mg/jour), suivis de 5 mg/kg/jour du 2^e au 5^e jour (ne pas dépasser 250 mg/jour). (Voir les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous).

On n’a pas encore établi s’il est sans danger d’administrer de nouveau une dose unique de

30 mg/kg d’azithromycine à un enfant qui a vomi après avoir reçu l’antibiotique. Durant des essais menés chez 487 patients atteints d’otite moyenne aiguë auxquels on a administré une dose unique de 30 mg/kg d’azithromycine, 8 patients ont vomi dans les 30 minutes suivant la prise du médicament et ont reçu une autre dose totale identique.

PNEUMONIE EXTRA-HOSPITALIÈRE

Pour le traitement de la pneumonie extra-hospitalière chez l'enfant, la dose recommandée de suspension orale Ava-Azithromycin est de 10 mg/kg en une seule dose le 1^er jour (ne pas dépasser 500 mg par jour), suivis de 5 mg/kg du 2^e au 5^e jour (ne pas dépasser 250 mg/jour). (Voir le tableau 3 ci-dessous).

On n’a pas établi l’efficacité des traitements de 1 jour et de 3 jours chez les enfants atteints de pneumonie extra-hospitalière.

PHARYNGITE ET AMYGDALITE

Pour le traitement de la pharyngite ou de l'amygdalite chez l'enfant, la dose recommandée est de 12 mg/kg une fois par jour durant 5 jours (ne pas dépasser 500 mg/jour). (Voir le tableau 4 cidessous).

DIRECTIVES POUR L’ADMINISTRATION À L’ENFANT

DOSES CALCULÉES EN FONCTION DU POIDS

TABLEAU 1

* On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 1 jour chez les enfants atteints de pneumonie extrahospitalière.

TABLEAU 2

* On n’a pas établi l’efficacité du traitement de 3 jours chez les enfants atteints de pneumonie extrahospitalière.

TABLEAU 3

TABLEAU 4

DIRECTIVES POUR LA RECONSTITUTION

Poudre Ava-Azithromycin pour suspension orale :

Tapoter la bouteille pour en détacher la poudre. Ajouter le volume d’eau indiqué. Bien agiter avant l’emploi. La capacité des bouteilles est supérieure au volume de suspension obtenu afin de permettre l'agitation du contenu. Fermer hermétiquement. On trouvera dans le tableau ci-dessous les volumes d'eau à utiliser pour la reconstitution.

Utiliser uniquement la mesure fournie pour obtenir la quantité exacte de suspension (voir la rubrique PRÉSENTATION). Il peut être nécessaire de remplir la mesure plusieurs fois pour obtenir la quantité désirée. Rincer la mesure à l’eau après que la dose complète a été administrée.

Après la reconstitution, l’adaptateur en plastique doit être inséré dans le goulot de la bouteille et laissé en place, en vue de l’utilisation avec la seringue, et le bouchon d’origine doit être utilize pour fermer la bouteille.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES – COMPRIMÉS

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom propre : Monohydrate hémiéthanolate d’azithromycine

Nom chimique : hémiéthanolate monohydraté de 9-deoxo-9 -aza-9 -méthyl-9 -homoérythromycine A

Formule développée :

Formule moléculaire : C₃₈ H₇₂ N₂ O₁₂ . H₂O. ¹/₂ CH₃CH₂OH

Masse moléculaire : 790 (hydrate de solvate), 749 (anhydre)

Propriétés physicochimiques :

Description : Azithromycine est une poudre blanche ou blanchâtre, cristalline. La solubilité de l'hydrate d'éthanolate azithromycine dans l'eau sans tampon est <0,12 mg / mL. La poudre est modérément hygroscopique.

pKa : de 9,0 à 11,0

Point de fustion : 125 °C

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES - POUDRE POUR SUSPENSION ORALE

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom propre : Monohydrate d’azithromycine

Nom chimique : monohydrate de 9-déoxo-9α-aza-9α-méthyl-9α-homoérythromycin A

Formule moléculaire : C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ·H₂0

Masse moléculaire : 767,02

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description: Le monohydrate d'azithromycine est une poudre blanche ou blanchâtre, crystalline.

pKa: 9,0 à 11,0

COMPOSITION

COMPRIMÉS :

Les comprimés Ava-Azithromycin à 250 mg pour administration orale sont des comprimés de couleur rose, pelliculés, ovales, marqués de chaque côté et portant une inscription "A250" sur un côté. Les comprimés Ava-Azithromycin à 250 mg renferment 250 mg d'azithromycine sous forme de monohydrate hémiéthanolate d’azithromycine, ainsi que les excipients suivants : cellulose microcristalline, amidon de maïs, glycolate d’amidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium, lactose monohydraté, talc, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, polyéthylène-glycol et laque d’aluminium de couleur rouge D&C n^o 30.

POUDRE POUR SUSPENSION ORALE :

Chaque bouteille de poudre pour suspension orale de Ava-Azithromycin renferme 300 mg, 600 mg ou 900 mg d'azithromycine, ainsi que les excipients suivants : sucrose, gomme de xanthane, hydroxypropylcellulose, phosphate trisodique anhydre, silice colloïdale anhydre, aspartame, crème caramel, et dioxyde de titane.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

COMPRIMÉS :

Conserver les comprimés Ava-Azithromycin entre 15 et 30 °C.

POUDRE POUR SUSPENSION ORALE :

Poudre : conserver à une température ambiante stable (entre 15 et 30 °C). Protéger de la lumière.

SUSPENSION : conserver la suspension entre 5 et 30 °C. Jeter toute suspension restante après 10 jours.

FORMES POSOLOGIQUES ET CONDITIONNEMENT

250 MG COMPRIMÉS : couleur rose, pelliculés, ovales, marqués de chaque côté et portant une inscription "A250" sur un côté. Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées contenant 6 comprimés ou en bouteilles de 100 comprimés.

500 MG COMPRIMÉS : blancs, pelliculés, ovales, marqués d’un côté et portant une inscription "A500"sur l’autre côté. Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées contenant 6 comprimés ou en bouteilles de 100 comprimés.

POUDRE POUR SUSPENSION ORALE : après reconstitution, la poudre pour suspension orale Ava-Azithromycin donne une suspension à saveur de caramel. Les bouteilles renferment 300 mg (15 mL d'une suspension à 100 mg/5 mL), 600 mg (15 mL d'une suspension à 200 mg/5 mL), 900 mg (22,5 mL d'une suspension à 200 mg/5 mL) et 1 500 mg (37,5 mL d'une suspension à 200