Evotaz : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

EVOTAZ (atazanavir et cobicistat) est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes.

Personnes âgées (patients de plus de 65 ans)

Les études cliniques sur les composantes d'EVOTAZ n’ont pas réuni suffisamment de patients de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. En règle générale, le traitement d'un patient âgé par EVOTAZ devrait tenir compte de la fréquence plus élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’une autre thérapie médicamenteuse.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d'EVOTAZ n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. EVOTAZ ne doit pas être administré aux enfants de moins de trois mois en raison du risque de kernictère.

CONTRE-INDICATIONS

Patients ayant déjà manifesté une hypersensibilité cliniquement importante (p. ex. syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe ou éruptions cutanées toxiques) à l'une des composantes du médicament ou de son contenant, y compris l'atazanavir et le cobicistat. Pour obtenir la liste complète, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. L’administration d'EVOTAZ en concomitance avec les médicaments dont l’élimination est fortement dépendante de l’isoenzyme CYP3A4 et/ou UGT1A et dont les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets graves ou pouvant être mortels ou à une perte de l'effet thérapeutique est contre-indiquée. Ces médicaments sont énumérés au Tableau 1.

Tableau 1 : Médicaments dont l'administration en concomitance avec EVOTAZ est contre-indiquée

Classe de

médicaments

Médicaments faisant partie de

la classe dont l’administration

en concomitance avec EVOTAZ

est contre-indiquée Commentaire clinique

Antagoniste alpha₁-

adrénergique

alfuzosine Risque d'augmentation des concentrations d'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension.

Antiarythmiques

quinidine Agent contre-indiqué en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou potentiellement mortels tels que des arythmies cardiaques.

Anticonvulsivants carbamazépine, phénobarbital,

phénytoïne

La carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A, diminue la concentration plasmatique du cobicistat et celle de l’atazanavir, ce qui peut entraîner une perte d’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

L’administration concomitante d'EVOTAZ et de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Antimycobactériens rifampicine La rifampicine réduit considérablement les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Cette baisse peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’émergence d’une résistance.

Antinéoplasiques irinotécan L'atazanavir inhibe l'UGT et peut entraver le métabolisme de l'irinotécan, augmentant ainsi les effets toxiques de ce dernier.

Agoniste

bêta₂-adrénergique

salmétérol

L'administration concomitante de salmétérol et d'EVOTAZ peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Benzodiazépines triazolam Risque d'effets indésirables graves et/ou potentiellement mortels, tels qu'une sédation prolongée ou accrue ou une dépression respiratoire.

Dérivés de l’ergot dihydroergotamine, ergotamine,

ergonovine

Risque d’effets indésirables graves et/ou potentiellement mortels, tels que la toxicité aiguë de l’ergot, caractérisée par un angiospasme périphérique et l’ischémie des membres et d’autres tissus.

Antiviraux à action

directe contre

l’hépatite C

elbasvir/grazoprévir Agents contre-indiqués en raison de l’augmentation potentielle du risque d’élévation du taux d’ALT attribuable à une hausse significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir causée par l’inhibition des polypeptides OATP1B1/3.

Classe de

médicaments

Médicaments faisant partie de

la classe dont l’administration

en concomitance avec EVOTAZ

est contre-indiquée Commentaire clinique

Produits à base

d'herbes médicinales

Millepertuis (Hypericum

perforatum)

Les patients prenant EVOTAZ ne devraient pas utiliser de produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) parce qu’on s’attend à ce que leur administration concomitante réduise les concentrations plasmatiques de l’atazanavir, d’où risque de perte de l’effet thérapeutique et d’émergence d’une résistance.

Inhibiteurs de la

HMG-CoA

réductase

lovastatine, simvastatine Risque de réactions graves telles qu’une myopathie, y compris la rhabdomyolyse.

Neuroleptique pimozide Risque d’effets indésirables graves et/ou potentiellement mortels tels que des arythmies cardiaques.

Inhibiteur de la

phosphodiestérase 5

(PDE5)

sildénafil¹, utilisé pour le

traitement de l'hypertension

artérielle pulmonaire

Lorsque le sildénafil est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, la dose sûre et efficace pour son administration en concomitance avec l'atazanavir, une composante d'EVOTAZ, n'a pas été établie. Il existe un risque accru d'effets indésirables associés au sildénafil, (notamment les troubles visuels, l'hypotension, le priapisme et la syncope).

Inhibiteurs de la

protéase

indinavir L'atazanavir et l’indinavir sont tous deux associés à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée).

ritonavir ou produits contenant du

ritonavir

On ne connaît pas l'ampleur de l'augmentation de l’exposition à l’atazanavir ni les répercussions cliniques qui en découlent.

1 Voir le Tableau 5 pour ce qui est de l'interaction avec le sildénafil lorsque cet agent est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

EVOTAZ ne doit pas être administré en association avec un autre antirétroviral qui lui requiert l’utilisation d’un inhibiteur de la protéase (ou VITEKTA) pour augmenter son activité, car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies.

L’atazanavir est un inhibiteur du CYP3A et de l’UGT1A1. Le cobicistat est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'instauration d'un traitement par EVOTAZ chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A, ou d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par EVOTAZ, peut entraîner une hausse de la concentration plasmatique de ces médicaments concomitants, laquelle peut augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques ou indésirables de ces médicaments, ce qui risque de provoquer des effets graves, potentiellement mortels ou mortels. L'administration concomitante d'EVOTAZ et de médicaments qui induisent une augmentation de l'activité du CYP3A peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de celle du médicament concomitant, causant une perte de l'effet thérapeutique et l'émergence possible d'une résistance. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par EVOTAZ. Pendant le traitement par EVOTAZ, il est recommandé de passer en revue les autres médicaments pris par le patient et d'exercer une surveillance pour déceler l'apparition d'effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : Interactions médicamenteuses).

En raison de l'inhibition du CYP3A4 par EVOTAZ, l'administration concomitante d'EVOTAZ et de quétiapine peut entraîner une augmentation de la concentration de quétiapine. Des réactions indésirables graves à la quétiapine parfois menaçantes pour la vie, y compris une grave sédation et un coma, ont été signalées lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéase du VIH et de quétiapine. EVOTAZ ne doit pas être administré en concomitance avec la quétiapine. Si une administration concomitante est nécessaire, réduire la dose de quétiapine et surveiller l'apparition de réactions indésirables associées à la quétiapine, tel qu'il est recommandé dans la monographie de la quétiapine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Carcinogenèse et mutagenèse

La fréquence des adénomes hépatocellulaires bénins étaient plus grande chez les souris femelles traitées à des doses élevées d'atazanavir, correspondant à une exposition systémique d’environ sept fois supérieure à celle chez les humains recevant la dose clinique recommandée de 400 mg. Chez les souris mâles ou chez les rats mâles et femelles, la fréquence des tumeurs n’a pas augmenté, quelle que soit la dose évaluée. La signification clinique des données de carcinogenèse chez les souris femelles est inconnue étant donné que les tumeurs hépatiques bénignes sont apparues seulement à des doses toxiques pour le foie (voir TOXICOLOGIE : Carcinogenèse et mutagenèse).

Appareil cardiovasculaire

Anomalies de la conduction cardiaque : Il a été démontré que l’atazanavir prolonge l’intervalle PR sur l’électrocardiogramme chez certains patients. Chez les volontaires en bonne santé et les patients, les anomalies de la conduction auriculoventriculaire (AV) étaient asymptomatiques et limitées à un bloc AV du premier degré, à quelques exceptions près (voir SURDOSAGE). Après la commercialisation du médicament, on a signalé des cas de bloc AV du deuxième degré, de bloc AV du troisième degré, d’allongement de l’intervalle QTc, de torsades de pointes et d’autres troubles de la conduction cardiaque chez des patients traités par l'atazanavir (voir EFFETS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables signalées après la commercialisation du produit). Au cours des essais cliniques sur l'atazanavir, un bloc AV du premier degré asymptomatique a été observé chez 5,9 % des patients recevant l’atazanavir (n = 920), chez 3,0 % des patients recevant l’éfavirenz (n = 329), chez 5,2 % des patients traités par l’association lopinavir-ritonavir (n = 252) et chez 10,4 % des patients sous nelfinavir (n = 48). Lors de l’étude AI424-045, on a observé un bloc AV du premier degré asymptomatique chez 5 % (6/118) des patients sous atazanavir-ritonavir et 5 % (6/116) des patients sous lopinavir/ritonavir qui se sont soumis à une électrocardiographie en cours d’étude. En raison de l'expérience clinique limitée, l'atazanavir doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une affection préexistante du système de conduction (p. ex. un important bloc AV du premier degré ou un bloc AV du deuxième ou du troisième degré).

Des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant l'atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour provoquer des allongements de l'intervalle PR doivent être administrés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc AV du 2^e ou du 3^e degré ou bloc de branche complet), EVOTAZ doit être utilisé avec précaution et seulement si les bienfaits l'emportent sur les risques. Il faut prendre des précautions particulières lorsqu'EVOTAZ est prescrit en association avec des médicaments qui peuvent allonger l'intervalle QT et/ou à des patients qui présentent déjà des facteurs de risque (bradycardie, syndrome du QT long congénital, déséquilibres électrolytiques) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Dans une étude pharmacocinétique portant sur l’atazanavir (à 400 mg une fois par jour) et le diltiazem (à 180 mg une fois par jour), un substrat de l’isoenzyme CYP3A, on a observé une multiplication par deux de la concentration plasmatique du diltiazem avec un effet additif sur l’intervalle PR. Il faut envisager de réduire la dose de diltiazem de moitié lorsque ce dernier est administré en association avec EVOTAZ; une surveillance par ECG est recommandée. Dans une étude pharmacocinétique portant sur l’atazanavir à 400 mg, une fois par jour, et l’aténolol à 50 mg, une fois par jour, on n’a observé aucun effet additif important de l’atazanavir et de l’aténolol sur l’intervalle PR. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’aténolol lorsque celui-ci est administré en même temps que l’atazanavir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée sur l’atazanavir et/ou le cobicistat avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle PR, tels que les bêtabloquants (autres que l’aténolol), le vérapamil et la digoxine. On ne peut pas exclure un effet additif de l’atazanavir avec ces médicaments; par conséquent, la prudence s’impose lorsqu'EVOTAZ est administré avec ces agents, en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. le vérapamil) ou le CYP2D6 (p. ex. les bêtabloquants autres que l’aténolol) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien et métabolisme

Diabète sucré et hyperglycémie : Les données recueillies après la commercialisation font état de cas de diabète sucré, d’exacerbation d’un diabète sucré préexistant et d’hyperglycémie chez des patients infectés par le VIH, traités par un inhibiteur de la protéase. Pour traiter ces réactions, on a prescrit à certains patients de l’insuline ou un agent hypoglycémiant par voie orale ou on a ajusté la posologie de ces médicaments. On a noté également, dans certains cas, la survenue d’une acidocétose diabétique. Chez certains patients qui ont cessé de prendre l’inhibiteur de la protéase, l’hyperglycémie a persisté. Étant donné que ces réactions ont été signalées spontanément, il est impossible d’en estimer la fréquence, ni d’établir un lien de causalité avec un traitement par inhibiteur de la protéase.

Redistribution des tissus adipeux

Une redistribution ou une accumulation des tissus adipeux, se traduisant entre autres par une obésité tronculaire, une accumulation de graisses au niveau dorsocervical (bosse de bison), un amaigrissement des membres et du visage, une augmentation du volume des seins et un aspect cushingoïde, ont été observées chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces manifestations sont inconnus à l’heure actuelle. Un lien de causalité n'a pas été établi.

Hématologie

Hémophilie : On a signalé une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez les patients souffrant d’hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, on a dû administrer un supplément de facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par les inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou repris. Un lien de causalité entre le traitement par un inhibiteur de la protéase et ces effets n'a pas été établi.

Foie/effets biliaires

Atteinte hépatique et toxicité : L'atazanavir et le cobicistat sont principalement métabolisés par le foie. EVOTAZ n'est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations et maladies particulières). Les patients présentant une infection sous-jacente par le virus de l'hépatite B ou C ou une importante élévation du taux de transaminases, avant le traitement, pourraient être davantage exposés à une hausse additionnelle du taux de transaminases ou à une décompensation hépatique. Chez ces patients, il faut effectuer une analyse des taux d'enzymes hépatiques avant d'entreprendre le traitement par EVOTAZ et surveiller les taux pendant le traitement.

Hyperbilirubinémie : La plupart des patients prenant de l’atazanavir présentent une hausse des taux de bilirubine indirecte (non conjuguée), reliée à l’inhibition de l’UDP-glucuronosyl-transférase (UGT). Cette hyperbilirubinémie est généralement réversible à l’arrêt de l’administration d'atazanavir. Les hausses des taux de transaminases hépatiques, qui accompagnent l’hyperbilirubinémie chez les patients sous EVOTAZ, devraient faire l’objet d’une évaluation permettant d’exclure d’autres causes. Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité à long terme chez les patients qui présentent des hausses persistantes des taux de bilirubine totale, supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Il faudrait envisager l’administration d’antirétroviraux autres qu'EVOTAZ si un ictère, y compris un ictère scléral, associé à la hausse des taux de bilirubine pose aux patients un problème d’ordre esthétique.

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire : Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été signalé chez des patients recevant un traitement antirétroviral d'association incluant l'atazanavir, une composante d'EVOTAZ. Au cours de la phase initiale du traitement, un patient dont le système immunitaire répond au traitement peut présenter une réaction inflammatoire aux infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (telles que l’infection par le complexe Mycobacterium avium [CMA ou MAC], l’infection à cytomégalovirus [CMV], la pneumonie à Pneumocystis carinii [PPC] et la tuberculose [TB]), pouvant nécessiter une évaluation plus poussée et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) ont également été signalées dans la cadre de la reconstitution immunitaire. Cependant, le délai d’apparition est plus variable et ces maladies peuvent se manifester des mois après le début du traitement.

Angio-oedème : Des cas d’angio-oedème ont été signalés chez des patients recevant l'atazanavir (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables signalées après la commercialisation du produit).

Reins

Insuffisance rénale : Chez des sujets en bonne santé, environ 7 % de la dose d’atazanavir est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'atazanavir a été étudié chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale grave (n = 20), y compris ceux sous hémodialyse, à des doses multiples de 400 mg une fois par jour. On s’attend à ce que les effets de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’atazanavir chez les patients qui ne sont pas sous hémodialyse soit faible. Des augmentations modérées de la clairance de l’atazanavir et des niveaux d’exposition plus faibles ont été observés chez les patients sous hémodialyse. EVOTAZ ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale au stade ultime traitée par hémodialyse et qui ont déjà reçu un traitement anti-VIH (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Néphropathie chronique : On a signalé des cas de néphropathie chronique pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients recevant un traitement par l'atazanavir (un composant d’Evotaz), avec ou sans ritonavir. Certains ont eu une issue fatale ou ont nécessité le recours à l'hémodialyse. EVOTAZ doit être administré avec prudence, particulièrement chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de néphropathie chronique. Chez les patients qui manifestent des signes et symptômes de néphropathie chronique, les prescripteurs doivent évaluer le rapport bienfaits-risques avant de poursuivre le traitement par Evotaz.

Néphrolithiase et cholélithiase : On a signalé des cas de néphrolithiase et/ou de cholélithiase pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par l’atazanavir, une composante d'EVOTAZ. Certains patients ont dû être hospitalisés afin d’obtenir des soins additionnels et certains ont eu des complications. Étant donné que ces réactions ont été signalées spontanément, il est impossible d'en estimer la fréquence. Si des signes et symptômes de néphrolithiase et/ou de cholélithiase se manifestent, on doit envisager l’arrêt temporaire du traitement ou son abandon.

Cholélithiase, cholécystite et cholestase : Après la commercialisation du médicament, on a signalé des cas de cholélithiase, de cholécystite et de cholestase chez des patients traités par l'association atazanavir/ritonavir dans le cadre de leur traitement antirétroviral (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables signalées après la commercialisation du produit). Effets sur la créatinine sérique : Il a été démontré que le cobicistat, une composante d'EVOTAZ, diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine; il ne nuit toutefois pas à la fonction glomérulaire rénale réelle. Cet effet devrait être pris en compte lors de l'interprétation des changements dans la clairance de la créatinine estimée chez les patients qui commencent un traitement par EVOTAZ, en particulier chez ceux qui présentent des troubles médicaux ou qui prennent des médicaments dont le suivi repose sur la clairance de la créatinine estimée. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant l'utilisation d'EVOTAZ en association avec d'autres médicaments qui nécessitent un ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisants rénaux). Il faut envisager l'utilisation d'autres médicaments qui ne requièrent pas d'ajustement posologique.

Avant d'instaurer un traitement par EVOTAZ, il faut évaluer la clairance de la créatinine estimée. Bien que le cobicistat puisse entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère baisse de la clairance de la créatinine estimée, sans nuire à la fonction glomérulaire rénale, les patients qui présentent une hausse confirmée de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg/dL par rapport à la valeur initiale doivent être suivis de près pour évaluer l'innocuité rénale.

Le traitement par EVOTAZ ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 mL/min, si un ou plusieurs des agents administrés en concomitance requièrent un ajustement posologique fondé sur la clairance de la créatinine (p. ex. emtricitabine, lamivudine, fumarate de ténofovir disoproxil ou adéfovir) (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacodynamique, Effet sur la créatinine sérique et ESSAIS CLINIQUES).

Apparition d'une insuffisance rénale ou aggravation de l'insuffisance rénale lors de l'administration en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil

Des cas d'insuffisance rénale, notamment d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi, ont été signalés lorsque le cobicistat est ajouté à un traitement antirétroviral contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.

• Ne pas ajouter EVOTAZ à un schéma thérapeutique contenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 mL/min, car la dose de fumarate de ténofovir disoproxil doit être ajustée lorsque la clairance est inférieure à 50 mL/min et que les ajustements posologiques n'ont pas été déterminés lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil est administré en association avec le cobicistat.
• Documenter la glycosurie et la protéinurie au départ, avant le début du traitement, et effectuer une surveillance régulière de la clairance de la créatinine estimée, de la glycosurie et de la protéinurie durant le traitement, lorsqu'EVOTAZ est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil.
• Mesurer le phosphore sérique chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou qui présentent un risque d'insuffisance rénale.
• Éviter d'administrer EVOTAZ avec le fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu'il y a ou qu'il y a eu récemment utilisation concomitante d'un agent néphrotoxique.

Résistance et résistance croisée

Résistance : Des isolats du VIH-1 moins sensibles à l'ATV ont été sélectionnés in vitro et ont également été obtenus de patients traités par l'ATV ou par l'association atazanavir/ritonavir (ATV/RTV). Des isolats du VIH-1 qui démontraient une résistance à l'ATV de 93 à 183 fois supérieure, provenant de trois souches virales différentes, ont été sélectionnés in vitro après 5 mois. Les mutations qui contribuaient à la résistance de ces VIH-1 à l’ATV comprenaient I50L, N88S, I84V, A71V et M46I. Des modifications au niveau des sites de clivage protéolytique ont également été relevées après la sélection du médicament. Les virus recombinants comportant la mutation 150L se multipliaient moins efficacement et présentaient une sensibilité in vitro accrue à d'autres IP (amprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir). Les substitutions I50L et I50V ont conféré une résistance sélective à l’ATV et à l’amprénavir, respectivement; cette résistance ne semblait pas croisée.

Une résistance génotypique et phénotypique est apparue au cours des études cliniques (voir MICROBIOLOGIE, Résistance).

Le cobicistat n'a aucune activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et ne contrecarre pas l'effet antiviral des inhibiteurs du VIH.

Résistance croisée : On a observé une résistance croisée entre les IP. Lors d’études cliniques sur l’ATV, les analyses phénotypiques et génotypiques initiales des isolats cliniques obtenus de sujets ayant déjà reçu des IP ont montré que les isolats présentant une résistance croisée à plusieurs IP démontraient aussi une résistance croisée à l’ATV. Plus de 90 % des isolats présentant les mutations 184V ou G48V étaient résistants à l’ATV. Plus de 60 % des isolats contenant les mutations L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V ou M46I/L ou une modification en V82 étaient résistants à l’ATV, de même que 38 % des isolats contenant la mutation D30N accompagnée d’autres modifications. Les isolats résistants à l’ATV démontraient également une résistance croisée à d’autres IP, avec plus de 90 % des isolats résistants à l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir et au saquinavir, et 80 % des isolats résistants à l’amprénavir. Chez les patients traités antérieurement, les isolats viraux résistants aux IP qui contenaient la mutation 150L, en plus d’autres mutations associées à la résistance aux IP, démontraient également une résistance croisée à d’autres IP.

Les analyses génotypiques et/ou phénotypiques du virus avant le traitement peut aider à déterminer la sensibilité de celui-ci à l’ATV avant l’amorce du traitement par EVOTAZ.

Globalement, le nombre et le type de mutations initiales entraînant la résistance aux IP ont tous deux influé sur les taux de réponse chez les patients traités antérieurement (voir MICROBIOLOGIE, Résistance croisée).

Fonction sexuelle et reproduction

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a modifié le cycle œstral sans entraîner d’effets sur l’accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. Les concentrations systémiques auxquelles les animaux ont été exposés étaient égales (rats mâles) ou deux fois supérieures (rats femelles) à la dose clinique, administrée chez l’humain (400 mg/jour).

Peau

Éruptions cutanées : Au cours des essais cliniques contrôlés, des éruptions cutanées (de tout grade, sans égard à la cause) se sont produites chez environ 20 % des patients traités par l'atazanavir. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition des éruptions cutanées était de 7,3 semaines, et leur durée médiane était de 1,4 semaine. Il s’agissait généralement d’éruptions maculopapuleuses légères à modérées. Le traitement par l'atazanavir a souvent été poursuivi sans interruption chez les patients ayant manifesté des éruptions cutanées. Dans les études cliniques, le taux d'abandon du traitement en raison d'éruptions cutanées était de moins de 1 %. Le traitement par l'atazanavir doit être abandonné s’il survient une grave éruption cutanée. On a signalé des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythème polymorphe et d’éruptions cutanées toxiques, y compris de syndrome DRESS (éruption médicamenteuse, éosinophilie et symptômes généraux) chez des patients recevant l'atazanavir (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation avec d'autres agents antirétroviraux

EVOTAZ est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH-1. Ne pas utiliser EVOTAZ en association avec des produits contenant les mêmes composantes (atazanavir ou cobicistat) ni avec des produits à dose fixe contenant du cobicistat. Ne pas administrer EVOTAZ en association avec un autre antirétroviral qui nécessite un stimulant pharmacocinétique (p. ex. l'elvitégravir), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces associations pourraient entraîner une baisse de la concentration plasmatique de l'antirétroviral, causant ainsi une perte de l'effet thérapeutique et l'émergence d'une résistance. Ne pas administrer EVOTAZ avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH. Ne pas administrer EVOTAZ en association avec la névirapine ou l'éfavirenz (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Populations particulières

Femmes enceintes :

EVOTAZ ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques pour le fœtus. Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'une ou l'autre des composantes d'EVOTAZ (atazanavir ou cobicistat) n’a été menée chez les femmes enceintes. Des cas d’acidose lactique, parfois d’issue fatale, et d’hyperlactatémie symptomatique ont été signalés chez les patients (y compris des femmes enceintes) recevant l'atazanavir en association avec des analogues nucléosidiques, qui sont associés à un risque accru d’acidose lactique. Le sexe féminin et l’obésité sont aussi des facteurs de risque connus du syndrome d’acidose lactique. La contribution de l'atazanavir au risque d’apparition d’une acidose lactique n’a pas été établie.

Une hyperbilirubinémie s'est souvent produite durant le traitement par l'atazanavir. On ignore si l'administration d'EVOTAZ à la mère durant la grossesse peut entraîner une exacerbation de l'hyperbilirubinémie physiologique et causer un kernictère chez le nouveau-né ou le nourrisson. Durant la période précédant l’accouchement, il faut envisager une surveillance accrue et un traitement de rechange. On a montré que l'atazanavir traverse la barrière placentaire.

Au cours de l’évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat, l’atazanavir a produit une baisse transitoire du poids corporel des petits, à des taux d’exposition toxiques pour la mère deux fois supérieurs à la dose clinique, administrée chez l’humain.

Registre d’exposition aux antirétroviraux pendant la grossesse : Afin de surveiller les effets, sur la mère et le fœtus, de l’exposition des femmes enceintes à EVOTAZ, on a ouvert un registre d’exposition aux antirétroviraux pendant la grossesse. Les fournisseurs de soins de santé sont invités à y inscrire leurs patientes,

par Internet : http://www.apregistry.com

par téléphone : 1-800-258-4263

par télécopieur : 1-800-800-1052

Données du registre de femmes enceintes sous traitement antirétroviral : En janvier 2010, le registre de femmes enceintes sous traitement antirétroviral a répertorié de façon prospective 635 cas de femmes enceintes exposées à un traitement d’association comprenant l’atazanavir (425 femmes exposées au cours du premier trimestre, 160 au cours du deuxième trimestre et 50 au cours du troisième trimestre). On a observé des anomalies congénitales chez neuf des 393 nouveau-nés (2,3 %) (exposition au cours du premier trimestre) et chez cinq des 212 nouveau-nés (2,4 %) (exposition au cours du deuxième ou troisième trimestre). Aucune association n'a été établie entre l'atazanavir et des anomalies congénitales précises dans le registre de femmes enceintes sous traitement antirétroviral.

Allaitement

Atazanavir a été décelé dans le lait maternel. On ignore si, chez l'humain, le cobicistat est excrété dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets d’atazanavir ou du cobicistat sur la production de lait maternel. En raison du risque de transmission du VIH et de réactions indésirables graves chez le nourrisson, il faut prévenir les mères qu’elles ne doivent pas allaiter si elles prennent EVOTAZ.

Des études chez des rats ont révélé que l'atazanavir et le cobicistat étaient excrétés dans le lait.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d'EVOTAZ n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Personnes âgées (patients de plus de 65 ans)

On ne dispose d'aucune donnée pour faire des recommandations posologiques pour les patients de plus de 65 ans. En général, l'administration d'EVOTAZ à des patients âgés commande la prudence et une surveillance, étant donné la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que de maladies concomitantes et d’autres traitements médicamenteux.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Aperçu des effets indésirables du médicament

L'innocuité de l'atazanavir et du cobicistat a été établie au cours d'une étude clinique de phase III à répartition aléatoire et contrôlée par traitement actif (étude 114), au cours de laquelle 692 patients non traités antérieurement ont reçu l'atazanavir et le cobicistat (n = 344) ou l'atazanavir et le ritonavir (n = 348), administrés avec l'association à dose fixe emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, pendant au moins 48 semaines.

Voir le Tableau 2 pour connaître la fréquence des réactions indésirables (de grades 2 à 4) survenues en cours de traitement chez au moins 2 % des sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil pendant l'étude 114. L'ictère a été l'effet indésirable le plus souvent observé (fréquence égale ou supérieure à 5 %) chez les sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, ce qui concorde avec le profil d'innocuité de l'atazanavir.

Tableau 2 – Réactions indésirables^a (de grades 2 à 4) au médicament apparues en cours de traitement chez ≥ 2 % des sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil pendant l'étude 114 (analyse à la semaine 48)

Atazanavir et cobicistat avec

l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

Atazanavir et ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

N = 344 N = 348

TROUBLES OCULAIRES

Ictère oculaire 3 % 1 %

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

Tableau 2 – Réactions indésirables^a (de grades 2 à 4) au médicament apparues en cours de traitement chez ≥ 2 % des sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil pendant l'étude 114 (analyse à la semaine 48)

Atazanavir et cobicistat avec

l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

Atazanavir et ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

Nausées 2 % 2 %

TROUBLES HÉPATOBILIAIRES

Ictère 6 % 3 %

Hyperbilirubinémie 4 % 3 %

TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS

Éruptions cutanées^b 4 % 3 % ^a Les fréquences des effets indésirables sont fondées sur les effets indésirables de grades 2 à 4 survenus en cours de traitement et attribuables aux médicaments à l'étude.

^b Comprend le rash, le rash généralisé, le rash maculopapulaire, le rash maculaire et le rash morbilliforme.

Effets indésirables moins courants notés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les réactions indésirables au médicament d'intensité au moins modérée (≥ grade 2) qui sont survenues en cours de traitement chez moins de 2 % des sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil durant l'étude 114 sont énumérés ci-dessous.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, vomissements, constipation, douleur abdominale, hyperchlorhydrie

Troubles généraux et réactions au point d'administration : fatigue, asthénie

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité au médicament

Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, diabète sucré, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif : dorsalgie, myalgie, rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux : céphalées

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : avortement spontané

Troubles psychiatriques : insomnie, rêves anormaux, dépression, trouble affectif

Troubles rénaux et urinaires : syndrome de Fanconi acquis, néphrolithiase, insuffisance rénale, hématurie, hydronéphrose, néphropathie, colique néphrétique

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : syndrome prémenstruel

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : dermatite allergique, folliculite pustuleuse à éosinophiles, hyperhidrose, prurit généralisé

Anomalies des valeurs de laboratoires : Les fréquences des anomalies des constantes biologiques (grade 3-4) survenues en cours de traitement chez au moins 1 % des sujets recevant l'atazanavir renforcé par le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil durant l'étude 114 sont présentées au Tableau 3.

Tableau 3 : Anomalies des valeurs de laboratoires (grade 3-4) signalées chez ≥ 1 % des sujets recevant l'atazanavir renforcé par le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil durant l'étude 114 (analyse à la semaine 48)

Atazanavir et cobicistat avec

l'association emtricitabine et

fumarate de ténofovir

disoproxil

Atazanavir et ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil Anomalies des paramètres de laboratoire (n = 344) (n = 348)

Bilirubine totale (> 2,5 × LSN) 65 % 57 %

Créatine kinase (≥ 10,0 x LSN) 6 % 6 %

Amylase sériquea (> 2,0 × LSN) 3 % 2 %

ALT (> 5,0 x LSN) 3 % 2 %

Hématies dans les urines (hématurie) (> 75

RBC/HPF)

3 % 2 %

Neutrophiles (< 750/mm³) 2 % 1 %

AST (> 5,0 x LSN) 3 % 2 %

GGT (> 5,0 x LSN) 2 % 1 %

Glucose sérique (> 250 mg/dL) 2 % 1 %

Glucose urinaire (+4) 2 % 1 % ^a Chez les sujets dont l'amylasémie dépassait 1,5 fois la limite supérieure de la normale, un dosage de la lipase a également été effectué. La fréquence d'élévation du taux de lipase (grade 3-4) chez les patients recevant l'atazanavir renforcé par le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil ou l'atazanavir renforcé par le ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil a été respectivement de 5 % (2/38) et de 4 % (1/28).

En plus des anomalies des paramètres de laboratoire énumérées au Tableau 3, une baisse de la clairance rénale de la créatinine et un débit de filtration glomérulaire anormal (≥ grade 2) ont été signalés chez moins de 2 % des sujets recevant l'atazanavir renforcé par le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil durant l'étude 114.

Il a été démontré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine; sans toutefois affecté la fonction glomérulaire rénale réelle. L'augmentation du taux de créatinine sérique attribuable à l'effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas la valeur initiale de plus de 0,4 mg/dL (35,36 μmol/L). Au cours de l'étude 114 on a observé des diminutions de la clairance de la créatinine, estimée au début du traitement, par l'atazanavir renforcé par le cobicistat, mais la clairance s'est par la suite stabilisée. La variation moyenne (± écart type) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculée par la méthode de Cockcroft-Gault après 48 semaines de traitement, a été de -13,4 ± 15,2 mL/min dans le groupe recevant l'atazanavir renforcé par le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil et de -8,7 ± 14,5 mL/min dans le groupe recevant l'atazanavir renforcé par le ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique, Effets sur la créatinine sérique).

Lipides sériques : Les variations des taux de cholestérol total, de cholestérol HDL, de cholestérol LDL et de triglycérides, par rapport aux valeurs initiales, sont présentées au Tableau

4.

Tableau 4 :Valeurs des taux de lipides et variation moyenne par rapport aux valeurs initiales chez les sujets recevant l'atazanavir et le cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil ou l'atazanavir et le ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil durant l'étude 114 (analyse à la semaine 48)

Atazanavir et cobicistat avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

Atazanavir et ritonavir avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil

Valeur initiale

mg/dL

Variation à la 48^e semaine^a

Valeur initiale

mg/dL

Variation à la 48^e semaine^a

Cholestérol total (à jeun) 164

[N = 323]

+5

[N = 278]

166

[N = 328]

+9

[N = 287]

Cholestérol HDL (à jeun) 43

[N = 322]

+4

[N = 277]

43

[N = 328]

+3

[N = 287]

Cholestérol LDL (à jeun) 103

[N = 322]

+6

[N = 278]

104

[N = 328]

+8

[N = 288]

Triglycérides (à jeun) 126

[N = 323]

+19

[N = 278]

132

[N = 328]

+32

[N = 287]

a La variation par rapport à la valeur initiale est la moyenne des variations par rapport à la valeur de départ de chacun des patients, chez lesquels on connaissait les valeurs au départ et à la 48^e semaine.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou le virus de l’hépatite C

La fonction hépatique doit faire l’objet d’une surveillance chez les patients ayant des antécédents d’hépatite B ou C.

Les patients ayant participé aux études cliniques sur l'atazanavir (AI424-138, AI424-045, AI424-008 ou AI424-034) qui présentaient une co-infection par l'hépatite B ou C chronique étaient plus susceptibles de présenter des taux de transaminases hépatiques élevés au début de l'étude que ceux qui ne présentaient pas d'hépatite virale chronique. La fréquence des hépatites ou des élévations des taux de transaminases survenues en cours de traitement chez les patients co-infectés était comparable dans les groupes traités par l’atazanavir et les groupes recevant les agents de comparaison. On n'a observé aucune différence quant à la fréquence des hausses du taux sanguin de bilirubine.

Réactions indésirables signalées après la commercialisation du produit

Les effets suivants ont été relevés au cours de l’utilisation de l'atazanavir après l’autorisation de commercialisation. Étant donné que ces effets sont signalés spontanément d'une population de taille inconnue, on ne peut en estimer la fréquence. L'inclusion de ces effets est attribuable à leur gravité, au nombre de fois qu'ils ont été signalés, à leur lien causal avec l'atazanavir ou à une combinaison de ces facteurs.

Organisme entier : œdème

Troubles cardiaques et vasculaires : bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, prolongation de l’intervalle QTc, torsades de pointes, bloc de branche gauche

Système gastro-intestinal : pancréatite

Foie : anomalies de la fonction hépatique

Troubles hépatobiliaires : cholélithiase, cholécystite, cholestase

Système immunitaire : œdème de Quincke

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperglycémie, diabète de type 2

Appareil musculosquelettique : arthralgie

Fonction rénale : néphrolithiase, néphrite interstitielle, néphropathie chronique

Peau et phanères : prurit, alopécie, rash maculopapulaire

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Sommaire

On n'a mené aucun essai sur les interactions médicamenteuses avec EVOTAZ (atazanavir et cobicistat). Les recommandations présentées au Tableau 5 sont fondées soit sur des études menées sur les interactions médicamenteuses avec l'atazanavir non renforcé, l'atazanavir renforcé par le ritonavir ou le cobicistat, soit sur des prédictions tenant compte de l’importance de l’interaction prévue et du risque d’épisodes graves ou de perte de l'effet thérapeutique d'EVOTAZ.

Atazanavir : L'atazanavir est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450 et inhibe l'isoenzyme CYP3A4. In vivo, il a été montré que l’atazanavir ne déclenchait pas son propre métabolisme, ni n’augmentait la biotransformation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4. L'atazanavir est un inhibiteur faible à modéré du CYP2C8.

Cobicistat : Le cobicistat est principalement métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450 et inhibe l'isoenzyme CYP3A4. Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6.

Interactions médicamenteuses graves

L’atazanavir est un inhibiteur du CYP3A et de l’UGT1A1. Le cobicistat est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'atazanavir et le cobicistat sont des substrats du CYP3A4. L'administration concomitante d'EVOTAZ et de médicaments principalement métabolisés par l'isoenzyme CYP3A ou par l'UGT1A1 peuvent entraîner une hausse de la concentration plasmatique de l'autre médicament, laquelle pourrait augmenter ou prolonger ses effets thérapeutiques et indésirables.

Les médicaments qui augmentent l'activité du CYP3A4 peuvent réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et du cobicistat et diminuer l'effet thérapeutique d'EVOTAZ, ce qui peut entraîner l'émergence d'une résistance à l'atazanavir (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles).

L'atazanavir est un inhibiteur faible à modéré du CYP2C8. La prudence est de mise lorsqu'on administre EVOTAZ en concomitance avec des médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP2C8 et dont l'index thérapeutique est étroit (p. ex. paclitaxel, répaglinide).

• Voir la section CONTRE-INDICATIONS.
• Voir le Tableau 5 pour la liste des interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles.

EVOTAZ :

• L'administration concomitante d'EVOTAZ et de médicaments principalement métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. ex. les inhibiteurs calciques, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, les immunosuppresseurs et les inhibiteurs de la phosphodiestérase [PDE5]), par l'UGT1A1 et/ou par l'isoenzyme CYP2D6, ou de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine-P, de la BCRP, de l'OATP1B1 et/ou de l'OATP1B3, peut entraîner une hausse de la concentration plasmatique de l'autre médicament, laquelle pourrait augmenter ou prolonger ses effets thérapeutiques et indésirables.
• En cas d'administration concomitante d'EVOTAZ et de médicaments qui induisent le CYP3A4 (p. ex. la rifampicine), la concentration plasmatique de l’atazanavir peut être abaissée et son effet thérapeutique réduit.
• En revanche, si EVOTAZ est administré en même temps que des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole), les concentrations plasmatiques de l’atazanavir et du cobicistat peuvent s'élever.
• La prudence est de mise lorsqu'on administre EVOTAZ en concomitance avec des médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP2C8 et dont l'index thérapeutique est étroit (p. ex. paclitaxel, répaglinide).

Le Tableau 1 présente les médicaments dont l'administration en concomitance avec EVOTAZ est contre-indiquée. Les interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles sont indiquées au Tableau 5. Ces recommandations sont fondées soit sur des études menées sur les interactions médicamenteuses avec les composantes d'EVOTAZ, soit sur des prédictions tenant compte de l’importance de l’interaction prévue et du risque d’épisodes graves ou de perte de l'effet thérapeutique d'EVOTAZ.

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses importantes établies ou possibles – une modification de la dose des médicaments suivants ou du traitement par ces agents peut être recommandée en fonction des études menées sur les interactions médicamenteuses ou des interactions prévisibles

On ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses importantes entre EVOTAZ et la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou l'érythromycine. De plus, aucune interaction médicamenteuse importante n'a été observée lorsque l'atazanavir, une composante d'EVOTAZ, a été administré en concomitance avec le fluconazole, l'acétaminophène ou l'aténolol; par conséquent, ces médicaments ne devraient pas interagir avec EVOTAZ.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Recommandations posologiques générales :

• Les comprimés EVOTAZ doivent être pris avec des aliments.
• Les comprimés EVOTAZ doivent être pris entiers et ne doivent pas être brisés, coupés ou écrasés.
• Chez les patients qui sont incapables de prendre le cobicistat, une composante d'EVOTAZ, veuillez consulter les renseignements thérapeutiques complets sur REYATAZ® pour plus d'information sur l'utilisation d'atazanavir sans cobicistat.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose d'EVOTAZ recommandée chez l'adulte est de un comprimé par voie orale, une fois par jour, avec des aliments.

Pour l'administration en concomitance avec des médicaments dont la posologie pourrait devoir être adaptée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Gériatrie (> 65 ans)

Il n’existe pas de données permettant de faire des recommandations posologiques pour les patients de plus de 65 ans.

Pédiatrie (< 18 ans)

EVOTAZ ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux

EVOTAZ ne doit pas être administré aux patients atteints d'une néphropathie traitée par hémodialyse et qui ont déjà reçu un traitement anti-VIH.

Il a été démontré que le cobicistat, une composante d'EVOTAZ, diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine; il ne nuit toutefois pas à la fonction glomérulaire rénale réelle. Il faut tenir compte de cet effet lorsqu'EVOTAZ est administré en concomitance avec un médicament dont l’ajustement posologique est basée sur la clairance de la créatinine estimée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies particulières, Insuffisants rénaux).

Insuffisants hépatiques

EVOTAZ n'est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/effets biliaires et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et maladies particulières, Insuffisants hépatiques).

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose d'EVOTAZ et qu'il s'est écoulé 12 heures ou moins, il doit prendre la dose oubliée immédiatement. La prochaine dose d'EVOTAZ doit être prise à l'heure habituelle.

Si le patient a oublié une dose d'EVOTAZ et qu'il s'est écoulé plus de 12 heures, il doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si une dose d'EVOTAZ est oubliée, la dose suivante ne doit pas être doublée.

SURDOSAGE

En cas de surdosage par EVOTAZ, il faut surveiller le patient pour déceler tout signe de toxicité. Le traitement devrait comporter des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et de l’ECG, et l’observation de l’état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre une surdose d'EVOTAZ. Étant donné que l’atazanavir et le cobicistat subissent un métabolisme hépatique important et qu’ils se lient fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'EVOTAZ soit fortement éliminé par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Atazanavir : L’expérience sur le surdosage aigu par l’atazanavir chez l’humain est limitée. Des volontaires en bonne santé ont pris des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg, sans manifester d’effets indésirables symptomatiques. Une surdose unique de 58,4 g d’atazanavir, que s’est administrée un patient atteint d’une infection par le VIH (146 fois la dose recommandée de 400 mg), a été associée à un bloc de branche bilatéral asymptomatique et à un allongement de l’intervalle PR. Ces manifestations se sont résolues spontanément. Aux fortes doses qui entraînent des expositions élevées au médicament, il arrive qu’on observe un ictère, résultant d’une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) sans que les résultats des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique soient modifiés, ou encore des troubles de la conduction cardiaque, y compris des allongements des intervalles PR et/ou QT. (Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Électrocardiogramme).

Cobicistat : On dispose d'une expérience clinique limitée concernant l'administration de doses de cobicistat supérieures à la dose thérapeutique. Au cours de deux études, une dose unique de 400 mg de cobicistat a été administrée à 60 sujets en bonne santé. Aucun effet indésirable grave n'a été signalé. On ne connaît pas les effets de doses plus élevées.

Pour la prise en charge d'un cas présumé de surdosage du médicament, veuillez communiquer immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

EVOTAZ est une association médicamenteuse à dose fixe composée de sulfate d'atazanavir, un antiviral, renforcé par le cobicistat, un stimulant pharmacocinétique.

L'atazanavir est un inhibiteur azapeptidique de la protéase du VIH-1. Ce composé inhibe sélectivement la maturation spécifique du virus des polyprotéines virales Gag et Gag-Pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme de la sous-famille du CYP3A du cytochrome P450. L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'atazanavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme dépendant du CYP3A. Pharmacodynamique

Effets sur la créatinine sérique

L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique a été évalué dans le cadre d'un essai chez des sujets dont la fonction rénale était normale (DFGe≥ 80 mL/min, N = 12) et chez des patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 50 à 79 mL/min, N = 18). Une variation statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire estimé, calculée selon la méthode de Cockcroft-Gault (DFGe_CG) par rapport aux valeurs initiales, a été observée après sept jours de traitement par le cobicistat à 150 mg chez les sujets dont la fonction rénale était normale (-9,9 ± 13,1 mL/min) et chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée (-11,9 ± 7,0 mL/min). Sept jours après l'arrêt du cobicistat, aucune variation statistiquement significative du DFGe_CG par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les sujets dont la fonction rénale était normale ou les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les sujets dont la fonction rénale était normale et les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée, le traitement par le cobicistat n'a pas modifié le débit de filtration glomérulaire réel par rapport aux valeurs initiales, tel qu'il a été déterminé par la clairance du médicament indicateur, l'iohexol, ce qui indique que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, comme en témoigne la baisse du DFGe_CG, mais qu'il n'influe pas sur le débit de filtration glomérulaire réel.

Pharmacocinétique

Un comprimé d’EVOTAZ a procuré une exposition à l’atazanavir comparable (intervalles de confiance à 90 % compris entre 80,0 % et 125,0 %) à celle obtenue avec une capsule d'atazanavir (300 mg) et un comprimé de cobicistat (150 mg), après l'administration d'une dose orale unique avec un repas léger (336 kcal; 5,1 g de lipides, 63,3 g de glucides et 9,3 g de protéines) chez des sujets adultes en bonne santé (N = 62) (voir ESSAIS CLINIQUES, Études de biodisponibilité comparatives).

L'effet de stimulation pharmacocinétique du cobicistat sur la pharmacocinétique de l'atazanavir a été évaluée au cours de la sous-étude (N = 48) de l'étude 114, et au cours de laquelle des sujets infectés par le VIH-1 ont reçu 300 mg d'atazanavir avec 150 mg de cobicistat ou 300 mg d'atazanavir avec 100 mg de ritonavir, les deux schémas étant administrés avec l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Comme le montre le Tableau 6, les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsque celui-ci était administré avec le cobicistat ou le ritonavir (voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 6 –Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) de l'atazanavir obtenus dans la sous-étude pharmacocinétique de l'étude 114

Absorption :

Atazanavir : L'atazanavir est rapidement absorbé, son T_max étant de 2,5 heures environ. La pharmacocinétique de l'atazanavir n'est pas linéaire. On note une augmentation de l'ASC et de la C_max plus que proportionnelle à la dose, dans l'intervalle de 200 à 800 mg, une fois par jour. L’équilibre est atteint entre le 4^e et le 8^e jour et le médicament s’accumule par un facteur de 2,3 fois environ.

Cobicistat : Les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées 3 heures après l'administration par voie orale avec des aliments, chez les sujets infectés par le VIH-1. Les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de C_max, d'ASC_tau et de C_min (moyenne ± ET) après l'administration de doses multiples de cobicistat chez des patients infectés par le VIH-1 (N = 68), ont été respectivement de 1,2 ± 0,3 μg/mL, de 10,9 ± 3,8 μg•h/mL et de 0,07 ± 0,07 µg/mL. Les expositions au cobicistat ne sont pas linéaires et sont plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle de doses de 50 à 400 mg, ce qui correspond à un mécanisme d’inhibition du CYP3A.

Effet des aliments

L'administration d'une dose unique d'EVOTAZ avec un repas léger (336 kcal, 5,1 g de lipides, 63,3 g de glucides et 9,3 g de protéines) a entraîné une augmentation de 42 % de la C_max de l'atazanavir, de 28 % de l'ASC de l'atazanavir, de 31 % de la C_max du cobicistat et de 24 % de l'ASC du cobicistat par rapport à l'état à jeun. L'administration d'une dose unique d'EVOTAZ avec un repas riche en gras (1 038 kcal, 59 g de lipides, 89,7 g de glucides et 37 g de protéines) a entraîné une réduction de 14 % de la C_max de l'atazanavir, mais n'a pas modifié l'ASC de l'atazanavir ni l'exposition au cobicistat (C_max et ASC) par rapport à l'état à jeun. À la suite d'un repas riche en graisses, la concentration d'atazanavir après 24 heures a augmenté d'environ 23 % en raison d'une absorption retardée; le T_max médian a augmenté de 2,0 à 3,5 heures.

Distribution :

Atazanavir : L’atazanavir se lie à 86 % aux protéines du sérum humain et cette liaison est indépendante de la concentration. Il se lie à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l’albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement). Dans une étude menée sur plusieurs doses, administrées à des patients infectés par le VIH ayant reçu 400 mg d’atazanavir une fois par jour en même temps qu’un repas léger, pendant 12 semaines, l’atazanavir a été décelé dans le liquide céphalorachidien et le sperme. Le rapport liquide céphalorachidien/plasma pour l’atazanavir (n = 4) allait de 0,0021 à 0,0226 et le rapport sperme/plasma (n = 5) de 0,11 à 4,42.

Cobicistat : Le cobicistat se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 97 à 98 % et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine était de 2.

Métabolisme :

Atazanavir : Les études menées chez des sujets humains et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'atazanavir était métabolisé principalement par l'isozyme CYP3A4, et transformé en métabolites oxygénés qui étaient ensuite éliminés par voie biliaire sous forme libre ou glycuroconjuguée. Les autres voies métaboliques mineures sont la N-désalkylation, l’hydrolyse et l’oxygénation, accompagnée de déshydrogénation.

On a caractérisé deux métabolites mineurs de l’atazanavir présents dans le plasma, mais ni l’un ni l’autre n’exerçait d’activité antivirale in vitro.

Cobicistat : Le cobicistat subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et ne subit pas de glycuroconjugaison. Après l'administration par voie orale de cobicistat marqué au C¹⁴, le cobicistat sous forme inchangée représentait 99 % de la radioactivité en circulation dans le plasma. De faibles concentrations de métabolites sont observées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.

Élimination :

Atazanavir : Après une seule dose de 400 mg de 14^C-atazanavir, 79 % et 13 % de la radioactivité totale ont été récupérés dans les selles et les urines, respectivement. Le médicament, sous forme inchangée, dans les selles et les urines représentait, respectivement, environ 20 % et 7 % de la dose administrée. La demi-vie d’élimination moyenne de l’atazanavir chez des volontaires en bonne santé (n = 214) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 13) était d’environ 7 heures à l’état d’équilibre après l’administration quotidienne d’une dose de 400 mg avec un repas léger.

Cobicistat : Après l'administration par voie orale de [C¹⁴], 86 % et 8,2 % de la dose ont été récupérés dans les selles et les urines, respectivement. La demi-vie plasmatique terminale médiane du cobicistat après l'administration de TYBOST est d'environ 3 à 4 heures.

Populations et maladies particulières

Âge, sexe et race :

On a mené une étude sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir chez des sujets en bonne santé jeunes (n = 29; 18-40 ans) et âgés (n = 30; ≥ 65 ans). On n’a observé aucune différence cliniquement importante sur le plan pharmacocinétique, en rapport avec l’âge ou le sexe. On ne dispose pas de suffisamment de données pour établir si la race a des effets sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir. La pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été établie chez les enfants (< 18 ans) et elle n'a pas été complètement évaluée chez les personnes âgées (> 65 ans). Aucune différence cliniquement pertinente liée au sexe ou à la race n'a été observée entre les hommes et les femmes quant à la pharmacocinétique du cobicistat. Insuffisants hépatiques :

Les effets d'une atteinte hépatique sur la pharmacocinétique de l'association atazanavir et cobicistat n'ont pas été étudiés.

Atazanavir : L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Il a été étudié chez des patients d’âge adulte présentant une insuffisance hépatique modérée à grave (14 cas de la classe B de Child-Pugh et 2 cas de la classe C), après administration d’une dose unique de 400 mg. L’ASC(0-∞) moyenne a été de 42 % plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique que chez les volontaires en bonne santé. La demi-vie moyenne de l’atazanavir chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique a été de 12,1 heures, comparativement à 6,4 heures chez les volontaires en bonne santé. On s’attend à ce que les concentrations d’atazanavir soient plus élevées en présence d’une insuffisance hépatique modérée à grave.

Cobicistat : Le cobicistat est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée et les sujets en bonne santé, quant à la pharmacocinétique du cobicistat. Les effets d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été étudiés.

Insuffisants rénaux :

Atazanavir : Chez des sujets en bonne santé, environ 7 % de la dose d’atazanavir est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'atazanavir a été étudié chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale grave (n = 20), y compris ceux sous hémodialyse, à des doses multiples de 400 mg une fois par jour. La C_max moyenne de l’atazanavir a été inférieure de 9 %, l’ASC a été supérieure de 19 % et la C_min a été supérieure de 96 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave qui n’étaient pas sous hémodialyse (n = 10) par rapport aux sujets de même âge, poids et sexe présentant une fonction rénale normale. L’hémodialyse n’a produit aucune élimination importante de l’atazanavir. Lors d’une séance de dialyse de 4 heures, 2,1 % de la dose administrée a été éliminée. Les sujets sous hémodialyse semblaient présenter des niveaux d’exposition inférieurs par rapport aux sujets en bonne santé et aux insuffisants rénaux qui n’étaient pas sous hémodialyse. Lorsque l'atazanavir a été administré immédiatement après la dialyse chez des sujets sous hémodialyse (n = 10), les moyennes géométriques de l’ASC, de la C_max et de la C_min de l’atazanavir ont été 42 %, 37 % et 54 % moins élevées, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Lorsque l'atazanavir a été administré 2 heures avant une séance d’hémodialyse de 4 heures, les moyennes géométriques de l’ASC, de la C_max et de la C_min de l’ATV chez les sujets sous hémodialyse ont été 28 %, 25 % et 43 % moins élevées, respectivement, que chez les sujets présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme associé à cette diminution est inconnu.

Cobicistat : Une étude de la pharmacocinétique de l'elvitégravir renforcé par le cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 qui présentaient une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 mL/min). Aucune différence significative n'a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale grave et les sujets en bonne santé, quant à la pharmacocinétique du cobicistat, ce qui concorde avec la faible clairance rénale du cobicistat (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les comprimés EVOTAZ doivent être conservés à 25 °C, mais la température peut varier entre 15 et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

EVOTAZ est un comprimé d'association à dose fixe administré par voie orale qui contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate d'atazanavir) et 150 mg de cobicistat.

Ingrédients inactifs :

• Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, glycolate sodique d'amidon, crospovidone, acide stéarique, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose et dioxyde de silicium.
• Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, talc, triacétine et oxyde ferrique rouge.

Les comprimés EVOTAZ sont ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur rose, gravés de l'inscription « 3641 » sur une face et lisses de l'autre. Chaque flacon contient 30 comprimés ainsi qu'un déshydratant (gel de silice) et est muni d'une fermeture à l'épreuve des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom commun : Sulfate d’atazanavir Cobicistat

Nom chimique :

(3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-

diméthyléthyl)-8-hydroxy-4,11-dioxo-9-(phénylméthyl)-6-[[4-(2-

pyridinyl)phényl]méthyl]-2,5,6,10,13- acide pentaazatétradécanedioïque diméthyl ester, sulfate (1 :1)

1,3-thiazol-5-ylméthyl [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(méthyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-

yl]méthyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-

yl)butanoyl]amino}-1,6-

diphénylhexan-2-yl]carbamate

Formule moléculaire et

masse moléculaire :

C38H52N6O7●H2SO4

802,9 (sel de l’acide sulfurique) 704,9 (base libre)

C40H53N7O5S2

776,0

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques :

Le sulfate d’atazanavir est une poudre cristalline de couleur blanche à jaune pâle. Il est légèrement soluble dans l'eau (4-5 mg/mL, équivalent de base libre), le pH d'une solution saturée dans l'eau étant de1,9 environ à 24 ± 3 °C.

Le cobicistat est adsorbé sur du dioxyde de silicium. Il est de couleur blanche à jaune pâle. La solubilité est d'environ 0,1 mg/mL dans l'eau à 20 °C. Le coefficient de partage (log P) est de 4,3 (tampon n-octanol/phosphate de pH 8,5) et le pKa est pKa1 = 1,8 (groupe thiazole), pKa2 = 2,5 (groupe alkylthiazole), pKa3 = 6,4 (groupe morpholino).

ESSAIS CLINIQUES

Aspect démographique de l'étude et organisation de l'essai

L'activité du cobicistat a été démontrée dans le cadre d'études pharmacocinétiques. Lors de ces études, l'exposition à l'atazanavir renforcé par 150 mg de cobicistat était comparable à celle observée avec 100 mg de ritonavir (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamique, Effets sur la stimulation pharmacocinétique).

L'innocuité et l'efficacité de l'atazanavir administré en association avec le cobicistat ont été évaluées au cours d'une étude de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par traitement actif (étude 114) chez des sujets infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et dont la clairance de la créatinine estimée était supérieure à 70 mL/min (N = 692) au départ.

La répartition aléatoire a été stratifiée selon le taux d'ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies/mL ou > 100 000 copies/mL). Le taux de réponse virologique, défini par l'atteinte d'une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL), a été évalué dans les deux groupes de traitement.

Les caractéristiques démographiques des sujets de l'étude 114 sont présentées au Tableau 7.

Tableau 7 : Étude 114 – Traitement à l'étude et caractéristiques démographiques des sujets adultes infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

Étude

Données démographiques

Groupe témoin

114

N = 348 Sexe : n (%)

Hommes 287 (82,5) Femmes 61 (17,5) Âge médian (min-max)

37 (19-70)

Race :

Blanche – 215 (61,8) Noire – 63 (18,1)

Asiatique – 37 (10,6) Autre – 33 (9,5)

Pourcentage de sujets ayant une charge virale > 100 000 copies/mL :

41,1 %

Numération

lymphocytaire CD4+ médiane initiale (min-max), cellules/mm³ :

341 (10-1 455)

Pourcentage de sujets ayant une numération Tableau 7 : Étude 114 – Traitement à l'étude et caractéristiques démographiques des sujets adultes infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

Étude

Données démographiques

Groupe témoin

lymphocytaire CD4+ ≤ 200 cellules/mm³ :

16,4 %

Les résultats du traitement après 48 semaines sont présentés au Tableau 8.

Tableau 8 : Étude 114 – Résultats virologiques du traitement assigné de manière aléatoire après 48 semaines^a

Atazanavir à 300 mg avec

cobicistat à 100 mg (une fois

par jour)

+

emtricitabine/fumarate de

ténofovir disoproxil

(n = 344)

Atazanavir à 300 mg avec ritonavir à 100 mg

+ emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

(n = 348)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL 85 % 87 %

Différence entre les traitements −2,2 % (IC à 95 % = -7,4 %, 3,0 %)

Échec de la réponse virologiqueb 6 % 4 %

Aucune donnée virologique durant la fenêtre

de la 48^e semaine

9 % (31) 9 % (30)

Abandon du médicament à l’étude en raison

d’effets indésirables ou du décèsc

6 % (22) 7 % (23)

Abandon du médicament à l'étude pour d'autres

motifs et dernier taux d'ARN du VIH-1

disponible < 50 copies/mL^d

3 % (9) 2 % (7)

Données manquantes durant la fenêtre mais

prise du médicament à l'étude

0 % 0 % ^a La fenêtre de la semaine 48 se situe entre les jours 309 et 378 (inclusivement).

^b Comprend les sujets qui présentaient un taux ≥ 50 copies/mL durant la fenêtre de la 48^e semaine, les sujets qui ont abandonné le traitement prématurément en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité et les sujets qui ont abandonné le traitement pour des raisons autres qu'un effet indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité et qui au moment de l'abandon présentaient un taux ≥ 50 copies/mL.

^c Comprend les sujets qui ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables ou d'un décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la 48^e semaine; on ne dispose ainsi d'aucune donnée virologique sur le traitement durant la fenêtre précisée.

^d Comprend les sujets qui ont abandonné le traitement pour des raisons autres qu'un effet indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex. les sujets qui ont retiré leur consentement et les patients perdus de vue pour le suivi, etc.

L'atazanavir administré avec le cobicistat et l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil s'est révélé non inférieur à l'atazanavir administré avec le ritonavir et l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, pour ce qui est de l'atteinte d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.

Durant l'étude 114, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ entre le début de l'étude et la 48^e semaine a été de 213 cellules/mm³ chez les patients recevant l'atazanavir et le cobicistat et de 219 cellules/mm³ chez ceux prenant l'atazanavir et le ritonavir.

Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative ouverte, croisée, à répartition aléatoire, à dose unique et comportant 5 périodes a été menée auprès de 64 sujets en bonne santé (40 hommes et 24 femmes) pour comparer la biodisponibilité de l'atazanavir administré en concomitance avec le cobicistat sous forme d'un comprimé d'association à dose fixe (1 x 300 mg/150 mg) à celle d'agents uniques (capsule d'atazanavir à 300 mg + comprimé de cobicistat à 150 mg), pris après un repas léger, et la biodisponibilité relative de l'atazanavir administré en concomitance avec le cobicistat sous forme d'un comprimé d'association à dose fixe à celle d'agents uniques, pris à jeun, ainsi que pour examiner l'effet des aliments sur la biodisponibilité de l'atazanavir sous forme d'un comprimé d'association à dose fixe.

Les résultats de la comparaison de la biodisponibilité de l'atazanavir et du cobicistat en comprimé d'association à dose fixe à celle d'agents uniques (capsule d'atazanavir à 300 mg + comprimé de cobicistat à 150 mg) après un repas léger (336 kcal; 5,1 g de lipides [14 %], 63,3 g de glucides [75 %] et 9,3 g de protéines [11 %]) sont présentés ci-après (N = 62). Tableau 9 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir (repas léger)

^* Atazanavir/cobicistat à 300 mg/150 mg en comprimé d'association à dose fixe, avec un repas léger ^† Atazanavir à 300 mg en capsule (Bristol-Myers Squibb, États-Unis) + cobicistat à 150 mg en comprimé (Gilead, Canada), avec un repas léger

^€ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

^¶ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

Tableau 10 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du cobicistat (repas léger)

^* Atazanavir/cobicistat à 300 mg/150 mg en comprimé d'association à dose fixe, avec un repas léger ^† Atazanavir à 300 mg en capsule (Bristol-Myers Squibb, États-Unis) + cobicistat à 150 mg en comprimé (Gilead, Canada), avec un repas léger

^€ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

^¶ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Électrocardiogramme : effet sur les intervalles PR et QT

Atazanavir : On a constaté des allongements de l'intervalle PR, en fonction de la concentration et de la dose, chez des volontaires en bonne santé recevant l'atazanavir. Dans une étude contrôlée par placebo (AI424-076), le changement moyen maximal (+/- ET) au niveau de l’intervalle PR par rapport à la valeur précédant l’administration de la dose a été de 24 ms (+/- 15) après la prise de 400 mg d’atazanavir (n = 65) par voie orale comparativement à 13 ms (+/- 11) après la prise du placebo (n = 67). Les allongements de l’intervalle PR observés lors de cette étude n’étaient pas accompagnés de symptômes. On dispose de peu de données sur les risques d’interactions pharmacodynamiques entre l'atazanavir et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle PR sur l’électrocardiogramme chez l’humain (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets électrocardiographiques de l'atazanavir ont été établis au cours d’une étude de pharmacologie clinique portant sur 72 sujets en bonne santé. On a comparé des doses de 400 mg et de 800 mg par voie orale à un placebo; aucun effet de la concentration de l’atazanavir sur l’intervalle QTc p n’a été observé (selon la correction de Fridericia). Chez 1 793 patients infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral, l’allongement de l’intervalle QTc était comparable dans les groupes traités par l'atazanavir et les groupes recevant les agents de comparaison. Aucun sujet bien portant, ni aucun patient infecté par le VIH, recevant de l'atazanavir n’a présenté un intervalle QTc > 500 ms.

Cobicistat : Les effets électrocardiographiques du cobicistat ont été établis au cours d'une étude menée auprès de 48 sujets adultes en bonne santé. Le cobicistat n'a pas allongé l’intervalle QTcF à des doses de 250 mg et de 400 mg, lesquelles correspondent respectivement à des expositions deux et quatre fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée. Un allongement de l'intervalle PR a été observé chez des sujets recevant le cobicistat dans le cadre de la même étude. La différence moyenne maximale (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) pour l'intervalle PR, par rapport au placebo après correction en fonction de la valeur initiale, a été de 9,5 ms (12,1) avec la dose de 250 mg de cobicistat et de 20,2 ms (22,8) avec la dose de 400 mg. Comme la dose thérapeutique proposée de cobicistat est inférieure à la dose minimale examinée dans le cadre de l'étude approfondie sur l'intervalle QT, il est peu probable que le traitement par le cobicistat provoque un allongement cliniquement pertinent de l'intervalle PR.

Au cours d'une étude clinique menée chez 35 sujets en bonne santé, les échocardiogrammes réalisés au début de l'étude puis après l'administration de 150 mg de cobicistat, une fois par jour pendant au moins 15 jours, n'ont révélé aucun changement cliniquement significatif de la fonction ventriculaire gauche.

Interactions médicamenteuses

Voir également CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

L'atazanavir est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450 et inhibe l'isoenzyme CYP3A4 et l'UGT1A1 à des concentrations cliniquement pertinentes, les Ki étant de 2,35 µM (isoforme CYP3A4) et de 1,9 µM. Le cobicistat est un puissant inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP2D6. EVOTAZ ne doit pas être administré en même temps que des médicaments qui ont un indice thérapeutique étroit et qui sont des substrats du CYP3A et/ou de l’UGT1A1 (voir CONTRE-INDICATIONS). On s’attend à ce que les médicaments qui amplifient l’activité du CYP3A4 augmentent la clairance de l’atazanavir, entraînant une baisse de ses concentrations plasmatiques. L’administration concomitante d’EVOTAZ et d’autres médicaments qui inhibent le CYP3A4 peut élever les concentrations plasmatiques d’atazanavir.

L'atazanavir est un faible inhibiteur du CYP2C8. La prudence est de mise lorsqu'on administre EVOTAZ en concomitance avec des médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP2C8 et dont l’index thérapeutique est étroit (p. ex. paclitaxel, répaglinide).

In vivo, il a été montré que l’atazanavir ne stimulait pas son propre métabolisme, ni n’augmentait la biotransformation de certains médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4. Dans une étude menée sur plusieurs doses, l’atazanavir a entraîné la baisse du rapport entre les taux urinaires de 6β-OH cortisol et de cortisol endogènes par rapport aux valeurs initiales, ce qui indique que la production du CYP3A4 n’a pas été induite.

Des études ont été effectuées sur les interactions médicamenteuses entre l’atazanavir et le cobicistat séparément et d’autres médicaments susceptibles d’être administrés en concomitance, ainsi que certains médicaments couramment utilisés comme indicateurs d’interactions pharmacocinétiques. Les effets des médicaments administrés en concomitance sur l'exposition à l'atazanavir sont présentés au Tableau 11. Les effets de l'atazanavir sur l'exposition aux médicaments administrés en concomitance sont indiqués au Tableau 12.

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir en présence de médicaments administrés en concomitance

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir en présence de médicaments administrés en concomitance

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir en présence de médicaments administrés en concomitance

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir en présence de médicaments administrés en concomitance

Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir en présence de médicaments administrés en concomitance

^a N = nombre de sujets

^b Le 8^e et le 19^e jour, on a administré simultanément la ddI entérosoluble à 400 mg et l'atazanavir à 400 mg avec des aliments.

^c Administration simultanée.

^d Administration 10 heures après la famotidine et deux heures avant.

^e L'administration de l'atazanavir à 300 mg et du ritonavir à 100 mg une fois par jour, en concomitance avec la famotidine à 40 mg, deux fois par jour, a entraîné une moyenne géométrique de la C_max d'atazanavir similaire à celle obtenue lors de l'administration en monothérapie de l'atazanavir à 400 mg, une fois par jour, alors que les valeurs de l'ASC et de la C_min ont été 1,79 et 4,46 fois plus élevées, respectivement.

^f L'étude a été menée auprès de patients infectés par le VIH.

^g Comparativement aux données historiques portant sur l'atazanavir à 400 mg sans névirapine (n = 13), les rapports des moyennes géométriques (intervalles de confiance à 90 % ) pour la C_max, l'ASC et la C_min étaient de 1,42 (0,98, 2,05), 1,64 (1,11, 2,42) et 1,25 (0,66, 2,36), respectivement, pour l'association atazanavir à 300 mg/ritonavir à 100 mg, et de 2,02 (1,42, 2,87), 2,28 (1,54, 3,38) et 1,80 (0,94, 3,45), respectivement, pour l'association atazanavir à 400 mg/ritonavir à 100 mg.

^h Étude menée en groupes parallèles; n pour l'association atazanavir/ritonavir plus névirapine; n pour l'association atazanavir à 300 mg/ritonavir à 100 mg sans névirapine. Les sujets avaient pris de la névirapine avant leur admission à l'étude.

ⁱ L'oméprazole a été administré à jeun, 2 heures avant l'atazanavir.

^j Comparativement aux données obtenues antérieurement sur l'atazanavir à 400 mg, une fois par jour, l’administration d’atazanavir/ritonavir à raison de 300/100 mg, une fois par jour, augmente les moyennes géométriques de la C_max, de l'ASC et de la C_min de l'atazanavir de 18 %, de 103 % et de 671 %, respectivement. Les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir, lorsque celui-ci est administré en concomitance avec le ritonavir, sont : C_max = 6 129 ng/mL, ASC = 57 039 ng^•h/mL et Cmin = 1 227 ng/mL. ^k Fumarate de ténofovir disoproxil. On a observé des résultats similaires lors d'études où le ténofovir et l'atazanavir étaient administrés à 12 heures d'intervalle.

^l Rapport de l’association atazanavir-ritonavir-ténofovir sur l’association atazanavir-ritonavir. L’administration de

300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir produit une exposition à l’atazanavir plus élevée qu’une dose de 400 mg d’atazanavir (voir la note ^g).

^m Des résultats similaires ont été observés lorsque la famotidine à 20 mg 2 f.p.j. a été administrée 2 heures après et

10 heures avant l’atazanavir à 300 mg et le ritonavir à 100 mg en concomitance avec le ténofovir à 300 mg. ⁿ L'association atazanavir/ritonavir/ténofovir a été administrée après un repas léger.

^o L’oméprazole à 20 mg a été administré 30 minutes avant un repas léger le matin et l’association atazanavir à

300 mg et ritonavir à 100 mg a été administrée le soir après un repas léger, à un intervalle de 12 heures de la prise d’oméprazole.

^p L'association atazanavir à 300 mg et ritonavir à 100 mg une fois par jour administrée à un intervalle de 12 heures par rapport à la dose quotidienne de 20 mg d'oméprazole a produit une augmentation de la moyenne géométrique de l'ASC (de 10 %) et de la C_min (de 2,4 fois) ainsi qu’une diminution de la C_max (de 29 %) de l'atazanavir par rapport à la dose de 400 mg d'atazanavir administrée une fois par jour sans oméprazole (jours 1 à 6 de l'étude). Les effets de l'administration concomitante d'atazanavir sur l'ASC, la Cmax et la Cmin d'autres médicaments sont résumés au Tableau 12.

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments lorsque l’atazanavir est administré en concomitance

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments lorsque l’atazanavir est administré en concomitance

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments lorsque l’atazanavir est administré en concomitance

^a N = nombre de sujets

^b Le 8^e et le 19^e jour, on a administré simultanément la ddI entérosoluble à 400 mg et l'atazanavir à 400 mg avec des aliments.

^c Jusqu'à ce que la dose d'éthinylestradiol à 25 µg en association avec l'atazanavir soit normalisée par rapport à la dose d'éthinylestradiol à 35 µg sans atazanavir, les rapports des moyennes géométriques (intervalles de confiance à 90 %) pour la C_max, l'ASC et la C_min étaient de 0,82 (0,73, 0,92), 1,06 (0,95, 1,17) et 1,35 (1,11, 1,63), respectivement.

^d Jusqu'à ce que la dose d'éthinylestradiol à 35 µg en association avec atazanavir/ritonavir soit normalisée par rapport à la dose d'éthinylestradiol à 25 µg sans atazanavir/ritonavir, les rapports des moyennes géométriques (intervalles de confiance à 90 %) pour la C_max, l'ASC et la C_min étaient de 1,17 (1,03, 1,34), 1,13 (1,05, 1,22) et 0,88 (0,77, 1,00), respectivement.

^e Toutes les patientes ont été soumises à une période préparatoire de 28 jours, soit un cycle complet d'Ortho Tri-

Cyclen^®. Ortho Tri-Cyclen^® contient 35 µg d'éthinylestradiol. Ortho Tri-Cyclen^® LO contient 25 µg d'éthinylestradiol. Les résultats ont été normalisés en fonction d'une dose d'éthinylestradiol de 35 µg. ^f Le 17-déacétyl norgestimate est le métabolite actif du norgestimate.

^g La R-méthadone est l'isomère actif de la méthadone.

^h L'étude a été menée auprès de patients infectés par le VIH.

ⁱ Les sujets ont été traités par la névirapine avant leur admission à l'étude.

^j L’oméprazole a été utilisé comme détecteur métabolique du CYP2C19. L’oméprazole a été administré deux heures après l'atazanavir, le septième jour; le 20^e jour, il a été administré seul, deux heures après un repas léger. ^k Pas à la dose thérapeutique recommandée d’atazanavir.

^l Comparativement à la rifabutine à 150 mg administrée seule une fois par jour, jours 1 à 10 (n = 14). Total de la rifabutine + 25-O-déacétyl-rifabutine : ASC 2,19 (1,78, 2,69).

^m La rosiglitazone a été utilisée comme substrat sonde du CYP2C8.

ⁿ Fumarate de ténofovir disoproxil. On a observé des résultats similaires lors d'études où le ténofovir et l'atazanavir étaient administrés à 12 heures d'intervalle.

Les effets des médicaments administrés en concomitance sur l'exposition au cobicistat sont présentés au Tableau 13. Les effets du cobicistat sur l'exposition aux médicaments administrés en concomitance sont indiqués au Tableau 14.

Au cours des études sur les interactions médicamenteuses avec le cobicistat, on n'a observé aucune interaction cliniquement significative entre le cobicistat et la famotidine ou l'oméprazole.

Tableau 13 : Paramètres pharmacocinétiques du cobicistat en présence de médicaments administrés en concomitance^a

Tableau 13 : Paramètres pharmacocinétiques du cobicistat en présence de médicaments administrés en concomitance^a

^a Toutes les études sur les interactions ont été effectuées chez des volontaires en bonne santé. ^b ↑ = augmentation, ↓ = réduction; ⇔ = aucun effet

^c L'étude a été menée en présence de 150 mg d'elvitégravir.

^d La comparaison est fondée sur une dose de 150 mg/150 mg d'elvitégravir/de cobicistat, une fois par jour.

Tableau 14 : Paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments lorsque le cobicistat est administré en concomitance^a

Tableau 14 : Paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments lorsque le cobicistat est administré en concomitance^a

^a Toutes les études sur les interactions ont été effectuées chez des volontaires en bonne santé. ^b ↑ = augmentation, ↓ = réduction; ⇔ = aucun effet

^c L'étude a été menée en présence de 150 mg d'elvitégravir.

^d La comparaison est fondée sur une dose de 150 mg/150 mg d'elvitégravir/de cobicistat, une fois par jour. NC = non calculé

MICROBIOLOGIE

EVOTAZ est une association à dose fixe composée d'atazanavir (ATV) renforcé par le stimulant pharmacocinétique cobicistat. L'ATV est un inhibiteur azapeptidique de la protéase du VIH-1. Ce composé inhibe sélectivement la maturation spécifique du virus des polyprotéines virales Gag et Gag-Pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures. Le cobicistat est un inhibiteur basé sur le mécanisme de l'isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A.

Activité antivirale in vitro

L'atazanavir affiche une activité anti-VIH-1 à une concentration moyenne de 2 à 5 nM efficace à 50 % (CE50) en l’absence de sérum humain contre différents isolats de laboratoire et cliniques cultivés sur des cellules mononucléaires de sang périphérique, des macrophages, des cellules CEM-SS et des cellules MT-2. En culture cellulaire, l'ATV agit contre les isolats des sous-types A, B, C, D, AE, AG, F, G et J du VIH-1 du groupe M. L'ATV agit de façon variable contre les isolats du VIH-2 (de 1,9 à 32 nM), avec des valeurs de CE50 supérieures aux valeurs de CE50 des isolats provenant de patients ayant connu des échecs thérapeutiques. Deux études portant sur les associations médicamenteuses avec l’ATV ont montré un effet antiviral, allant d’additif à antagoniste, in vitro en présence de l’abacavir et des INNTI (délavirdine, éfavirenz et névirapine) ainsi qu’un effet antiviral additif in vitro en présence des IP (amprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir), des INTI (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine et zidovudine), de l’enfuvirtide, un inhibiteur de fusion du VIH-1 et, finalement, de deux médicaments utilisés dans le traitement de l’hépatite virale, l’adéfovir et la ribavirine. Parallèlement, on n’a noté aucune augmentation de la cytotoxicité.

Le cobicistat n'a pas inhibé la protéase du VIH-1 recombinant dans les essais biochimiques et n'a aucune activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et ne contrecarre pas l'effet antiviral des inhibiteurs du VIH.

Résistance

Études cliniques portant sur des patients n'ayant jamais été traités recevant l'atazanavir à 300 mg en association avec le cobicistat à 150 mg : Dans une analyse des échecs thérapeutiques chez les sujets de l'étude 114 jusqu'à la 48^e semaine, des données génotypiques évaluables, issues d'isolats appariés prélevés au début de l'étude et après l'échec thérapeutique, étaient disponibles pour 11 des 12 cas d'échec virologique dans le groupe traité par l'association atazanavir et cobicistat. Chez 2 des 11 sujets, la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine est apparue. Aucun sujet n’a présenté la substitution associée à la résistance au ténofovir ni quelque substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de la protéase. Dans le groupe recevant le ritonavir, des données génotypiques évaluables étaient disponibles sur les 12 cas d'échec virologique; aucun de ces patients n'a connu l'émergence d'une résistance à l'une ou l'autre des composantes du schéma thérapeutique (voir ESSAIS CLINIQUES).

Études cliniques portant sur des patients n'ayant jamais été traités recevant l'atazanavir à 300 mg en association avec le ritonavir à 100 mg : Dans l'étude de phase III AI424-138, une analyse génotypique et phénotypique a été réalisée sur des échantillons provenant de patients ayant connu un échec de la réponse virologique (ARN du VIH ≥ 400 copies/mL) ou ayant abandonné le traitement de 96 semaines avant d'avoir obtenu une suppression virologique avec l'association atazanavir/ritonavir (n = 39; 9 %) ou lopinavir/ritonavir (n = 39; 9 %). Dans le groupe sous atazanavir/ritonavir, un isolat provenant de patients ayant connu un échec de la réponse virologique a présenté une diminution de 56 fois de la sensibilité à l'atazanavir au cours du traitement, caractérisée par l'apparition de substitutions associées à la résistance aux IP en L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V et L90M. Dans le groupe sous atazanavir/ritonavir, cinq des isolats provenant de patients ayant connu un échec du traitement ont présenté une résistance à l'emtricitabine, à la suite de l'apparition d'une substitution M184V (1 patient) ou M184V (4 patients) en cours de traitement. Dans le groupe sous lopinavir/ritonavir, un isolat provenant de patients ayant connu un échec de la réponse virologique a présenté une diminution de 69 fois de la sensibilité au lopinavir au cours du traitement, caractérisée par l’apparition de substitutions associées à la résistance aux IP en V32I, I54I/V, V82A, L90M, L10I, A71I, G73S et L89V. Dans le groupe sous lopinavir/ritonavir, une résistance à l'emtricitabine est apparue dans six des isolats obtenus de patients ayant connu un échec, à la suite d'une substitution M184V.

Études cliniques portant sur des patients traités antérieurement : À la lumière d’études portant sur des patients traités antérieurement par l’ATV ou par l’association ATV/RTV, des mutations associées à une résistance à plusieurs IP sont apparues dans la plupart des isolats résistants à l’ATV provenant de patients ayant connu un échec virologique. Ces isolats démontraient également une sensibilité moindre à plusieurs IP. Les mutations de la protéase survenant le plus souvent dans les isolats des patients ayant connu un échec thérapeutique avec l’ATV à 300 mg une fois par jour et le RTV à 100 mg une fois par jour (en association avec le ténofovir et un INTI) comprenaient les mutations V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V et L89V/Q/M/T. D’autres mutations apparues au cours du traitement par l’ART/RTV, y compris E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T et L90M, sont survenues chez moins de 10 % des isolats provenant des patients. En règle générale, si le VIH-1 d’un patient présentait au départ plusieurs mutations entraînant une résistance à d'autres IP, la résistance à l’ATV découlait de mutations associées à une résistance à d’autres IP et pouvait inclure l’apparition de la mutation 150L. On a noté la présence de la mutation 150L chez les patients traités antérieurement qui ont connu un échec virologique après un traitement à long terme. Des modifications au niveau des sites de clivage protéolytique sont également survenues au cours du traitement par l’ATV, mais il n’y avait pas de corrélation entre la présence de ces modifications et le degré de résistance à l’ATV.

Résistance croisée

Le Tableau 15 montre le lien entre la réponse virologique après 48 semaines et le nombre et le type de mutations primaires associées à une résistance aux IP décelées dans des isolats initiaux de VIH-1 provenant de patients traités antérieurement par des antirétroviraux. Ces patients avaient reçu l'association ATV/RTV une fois par jour ou l'association lopinavir (LPV)/RTV deux fois par jour dans le cadre de l'étude AI424-045.

Globalement, le nombre et le type de mutations initiales entraînant la résistance aux IP ont tous deux influé sur les taux de réponse chez les patients traités antérieurement. Dans le groupe sous ATV/RTV, les patients porteurs d’un virus présentant au moins 3 mutations entraînant une résistance aux IP, y compris une mutation aux positions 36, 71, 77, 82 ou 90, ont obtenu un plus faible taux de réponse que les patients porteurs d’un virus comportant 1 ou 2 mutations entraînant une résistance aux IP, y compris l’une des mutations précitées. Tableau 15 : Taux de réponse de l’ARN du VIH en fonction du nombre et du type de mutations présentes avant le traitement entraînant une résistance aux IP chez les patients traités antérieurement par des antirétroviraux, dans le cadre de l’étude AI424-045; analyse per protocole.

Réponse virologique = ARN du VIH < 400 copies/mLb

Nombre et type de mutations initiales

entraînant une résistance aux IPa

ATV/RTV (n = 110)

LPV/RTV (n = 113)

Au moins 3 mutations primaires entraînant

une résistance aux IP, y compris^c :

D30N 75 % (6/8) 50 % (3/6) M36I/V 19 % (3/16) 33 % (6/18) M46I/L/T 24 % (4/17) 23 % (5/22) I54V/L/T/M/A 31 % (5/16) 31 % (5/16) A71V/T/I/G 34 % (10/29) 39 % (12/31) G73S/A/C/T 14 % (1/7) 38 % (3/8) V77I 47 % (7/15) 44 % (7/16) V82A/F/T/S/I 29 % (6/21) 27 % (7/26) I84V/A 11 % (1/9) 33 % (2/6) N88D 63 % (5/8) 67 % (4/6) L90M 10 % (2/21) 44 % (11/25)

Nombre de mutations primaires initiales entraînant une résistance aux IPa

Tous les patients, per protocole 58 % (64/110) 59 % (67/113) 0-2 mutations 75 % (50/67) 75 % (50/67) 3-4 mutations 41 % (14/34) 43 % (12/28) 5 mutations et plus 0 % (0/9) 28 % (5/18) a Les mutations primaires comprennent toute modification en D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 et L90.

b Il faut interpréter les résultats avec prudence, en raison de la petite taille des sous-groupes. c Données insuffisantes (n < 3) en ce qui a trait aux mutations V32I, I47V, G48V, I50V et F53L.

Dans l'étude AI424-045, les taux de réponse des patients traités antérieurement par des antirétroviraux ont été analysés en fonction du phénotype initial (changement de la sensibilité in vitro comparativement aux valeurs de référence, Tableau 16). Les analyses reposent sur une population de patients sélectionnés, avec 62 % des patients ayant reçu un traitement préalable à base d’INNTI et 35 % ayant reçu un traitement à base d’IP. Des données supplémentaires sont requises pour déterminer les paramètres pertinents sur le plan clinique pour l'atazanavir. Tableau 16 :Phénotype initial en fonction des résultats chez les patients traités antérieurement par des antirétroviraux dans le cadre de l’étude AI424-045; analyse per protocole

Réponse virologique = ARN du VIH < 400 copies/mLb

Phénotype initiala ATV/RTV

(n = 111)

LPV/RTV (n = 111)

0-2 71 % (55/78) 70 % (56/80)

> 2-5 53 % (8/15) 44 % (4/9)

> 5-10 13 % (1/8) 33 % (3/9)

> 10 10 % (1/10) 23 % (3/13)

a Facteur multiplicatif du changement de la sensibilité in vitro, comparativement au type sauvage de référence.

b Il faut interpréter les résultats avec prudence, en raison de la petite taille des sous-groupes.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Atazanavir : La toxicité d’une dose unique d’atazanavir, administré par voie orale, a été évaluée chez la souris et chez le rat, à des doses allant de 200 à 1 600 mg/kg. Chez la souris, des doses de 800 et de 1 600 mg/kg ont entraîné la mort; les signes cliniques comprenaient les tremblements, l’hypoactivité, le ptosis, les selles rares et/ou la coloration urogénitale, ainsi qu’une baisse transitoire du poids corporel moyen (mâles). Les signes cliniques additionnels observés à la dose de 1 600 mg/kg comprenaient la perte du réflexe de redressement, la position allongée et une respiration laborieuse. En général, les signes cliniques ont été observés pour la première fois le 2^e jour et ont disparu en 2 à 3 jours. Les doses allant jusqu’à 400 mg/kg ont été bien tolérées chez la souris, la seule observation, transitoire, étant des selles rares à la dose de 400 mg/kg. Chez la souris, la dose sans effet a été de 200 mg/kg. Chez le rat, aucun effet lié à l'atazanavir n’a été observé après l'administration de doses uniques pouvant atteindre 1 600 mg/kg.

Toxicité à court terme et à long terme

Atazanavir : Des études sur la toxicité orale de doses répétées ont été effectuées chez le rat pendant des périodes de 2 semaines à 6 mois, et chez le chien pendant des périodes de 2 semaines à 9 mois afin d’évaluer la toxicité à court terme et à long terme de l'atazanavir. Les observations relatives à l'atazanavir, généralement limitées au foie, comprenaient des hausses des taux sériques de la bilirubine totale, chez les deux espèces, et des hausses des taux des enzymes hépatiques chez le chien, ainsi qu’une vacuolisation et une hypertrophie hépatocellulaires chez le rat. Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et le chien à des expositions systémiques (ASC) d’atazanavir de 0,4 à 4 fois et de 0,2 à 20 fois, respectivement, l’exposition chez des sujets humains recevant 400 mg une fois par jour. Des changements semblables ont également été relevés lors d’une étude de toxicité de 3 mois, après administration par voie orale, chez la souris, à des expositions de 0,4 à 12 fois l’exposition chez des sujets humains recevant 400 mg, une fois par jour. De plus, chez la souris, des modifications cytotoxiques du foie ont été observées chez des mâles (hausse des taux de transaminases) et des femelles (hausse des taux de transaminases et nécrose de cellules isolées) à des expositions égales et 12 fois supérieures, respectivement, à celle que l’on note chez des sujets humains recevant 400 mg, une fois par jour, tandis qu’aucun effet n’a été observé à des expositions de 0,4 fois et 4 fois, respectivement, l’exposition chez l’humain. Les taux sériques de cholestérol et de glucose ont subi une augmentation minime à légère chez le rat, mais non chez la souris. Des hausses semblables ont été observées lors d’une étude de toxicité initiale de 2 semaines, après administration par voie orale chez le chien. Les études effectuées 2 semaines et 9 mois après administration par voie orale chez le chien n’ont montré aucune modification des taux sériques de cholestérol et de glucose, liée au médicament.

Cardiotoxicité

Atazanavir : In vitro, l'atazanavir a entraîné une augmentation minime de la durée du potentiel d'action chez la fibre de Purkinje de lapin, une faible inhibition des courants sodique et potassique IKr (encodés par HERG) ainsi que du courant IKs (CI₅₀ > 30 µM), et une inhibition modérée du courant calcique (CI₅₀ = 10,4 µM). Les modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l’intervalle PR, allongement de l’intervalle QT et allongement du complexe QRS) n’ont été observées qu’au cours d’une étude de toxicité initiale de 2 semaines après administration par voie orale chez le chien, et elles ont été considérées comme des conséquences de la toxicité clinique marquée et non comme un effet direct du médicament. Les études effectuées 2 semaines et 9 mois après administration par voie orale chez le chien n’ont montré aucune modification électrocardiographique liée au médicament.

Cobicistat : Les études ex vivo chez le lapin et les études in vivo chez le chien semblent indiquer que le cobicistat a un faible potentiel d'allonger l'intervalle QT, et qu'il pourrait allonger légèrement l'intervalle PR et diminuer la fonction ventriculaire gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l'exposition chez l'humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur l'électrocardiogramme).

Reproduction et tératologie

Atazanavir : Lors d’une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a modifié le cycle œstral sans entraîner d’effet sur l’accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez des rats et des lapins à des doses toxiques pour la mère. Lors de l’évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat, l’atazanavir a produit une réduction transitoire du poids corporel des ratons à une dose toxique pour la mère. Les concentrations systémiques d’atazanavir entraînant une toxicité pour la mère étaient au moins égales, voire légèrement supérieures, à celles observées chez des sujets humains recevant 400 mg une fois par jour.

Cobicistat : Des études sur la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin. Les études chez les animaux n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect du cobicistat sur la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Aucun effet sur les paramètres d'accouplement et de fertilité n'a été observé.

Les études chez les animaux n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni effet sur la fonction reproductrice. Chez la descendance des rates et des lapines traitées par du cobicistat pendant la grossesse, aucun effet significatif sur le plan toxicologique n'a été observé sur les paramètres du développement. Chez les rats et les lapins, l'exposition aux DSENO (doses sans effet nocif observé) embryofœtales a été respectivement 1,4 et 3,3 fois supérieure à l’exposition chez l'humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Le cobicistat n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles à une exposition quotidienne (ASC) environ 3,3 fois supérieurs à l'exposition chez l'humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

La fertilité était normale chez la progéniture de rates exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu'à la maturité sexuelle à une exposition quotidienne (ASC) environ 0,9 fois supérieure à l'exposition chez l'humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Carcinogenèse et mutagenèse

Atazanavir : On a mené des études sur le pouvoir cancérigène de l’atazanavir chez des souris et des rats. Les souris ont reçu des doses de 20, de 40 et de 80 mg/kg/jour (mâles) et de 40, de 120 et de 360 mg/kg/jour (femelles). Chez les souris femelles, on a noté une hausse de la fréquence des adénomes hépatocellulaires bénins à la dose la plus élevée. Cette dose correspondait à environ sept fois l’exposition des humains recevant 400 mg d’atazanavir, une fois par jour. On n’a observé aucune hausse de la fréquence des tumeurs chez les souris femelles recevant de plus faibles doses ou chez les souris mâles, toutes doses confondues. Les doses non tumorigènes chez les souris mâles et femelles entraînaient une exposition correspondant à environ quatre fois celle chez les humains recevant 400 mg par jour. Chez les rats ayant reçu des doses de 100, de 350 et de 1 200 mg/kg/jour, on n’a noté aucune hausse de la fréquence des différents types de tumeurs. Les fortes doses administrées aux rats correspondaient à environ deux fois (mâles) et six fois (femelles) l’exposition des humains recevant l’atazanavir à 400 mg/jour. La signification clinique des adénomes hépatocellulaires bénins chez les souris femelles recevant la dose la plus élevée est inconnue, puisque ces tumeurs bénignes sont survenues seulement après une exposition (environ sept fois celle de l’humain recevant 400 mg/jour) causant des lésions hépatiques importantes. L’atazanavir a donné des résultats positifs dans un essai in vitro du pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains en culture primaire, avec et sans activation métabolique. L’atazanavir a donné des résultats négatifs in vitro, au test de réversion de Ames, in vivo, aux tests du micronoyau et de réparation de l’ADN chez le rat et in vivo, au test de dommage à l’ADN dans le duodénum de rats (test des comètes).

Cobicistat : Une étude sur le pouvoir cancérigène à long terme chez la souris n'a révélé aucune augmentation liée au médicament de la fréquence des tumeurs à des doses allant jusqu'à 50 et 100 mg/kg/jour (chez les mâles et les femelles respectivement). L'exposition au cobicistat à ces doses a été environ 7 fois (mâles) et 16 fois (femelles) plus élevée, respectivement, que l'exposition systémique chez l'humain à la dose quotidienne thérapeutique. Au cours d'une étude sur le pouvoir carcinogène à long terme du cobicistat chez le rat, une augmentation de la fréquence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la glande thyroïde a été observée à des doses de 25 et de 50 mg/kg/jour chez les mâles et de 30 mg/kg/jour chez les femelles. Ces résultats observés dans les cellules folliculaires sont considérés comme spécifiques du rat, résultant de l'induction des enzymes microsomales hépatiques et d'un déséquilibre hormonal thyroïdien, et ils ne sont pas pertinents pour l'humain. Aux plus fortes doses évaluées au cours de l'étude sur le pouvoir carcinogène chez le rat, les expositions systémiques ont été environ deux fois plus élevées que l'exposition systémique chez l'humain à la dose quotidienne thérapeutique.

Le cobicistat n'était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne inverse (test de Ames), le test du lymphome chez la souris et le test du micronoyau chez le rat.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Gallant J, Koenig E, Andrade-Villanueva J, Chetchotisakd P, DeJesus E, Antunes

   F et al. Cobicistat Versus Ritonavir as a Pharmacoenhancer of Atazanavir Plus Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-Naïve HIV Type 1-Infected Patients: Week 48 Results. Journal of Infectious Diseases, accès anticipé, publié le 19 avril 2013, DOI : 10.1093/infid/jit122.