Prezcobix : monographie de produit

1 INDICATIONS

PREZCOBIX^® (darunavir/cobicistat), une association à dose fixe de darunavir et de cobicistat, administré en concomitance avec d’autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement de l’infection au VIH chez les patients adultes n’ayant jamais été traités et chez ceux ayant déjà été traités qui ne présentent pas de mutations associées à une résistance (MAR) au darunavir.

Pour une description des données cliniques et de la posologie à l’appui de cette indication, voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ÉTUDES CLINIQUES.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

L’innocuité et l’efficacité de PREZCOBIX n’ont pas été établies chez les enfants (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les études cliniques sur PREZCOBIX n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient au traitement différemment des patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration et de la surveillance du traitement par PREZCOBIX chez les patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de pharmacothérapie concomitante (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

2 CONTRE-INDICATIONS

PREZCOBIX est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

PREZCOBIX est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

L’administration de PREZCOBIX est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend en grande partie du système CYP3A et dont des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves ou menaçant le pronostic vital (agents à index thérapeutique étroit). Le darunavir et le cobicistat sont tous les deux des substrats de l’isoforme CYP3A. L’administration concomitante de PREZCOBIX et d’inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car elle pourrait diminuer l’exposition au darunavir et au cobicistat et entraîner une perte potentielle d’efficacité du darunavir ainsi qu’une possible résistance. Les médicaments qui sont contre-indiqués avec PREZCOBIX sont énumérés dans le Tableau 1 (voir également 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4). Tableau 1 : Médicaments contre-indiqués avec PREZCOBIX

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

PREZCOBIX est composé de darunavir, un inhibiteur de la protéase du VIH et de cobicistat, un agent de potentialisation pharmacocinétique.

Une fois le traitement par PREZCOBIX commencé, les patients ne doivent pas modifier la dose ni interrompre le traitement sans en avoir reçu la directive d’un professionnel de la santé. Si l’abandon du traitement par les composants de PREZCOBIX est indiqué, si une modification de la dose de darunavir est nécessaire ou si les patients sont incapables d’avaler le comprimé PREZCOBIX, le darunavir et le cobicistat sont aussi offerts dans des formes posologiques séparées. Se reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs pour connaître l’utilisation correcte de ces produits.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

Le schéma posologique oral recommandé pour PREZCOBIX chez les patients ayant déjà été traités ou non par des antirétroviraux et qui ne présentent pas de mutations associées à une résistance (MAR) au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) est d’un comprimé, à prendre une fois par jour avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition à PREZCOBIX (voir 9.5 Interactions médicament-aliment, Effets des aliments sur l'absorption orale et 10.3 Pharmacocinétique).

Avant d’instaurer le traitement, il est recommandé d’effectuer un test génotypique chez tous les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral. S’il n’est pas possible d’effectuer le test et qu’un traitement par le darunavir est envisagé,

• il est recommandé d’administrer PREZCOBIX seulement aux patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la protéase.
• il n’est pas recommandé d’administrer PREZCOBIX aux patients ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase. PREZISTA doit être administré plutôt que PREZCOBIX. Voir la monographie de PREZISTA pour connaître les recommandations posologiques.

Patients pédiatriques

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans la population pédiatrique.

Patients âgés

Il n’existe pas de données suffisantes quant à la dose recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus. En général, on doit faire preuve de prudence dans l’administration et le suivi de PREZCOBIX chez les patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de pharmacothérapie concomitante (voir 1 INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Grossesse et période post-partum

PREZCOBIX n’est pas recommandé chez la femme enceinte en raison d’une diminution significative de l’exposition au darunavir et au cobicistat pendant la grossesse.

Il ne faut pas instaurer de traitement par PREZCOBIX pendant la grossesse. Les femmes sous PREZCOBIX qui deviennent enceintes doivent changer de traitement (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Dysfonction hépatique

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation de PREZCOBIX chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’efficacité et l’innocuité de PREZCOBIX n’ont pas été établies chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le foie. Les résultats des études portant sur le darunavir/ritonavir et sur le cobicistat en monothérapie semblent indiquer qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Un traitement par PREZCOBIX ne doit pas être instauré en association avec un traitement contenant de l’emtricitabine, de la lamivudine, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de l’adéfovir chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 70 mL/min car, en deçà de 50 mL/min, il faut ajuster la dose de ces médicaments, et de tels ajustements posologiques n’ont pas été établis dans le cadre d’un traitement d’association avec PREZCOBIX (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

Les comprimés PREZCOBIX doivent être avalés entiers sans les briser ni les écraser afin d’assurer l’administration de la dose complète.

Prise de didanosine

Comme il est recommandé que la didanosine soit administrée à jeun, celle-ci doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après PREZCOBIX (administré avec des aliments).

4.5 Dose omise

Si le patient n’a pas pris une dose de PREZCOBIX et que moins de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue, la dose omise doit être prise dès que possible. Si le patient n’a pas pris une dose de PREZCOBIX et que plus de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle. Les doses doivent être prises avec des aliments et ne doivent pas être doublées.

5 SURDOSAGE

L’expérience du surdosage aigu avec PREZCOBIX est limitée chez l’être humain. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de solution orale de darunavir seul et jusqu’à 1 600 mg de la préparation en comprimés de darunavir pris en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans entraîner de symptômes indésirables.

L’expérience clinique avec le cobicistat administré à des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Dans le cadre de deux études, on a administré une dose unique de cobicistat à 400 mg à un total de 60 sujets sains. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé, et on ne connaît pas les effets associés à des doses supérieures.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à PREZCOBIX. Le traitement du surdosage de PREZCOBIX consiste à assurer les mesures de soutien habituelles avec surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Comme le darunavir et le cobicistat se lient en grande partie aux protéines du plasma, la dialyse sera vraisemblablement peu efficace pour éliminer une quantité significative des substances actives.

Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Forme pharmaceutique, teneur, composition et conditionnement

Description

Comprimés PREZCOBIX

Les comprimés PREZCOBIX (darunavir/cobicistat) à 800/150 mg sont roses, ovales et pelliculés; ils renferment une quantité d’éthanolate de darunavir équivalant à 800 mg de darunavir par comprimé et 150 mg de cobicistat. Chaque comprimé porte les inscriptions en creux « 800 » d’un côté et « TG » de l’autre. Chaque flacon contient 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

PREZCOBIX n’est pas un traitement définitif de l’infection au VIH-1 ou du sida. Les patients recevant le darunavir/cobicistat ou toute autre thérapie antirétrovirale peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection au VIH-1. Il faut continuer à prendre des précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH. PREZCOBIX ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des produits ou traitements contenant du ritonavir ou du cobicistat; PREZCOBIX ne doit pas être utilisé en association avec l’un de ses composants (darunavir ou cobicistat).

PREZCOBIX ne doit pas être utilisé en association avec un autre antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (p. ex. avec de l’atazanavir, de l’indinavir, du lopinavir ou du saquinavir).

La prudence s’impose lors de l’administration de PREZCOBIX à des patients qui ont déjà reçu un traitement à base d’inhibiteurs de la protéase. Il est recommandé d’effectuer un test génotypique. Toutefois, s’il n’est pas possible d’effectuer le test, il est recommandé d’administrer PREZCOBIX seulement aux patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la protéase (voir 10.3 Pharmacocinétique).

En raison de l’inhibition du CYP3A par PREZCOBIX, la co-administration de PREZCOBIX et de quétiapine pourrait entraîner une élévation des concentrations de quétiapine. Des réactions indésirables graves et menaçant le pronostic vital liées à la quétiapine ont été signalées lors de l’utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A. PREZCOBIX ne doit pas être utilisé en association avec de la quétiapine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une surveillance et des réductions de dose pourraient être requises si nécessaire.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le potentiel cancérogène du darunavir a été évalué par administration orale (gavage) chez la souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des augmentations liées à la dose de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces, ainsi qu’une augmentation de l’incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez le rat mâle. Ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour les êtres humains. D’après les mesures d’ASC, l’exposition au darunavir aux doses étudiées a été inférieure ou approximativement équivalente à l’exposition chez l’être humain à la dose thérapeutique recommandée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

Le darunavir ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique lors d’une série de tests in vitro et in vivo comprenant le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

Pour obtenir des renseignements concernant le cobicistat, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète sucré/hyperglycémie

On a signalé le développement d’un diabète sucré, l’exacerbation d’un diabète sucré existant et une hyperglycémie pendant la période de surveillance postcommercialisation chez des patients infectés par le VIH et traités par inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont dû commencer à recevoir de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux ou ajuster la dose de ces agents afin de traiter ces effets. Certains sujets ont développé une acidocétose diabétique. L’hyperglycémie a persisté chez certains des patients qui ont arrêté de prendre les IP. Comme ces incidents ont été signalés volontairement dans le cadre de la pratique clinique, on ne peut pas faire d’estimation de la fréquence de ces événements et on n’a pas établi de rapport causal entre le traitement par IP et ces événements.

Élévations lipidiques

Le traitement par le darunavir a entraîné dans certains cas une augmentation des concentrations de cholestérol total et de triglycérides. Une évaluation des triglycérides et du cholestérol doit être réalisée avant d’instaurer le traitement par PREZCOBIX et à intervalles réguliers au cours du traitement. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en fonction du tableau clinique. Se reporter au Tableau 4 et au Tableau 5 pour des informations complémentaires sur les interactions médicamenteuses potentielles entre PREZCOBIX et des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou d’autres agents réduisant les lipides sériques. Système sanguin et lymphatique

Une augmentation des saignements, incluant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, a été signalée chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, un facteur VIII additionnel a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit. On n’a pas établi de rapport causal entre le traitement par inhibiteur de la protéase et ces événements; cependant, la fréquence des épisodes de saignements doit être étroitement surveillée chez les patients sous PREZCOBIX.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Dysfonction hépatique

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation de PREZCOBIX chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il existe toutefois des données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée prenant soit le darunavir, soit le cobicistat.

PREZCOBIX est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les patients ayant une atteinte hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh respectivement) doivent être étroitement surveillés.

Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST et de PREZISTA.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite d’origine médicamenteuse (p. ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été signalés lors de l’utilisation du darunavir/ritonavir. Dans le cadre du programme de développement clinique du darunavir (n = 3 063), des cas d’hépatite ont été signalés chez 0,5 % des patients recevant un traitement par l’association darunavir/ritonavir.

Des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, mortels pour certains, ont été signalés en période de postcommercialisation. Ils sont en général survenus chez des patients porteurs du VIH avancée et prenant de multiples médicaments en concomitance, ou présentant des comorbidités dont une co-infection de type hépatite B ou C, et/ou développant un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. On n’a pas établi de relation causale avec le traitement par darunavir/ritonavir.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les patients présentant une hépatite B et/ou C chronique et traités avec une association antirétrovirale présentent un risque accru d’événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement mortels. Il existe actuellement peu d’information sur l’utilisation de PREZCOBIX chez ces patients.

Avec l’association darunavir/ritonavir, l’incidence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire était comparable chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C et les patients qui n’étaient pas co-infectés, à l’exception de l’élévation des enzymes hépatiques. Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C recevant l’association darunavir/ritonavir étaient plus susceptibles de présenter, au départ ou en cours de traitement, un taux élevé de transaminases hépatiques que les patients sans hépatite virale chronique. Les patients présentant une co-infection chronique par le virus de l’hépatite B et/ou C doivent faire l’objet d’une surveillance adéquate.

Les patients présentant une dysfonction hépatique préexistante, dont une hépatite chronique B ou C, sont plus fréquemment atteints d’anomalies de la fonction hépatique pendant un traitement antirétroviral combiné. Un suivi approprié est nécessaire avant d’instaurer le traitement par PREZCOBIX et une surveillance renforcée doit être envisagée chez les patients qui présentent au départ une élévation des taux de transaminases, une hépatite B et/ou C active ou une affection hépatique sous-jacente, surtout pendant quelques mois au début du traitement par PREZCOBIX. Des signes de dysfonction hépatique nouvelle ou d’aggravation d’une dysfonction hépatique existante (y compris une élévation cliniquement importante des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie au toucher et hépatomégalie) chez des patients sous PREZCOBIX devraient amener le prescripteur à envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Pancréatique

Des cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par le darunavir/ritonavir, notamment chez ceux qui avaient développé une augmentation marquée du taux de triglycérides. Bien qu’une relation de cause à effet avec le darunavir n’ait pas été établie, une élévation marquée des triglycérides est un facteur de risque de développement d’une pancréatite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Élévations lipidiques). Les patients présentant une maladie au VIH avancée peuvent être à risque d’élévation du taux de triglycérides et de pancréatite, et les patients ayant des antécédents de pancréatite peuvent avoir un risque accru de récurrence pendant le traitement par PREZCOBIX.

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Pendant la phase initiale de traitement, les patients répondant au traitement antirétroviral peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes torpides ou résiduelles (comme les infections au complexe Mycobacterium avium [MAC] ou au cytomégalovirus [CMV], la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et la tuberculose) qui peuvent nécessiter une évaluation plus approfondie et un traitement.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves, l'hépatite auto-immune, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont aussi été observés dans les cas de reconstitution immunitaire. Toutefois, le délai avant l’apparition de ces troubles est plus variable et ils peuvent même survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Fonction rénale

Effets sur la créatinine sérique

L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir n’étaient pas affectés de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une atteinte rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min, n = 20). Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une dysfonction rénale grave ou une maladie rénale au stade terminal. Il a été démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance estimée de la créatinine due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire. Une augmentation du taux de créatinine sérique causée par l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg par dL par rapport au départ. Il convient de tenir compte de cet effet lors de l’interprétation des variations de la clairance de la créatinine chez les patients qui commencent un traitement par PREZCOBIX, notamment lorsqu’il est administré en concomitance avec un médicament pour lequel on recommande des ajustements posologiques en fonction de la clairance estimée de la créatinine. Les recommandations posologiques ne sont pas disponibles pour les médicaments nécessitant un ajustement posologique s’ils sont administrés avec le cobicistat chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Il est donc recommandé d’envisager d’autres médicaments qui ne requièrent pas d’ajustements posologiques.

Évaluer la clairance estimée de la créatinine avant d’instaurer le traitement par PREZCOBIX. Bien que le cobicistat puisse causer une modeste augmentation du taux de créatinine sérique et de faibles baisses de la clairance estimée de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire, l’innocuité rénale chez les patients qui présentent une augmentation confirmée du taux de créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dL, par rapport au départ, doit faire l’objet d’une étroite surveillance.

Apparition ou aggravation d’une dysfonction rénale lors de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil

Des cas de dysfonction rénale, dont certains d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi, ont été signalés lorsque le cobicistat était utilisé en concomitance avec un traitement antirétroviral qui contient du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF).

• Par conséquent, il ne faut pas administrer le cobicistat en association avec un traitement contenant du ténofovir DF à des patients dont la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 70 mL/min car, en deçà de 50 mL/min, il faut ajuster la dose de ténofovir DF, et de tels ajustements posologiques n’ont pas été établis dans le cadre d’un traitement d’association avec le cobicistat.
• Si le cobicistat est administré en association avec le ténofovir DF, il faut obtenir les données sur la présence au départ de glucose et de protéines dans l’urine, et assurer une surveillance régulière de la clairance estimée de la créatinine ainsi que des taux de glucose et de protéines dans l’urine pendant le traitement.
• Chez les patients atteints ou à risque de dysfonction rénale, il faut mesurer le taux de phosphore sérique.
• Il faut éviter l’utilisation concomitante ou récente d’un agent néphrotoxique avec l’association cobicistat/ténofovir DF.

Puisque la clairance rénale du darunavir et du cobicistat est limitée, on ne s’attend pas à une diminution de leur clairance corporelle totale chez les patients ayant une dysfonction rénale. Le darunavir et le cobicistat se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, et il est donc peu probable qu’ils soient éliminés en proportion importante par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Sensibilité et résistance

Le darunavir renferme une fraction sulfamide. On doit utiliser PREZCOBIX (darunavir/cobicistat) avec prudence chez les patients présentant une allergie connue aux sulfamides. On ignore le risque de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des sulfamides et le darunavir. Dans des études cliniques sur l’association darunavir/ritonavir, l’incidence et la sévérité des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans antécédents d’allergie aux sulfamides.

Appareil cutané

Réactions cutanées sévères

Dans le cadre du programme de développement clinique (n = 3 063), pendant lequel le darunavir était administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose, des réactions cutanées graves pouvant être accompagnées d’une fièvre et/ou d’une élévation des taux de transaminases ont été rapportées chez 0,4 % des patients. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (< 0,1 %) ont été rapportés. Après la commercialisation du produit, des cas de nécrolyse épidermique toxique, d’éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]) ainsi que des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été signalés très rarement (< 0,01 %). Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées graves se développent, il faut arrêter immédiatement le traitement par PREZCOBIX. Ces signes peuvent comprendre : éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, ampoules, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Des éruptions cutanées (de tous grades indépendamment du rapport causal) se sont développées chez 10,3 % des patients traités par le darunavir/ritonavir (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il s’agissait en général d’éruptions de sévérité légère à modérée, souvent apparues dans les quatre premières semaines de traitement et résolues pendant la continuation du traitement. Le taux d’abandon du traitement en raison d’éruptions cutanées chez les patients recevant du darunavir/ritonavir a été de 0,5 %.

Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez des patients ayant déjà été traités et recevant un traitement combinant darunavir/ritonavir + raltégravir par rapport aux patients recevant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou du raltégravir sans darunavir/ritonavir. Cependant, le taux de survenue des éruptions cutanées considérées comme étant liées au médicament était similaire dans les trois groupes. Ces éruptions étaient de sévérité légère à modérée et n’ont pas entraîné de modification thérapeutique ou d’arrêt du traitement.

Dans le cadre d’un essai à un seul groupe portant sur le darunavir à 800 mg une fois par jour administré en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour et d’autres antirétroviraux, 15,7 % des patients ont présenté des éruptions cutanées et 2,2 % ont abandonné le traitement en raison d’éruptions cutanées. Il s’agissait en général d’éruptions de sévérité légère à modérée, survenues dans les quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la continuation du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). 7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

PREZCOBIX n’est pas recommandé chez la femme enceinte en raison d’une diminution significative de l’exposition au darunavir et au cobicistat pendant la grossesse. Il ne faut pas instaurer de traitement par PREZCOBIX chez les femmes enceintes. Il est recommandé de recourir à un autre traitement chez les femmes sous PREZCOBIX qui deviennent enceintes.

PREZCOBIX en association avec un traitement de base a été évalué au cours d’un essai clinique mené chez 7 femmes enceintes pendant les second et troisième trimestres de grossesse ainsi que durant la période post-partum (c’est-à-dire durant les 6 à 12 semaines qui suivaient l’accouchement). Les données pharmacocinétiques ont montré que l’exposition au darunavir potentialisé par le cobicistat était significativement plus faible durant la grossesse par comparaison à la période post-partum (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Femmes enceintes et femmes qui allaitent).

Il n’existe aucune donnée clinique sur la réponse virologique lorsqu’un traitement par PREZCOBIX est instauré au cours de la grossesse.

À des expositions cliniquement pertinentes, les études sur le darunavir et le cobicistat menées chez les animaux n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs ou indirects quant à la toxicité sur le développement ou la fonction reproductive, ou quant à la fertilité. Cependant, en raison d’une biodisponibilité limitée ou de contraintes posologiques du darunavir, les expositions obtenues chez les animaux (d’après l’ASC) ne représentaient que 50 % (souris et rat) et 5 % (lapin) de celles obtenues chez l’être humain à la dose clinique recommandée avec potentialisation par le ritonavir (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Registre des grossesses sous traitement antirétroviral : Un registre appelé Antiretroviral Pregnancy Registry a été établi pour surveiller l’évolution de la mère et du fœtus lors de grossesses chez des femmes exposées à PREZCOBIX. Nous encourageons les médecins à enregistrer leurs patientes en composant le 1-800-258-4263.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter pour éviter le risque de transmission postnatale du VIH. On ignore si le darunavir, le cobicistat ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Or, des études chez l’animal ont démontré que le darunavir et le cobicistat sont excrétés dans le lait. En raison du risque de transmission du VIH et du risque d’événements indésirables graves chez les nourrissons, on doit aviser les mères de ne pas allaiter leur enfant si elles reçoivent PREZCOBIX (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans)

PREZCOBIX n’est pas indiqué chez les patients de moins 18 ans. L’innocuité et l’efficacité de PREZCOBIX n’ont pas été établies chez les enfants. Dans des études précliniques sur le darunavir, une toxicité et une mortalité ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du darunavir (de 20 mg/kg à 1 000 mg/kg) jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours

(voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les études cliniques sur PREZCOBIX n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient au traitement différemment des patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence dans l’administration et le suivi de PREZCOBIX chez des patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de pharmacothérapie concomitante.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité global de PREZCOBIX est fondé sur les données cliniques disponibles provenant de l’essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130) et sur toutes les données disponibles provenant des essais cliniques et des rapports de pharmacovigilance portant sur le darunavir/ritonavir et le cobicistat administrés en association avec d’autres antirétroviraux. Par ailleurs, ce profil d’innocuité corrobore les données présentées ci-dessous.

Sauf indication contraire, les effets indésirables liés au darunavir/ritonavir ou au cobicistat sont considérés comme étant des effets indésirables de PREZCOBIX.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/150 mg die signalés au cours des études cliniques

L’innocuité du darunavir administré en association avec le cobicistat a été évaluée dans le cadre d’un essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130). Pendant cet essai, 295 patients n’ayant jamais été traités et 18 patients ayant déjà été traités ont reçu le darunavir à 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour, tous deux utilisés en monothérapie, en plus d’autres antirétroviraux pendant au moins 48 semaines. Chez 313 patients traités par le darunavir/cobicistat, l’exposition moyenne était de 58,4 semaines.

Dans le cadre de l’essai GS-US-216-0130, la majorité des effets indésirables médicamenteux (EIM) signalés pendant le traitement par le darunavir/cobicistat étaient légers. Les EIM modérés à graves (grades 2 à 4) les plus fréquents (≥ 5 %) liés au darunavir/cobicistat étaient la diarrhée et les éruptions cutanées. L’EIM grave (grade 3 ou 4) le plus fréquent (≥ 1 %) était l’hypersensibilité médicamenteuse. Tous les autres EIM de grade 3 ou 4 ont été signalés chez moins de 1 % des patients. En outre, 3,8 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’EIM.

Les EIM de grades 2 à 4 rapportés durant l’essai GS-US-216-0130 et considérés comme étant associés à PREZCOBIX figurent dans le Tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Effets indésirables médicamenteux d’intensité au moins modérée

(≥ grade 2) signalés chez ≥ 1 % des patients adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des antirétroviraux et ayant reçu du darunavir/cobicistat à 800/150 mg die (étude ouverte GS-US-216-0130; analyses de 48 semaines)

Effets indésirables liés au darunavir/ritonavir à 800/100 mg die signalés au cours des études cliniques

L’évaluation de l’innocuité est fondée sur l’ensemble des données sur l’innocuité provenant de deux essais de phase III randomisés, contrôlés et ouverts : l’essai TMC114-C211, mené chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux, qui comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au traitement de comparaison administré chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux; et l’essai TMC114-C229 qui comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. chez des patients infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités et dont le test de résistance génotypique au moment de la sélection n’a révélé aucune mutation associée à une résistance au darunavir. L’évaluation comprend aussi des EIM supplémentaires signalés dans le cadre d’autres essais cliniques. La majorité des effets indésirables signalés pendant le traitement par le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die étaient légers.

Les EIM liés au darunavir/ritonavir à 800/100 mg die d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) survenus chez ≥ 1 % des patients adultes infectés par le VIH-1 comprenaient les douleurs abdominales, l’anorexie, la diarrhée, les céphalées, les nausées, le prurit, les éruptions cutanées, l’urticaire et les vomissements.

EIM graves

Les EIM graves d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) signalés en présence du darunavir/ritonavir dans le cadre des études de phase IIb et de phase III sont les suivants : douleur abdominale, hépatite aiguë, pancréatite aiguë, anorexie, asthénie, diabète sucré, diarrhée, fatigue, céphalées, augmentation du taux d’enzymes hépatiques, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, augmentation du taux de lipoprotéines de basse densité, nausées, augmentation du taux d’enzymes pancréatiques, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson et vomissements.

Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST et de PREZISTA.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/150 mg die signalés au cours des études cliniques

Effets indésirables médicamenteux moins fréquents déterminés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Les événements indésirables apparus chez moins de 1 % des patients recevant le darunavir/cobicistat et considérés comme au moins possiblement liés au traitement et d’une sévérité au moins modérée sont énumérés ci-dessous par système organique :

Affections gastro-intestinales : dyspepsie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Affections du système immunitaire : syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie

Affections psychiatriques : rêves anormaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit.

Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/100 mg die signalés au cours des études cliniques

Les EIM moins fréquents d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) survenus chez < 1 % des patients adultes infectés par le VIH-1 comprenaient la distension abdominale, les rêves anormaux, l’hépatite aiguë, la pancréatite aiguë, l’œdème de Quincke, l’asthénie, le diabète sucré, la dyspepsie, la flatulence, la fatigue, la gynécomastie, l’hypersensibilité (médicamenteuse), le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, la lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie), la myalgie, l’ostéonécrose, le prurit, le syndrome de Stevens-Johnson et l’urticaire.

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/150 mg die signalés au cours des études cliniques

Résultats anormaux en chimie clinique

Les pourcentages de patients adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des antirétroviraux, qui ont été traités par le darunavir/cobicistat à 800/150 mg die et qui présentent des anomalies de laboratoire de grade 2 à 4 considérées comme des EIM, sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 : Anomalies de laboratoire de grades 2 à 4 observées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des antirétroviraux (étude ouverte GS-US-216-0130; analyses de 48 semaines)

Il a été démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance estimée de la créatinine due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale glomérulaire. Une augmentation du taux de créatinine sérique causée par l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg par dL par rapport au départ. Dans l’essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130), une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) en fonction de la clairance de la créatinine, selon le calcul par la formule de Cockcroft-Gault, a été observée à la semaine 2 et est demeurée stable jusqu’à la semaine 48. La variation moyenne ± É-T du DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault, par rapport au départ, était de -9,6 ± 13,66 mL/min à la semaine 2, de -11,5 ± 15,47 mL/min à la semaine 24 et de -9,6 mL/min à la semaine 48.

Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/100 mg die signalés au cours des études cliniques

Parmi les anomalies de laboratoire de grades 2 à 4 considérées comme des EIM, notons la hausse de la PAL, de l’ALT, de l’AST, du glucose, du C-LDL, du cholestérol total, de l’amylase pancréatique, de la lipase pancréatique, des triglycérides et l’hyperbilirubinémie.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation

En plus des événements indésirables identifiés au cours des essais cliniques, les événements indésirables suivants ont été relevés dans le cadre de la pharmacovigilance et ajoutés en raison de leur gravité, de leur fréquence, de leur possible causalité avec le darunavir/ritonavir ou d’une combinaison de ces facteurs. Parce qu’ils ont été signalés spontanément dans une population de taille inconnue, l’estimation de leur incidence n’a pu être établie. Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, pancytopénie, thrombopénie et neutropénie

Affections cardiaques : bradycardie, myocardite

Affections oculaires : gonflement oculaire, uvéite, maculopathie, vision trouble

Affections gastro-intestinales : pancréatite, pancréatite à rechutes, hémorragie rectale, gastrite

Affections hépatobiliaires : obstruction du canal biliaire, cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, hépatite, hépatotoxicité, ictère

Infections et infestations : infection à Clostridium, cryptosporidiose, encéphalite à cytomégalovirus, hépatite B, candidose œsophagienne, leucoencéphalopathie multifocale progressive, septicémie

Investigations : phosphatase alcaline sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée, test de la fonction hépatique anormal

Affections du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, troubles auto-immuns tels que la maladie de Graves et l’hépatite auto-immune

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures : toxicité médicamenteuse

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperkaliémie, acidose métabolique

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myosite, ostéonécrose, rhabdomyolyse, sensation de lourdeur, arthrite, douleur dans les os, douleur dans les membres, arthropathie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : néoplasme diffus à grandes cellules B, tumeur hépatique maligne, lymphome

Affections du système nerveux : altération de l’état de conscience, accident vasculaire cérébral, étourdissements, paralysie faciale, convulsion grand mal, infarctus cérébral ischémique, trouble du système nerveux, neuromyopathie, petit mal épileptique

Affections psychiatriques : suicide réussi, anxiété, dépression

Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë, hématurie, nécrose tubulaire rénale, clairance de la créatinine rénale diminuée, débit de filtration glomérulaire diminué, insuffisance rénale, protéinurie, néphropathie cristalline

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : syndrome de détresse respiratoire aiguë, lésion pharyngée, pneumothorax, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire, épistaxis

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : angio-œdème, éruption cutanée, œdème de la face, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de DRESS ([Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Le darunavir et le cobicistat sont tous deux inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). PREZCOBIX ne doit pas être co-administré avec des produits médicinaux dont la clairance dépend en grande partie du CYP3A4 et dont des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves ou menaçant le pronostic vital (index thérapeutique étroit). Des exemples de ces produits incluent l’alfuzosine, l’amiodarone, l’apixaban, la colchicine (chez des patients présentant une dysfonction rénale et/ou hépatique), le dabigatran, le dronédarone, l’elbasvir/grazoprévir, les alcaloïdes de l’ergot de seigle (p. ex. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine), la lidocaïne (systémique), l'ivabradine, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le naloxégol, le pimozide, le rivaroxaban, le salmétérol, le sildénafil (lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor et le triazolam (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Le cobicistat inhibe les transporteurs OAPT1B. PREZCOBIX ne doit pas être coadministré avec des produits médicinaux qui sont des substrats de ces transporteurs et qui, lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec PREZCOBIX, peuvent subir une augmentation significative de leurs concentrations plasmatiques. Ces produits médicinaux incluent l’elbasvir/grazoprévir.
• La rifampicine, le millepertuis commun (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital sont des inducteurs puissants du métabolisme du CYP450. PREZCOBIX ne doit pas être co-administré avec ces produits parce que l’administration concomitante de ces produits peut entraîner une baisse importante des concentrations plasmatiques de darunavir, et donc, une perte de l’effet thérapeutique de PREZCOBIX et le développement d’une résistance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le darunavir est un inhibiteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6 et un puissant inhibiteur du CYP3A4. Le cobicistat ne devrait pas inhiber les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Le cobicistat ne devrait pas induire l’activité des enzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 ou de la protéine liée à la multirésistance médicamenteuse 1 (MDR1). Le cobicistat inhibe notamment les transporteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ainsi que les transporteurs MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. Par conséquent, l’administration concomitante de PREZCOBIX et de médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait amplifier ou prolonger leur effet thérapeutique et les événements indésirables (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4 et Tableau 5). La co-administration de PREZCOBIX et de médicaments qui ont un ou des métabolites actifs formés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ce ou ces métabolites actifs, ce qui pourrait entraîner une perte de leur effet thérapeutique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 5).

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui sont des inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’abaisser les concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat. L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A peut potentiellement entraîner une perte de l’efficacité du darunavir et le développement possible d’une résistance au médicament (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4 et Tableau 5). La co-administration de PREZCOBIX et d’autres produits médicinaux qui inhibent le CYP3A peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat.

PREZCOBIX ne doit pas être utilisé en association avec d’autres antirétroviraux nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (p. ex. avec l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir ou le saquinavir). Il faut éviter d’utiliser en concomitance PREZCOBIX et des produits ou des traitements contenant du darunavir, du ritonavir ou du cobicistat. Il faut éviter d’utiliser PREZCOBIX en association avec un de ses composants (darunavir ou cobicistat).

Le profil d’interactions du darunavir dépend de l’utilisation, ou non, du ritonavir ou du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique. Les recommandations relatives à l’administration du darunavir en concomitance avec d’autres médicaments pourraient alors être différentes. Le tableau ci-dessous indique si les recommandations concernant PREZCOBIX diffèrent de celles du darunavir potentialisé par le ritonavir à faible dose. Pour plus d’information, consulter les renseignements sur le produit de PREZISTA (darunavir).

Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST et de PREZISTA.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur PREZCOBIX. Comme PREZCOBIX contient du darunavir et du cobicistat, les interactions qui ont été identifiées avec le darunavir (en association avec le ritonavir à faible dose) et avec le cobicistat déterminent les interactions qui peuvent se produire avec PREZCOBIX. Des études sur les interactions médicamenteuses avec le darunavir/ritonavir et avec le cobicistat ont été menées chez des adultes seulement (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Comme PREZCOBIX contient du darunavir et du cobicistat, les interactions observées avec le darunavir (en association avec le ritonavir à faible dose) et avec le cobicistat déterminent les interactions pouvant se produire avec PREZCOBIX. Des études sur les interactions avec le darunavir/ritonavir et avec le cobicistat ont été menées chez les adultes seulement.

Les médicaments qui ne sont pas recommandés pour une administration concomitante avec PREZCOBIX figurent également au Tableau 4. Ces recommandations reposent soit sur des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévues en raison de l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité.

La liste d’exemples d’interactions médicament-médicament ci-dessous n’est pas exhaustive et par conséquent la monographie de chaque médicament administré en concomitance avec PREZCOBIX doit être consultée pour obtenir des informations sur la voie du métabolisme, les voies d’interactions, les risques et les mesures spécifiques à prendre en ce qui concerne l’administration concomitante.

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 : Médicaments CONTRE-INDIQUÉS avec PREZCOBIX

Les médicaments présentant un potentiel confirmé ou présumé d’interaction importante avec PREZCOBIX sont énumérés dans le Tableau 5. Ces recommandations reposent soit sur des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévues en raison de l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité.

Tableau 5 : Interactions médicamenteuses établies et autres interactions

potentiellement importantes : des modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues

Autres INTI

Étant donné les différentes voies d’élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par voie rénale, on ne s’attend à aucune interaction médicamenteuse entre ces médicaments et PREZCOBIX.

9.5 Interactions médicament-aliment

PREZCOBIX, administré en comprimés doit être pris avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition au darunavir de PREZCOBIX.

Effets des aliments sur l’absorption orale

Lorsque le darunavir était administré avec des aliments, le taux et le degré d’exposition étaient 2,27 et 1,7 fois supérieurs aux moments où il était administré sans aliments. Les comprimés PREZCOBIX doivent donc être pris avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition au darunavir de PREZCOBIX.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’utilisation concomitante de PREZCOBIX et du millepertuis (Hypericum perforatum), ou de produits contenant du millepertuis, est contre-indiquée. On prévoit que la co-administration d’inhibiteurs de la protéase (y compris PREZCOBIX) et de millepertuis entraînera une baisse marquée des concentrations de l’inhibiteur de la protéase, ce qui pourrait se traduire par des concentrations de darunavir sub-optimales, une perte de réponse virologique et un développement possible de résistance à PREZCOBIX ou à la classe des inhibiteurs de la protéase (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 4).

On n’a pas établi l’existence d’interactions avec d’autres produits à base de plantes.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi l’existence d’interactions avec des résultats d’examens de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1. Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées par les gènes gag et pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, prévenant ainsi la maturation de particules virales infectieuses.

Le darunavir se lie fortement à la protéase du VIH-1 avec un K_D de 4,5 x 10^-12 M.

Le darunavir n’inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines testées.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme de la sous-famille CYP3A. L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition systémique des substrats du CYP3A, comme le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie est raccourcie par le métabolisme dépendant du CYP3A.

10.2 Pharmacodynamie

Électrocardiogramme (effet sur l’intervalle QT)

Dans le cadre d’un essai ouvert randomisé et contrôlé par placebo et par témoin actif suivant un plan croisé en quatre phases, 40 sujets sains ont reçu des doses suprathérapeutiques de darunavir/ritonavir à 1 600/100 mg une fois par jour et à 800/100 mg deux fois par jour pendant sept jours.

À la concentration moyenne maximale observée dans cette étude, soit 6 599 ng/mL, l’augmentation moyenne du QTcF a été de 2,2 ms avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 90 % de - 2,0 à 6,3 ms. Lorsqu’on évalue l’IC bilatéral à 90 % pour les variations moyennes de QTcF à temps appareillés par rapport au contrôle par placebo, les limites supérieures des deux groupes darunavir/ritonavir n’ont jamais franchi la barre des 10 ms. Dans le contexte de cet essai, l’association darunavir/ritonavir ne semblait pas allonger l’intervalle QTc. Les effets du cobicistat sur l’électrocardiogramme ont été établis lors d’une étude portant sur 48 sujets sains. Le cobicistat n’a pas allongé l’intervalle QTcF à des doses de 250 mg et 400 mg, donnant respectivement des expositions 2 à 4 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée. Un modeste allongement de l’intervalle PR (+ 9,6 ms) a été observé à la C_max, soit 3 à 5 heures après l’administration de 250 mg de cobicistat. Cette différence n’était pas considérée comme cliniquement significative.

Dans une étude menée auprès de 35 sujets sains, les échocardiogrammes réalisés au départ et après avoir reçu 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n’ont révélé aucun changement significatif sur le plan clinique de la fonction ventriculaire gauche.

Effets sur la créatinine sérique

L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique a fait l’objet d’une étude de phase I menée auprès de sujets dont la fonction rénale était normale (DFGe ≥ 80 mL/min, n = 12) ou dont l’insuffisance rénale était légère à modérée (DFGe 50 à 79 mL/min, n = 18). Une variation statistiquement significative par rapport au départ du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé selon la méthode de Cockcroft-Gault, a été observée après 7 jours de traitement par le cobicistat à 150 mg chez les sujets dont la fonction rénale était normale (9,9 ± 13,1 mL/min) et chez ceux dont l’insuffisance rénale était légère à modérée (11,9 ± 7,0 mL/min).

Ces baisses du DFGe, calculé selon la méthode de Cockcroft-Gault, étaient réversibles après l’arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit réel de filtration glomérulaire, déterminé en fonction de la clairance du médicament test, l’iohexol, n’a pas été modifié par rapport au départ après le traitement par le cobicistat chez les sujets dont la fonction rénale était normale ni chez ceux dont l’insuffisance rénale était légère à modérée, ce qui indique que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine ce qui se traduit par une réduction du DFGe calculé selon la méthode de Cockcroft-Gault, sans avoir d’effet sur le débit réel de filtration glomérulaire.

10.3 Pharmacocinétique

Généralités

Dans une étude de biodisponibilité, l’exposition au darunavir s’est révélée comparable entre PREZCOBIX et le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die à l’état d’équilibre et après un repas chez des patients sains.

La bioéquivalence entre PREZCOBIX et le darunavir/cobicistat à 800/150 mg, administrés en concomitance en tant qu’agents individuels, a été établie chez des sujets sains à jeun et nourris (voir 14.2 Études de biodisponibilité comparatives).

Absorption

Absorption et biodisponibilité

Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale de PREZCOBIX à des volontaires sains. La concentration plasmatique maximale du darunavir en présence du cobicistat est généralement atteinte en 3 à 4,5 heures. Les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été observées 2 à 5 heures après l’administration orale de PREZCOBIX à des volontaires sains.

La biodisponibilité orale absolue d’une dose unique de 600 mg de darunavir seul a été approximativement de 37 %.

Le Tableau 6 présente les concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre en fonction du temps pour le darunavir/cobicistat à 800/150 mg die.

Tableau 6 : Profils des concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre en fonction du temps pour le darunavir et le cobicistat à 800/150 mg die après les semaines 2 à 8 (sous-étude de pharmacocinétique de l’étude GS-US-216-0130, n = 60

Dans le cadre d’études comparatives de biodisponibilité, la concentration minimale (C_min) moyenne relative du darunavir à l’état d’équilibre potentialisé par le cobicistat, était inférieure à la C_min du darunavir potentialisé par le ritonavir.

Lorsque le darunavir était administré avec des aliments, le taux de darunavir et son degré d’exposition étaient 2,27 et 1,7 fois plus élevés que lorsqu’il était administré sans aliments. Les comprimés PREZCOBIX doivent donc être pris avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition au darunavir de PREZCOBIX (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9.5 Interactions médicament-aliment).

Distribution

Environ 95 % du darunavir est lié aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).

Le cobicistat est lié aux protéines plasmatiques humaines (97 à 98 %) et le rapport moyen des concentrations plasmatiques de médicament dans le sang était d’environ 2. Métabolisme

Les expériences in vitro réalisées avec des microsomes du foie humain indiquent que le darunavir subit principalement une métabolisation oxydative. Le darunavir est largement métabolisé par le système CYP hépatique, et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4. Un essai réalisé avec du darunavir radiomarqué au ¹⁴C chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l’être humain; tous ont montré une activité contre le VIH de type sauvage au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir.

Le cobicistat est métabolisé par l’oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et n’est pas métabolisé par glucuronidation. Après l’administration par voie orale d’une dose de cobicistat radiomarqué au ¹⁴C, 99 % de la radioactivité circulant dans le plasma étaient du cobicistat inchangé. De faibles taux de métabolites ont été observés dans l’urine et dans les selles, ce qui ne contribue pas à l’activité inhibitrice du CYP3A du cobicistat.

Élimination

Après l’administration par voie orale d’une dose de cobicistat radiomarqué au ¹⁴C, on a pu retrouver respectivement dans les selles et dans l’urine 86 % et 8,2 % de la dose administrée. La demi-vie d’élimination terminale médiane du cobicistat est d’environ 3 à 4 heures.

Après l’administration d’une dose radiomarquée au ¹⁴C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5 % et 13,9 % de la dose administrée dans les fèces et dans l’urine, respectivement. Environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée se sont trouvés sous forme de darunavir inchangé dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été de 11 h environ quand il était combiné au cobicistat. La clairance du darunavir intraveineux utilisé seul (à raison de 150 mg) et en association avec le ritonavir à faible dose était de 32,8 l/h et 5,9 l/h, respectivement.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de PREZCOBIX n’a été réalisée chez les enfants. PREZCOBIX n’est pas indiqué chez les patients de moins 18 ans.

• Personnes âgées : Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du darunavir (administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose) ne varie pas considérablement dans le groupe d’âge (18 à 75 ans) évalué chez les patients atteints de VIH (n = 12, ≥ 65 ans) (voir 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

  La pharmacocinétique de PREZCOBIX n’a pas été entièrement évaluée chez les personnes âgées (65 ans et plus).

• Sexe : Les analyses pharmacocinétiques de population montrent une exposition au darunavir (administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose) légèrement plus importante (16,8 %) chez les femmes infectées par le VIH (n = 68) comparativement aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

  Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée au sexe n’a été identifiée pour le cobicistat.

• Femmes enceintes et femmes qui allaitent : PREZCOBIX en association avec un traitement de base a été évalué au cours d’un essai clinique mené chez 7 femmes enceintes qui étaient traitées par PREZCOBIX avant leur participation à l’essai et qui étaient d’accord pour continuer leur traitement par PREZCOBIX tout au long de l’étude. La période d’étude comprenait les second et troisième trimestres de la grossesse ainsi que les 12 semaines qui suivaient l’accouchement. Six femmes ont participé à l’essai au complet. L’une d’entre elles a présenté un échec virologique avec un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/mL à partir de la visite du troisième trimestre de grossesse et tout au long de la période post-partum. Les cinq autres femmes ont maintenu une réponse virologique avec un taux d’ARN du VIH < 50 copies/mL tout au long de la période d’étude. Il n’existe aucune donnée clinique sur la réponse virologique lorsqu’un traitement par PREZCOBIX est instauré pendant la grossesse.

  L’exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de PREZCOBIX dans le cadre d’une thérapie antirétrovirale était significativement plus faible au cours des second et troisième trimestres de grossesse par comparaison aux 6 à 12 semaines de la période post-partum. La diminution des paramètres pharmacocinétiques (C_max et ASC_24h) du darunavir non lié (c.-à-d. de la fraction active) au cours de la grossesse par comparaison à la période post-partum était moins prononcée que pour le darunavir total.

  Chez les femmes sous PREZCOBIX durant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min du darunavir total étaient respectivement 49 %, 56 % et 92 % plus faibles que les valeurs observées durant la période post-partum; au cours du troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min du darunavir total étaient respectivement 37 %, 50 % et 89 % plus faibles que les valeurs observées durant la période post-partum.

• Origine ethnique : L’analyse pharmacocinétique de population portant sur le darunavir

  (administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose) chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l’origine ethnique n’a pas d’effet apparent sur l’exposition au darunavir.

  Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’origine ethnique n’a été identifiée pour le cobicistat.

• Insuffisance hépatique : PREZCOBIX n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

  Dans une étude à doses multiples associant darunavir et ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré qu’à l’état d’équilibre les paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L’effet d’une dysfonction hépatique grave sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir n’a pas été étudié (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

  Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. La pharmacocinétique du cobicistat a été étudiée chez des sujets non infectés par le VIH-1 qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sans révéler de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique du cobicistat chez ces sujets par rapport à des sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié. Co-infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C

  Lors des essais cliniques, on n’a pas obtenu de données pharmacocinétiques suffisantes pour déterminer l’effet d’une co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C sur la pharmacocinétique de PREZCOBIX.

• Insuffisance rénale : PREZCOBIX n’a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonction rénale.

  Les résultats d’une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au ¹⁴C de darunavir/ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunavir administrée est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Comme le darunavir se lie en grande partie aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit éliminé de façon significative par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les insuffisants rénaux, l’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifiée de façon significative chez les insuffisants rénaux modérés infectés par le VIH (clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min, n = 20) (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

  Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 et atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée en deçà de 30 mL/min). Aucune différence significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave et chez les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

  Analyses pharmacocinétiques de population

  Darunavir/cobicistat

  D’après les analyses pharmacocinétiques de population, les valeurs moyennes (É-T) de la C_0h et de l’ASC_24h du darunavir sont respectivement de 2 043 (± 1 257) ng/mL et de 100 152 (± 32 042) ng.h/mL, obtenues chez des patients infectés par le VIH-1 après l’administration orale de l’association darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour en tant qu’agents individuels, en plus d’un traitement de base (sur la base d’un échantillon réduit, soit 298 patients de l’étude GS-US-216-0130); ces valeurs sont comparables à celles de la pharmacocinétique du darunavir lorsque le darunavir/ritonavir à 800/100 mg est administré une fois par jour (voir le Tableau 7) à des patients infectés par le VIH-1.

Tableau 7 : Analyses pharmacocinétiques estimatives de population du darunavir après l’administration de doses multiples de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour, utilisés en concomitance en tant qu’agents individuels un traitement de base chez des sujets infectés par le VIH-1 (étude GS-US-216-0130, analyse à 24 semaines)

n = nombre de patients présentant des données

Darunavir/ritonavir

Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients infectés par le VIH ont mis en évidence que les caractéristiques pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas notablement différentes dans la tranche d’âge (18 à 75 ans) évaluée pour les patients infectés par le VIH. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré une exposition au darunavir légèrement plus importante chez les femmes infectées par le VIH comparativement aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Les analyses pharmacocinétiques du darunavir chez les patients infectés par le VIH indiquent que l’origine ethnique n’a pas d’effet apparent sur l’exposition au darunavir. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée ont été comparables à ceux des patients sains; par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. PREZCOBIX n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas significativement influencées chez les patients infectés par le VIH et présentant une insuffisance rénale modérée. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une dysfonction rénale grave ou une maladie rénale au stade terminal. Cependant, puisque la clairance rénale du darunavir et du cobicistat est limitée, on ne s’attend pas à une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale.

La pharmacocinétique du darunavir, administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose (100 mg), a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH-1. Le Tableau 8 présente les analyses pharmacocinétiques de population estimatives pour le darunavir après l’administration orale de darunavir/ritonavir à 800/100 mg une fois par jour (sur la base d’un échantillon réduit, soit 335 patients de l’étude TMC114-C211 et 280 patients de l’étude TMC114-C229) à des patients infectés par le VIH-1.

Tableau 8 : Analyses pharmacocinétiques de population estimatives du darunavir/ritonavir administré à raison de 800/100 mg une fois par jour (étude TMC114-C211, analyse à 48 semaines, et étude TMC114-C229, analyse à 48 semaines)

n = nombre total de patients pour lesquels on dispose de données. ¹L’ASC_24h est calculée sur la base de l’ASC_12h x 2

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les comprimés PREZCOBIX dans leur contenant d’origine, entre 15 et 30 °C.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Éthanolate de darunavir

Nom chimique : Éthanolate [(1S,2R)-3-[[(4-aminophényl)sulfonyl](2-méthylpropyl)amino]-

2-hydroxy-1-(phénylméthyl)propyl]-acide carbamique (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl ester.

Formule moléculaire : C₂₇H₃₇N₃O₇S.C₂H₅OH

Masse moléculaire : 593,73 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description physique : L’éthanolate de darunavir est une poudre blanche ou presque blanche.

Solubilité : La solubilité du darunavir (ou de l’éthanolate de darunavir) dans l’eau est d’environ 0,015 mg/mL à 20 °C.

Dénomination commune : Cobicistat

Nom chimique : 1,3-thiazol-5-ylméthyl [(2R, 5R)-5-{[(2S)-2-[(méthyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]méthyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphénylhexan-2-yl]carbamate.

Formule moléculaire : C₄₀H₅₃N₇O₅S₂

Masse moléculaire : 776,0 g/mol

O O

H

H H

O

O

N

H

N

H₃C

CH₃

S

O O

NH₂

H

H OH

• C₂H₅OH Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description physique : Le cobicistat est un solide de couleur blanche à jaunâtre. Le cobicistat est adsorbé sur le dioxyde de silicium.

Solubilité : La solubilité du cobicistat est approximativement de 0,1 mg/mL dans l’eau à 20 °C.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Généralités

L’effet antirétroviral de PREZCOBIX est dû au darunavir. L’activité du cobicistat administré comme agent de potentialisation pharmacocinétique du darunavir a été démontrée dans le cadre d’études pharmacocinétiques durant lesquelles l’exposition au darunavir à 800 mg potentialisé par le cobicistat à 150 mg correspondait à celle observée lorsqu’il était potentialisé par le ritonavir à 100 mg. Le darunavir, comme composant de PREZCOBIX, est bioéquivalent au darunavir à 800 mg administré une fois par jour en concomitance avec le cobicistat à 150 mg administré une fois par jour, tous deux utilisés en tant qu’agents individuels (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Études pivots comparatives de biodisponibilité).

L’efficacité de PREZCOBIX est confirmée par l’analyse des données de 24 semaines provenant de l’étude GS-US-216-0130, menée auprès de patients ayant déjà été traités ou non; et les deux essais de phase III : ARTEMIS (TMC114-C211), portant sur le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die administré à des patients n’ayant jamais été traités; et ODIN (TMC114-C229), portant sur le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die administré à des patients ayant déjà été traités.

Pour connaître les études sur l’innocuité et l’efficacité de PREZISTA, ou de TYBOST, en association avec d’autres antirétroviraux, veuillez aussi consulter les monographies de ces produits.

14.1 Études cliniques par indication

Patients adultes n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux (TMC114-C211 [ARTEMIS])

Les données probantes sur l’efficacité du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die chez des patients n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux sont basées sur des analyses de données à 192 semaines provenant de l’essai ouvert de phase III TMC114-C211, randomisé et contrôlé, qui a comparé le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au lopinavir/ritonavir à 800/200 mg par jour (administré deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux groupes ont reçu un traitement de base à dose fixe composé de fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg die (TDF) et d’emtricitabine à 200 mg die (FTC). Les caractéristiques démographiques et les données de départ étaient équilibrées entre le groupe sous darunavir/ritonavir et celui sous lopinavir/ritonavir.

Dans le cadre de l’essai ARTEMIS, l’analyse des données après 192 semaines de traitement a révélé une efficacité antirétrovirale durable et un bénéfice immunologique dans le groupe sous darunavir/ritonavir. D’après l’analyse à 192 semaines, la réponse virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans la population en ITT a été de 68,8 % (n = 343) chez les patients du groupe sous darunavir/ritonavir par rapport à 57,2 % (n = 346) chez ceux du groupe sous lopinavir/ritonavir (p < 0,001; différence = 11,6 %; IC à 95 % = [- 4,4 à 18,8]).

Patients adultes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral ne présentant aucune mutation associée à une résistance au darunavir (TMC114-C229 [ODIN])

Les données sur l’efficacité du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die chez des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral ne présentant aucune mutation associée à une résistance au darunavir sont basées sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III TMC114-C229 (ODIN) randomisé et ouvert, qui comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. Les deux groupes ont reçu un traitement de base optimisé consistant en au moins deux INTI choisis par l’investigateur. Aucune disparité n’a été observée entre les deux groupes.

Dans l’analyse primaire des données de 48 semaines, la réponse virologique, définie comme une charge virale plasmatique confirmée de l’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (ITT, délai avant la perte de la réponse virologique), était de 72,1 % (n = 294) pour le groupe sous darunavir/ritonavir die et de 70,9 % (n = 296) pour le groupe sous darunavir/ritonavir b.i.d. (p < 0,001; différence = 1,2 %; IC à 95 % = [- 6,1 à 8,5]).

GS-US-216-0130

Données démographiques et méthodologie de l’essai

L’essai GS-US-216-0130 est un essai de phase III ouvert, à un seul groupe, qui évaluait la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du darunavir administré en association avec le cobicistat à 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (dont 295 n’ayant jamais été traités et 18 ayant déjà été traités). Ces patients ont reçu le darunavir à 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour, en plus d’un traitement de base choisi par l’investigateur composé de deux INTI actifs.

Au moment de la sélection, le test génotypique des patients infectés par le VIH-1 qui étaient admissibles à cet essai n’a révélé aucune mutation associée à une résistance au darunavir et a indiqué un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 1 000 copies/mL. La réponse virologique était définie, à l’aide d’une analyse instantanée, comme une charge virale plasmatique confirmée de l’ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies/mL.

Tableau 9 : Caractéristiques démographiques et données de départ des patients de l’essai ouvert GS-US-216-0130

n = nombre total de patients appartenant à la population en ITT pour lesquels on dispose de données TBO = traitement de base optimisé

Le tableau ci-dessous présente les données sur l’efficacité provenant des analyses à 24 semaines de l’essai GS-US-216-0130.

Tableau 10 : Réponse virologique au traitement randomisé de l’essai GS-US-216-

0130 après 24 semaines

⁴ D’autres raisons comprennent : consentement annulé, perdus de vue, etc., si la charge virale était < 50 copies/mL, au moment de l’abandon.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Études pivots comparatives de biodisponibilité

Lors d’un essai ouvert de phase I, à dose unique, randomisé en trois volets et croisé avec deux permutations, on a évalué le taux et le degré de l’absorption du darunavir après l’administration d’un comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) et de deux comprimés de darunavir à 400 mg (en présence de cobicistat à 150 mg) à 133 sujets des deux sexes sains, à jeun et non à jeun (repas faible en matières grasses et en calories, et repas riche en matières grasses et en calories).

Dans le volet 1, 74 sujets masculins et féminins à jeun ont reçu au hasard une dose orale unique de 800 mg de darunavir sous forme de comprimés à 400 mg (2 x 400 mg) et 150 mg de cobicistat (traitement A), puis une dose orale unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat sous forme d’un seul comprimé (association à doses fixes) (traitement B); la période de sevrage entre les traitements était d’au moins 7 jours. Les résultats montrent que la biodisponibilité du darunavir et du cobicistat contenus dans le comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) est comparable à celle du darunavir (2 x 400 mg) et du cobicistat (150 mg) administrés en concomitance à des sujets à jeun.

Dans le volet 2, 40 sujets masculins et féminins non à jeun (repas faible en matières grasses et en calories) ont reçu au hasard une dose orale unique de 800 mg de darunavir sous forme de comprimés à 400 mg (2 x 400 mg) et 150 mg de cobicistat (traitement C), puis une dose orale unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat (association à doses fixes) (traitement D); la période de sevrage entre les traitements était d’au moins 7 jours. Les résultats montrent que la biodisponibilité du darunavir et du cobicistat contenus dans le comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) est comparable à celle du darunavir (2 x 400 mg) et du cobicistat (150 mg) administrés en concomitance à des sujets non à jeun ayant reçu un repas faible en matières grasses et en calories. Le résumé des résultats est présenté au Tableau 11.

Tableau 11 : Résumé des données comparatives de biodisponibilité chez des patients à jeun et non à jeun

¹ Comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) (G006)

² Comprimés de darunavir (2 x 400 mg) (F030) + comprimé de cobicistat (150 mg)

³ Médiane arithmétique exprimée (intervalle) seulement

⁴ Moyenne arithmétique exprimée (CV %) seulement

Dans le volet 3, l’effet des aliments sur la biodisponibilité orale du darunavir, lorsqu’il est administré sous forme de comprimé associant des doses fixes de darunavir/cobicistat, a été évalué chez 19 sujets de sexe masculin et féminin. L’exposition au darunavir après l’administration d’une dose unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat sous forme d’un seul comprimé (association à doses fixes) était plus importante lorsque les sujets avaient pris un déjeuner riche en matières grasses que lorsqu’ils étaient à jeun; les valeurs de la C_max, de l’ASC_dern et de l’ASC_∞ pour le darunavir étaient, respectivement, 2,27; 1,63 et 1,70 fois supérieures. L’exposition au cobicistat après l’administration d’une dose unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat sous forme d’un seul comprimé (association à doses fixes) était comparable lorsque le médicament était administré avec un déjeuner riche en matières grasses ou à jeun.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale in vitro

Le darunavir montre une activité contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de VIH-1 et les souches de laboratoire de VIH-2 dans les lignées de cellules T fortement infectées, les cellules mononucléaires du sang périphérique humain et les monocytes/macrophages humains avec des valeurs de CE₅₀ médiane allant de 1,2 à 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/mL). Le darunavir présente une activité antivirale in vitro contre une large gamme d’isolats primaires du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O du VIH-1 avec des CE₅₀ allant de < 0,1 à 4,3 nM.

Ces CE₅₀ sont nettement inférieures aux concentrations de toxicité cellulaire à 50 % situées entre 87 µM et > 100 µM. La CE₅₀ du darunavir augmente d’un facteur médian de 5,4 en présence du sérum humain.

Le darunavir a présenté une activité antivirale synergique quand il a été étudié en association avec les IP ritonavir, nelfinavir ou amprénavir, et une activité antivirale additive quand il a été étudié en association avec les IP indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, ainsi qu’avec les inhibiteurs nucléosidiques (nucléotidiques) de la transcriptase inverse (IN(t)TI) zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine ou ténofovir, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine, delavirdine, étravirine ou éfavirenz et l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. Aucun antagonisme n’a été observé in vitro entre le darunavir et ces différents antirétroviraux.

Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n’antagonise pas les effets antiviraux du darunavir.

Résistance in vitro

La sélection in vitro du virus résistant au darunavir provenant du génotype sauvage du VIH-1 a été longue (plus de 2 ans). Les virus choisis ne pouvaient pas se développer en présence des concentrations de darunavir supérieures à 220 nM. Les virus choisis dans ces conditions et présentant une sensibilité réduite au darunavir (entre 23 et 50 fois) renfermaient deux à quatre substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. L’identification des facteurs déterminant la diminution de la sensibilité de ces virus au darunavir fait actuellement l’objet de recherches.

La sélection in vitro de VIH-1 résistant au darunavir (intervalle (FC) : de 53 à 641 fois le changement des valeurs de CE₅₀) provenant de neuf souches de VIH-1 renfermant des mutations associées à la résistance (MAR) à de multiples IP a entraîné l’apparition d’un total de 22 mutations dans la protéase, parmi lesquelles on retrouvait L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V et I84V dans plus de 50 % des neuf isolats résistants au darunavir. Un minimum de huit de ces mutations in vitro sélectionnées, dont au moins deux étaient déjà présentes dans la protéase avant la sélection, étaient nécessaires dans la protéase du VIH-1 pour que le virus devienne résistant (FC > 10) au darunavir.

Dans 1 113 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, à l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, et dans 886 isolats initiaux provenant des patients ayant déjà été traités, seuls les sous-groupes présentant > 10 mutations associées à la résistance aux IP ont indiqué un FC médian > 10 pour le darunavir.

Résistance croisée in vitro

Une résistance croisée a été observée parmi différents IP. La diminution de la sensibilité au darunavir est < 10 fois pour 90 % des 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, à l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, ce qui indique que les virus résistants à la plupart des IP restent sensibles au darunavir.

Sept des neuf virus résistants au darunavir choisis parmi les virus résistants aux IP présentaient des données phénotypiques relatives au tipranavir. Six de ces virus présentaient un FC < 3 pour les CE₅₀ du tipranavir, indiquant une résistance croisée limitée entre ces deux IP.

Une résistance croisée entre le darunavir et les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de fusion ou les inhibiteurs de l’intégrase est peu probable étant donné que les cibles virales de ces inhibiteurs sont différentes.

Sélection in vivo de la résistance virale

Le profil de résistance de PREZCOBIX est déterminé par le darunavir. Le cobicistat ne sélectionne aucune mutation du VIH associée à une résistance en raison de son manque d’activité antivirale. Le profil de résistance de PREZCOBIX s’appuie sur l’analyse des données de 24 semaines provenant de l’essai GS-US-216-0130 mené auprès de patients ayant déjà été traités ou non, et de deux essais de phase III, l’un portant sur le darunavir/ritonavir administré à des patients n’ayant jamais été traités, et l’autre sur le darunavir/ritonavir administré à des patients ayant déjà été traités.

Sélection in vivo de la résistance virale pendant le traitement par PREZCOBIX

D’après l’analyse à 24 semaines de l’essai GS-US-216-0130, aucune MAR aux IP ou aux INTI ne s’est développée chez les patients n’ayant jamais été traités. Un patient ayant déjà été traité a présenté une MAR liée au darunavir. Cette mutation n’était pas associée à une réduction de la sensibilité au darunavir. Un patient ayant déjà été traité a développé une MAR aux INTI, laquelle n’était pas associée à une diminution de la sensibilité aux INTI compris dans le traitement de base.

Sélection in vivo de la résistance virale pendant le traitement par darunavir/ritonavir à 800/100 mg die

D’après l’analyse après 192 semaines de l’essai TMC114-C211 (ARTEMIS), le nombre d’échecs virologiques était inférieur dans le groupe de patients ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die comparativement aux patients ayant reçu l’association lopinavir/ritonavir à 800/200 mg par jour (16,0 % par rapport à 20,5 %, respectivement). Parmi les échecs virologiques dans le groupe sous darunavir/ritonavir présentant des données génotypiques appariées au départ et à l’évaluation, on a identifié quatre patients présentant un développement de MAR liées à des IP. Parmi les échecs virologiques dans le groupe sous lopinavir/ritonavir, on a identifié neuf patients présentant un développement de MAR liées à des IP. Ceci n’a pas été associé à une perte de sensibilité au lopinavir. Dans le groupe sous darunavir/ritonavir et dans celui sous lopinavir/ritonavir, aucune mutation liée aux IP en cours de développement n’a été de type primaire (c.-à-d. majeur). Dans quatre cas d’échec virologique sous darunavir/ritonavir et dans sept cas d’échec virologique sous lopinavir/ritonavir, un maximum de deux MAR en voie de développement liées aux INTI ont été identifiées à la position 184 (n = 9); ces MAR étaient associées à une baisse de sensibilité à l’emtricitabine (FTC) comprise dans le traitement de base fixe.

D’après l’analyse à 48 semaines de l’essai TMC114-C229 (ODIN), le nombre d’échecs virologiques était comparable dans le groupe de patients ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et dans celui ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. (22,1 % par rapport à 18,2 %, respectivement). Parmi les patients ayant présenté un échec virologique, sept patients (12 %) du groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die ont développé des MAR liées à des IP, comparativement à quatre patients (10 %) du groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. Seul un sujet, dans le groupe ayant reçu l’association darunavir/ritonavir die, a développé des mutations liées aux IP de type primaire (majeur) (V32I, M46I, L76V et I84V), qui comprenaient trois MAR liées au darunavir (V32I, L76V et I84V). L’apparition de ces MAR liées au darunavir a été associée à une perte de sensibilité au darunavir.

Tous les patients en échec virologique dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. sont restés sensibles au darunavir. Quatre patients (6,7 %) et trois patients (7,1 %) en échec virologique ont développé une ou deux MAR liées aux INTI, respectivement, dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et dans celui ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. Chez trois et deux de ces patients en échec virologique dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et dans celui ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d., respectivement, le développement de ces MAR liées aux INTI (V75I+M184V; M184V; T215Y dans le groupe « die » et M184V; M41L+T215Y dans le groupe « b.i.d. ») a été associé à une réduction de la sensibilité à un INTI compris dans le traitement de base.

Résistance croisée in vivo avec d’autres inhibiteurs de la protéase

Parmi les échecs virologiques de l’essai GS-US-216-0130, aucune résistance croisée à d’autres IP n’a été observée.

Parmi les échecs virologiques de l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée à d’autres IP n’a été observée.

Parmi les virus isolés des patients recevant l’association darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et ayant subi un échec virologique dans le cadre de l’essai ODIN, 98 % sont restés sensibles au darunavir après le traitement. Au sein du même groupe de patients, 96 à 100 % de ceux qui étaient sensibles au départ à l’amprénavir, à l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au saquinavir ou au tipranavir sont demeurés sensibles à ces inhibiteurs de la protéase après le traitement. Parmi les patients en échec virologique recevant le darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d., aucune résistance croisée à d’autres IP n’a été observée.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Des études de toxicologie animale ont été réalisées avec le darunavir seul, chez des souris, des rats et des chiens, et avec l’association darunavir/ritonavir chez les rats et les chiens. Des études de toxicologie animale ont été réalisées avec le cobicistat seul, chez des souris, des rats, des lapins et des chiens. Aucune étude chez l’animal n’a été menée avec le darunavir en association avec le cobicistat. La toxicologie de l’association darunavir/cobicistat chez l’animal repose sur les études menées avec chacun des produits isolément.

Dans les études de toxicologie chronique réalisées chez les rats et les chiens, on n’a observé que des effets limités du traitement avec le darunavir. Chez le rat, les principaux organes affectés étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation du sang, le foie et la thyroïde, et les effets toxiques ont été observés aux doses de 100 mg/kg/jour ou plus et à des expositions inférieures aux niveaux cliniques. Une baisse variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée, ainsi que des augmentations du temps de céphaline activé. Les changements observés au niveau du foie et de la thyroïde étaient considérés comme reflétant une réponse adaptative à l’induction enzymatique chez le rat plutôt qu’un effet indésirable. Dans les études de toxicité de l’association avec le ritonavir, aucun autre organe sensible à la toxicité n’a été signalé chez le rat. Chez le chien, aucun effet toxique majeur n’a été observé et aucun organe cible principal n’a été identifié comme étant affecté par des doses s’élevant jusqu’à 120 mg/kg/jour et à des expositions équivalentes à l’exposition clinique à la dose recommandée.

Cancérogénicité :

Le potentiel cancérogène du darunavir a été évalué par administration orale (gavage) chez la souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées à des souris, et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées à des rats. Une augmentation dose-dépendante de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas causé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence d’autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les effets hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés comme étant d’une pertinence limitée pour l’être humain. L’administration répétée de darunavir à des rats a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, ce qui prédispose le rat, mais pas l’être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (d’après l’ASC) au darunavir étaient comprises entre 0,4 et 0,7 fois (souris) et entre 0,7 et 1 fois (rats) celles observées chez l’être humain aux doses thérapeutiques recommandées (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).

Dans une étude de cancérogénicité à long terme portant sur le cobicistat chez la souris, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au médicament n’a été observée à des doses allant jusqu’à 50 et 100 mg/kg/jour (mâles et femelles, respectivement). Les expositions au cobicistat à ces doses étaient, respectivement, environ 7 fois (pour les mâles) et 16 fois (pour les femelles) supérieures à l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne. Dans une étude de cancérogénicité à long terme portant sur le cobicistat chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules folliculaires ou des carcinomes de la glande thyroïde a été observée à des doses de 25 et 50 mg/kg/jour chez les mâles et de 30 mg/kg/jour chez les femelles. Les résultats concernant les cellules folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat, secondaires à l’induction des enzymes microsomales hépatiques et au déséquilibre des hormones thyroïdiennes, et ils ne sont pas pertinents pour l’humain. Aux doses maximales testées lors de l’étude de cancérogénicité chez le rat, les expositions systémiques étaient environ 2 fois supérieures à l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne.

Génotoxicité :

Le darunavir ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique lors d’une série de tests in vitro et in vivo comprenant le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames), le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Le cobicistat n’était pas génotoxique dans le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames), le test de lymphomes chez la souris ou le test de micronoyaux chez le rat.

Cardiovasculaire

Les études ex vivo chez le lapin et in vivo chez le chien laissent penser que le cobicistat a un faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement allonger l’intervalle PR et diminuer la fonction du ventricule gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiogramme (effet sur l’intervalle QT)). Toxicologie pour la reproduction et le développement :

On a étudié la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rats traités par le darunavir, et des études de tératogénicité ont été réalisées chez des souris, des rats et des lapins; en outre, l’étude du développement prénatal et postnatal a été réalisée chez des rats.

Dans l’étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce menée avec le darunavir, on a observé une baisse significative du gain pondéral avec réduction proportionnelle ultérieure du nombre des ovulations, entraînant une diminution du nombre des fœtus vivants chez des rates traitées avec 1 000 mg/kg. Par ailleurs, on n’a observé aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité avec un traitement par le darunavir à des doses s’élevant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et à des niveaux d’exposition inférieurs à ceux observés chez l’être humain à la dose clinique recommandée (ASC-0,5 fois). Jusqu’à ce même niveau posologique, on n’a pas observé d’effet tératogène avec le darunavir chez les rats ou les lapins recevant uniquement le darunavir ni chez les souris recevant l’association darunavir/ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus faibles que ceux obtenus avec la dose clinique recommandée chez l’être humain. Dans l’évaluation du développement prénatal et postnatal chez les rats, le darunavir, seul ou avec le ritonavir, a entraîné une baisse passagère du gain pondéral de la progéniture pendant la période de lactation. Cette baisse a été attribuée à l’exposition au médicament par l’entremise du lait maternel. Aucune fonction post-sevrage n’a été modifiée par le darunavir utilisé seul ou en association avec le ritonavir.

La toxicité reproductive du cobicistat a été évaluée chez les rats et les lapins. Les études menées chez l’animal n’indiquent aucun effet nocif direct ou indirect du cobicistat sur la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres concernant la fertilité et les capacités d’accouplement. Les études chez l’animal n’ont apporté aucune preuve de tératogénicité ni d’effet sur la fonction reproductive. Chez les ratons et lapereaux des femelles traitées par le cobicistat pendant la gestation, il n’y avait aucun effet toxicologique significatif sur les paramètres de développement. Les expositions à des doses sans effet nocif observé (DSENO) pour le développement embryofœtal chez le rat et le lapin étaient, respectivement, 1,4 et 3,3 fois supérieures à l’exposition chez l’humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Le cobicistat n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des niveaux d’exposition quotidienne environ 3,3 fois plus élevés (ASC) que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg. La fertilité était normale chez les ratons de rates exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’à la maturité sexuelle, à des niveaux d’exposition quotidienne (ASC) environ 1,2 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Toxicité chez les jeunes animaux

Chez de jeunes rats recevant des doses directes de darunavir (allant de 20 mg/kg à 1 000 mg/kg) jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une mortalité a été observée, de même que des convulsions chez certains animaux. Dans cet intervalle d’âge, les expositions plasmatiques, hépatiques et cérébrales étaient dépendantes de la dose et de l’âge et étaient considérablement supérieures à celles observées chez des rats adultes. Ces résultats ont été attribués à l’ontogénie des enzymes hépatiques du CYP450 participant au métabolisme du darunavir et à l’immaturité de la barrière hématoencéphalique. Aucune mortalité liée au traitement n’a été relevée chez les jeunes rats ayant reçu 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou 500 mg/kg (dose répétée) de l’âge de 23 à 50 jours, et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez des rats adultes. Chez l’être humain, l’activité des enzymes métabolisant le médicament avoisine les valeurs adultes dès l’âge de trois ans.